【発明の詳細な説明】
造影剤
本発明は、新規な多核クラスター、それらの調製物、及び画像診断、特にＸ線
画像でのそれらの使用、及びそのような部分を含む造影剤に関する。
全ての画像診断法は、体内の異なる構造からの異なる信号レベルの到達に基づ
く。従って、例えば、Ｘ線画像法においては、所定の体の構造が画像に見えるよ
うにするには、そのような構造によるＸ線減衰が周囲の組織のそれとは異ならな
ければならない。体の構造と、その周囲との信号の相違は、よくコントラストと
呼ばれ、画像診断法におけるコントラスト増強手段に多大な努力がなされてきた
。なぜなら、体の構造とその周囲とのコントラストが大きいほど、画像の質がよ
くなり、診断にあたる医師にとってそれらの価値が高くなるからである。尚、コ
ントラストが大きいほど、画像処理において、より小さな体の構造が見え得る。
すなわち、コントラストの増加により、空間的解像度が高くなる。
画像の診断の質は、画像処理における固有のノイズレベルに強く依存しており
、コントラストレベルとノイズレベルの比は、従って、効果的な画像診断におけ
る有効な診断の質的ファクターを表していることがわかる。
そのような診断の質的ファクターは、長い間改良されてきているが、依然とし
て重要な目標のままである。例えば、Ｘ線や超音波等の技術においては、診断の
質的ファクター改良へのアプローチの１つとして、画像化される体の部位へのコ
ントラスト増強物質、造影剤の導入が行われてきた。
従って、例えば、Ｘ線における早い時期の造影剤の例は、それらが分配される
体のゾーンでＸ線減衰を増強させる不溶性無機バリウム塩であった。もっと最近
では、Ｘ線造影剤の分野は、例えば、ナイコムドＡＳ（Nycomed AS）から、オム
ニペーク アンド アミペーク（Omnipaque and Amipaque）の商標名で市販されて
いる物質を含有する可溶性ヨードが支配的であった。
Ｘ線造影剤に関する最近の研究の多くは、重金属イオンのアミノポリカルボン
酸（ＡＰＣＡ）キレートに集中してきた。そして、多くの体の部位の効果的な画
像
化が、金属イオンの濃度が比較的高いと思われる体の部位の局所化が必要である
ことがわかり、ポリキラント(polychelant)、即ち複数の分離したキラント（che
lant）部分を持つ物質を、これを達成するために使用できるかもしれないと示唆
されてきた。
もっと最近では、多核錯体、すなわち複合化した部分自体が２以上のコントラ
スト増強原子を含む錯体、または、Ｘ線においては、２以上の重金属原子を含む
錯体を使用することによって、コントラスト増強が特に効果的に達成し得ること
がわかった。ＷＯ91/14460及びＷＯ92/17215参照。
明確にするために、「原子」という語は、イオン性及び共有結合した形態を表
すために用いられるのであって、単に分離した、変化していない原子を表すので
はない。尚、多核性である複合部分は、粒子そのものとみなされるほど大きくな
い。従って、通常それは、最大８０Å以下、特に４０Å以下であろう。
例えば、ＥＣＦ、血液プール、肝臓画像化といった様々な分野で使用され、高
品質のＸ線減衰、高い水溶性及び安定性、空気中での高い安定性、良好な浸透圧
性及び粘度を提供する低い荷電性、及び都合のよい合成によって良好な収率で容
易に製造できる望ましい特徴をもつ造影剤の開発が今、注目されている。
本発明は、上記した従来技術の種類の多核クラスター部分の改良に関し、また
、本発明は、今述べた望ましい基準のいくつか、もしくは全てを満足し得る化合
物を提供する。従って、最初の局面においては、式（Ｉ）の化合物を提供する。
［Ｍ6Ｑ8ＢnＬ6-n］X （Ｉ）
但し、Ｍは、ＲｅもしくはＲｈを表し；
各Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ及びＴｅから選ばれる架橋原子を表し；
Ｂは、１価の非架橋原子もしくは部分、例えば、ニトリルもしくはイソニトリル
、例えば、ＭｅＣＮもしくはＭｅＮＣ、もしくはアミド、例えば、ジメチルホル
ムアミド、好ましくは、ハロゲンもしくは擬ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒもし
くはＳＣＮ、及び特に好ましくはＩを表し；
Ｌは、ＰＲ3基（但し、Ｒは、Ｃ1-6アルキルもしくはアリルであり、アルキルも
しくはアリル基が１以上の水溶性基、例えば、アミン基もしくは水酸基によっ
て任意に置換されており、または３つのＲ基が一緒に、３つまでの窒素原子もし
くは酸素原子を含み得るＣ6-10３価の基を形成する、例えば、リン原子とともに
トリアザ-ホスファ-アダマンタン基を形成する）を表し；
ｎは、０から６の整数、好ましくは０から３の整数を表し；
ｘは、−２から＋４の整数であり、ゼロ以外が、等電荷及び平衡電荷の１以上の
対イオン、好ましくは生理学的に受け入れられる対イオンを伴っているとき、前
記クラスターの電荷全体を表す。
本発明は、また、上記化合物のダイマー類、例えば、以下に、より詳細に述べ
た[Ｒｅ12Ｓｅ16（ＰＥｔ3）10]4+ダイマーを含む。そのようなダイマー類は、
Ｘ線吸収効率をさらに高め、及び／または、浸透圧毒性を減少させる。
クラスター上の電荷と平衡し得る対イオンとしては、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、Ｓ
ＣＮ-、酢酸塩、クエン酸塩、ＣｌＯ4 -、トリフラート、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -、Ｎａ+
、Ｋ+、Ｃｓ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｎ−メチルグルコサミン、メグルミン、Ｒ4Ｎ+
(但し、Ｒは、例えば、ＥｔもしくはＢｕを表す)、及びＰｈ4Ｐ+があげられる。
以下に、より詳細に述べたように、クラスター上の電荷は、１以上のキレートリ
ガンドによって平衡させることもできる。
本発明のさらに別の局面によれば、１以上のリガンド分子をもつ式（Ｉ）の化
合物を含む画像診断用造影剤を提供する。
本発明のさらに別の局面によれば、画像診断用造影剤として使用するための式
（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明のさらに別の局面によれば、１以上のリガンド分子と結合した式（Ｉ）
の化合物を、少なくとも１つの無菌処理された製薬の担体、もしくは賦形剤とと
もに含む診断用造影剤を提供する。
本発明のさらに別の局面によれば、ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像を
生成する方法であって、その方法は、生理学的に許容できる、造影効果を高める
量の、１以上のリガンド分子と錯体化した式（Ｉ）の化合物の前記体への投与、
及び少なくとも前記体の前記一部の画像の生成を含む方法を提供する。
式（Ｉ）の金属／ヨウ素化合物は、２つのすぐれたＸ線減衰、重金属及びヨウ
素を含むため、それらは造影剤として特に好ましい。従って、これらの錯体を基
礎とする造影剤は、放射線処置を最適化するために使用し得るＸ線エネルギーの
選択を放射線医に提供する点でユニークである。
式（Ｉ）の金属／ホスフィン化合物は、それらが都合よく水溶性であり、水中
、また酸素の存在下で安定である点が、また、それらが、ほんのかすかな色、通
常、黄色である点が特に望ましい。既知の濃厚色の多核クラスター造影剤は、画
像診断を受ける被験者に投与する際、被験者の一部あるいは全員において皮膚を
変色させることもあり、またこの変色が、造影剤の排泄速度によっては、最高数
日続くかもしれないという問題がある。
本発明の化合物とリガンド分子との錯体形成、及び造影剤としての結果生成物
に関して、式（Ｉ）の化合物が、より小さなリガンドＬのかわりに、ＥＤＴＡ，
ＤＴＰＡもしくは他のＡＰＣＡ類を含む錯体として存在することは、特に好都合
である。そのような錯体は、重金属イオンもしくはクラスターの放散が著しく安
定している。ＡＰＣＡ類は、また、オリゴマー造影剤を提供する本発明の２つ、
もしくはそれ以上の多核クラスター間を架橋する役割をも果たす。
錯体を形成する部分がもつ電荷が、完全ではないにしても、ほぼ、錯体物質が
もつ電荷と平衡を保つべきであり、ＡＰＣＡキラントにおいては、これは、例え
ば、１以上のカルボキシル部分の脱落、置換、もしくは、不活性化（例えば、エ
ステルもしくはアミド形成による）によって容易に達成される。そのような、「
平衡化された」錯体は、非イオンの形態であるため、低粘度及び良好な浸透圧性
をもつことが予測されるであろう。
他の多くの好適なキラントが、公知である。即ち、文献、特に、重金属解毒化
物質である二官能性キラントやキレート系造影剤に関する文献、例えば、W0-A89
100557(Berg)及びその文献やそれに添付されたサーチレポート中に記載された文
献、US-A4647447(Gries)、US-A-4826673(Dean)、EP-A-230893(Felder)、EP-A-21
7577(Frincke)、US-A-4652519(Warshawsky)、US-A-4687659(Quay)及びNycomed A
S、Salutar Inc,Schering AG,Squibb,Bracco,Mallinckrodt,Dow Guerbetのその
他多くの最近の特許公報に記載されている。
多核部分を複合化するために有用なキラントは、広い範囲の構造から選択可能
である。その最も有用なキラントの多くは、一般式（ＩＩ）で表される。
（ＩＩ）
Ｚ’（Ｘ（ＣＨＲ1）a）bＸＺ’
（但し、ａは、２から１２、好ましくは２から１０の整数、例えば、２、３もし
くは４であり；ｂは、１から８の整数、好ましくは２、３もしくは４を表し；
各Ｒは、それぞれ、水素、親水性基もしくは架橋基(例えば、ヒドロキシアル
キル基)、もしくは、２つのＲ1基、もしくは１つのＲ1基と１つのＺ’基が、と
もに飽和したあるいは不飽和の複素環式環、または、好ましくは５から７の環原
子をもつ炭素環式の環を表し；
各Ｘは、それぞれＯ、Ｓ、ＮＺ'、もしくはＰＺ’を表し；
各Ｚ’は、それぞれ、水素、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、カル
ボキシアルキル(またはそれらのアミドもしくはエステル誘導体、例えば、−Ｃ
Ｈ2ＣＯＮＨＣＨ3)、もしくは任意にヒドロキシまたはメルカプト置換アシルを
表し、もしくは側鎖((ＣＨＲ1)aＸ*)cＺ*(但し、Ｃは１から４であり、Ｘ*及び
Ｚ*は、Ｘ及びＺ’として定義されるが、Ｘ*もしくはＺ*基を含む基を表さない)
、またはそれらの塩を表す)。
ポリアミン類、特に、線状、もしくは環状ポリアミン類、例えば、エチレンジ
アミン、１，４，７−トリアザシクロノナン及びシクレンが、キラント類として
使用できる。通常、ＡＰＣＡ類、特に、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ及びそれらの誘導体
、及びWO-A-89/00557に記載のその他の環状及び非環状ＡＰＣＡ類、及び式IIIの
ＡＰＣＡ類が好ましい。
（III）
但し、各Ｒ1は、それぞれ水素、もしくは、任意に水酸化及び／またはアルコキ
シル化したアルキル基、または高分子への付着に適用される、もしくは付着した
有機側鎖を表し；
ｄ及びｅは、それぞれ、１、２もしくは３の値をもつ整数を表し；
各Ｘは、それぞれＣＯＯＨ基もしくはそれらの誘導体を表し；
各Ｙは、それぞれＸ、ＳＲ1、ＯＲ1もしくはＮ（Ｒ3）2基を表し；
Ｅは、（ＣＨＲ2）f（Ｘ”（ＣＨＲ2）f）g基を表す。
前記式において、ｆは２から５の整数、好ましくは、２もしくは３であり、ｇは
、０、１もしくは２、好ましくは０もしくは１であり、各ｆは、好ましくは、ｇ
が０でないとき２であり、
Ｘ”は、Ｏ、ＳもしくはＮ（ＣＨＲ1）dＹ，好ましくはＯもしくはＳを表し、各
Ｒ2は、それぞれＲ1もしくは、それが付着している炭素が、窒素、水酸基、もし
くは２つのＲ2基と結合していないとき、特に、ｆが２であるとき、介在炭素と
ともに、任意に水酸基もしくはＲ1基によって置換されたシクロアルキル基を形
成してもよく、また、各Ｒ3は、それぞれＲ1基を表し、またはＮ（Ｒ3）2は、好
ましくは、環数が５もしくは６であり、任意にさらなるヘテロ原子として、窒素
もしくは酸素を含み、任意にＲ1基によって置換された、飽和した複素環式の基
を表す。
式XIIIもしくはXIVのキラントにおいて、アルキル部分は、好ましくは、炭素
原子含有量８までであり、シクロアルキル基は、好ましくはＣ3-8環、特に、Ｃ5 -7
環であり、カルボキシル誘導体は、好ましくはＣＯＮ（Ｒ3）2もしくはＣＯＮ
（ＯＨ）Ｒ1基である。
好適なキラントの例としては、下記式の化合物があげられる。
（但し、ｙ＝６，７，８，９もしくは１０であり
ｘ＝０もしくは１である）
テトラ−Ｎ−アルキル−エチレンジアミン （xix）
ペンタ−Ｎ−アルキル−ジエチレントリアミン （xx）
及び、リガンドに基づくこれらの窒素ドナーのリン類似体。
本発明のキラントのＭ6Ｑ8錯体としては、例えば、(xvi)が特に興味深い。(ii
)、(vi)、(xi)、(xiii)等のキラントもまた、特に興味深い。なぜなら、本発明
のクラスターとしては、硫黄性リガンドが好ましいからである。
溶液の安定性を高めるための手段として、大環状キラント類、例えば、式(vii
)のキラント類を使用することは特に好ましい。特に、好ましいキラントとして
は、シクレン、ＥＤＴＡ，ＥＤＴＡ−ＢＭＡ，ＤＴＰＡ，ＤＯＴＡ，ＤＯ３Ａ，
ＨＰ−ＤＯ３Ａ，ＤＴＰＡの6-オキサ、6-チア類似体、並びにそれらのアミド類
、例えば、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ及びＤＴＰＡ−ＢＭＯがあげれらる。
キラントが、高分子に付着する場合、これは、いかなる組織、器官、もしくは
細胞標的高分子、例えば、タンパク質、抗生物質、もしくは抗生物質断片などの
生体分子でも好都合である。または、生物学的に比較的不活性な物質、例えば、
ポリサッカライド、もしくは多糖アルコール、例えば、デキストランやデンプン
などでもよい。そのような高分子は、造影剤に関する最近の文献で盛んに議論さ
れている。
式ＩＩ及びＩＩＩのキラントは、文献から既に公知である。もしくは、公知の
キラントと類似の方法で調製することができる。式II及びIIIのキラントの調製
は、しかし、通常、ポリアミンの誘導体化、もしくは多官能性化合物のアミノ化
といった２つのカテゴリーのうちの１つに落ち着く。誘導体化は、複数の段階に
おいて行われる。そして導入された基に対して、中間段階、もしくは最終段階で
、還元工程、もしくは脱保護工程を行う。
ポリアミン開始物質は、市販されているか、もしくはルーティーンの方法で調
製し得る。例えば、市販されている好適なポリアミン類としては、ＮＨ2(ＣＨ2)2-5
ＮＨ2、ＮＨ2(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ2、ＮＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＮＨ2、Ｎ
Ｈ2(ＣＨ)2Ｓ(ＣＨ2)2ＮＨ2があげられる。任意に置換されたポリアミン類もま
た、EP-A-287465(Schaeffer)やWO-A-89/00557(Berg)、Brechbbiel他著、Inorg．
Chem.25:2772(1986)、Yeh
(1977)、1344、Kasina他著、J.Med.Chem.29:1933(1986)、Bedell他著、Inrog.Ch
em.21:874(1982)等に記載の方法と類似の方法によって調製してもよい。
ポリアミン類の誘導体化は、アルキル化剤、例えば、EP-A-230893（Felder）
等に記載されている物質、例えば、HalCH2COL"、HalCH(COOH)CH2Oベンジル、Hal
CH(COOH)2(但し、Halは、ClもしくはBrであり、Ｌ"は、ＯＨ、NHAlkyl、もしく
はNAlkyl2(例えば、ＮＨＣＨ3もしくはＮ(ＣＨ3)2)、またはHalCH2NAlkyl2（例
えば、ClCH2N(CH3)2）を用いて行い得る。必要であれば、保護基の脱保護を続け
て行う。そのような機構の例としては、下記があげられる。
アミン類の選択的アルキル化は、Nordlander他著、Tetr.Lett.(1978)4987及び
J.Org.Chem.49:133(1984)、及びAspinall他著、JACS 63:852(1941)に記載されて
いる。他の多くの適切な誘導体化処理が、その文献に記載されている。
上記の還元処理としては、同様もしくは類似のポリアミン類の多くと、アルデ
ヒド、カルボキシルもしくはカルボキシル誘導体化合物との反応を行い、続いて
、
例えば、ナトリウムシアノボロヒドリドもしくはジボランを用いたアミドカルボ
ニル基の還元を、例えば、次の機構のように行う。 得られたチオエステル類は、アミノカルボン酸試薬とクロロアルキル硫化物の
反応によって、等しく生成することができる。例えば、
上記のように式（ＸＩＶ）のキラント類は、多官能試薬のアミノ化によって生
成することもできる。この処理の一例が、Huber他著、J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1
989)879にあげられている。
その後、得られたポリアミンを、ＨＯＣＨ2ＣＮとの反応によって、式ＸＩＶ
の化合物に変換する。その後、加水分解を行う。多様な、他のポリハロ、及びそ
の
ような反応に好適に使用されるアミン化合物は市販されているか、もしくは、教
科書的方法によって調製することができる。
同様に、必要であれば、酸基の活性化の後に、多官能酸を適切なアミン類と反
応させてもよい。アミドの還元とアルキル化が式ＸＩＶのキラントを生成する。
このようにして使用できる市販の多官能酸としては、例えば、
ＨＯＯＣＢＣＯＯＨ
但し、Ｂは、−ＣＨＯＨＣＨ2ＣＨ2−、−(ＣＨＯＨ)2−、−（ＣＨ2）1-3
、もしくは、
があげられる。
キラントを、タンパク質や炭水化物等の高分子に付着させるには、キラントに
反応側鎖を付与してもよい(例えば、Meares他著、Anal.Biochem.142:68(1984)等
に記載されている)。また、付着は、例えば、Salutar Inc.によって開発された
方法(例えば、WO-A-90/12050、Sieving他著、Bioconjugate Chem.1:65-71(1990)
参照)、もしくは、Kericarek他著、Biochemical and Biophysical Research Com
m.77:881(1977)、もしくはHnatowich他著、Science 220:613（1983）等に記載さ
れている混合無水物もしくは環状無水物法を用いて行うことができる。キラント
の付着は、高分子に直接行ってもよく、また、例えば、EP-A-331616(Deutsh)に
記載されているように、中間ポリマー、例えば、複数のキラントをのせることが
できるポリ−L-リジン、もしくはポリエチレン−イミドに対して行うことが好ま
しい。
例えば、下記の高分子架橋キラント類が、文献に記載されている。 Holmら（JACS 112:8015-8023(1990)、及びJACS 110:2484-2494(1988)参照）の
二座性チオラート、オキシラート、トリデンテートトリス-チオール類を使用し
てもよい。
リガンド類による多核クラスターの連結は、オリゴマー性、例えば、ダイマー
性造影剤を生成するのに使用できる。そのリガンド類は、直線状、分枝状もしく
は環状のポリアミノ、ボリアミノカルボン酸もしくはポリカルボン酸でも好都合
である。より、具体的には、それらは、下記式（ＩＶ）によって表される。
（Ｒ2）2Ｎ［(ＣＨＲ4)mＮＲ1］n（ＣＨＲ4）mＮ（Ｒ2）2 （ＩＶ）
前記式において、同一でも異なってもよい各Ｒ1は、Ｒ2基またはＣ1-4アルキル
基、phen−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル基またはアミノ−Ｃ1-4
アルキル基を表し、または２つのＲ1基が一緒になって、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3ＣＨ2
ＣＨ2基を表し、この式において、Ｒ3は、Ｒ2基、またはヒドロキシル基、カル
ボキシル基、アリル基またはアミノ基によって任意に置換されたＣ1-4アルキル
基を表し；ｎは、０，１または２を表し；各ｍは、２，３または４を表し；各Ｒ4
は、Ｒ1基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基またはＣ1-4アルコキシ基を
表し；そして、各Ｒ2は、個別に水素原子または、任意にアミド化またはエステ
ル化したカルボキシ−（Ｃ1-4アルキル）基を表し、ここで、アミド窒素は、水
素原子及び任意に水酸化されたＣ1-4アルキル基から選ばれた基によって置換さ
れ；好ましくは、Ｒ4もしくはＲ1が第４級アミン基を含む。
特に好ましいリガンドは、式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩで表される。前記式において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上に記載した通りである。
例えば、それらは、下記から選択することができる。
及び
前記式において、各Ｒ5は、水素またはカルボキシメチルを表し、Ｒ3はヒドロキ
シアルキルまたはＮ−カルボキシメチル化アミノアルキルを表す。
特に好ましくは、それらは、
(ＨＯＯＣＣＨ2)2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ)2及び
(ＨＯＯＣＣＨ2)2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＯＯＨ
)2から選択することができる。
さらに好適なリガンドを以下の表１に示す。また、脂溶性、安定性、及び／ま
たは、リガンドの電荷補償が、調整を必要とする場合、ジアミド、ジエステル及
びそれらのジアルコール誘導体を使用することもできる。 上記リガンドにおいて、特に記載のない限り、アルキル部分、好ましくは、含有
量８までの炭素原子をもつことが好ましく、マクロ環状リガンドの高分子骨格以
外の環状基は、３〜８の番号を付けられた環であることが好ましく、また、カル
ボンキシル誘導体は、アミド基であることが好ましい。
本発明において使用される錯体において、リガンドによる電荷が、クラスター
による電荷と、完全ではないにしても、ほぼ平衡していることが特に好ましい。
従って、例えば、クラスター錯体の水溶性／親水性を上昇させると同時に、その
ような錯体に固有の負電荷全体を減少することが好ましい。
われわれは、正電荷を有する、いわゆる「電荷補償」キレートリガンドを、好
ましくは、架橋リガンドの骨格鎖、または、より好ましくは、リガンドの置換基
の骨格鎖に位置する第４級アンモニウム基の形態で使用することによって、これ
を達成し得ることを発見した。複数のクラスターによる錯体化において、そのよ
うな「電荷補償」リガンドは、低い全体イオン電荷をもつ両性イオン性錯体を作
成することが可能である。
さらに、そのような「電荷補償」リガンドのポジティブセンターは、得られた
錯体の溶解性／親水性を高める役割をする基、例えばヒドロキシル基のような基
を用いて機能化してもよい。
電荷補償を導入するために、２つの主なアプローチが使用できる：（ｉ）正電
荷を帯びたリガンド（例えば、第４級アンモニア含有）を調製し、その後、クラ
スターを有する錯体を生成するアプローチ、及び、（ｉｉ）前もって生成された
クラスター／リガンド錯体で開始し、非タングステン配位官能基（アミン、カル
ボキシレート等）での化学反応を利用して正電荷を導入する(例えば、第４級ア
ンモニウム)。
キレートリガンド上のポジティブセンターの正確な位置は、錯形成反応の経路
に影響を及ぼすことがわかっている。また、望ましい錯体から望ましくない重合
物質の形成へ経路をシフトさせる場合もある。
また、正電荷を前もって形成された錯体に導入することも可能である。このア
プローチは、タングステンへの配位に関与しない錯体中のリガンド部分を誘導す
るために、前もって形成された錯体の錯体形成後の機能化を使用する。電荷補
償は、ポジティブセンター（例えば、タングステンとの結合に関与しないリガン
ドのアミンを中心に、第４級アンモニウムを形成するためのアルキル化）を誘発
することによって、または、カチオン官能基（例えば、第４級アンモニウム基）
を、タングステンに付着しないリガンドの官能基に付着させることによって、達
成することができる。これは、魅力的なアプローチである。なぜなら、それは、
正電荷リガンドを用いた錯体形成の考えられ得る全ての困難を克服し、また、異
なるタイプの親水基及び荷電基を、既に形成され、精製されている錯体へ付着す
るために、簡単な有機化学を使用することができるからである。
ヒト被験者及びヒト以外の被験動物へ適用するためには、式（Ｉ）のキレート
化合物は、製薬の担体、もしくは獣医学の担体、もしくは賦形剤とともに都合よ
く製剤されるであろう。本発明の造影剤は、都合よく、薬学的もしくは獣医学的
調製の援助、例えば、安定剤、抗酸化物質、浸透圧調整物質、緩衝剤、ｐＨ調整
物質、着色剤、フレイバー、粘度調整剤などを含む。それらは、非経口投与、経
腸投与に好適な形態、例えば、注射または注入、または、例えば、胃腸管、膀胱
、子宮といった外部放出管をもつ体腔への直接投与の形態を取り得る。そのため
、本発明の造影剤は、従来の製薬の投与形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプヤ
ル、散薬、液剤、懸濁剤、散剤、シロップ、坐薬等の形態であってもよい。しか
し、通常は、例えば、注射液といった、生理学的に許容し得る担体物質中の液剤
、懸濁剤及び散剤の形態が好ましい。その造影剤が、非経口投与用に製剤される
場合、多核錯体に組み込まれる担体物質は、等張または高張であることが好まし
い。また、非経口投与用剤は、少量の、例えば、多核錯体に対して０．０１−１
０モル％の、フリーなキラントまたは、生理学的に許容し得るキレート化された
種（例えば、Ｃａ2+）をもつ弱いキレート錯体を含むことが好ましい。少量のナ
トリウム塩またはカルシウム塩を添加することも有利である。
Ｘ線造影剤として使用する場合、本発明の造影剤は、通常、１ミリモル/１〜
５モル/１、好ましくは、０．１〜２モル/１の量の重い原子を持つ。通常、０．
５〜１．５ミリモル/Kgの用量で十分であるが、通常、０．８〜１．２ミリモル/
Kgが好ましい。
シンチグラフィーでは、通常、放射性種の線量は、より低い。
従って、要するに、本発明は、コントラスト増強重金属原子が占める分子の体
積の相対的割合を増加させることによって、造影剤効果が高められた、特に効果
的な方法を提供する。
本発明を、下記の非制限的な実施例によって、以下にさらに説明する。実施例１ “ｎ＝６”化合物の調製
Cs5Re6Ｓ8Br7 液体Ｂｒ2（ca．0.2グラム）を、風袋錐溶融シリカアンプルに添
加し、そのアンプル及びその内容物を正確に秤量し、液体窒素を用いて冷却した
。Ｒｅ、ｓ及びＣｓＢｒの混合物（反応物の総質量を架橋する化学量論的量は、
ca．４グラムまで）を完全にすりつぶし、前記アンプルに添加する。その後、そ
れを真空にし、密閉した。そのサンプルを８５０℃で６０００分（反応物を前記
アンプルのクーラー端部において）加熱し、０．２℃／分で約５００℃まで冷却
した。その生成物は、濃い黄-橙色の六角形板状に結晶化した。ＥＭＰＡ：Cs5.1 5(6)
Re6.00(5)S8.0(2)Br7.5(2)
Cs6Re6S8I8 溶融シリカアンプルを、Cs8Re6S8I10（ＣｓＩの２つの余剰相当
）の化学量論全体に相当する比率でＲｅ、Ｓ、Ｉ2、ＣｓＩを含むca．２グラム
の混合物とあわせ、静止真空で密閉した。そのサンプルを、８５０℃で６０００
分間（反応物を前記アンプルのクーラー端部において）加熱し、０．２℃／分で
、約５００℃まで冷却し、空冷した。その生成物は、ＣｓＩと様々な量の組成の
わからない不溶性の黒い相ともに、濃い黄色の長方形板状に結晶化した。ＥＭＰ
Ａ：Cs6.17(5)Re6.00(9)S7.7(1)I8.25(5)
Cs2Re6Se8Br4 Cs5Re6Se8Br7（ＣｓＢｒの３つの余剰相当量）の化学量論全体に
相当する比率で、Ｒｅ，Ｓｅ，ＲｅＢｒ5、ＣｓＢｒを含む０．５００グラムの
混合物を、純粋なＮ2雰囲気中で完全にすりつぶし、溶融シリカアンプル中で、
真空下で密閉した。そのサンプルを、８００℃で６０００分（反応物を前記アン
プルのクーラー端部において）加熱し、０．２℃／分で、約４００℃まで冷却し
、空冷した。その生成物は、（余剰ＣｓＢｒとともに）金属的な黒の針状に結晶
化した。
CsRe6Se8I3 溶融シリカアンプルを、Ｒｅ，Ｓｅ，Ｉ2、ＣｓＩの化学量論的混
合物０．８００グラムとあわせ、真空下で密閉した。そのサンプルを、８５０℃
で、６０００分（反応物を前記アンプルのクーラー端部において）加熱し、０．
２℃／分で、約４００℃まで冷却し、空冷した。その生成物は、金属的な黒色の
細長い菱面体板状に結晶化した。ＥＭｐＡ：Cs1.1(1)Re6.0(1)Se8.0(1)Se8.0(1)
I3.13(8)Cs4Re6Se8I6 溶融シリカアンプルを、Ｒｅ，Ｓｅ，Ｉ2、ＣｓＩの化学
量論的混合物ｃａ．２グラムとあわせ、静止真空下で密閉した。そのサンプルを
、８５０℃で、６０００分（反応物を前記アンプルのクーラー端部において）加
熱し、０．２℃／分で、約５００℃まで冷却し、空冷した。その生成物は、暗赤
色の菱面体板状に結晶化した。ときに、CsRe6Se8I3（不溶性）及びＣｓＩのわず
かな不純物も観察された。ＥＭＰＡ：
Cs4.5(2)Se7.6(9)Re6.0(2)Se7.6(9)I6.4(2)
(Bu4N)4[Re6S8Cl6] Cs5Re6S8Cl7を標的とする反応によって得た生成物のうち
、１．７０グラムを粉砕し、２００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液中で、４５分間攪
拌した。その混合物をろ過し、少量の灰-黒色の固体と明るい黄色のろ過物を得
た。固体ＫＯＨ（２６グラム、０．４６モル）を、そのろ過物に添加し、それが
完全に溶解するまで攪拌した。余剰（Ｂｕ4Ｎ）Ｃｌ（ｃａ．１グラム）をその
攪拌した溶液中に添加した。それは、黄色の沈殿物を形成し、無色になった。そ
の沈殿物を、ろ過によって集め、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、黄−橙
の溶液を得た。その溶液を減圧乾燥すると、黄-橙の固体が残った。それを、ア
セトンとトルエンのｃａ．1:1（ｖ／ｖ）混合物から蒸発させることによって、
再び結晶化させた。得られた黄-橙板状結晶物を、それぞれ３０ｍＬのトルエン
、水、トルエン及びペンタンで続けて洗浄し、０．７３グラム（３８％）の生成
物
を得た。吸収スペクトル（ＭｅＣＮ）：λmax（εM）３７７(ｓｈ、１８６０)、
４３４（１０５０）、５３７（１４０）ｎｍ。C64H144Cl6N4S8Re6の分析計算値
：C,30.07;H,5.68;Cl,8.32;N,2.19;Re,43.70;S,10.03。
実測値：C,29.88;H,5.59;Cl,10.11;N,2.17;Re,43.88;S,10.11。
(Bu4N)3[Re6S7(SH)Cl6] Cs5Re6S8Cl7を標的とする反応によって得られた生成物
（１．９６グラム）を粉砕し、２００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液中で、３０分間
攪拌した。その混合物をろ過し、少量の灰-黒色の固体と明るい黄色のろ過物を
得た。余剰（Ｂｕ4Ｎ）Ｃｌ（ｃａ．８００ミリグラム）をその攪拌したろ過物
に添加した。それは、黄色の沈殿物を形成し、無色になった。その沈殿物を、ろ
過によって集め、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、黄−橙の溶液を得た。
数滴の水と、ｃａ．０．５ｍＬのＳＯＣＬ2を、その攪拌溶液に添加した、それ
は、すぐに、赤色に変わった。その溶液を減圧乾燥すると、赤色の固体が残った
。それを、アセトンとトルエンのｃａ．１:１（ｖ／ｖ）の混合物から蒸発させ
ることによって、再び結晶化させた。得られた赤い板状物を、それぞれ３０ｍＬ
のトルエン、水、トルエン及びペンタンで続けて洗浄し、１．３１グラム（６６
％）の生成物を得た。吸収スペクトル（ＭｅＣＮ）：λmax（εM）３７８(ｓｈ
、１８２０)、４８９(７８５)、５４４（１１９０）ｎｍ。C48H109Cl6N3 S8Re6
の分析計算値：C,24.91;H,4.75;Cl,9.19;N,1.82;Re,48.26;S,11.08。実測値：C,
24.83;H,4.68;Cl,9.24;N,1.77;Re,48.34;S,11.21。
(Bu4N)4[Re6S8Br6].H2O Cs5Re6S8Br7を標的とする反応（上記）で得た生成物の
うち、１．１７グラムを粉砕し、２００ｍＬの１Ｍ ＨＢｒ水溶液中で、３０分
間攪拌した。その混合物をろ過し、少量の灰-黒色の固体と明るい黄色のろ過物
を得た。固体ＮａＯＨ（２６グラム、０．６５モル）を、そのろ過物に添加し、
その混合物が完全に溶解するまで攪拌した。余剰（Ｂｕ4Ｎ）Ｂｒ（ｃａ．６０
０ミリグラム）をその攪拌した溶液中に添加した。それは、黄色の沈殿物を形成
し、無色になった。その沈殿物を、ろ過によって集め、１００ｍＬのＭｅＣＮ中
に溶解し、黄-橙の溶液を得た。その溶液を減圧乾燥したところ、黄-橙の残留物
が残った。それを、アセトンとトルエンのｃａ．1：1（ｖ／ｖ）混合物から蒸発
させることによって結晶化させた。得られた黄-橙板状物を、それぞれ３０ｍＬ
のトルエン、水、トルエン及びペンタンで続けて洗浄し、０．７３グラム（５８
％）の精製生成物を得た。吸収スペクトル（ＭｅＣＮ）：λmax（εM）４０１(
ｓｈ、１５４０)、４４３(９４５)、５４５（９０）ｎｍ。C64H146Br6N4OS8Re6
の分析計算値：C,27.06;H,5.18;Br,16.87;N,1.97;Re,39.32;S,9.03。実測値：C,
27.15;H,5.16;Br,16.76;N,1.89;Re,39.26;S,9.18。
(Bu4N)3[Re6S7(SH)Br6] Cs5Re6S8Br7を標的とする反応（上記）によって得た
生成物（３．４８グラム）を粉砕し、２００ｍＬの１Ｍ ＨＢｒ水溶液中で、３
０分間攪拌した。その混合物をろ過し、少量の赤褐色の固体及び明るい黄色のろ
過物を得た。余剰（Ｂｕ4Ｎ）Ｂｒ（ｃａ．１．５グラム）を、攪拌したろ過物
に添加した。それは、黄色の沈殿物を形成し、無色になった。その沈殿物を、ろ
過によって集め、１００ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、橙色の溶液を得た。
数滴の水と、ｃａ．１ｍＬのＳＯＢｒ2をその攪拌溶液に添加した。それは、す
ぐに、赤色に変わった。その溶液を減圧乾燥したころ、赤色の固体が残った。そ
れを、アセトンとトルエンのｃａ．１:１（ｖ／ｖ）混合物から蒸発させること
によって、再び結晶化させた。得られた赤い板状物を、それぞれ３０ｍＬのトル
エン、水、トルエン及びペンタンで続けて洗浄し、２．４４グラム（７１％）の
精製生成物を得た。吸収スペクトル（ＭｅＣＮ）：λmax（εM）３９５(ｓｈ、
２３８０)、４９２(７８１)、５４１（１２７０）ｎｍ。C48H109Br6N3S8Re6の分
析計算値：C,22.33;H,4.26;Br,18.57;N,1.63;Re,43.28;Sr,9.94。実測値：C,22.
37;HI4.31;Br,18.88;N,1.58;Re,43.16;S,9.79。
(Bu4N)4[Re6S8I6].H2O Cs6Re6S8I8を標的とする反応（上記）によって得られた
生成物のうち、１．１２グラムを粉砕し、２００ｍＬの１Ｍ ＨＩ水溶液中で、
２時間攪拌した。その混合物をろ過し、大量の灰-黒色の固体と黄色のろ過物を
得た。固体ＫＯＨ（３０グラム、０．５３モル）を、そのろ過物に添加し、完全
に溶解するまで攪拌した。５０-ｍＬの０．０５Ｍ水溶性（Ｂｕ4Ｎ）Ｉを、その
攪拌溶液に添加した。それは、黄-橙の沈殿物を形成し、無色になった。その沈
殿物を、ろ過によって集め、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、黄-橙の溶
液を得た。その溶液を減圧乾燥したところ、黄−橙の固形物が残った。それを、
アセトンとトルエンのｃａ．１:１（ｖ／ｖ）混合物から蒸発させることによっ
て、結晶化させた。得られた黄−橙板状物を、それぞれ３０ｍＬのトルエン、水
、トルエン及びペンタンで続けて洗浄し、０．０４１グラム（３．８％）の生成
物を得た。吸収スペクトル（ＭｅＣＮ）：λmax（εM）３９３(ｓｈ、３２９０)
、４２０(２２００)、５０７（ｓｈ、７５５）ｎｍ。
(Bu4N)3[Re6S7(SH)I6].2Me2CO Cs6Re6S8I8を標的とする反応（上記）によって
得られた生成物（２．６９グラム）を粉砕し、２００ｍＬの１Ｍ Ｈ2ＳＯ4水溶
液中で１時間攪拌した。その混合物をろ過し、大量の灰-黒色の固体と黄-橙色の
ろ過物を得た。０．０５Ｍの（Ｂｕ4Ｎ）Ｉ水溶液の５０ｍＬを、攪拌したろ過
物に添加した、それは、褐色の沈殿物を形成し、無色になった。その沈殿物を、
ろ過によって集め、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、赤褐色の溶液を得た。
３滴のＨ2ＳＯ4濃縮水溶液を添加し、その溶液を３０分攪拌した。その後その溶
液を減圧乾燥したところ、赤色の固体が残った。それを、アセトンとトルエンの
ｃａ．１:１（ｖ／ｖ）混合物から蒸発させることによって、再結晶化させた。
得られた黒い結晶を、それぞれ３０ｍＬのトルエン、水、トルエン及びペンタン
で続けて洗浄し、０．２２グラム（９％）の生成物を得た。吸収スペクトル（Ｍ
ｅＣＮ）：λmax（εM）５３４(５９０)、５８６（Ｓｈ、３５３）ｎｍ。
(Bu4N)3[Re6Se7(SeH)I6].2Me2CO Cs4Re6Se8I6を標的とする反応（上記）によっ
て得られた生成物（１．９５７グラム）を粉砕し、２００ｍＬの１Ｍ ＨＩ水溶
液中で、２時間攪拌した。その混合物をろ過し、少量の黒褐色の固体と明るい赤
色のろ過物を得た。０．０５Ｍの（Ｂｕ4Ｎ）Ｉ水溶液の５０ｍＬをその攪拌し
たろ過物に添加した、それは、褐色の沈殿物を形成し、無色になった。その沈殿
物を、ろ過によって集め、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、赤褐色の溶液
を得た。１０滴のＳＯＣｌ2水溶液を添加し、その溶液を１５分間攪拌した。
その後、その溶液を減圧乾燥したところ、黒-褐色の固体が残った。それを、ア
セトンとトルエンのｃａ．１:１（ｖ／ｖ）混合物から蒸発させることによって
、結晶化させた。得られた黒い、ブロック状結晶を、それぞれ３０ｍＬのトルエ
ン、水、トルエン及びペンタンで続けて洗浄し、１．３１グラム（６３％）の生
成物を得た。吸収スペクトル（ＭｅＣＮ）：λmax（εM）４７７(ｓｈ、２０６
０)、５２５(ｓｈ、１１８０)、６０９（１１９０）ｎｍ。C48H109I6N3Se8Re6の
分析計算値：C,17.72;H,3.38;I,23.43;N,1.29;Re,34.51;Se,19.67。実測値：C,1
7.96;H,3.42;I,23.60;N,1.26;Re,34.32;Ser,19.36。実施例２
上記調製した(Bu4N)3[Re6Se7(SeH)I6]化合物を、以下の図１に示すようにある範
囲のリン置換類似体に変換した。そのようにして生成された化合物のより詳細な
構造を以下の図２に示す。実施例３
実施例２によって生成された化合物を、以下の図３に示すように、そのダイマー
に変換してもよい。実施例４
上記調製されたCs4[Re6Se8I6]化合物を、以下の図４ａ及び４ｂに示すように、
末端リガンド置換し、対応するヘキサ（１，３，５−トリアザ−７−ホスファ-
アダマンタニル化合物を生成した。その１，３，５−トリアザ−７−ホスファ-
アダマンタン開始物質は、Daigle、D.J.Pepperman、A.B.共著、J.Heterocyclic
Chem.,1975,12,579に従って調製した。実施例５
上記調製した[Re6Se7(SeH)I6]3-化合物を、以下の図５ａ及び図５ｂに示したＭ
ｅＣＮによって、末端リガンド置換した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年６月５日（１９９８．６．５）
【補正内容】
本頁の翻訳文は、この手続補正書と同日に提出した特許法第１８４条の５第１
項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の第２頁２０行目の『[Ｍ6Ｑ8ＢnＬ6-n
］X…』〜第３頁１０行目『減少させる。』に該当します。
［Ｍ6Ｑ8ＢnＬ6-n］X （Ｉ）
但し、Ｍは、ＲｅもしくはＲｈを表し；
各Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅから選ばれる架橋原子を表し；
Ｂは、１価の非架橋原子もしくは部分、例えば、ニトリルもしくはイソニトリル
、例えば、ＭｅＣＮもしくはＭｅＮＣ、もしくはアミド、例えば、ジメチルホル
ムアミド、好ましくは、ハロゲンもしくは擬ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒもし
くはＳＣＮ、及び特に好ましくはＩを表し；
Ｌは、ＰＲ3基（但し、Ｒは、Ｃ1-6アルキルもしくはアリルであり、アルキルも
しくはアリル基が１以上の水溶性基、例えば、アミン基もしくは水酸基によって
任意に置換されており、または３つのＲ基が一緒に、３つまでの窒素原子もしく
は酸素原子を含み得るＣ6-10３価の基を形成する、例えば、リン原子とともにト
リアザ-ホスファ-アダマンタン基を形成する）を表し；
ｎは、０から６の整数、好ましくは０から３の整数を表し；
ｘは、−２から＋４の整数であり、ゼロ以外が、等電荷及び平衡電荷の１以上の
対イオンを、
生理学的に受け入れられる対イオンを伴っているとき、前記クラスターの電荷全
体を表し、
ＭがＲｅで、ＱがＴｅで、ｎ＝６、ｘ＝２のとき、Ｂは、ＴｅＢｒ2にはなり得
ない。
本発明は、また、上記化合物のダイマー類、例えば、以下に、より詳細に述べ
た[Ｒｅ12Ｓｅ16（ＰＥｔ3）10]4+ダイマーを含む。そのようなダイマー類は、
Ｘ線吸収効率をさらに高め、及び／または、浸透圧毒性を減少させる。
請求の範囲
１．式（Ｉ）の化合物
［Ｍ6Ｑ8ＢnＬ6-n］X （Ｉ）
前記式において、Ｍは、ＲｅもしくはＲｈを表し；
各Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅから選ばれた架橋原子を表し；
Ｂは、１価の非架橋原子もしくは部分を表し；
Ｌは、ＰＲ3基（但し、Ｒは、Ｃ1-6アルキルもしくはアリルであり、アルキルも
しくはアリル基が１以上の水溶性基、例えば、アミン基もしくは水酸基によって
任意に置換されており、または３つのＲ基が一緒に、３つまでの窒素原子もしく
は酸素原子を含み得るＣ6-10３価の基を形成する）を表し；
ｎは、０から６の整数を表し；
ｘは、−２から＋４の整数であり、ゼロ以外が、等電荷及び平衡電荷の１以上の
対イオンを伴っているとき、前記クラスターの電荷全体を表し、
ＭがＲｅで、ＱがＴｅで、ｎ＝６、ｘ＝２のとき、Ｂは、ＴｅＢｒ2にはなり得
ない。
２．Ｂが、ニトリル、イソニトリル、アミド、ハロゲンもしくは擬ハロゲンであ
る請求項１に記載の化合物。
３．Ｂが、ＭｅＣＮ、ＭｅＮＣ，ジメチルホルムアミド、Ｃｌ、Ｂｒ，ＳＣＮも
しくはＩである請求項２に記載の化合物。
４．Ｌが、トリエチルホスフィン、またはトリアザ-ホスファ-アダマンタン基で
ある請求項１に記載の化合物。
５．請求項１に記載の２つの化合物が、二量体の形態である化合物。
６．１以上のリガンド分子と結合した請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む
画像診断用造影剤。
７．画像診断用造影剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
。
８．１以上のリガンド分子と結合した請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、少
なくとも１つの効果のない製薬の担体もしくは賦形剤とともに含む診断用造影剤
。
９．ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像を生成する方法であって、その方法
は、生理学的に許容できる、造影効果を高める量の、１以上のリガンド分子と結
合した請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の前記体への投与、及び少なくとも前
記体の前記一部の画像の生成を含む方法。
１０．前記画像が、Ｘ線画像である請求項９に記載の方法。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ
，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ホルム、リチャード
アメリカ合衆国、02178 マサチューセッ
ツ州、ベルモント、プレザント ストリー
ト ＃10 483
(72)発明者 サンダーソン、ウイリアム
アメリカ合衆国、19087 ペンシルバニア
州、ウェイン、ウッドフォード ドライブ
1448
(72)発明者 ユー、シー―バオ
アメリカ合衆国、19355 ペンシルバニア
州、マルバーン、ロジャース ウェイ 10
(72)発明者 ツェン、ジッピン
アメリカ合衆国、02138 マサチューセッ
ツ州、ケンブリッジ、オックスフォード
ストリート 12、デパートメント オブ
ケミストリー アンド ケミカル バイオ
ロジー、ハーバード ユニバーシティー
(72)発明者 ドレッジ、マイケル
アメリカ合衆国、94550 カリフォルニア
州、リバーモア、ビーナス ウェイ 977