JPH03188048A - 放射性同位元素を錯化するためのキレート化剤及びその製法、その金属キレート、このキレートを含有する腫瘍の診断及び治療用薬剤 - Google Patents

放射性同位元素を錯化するためのキレート化剤及びその製法、その金属キレート、このキレートを含有する腫瘍の診断及び治療用薬剤

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JPH03188048A
JPH03188048A JP2239148A JP23914890A JPH03188048A JP H03188048 A JPH03188048 A JP H03188048A JP 2239148 A JP2239148 A JP 2239148A JP 23914890 A JP23914890 A JP 23914890A JP H03188048 A JPH03188048 A JP H03188048A
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ラインハルト・ノイマイアー
Wolfgang Dr Kramp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、放射性同位元素を錯化するためのキレート化
剤及びその製法、その金属キレート、このキレートを含
有する腫瘍の診断及び治療用薬剤に関する。 〔従来の技術〕 かなり前から、大抵は錯化剤と結合した、放射性金属イ
オンが生体内診断に使用されている。 この中、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）が、こ
れらの目的にほぼ理想的なその物理的特性−ヒトの器官
で僅かな吸収に対して相応する検出装置（がンマーカメ
ラ、８ＰＢＣＴ−装置）で光線の良好な吸収及びモリブ
デン／テクネチウム−発生器に関する容易な入手性−に
よって臨床核医学で最も頻繁に使用される放射性核種で
ある。特にテクネチウム−９９の娘核は無視可能な残留
輻射を有するに過ぎないので、６．０２時間であるその
短い半減期によって、患者のがンＶ−線負荷が僅かであ
ることが保証される。 テクネチウムの欠点は、もちろんその複雑な、また完全
に解明されてない錯体化学である。テクネチウムは、薬
理学的特性は錯体の電荷の変化によって著しく変わシう
る、一連の酸化段階（＋７〜−１）で存在する可能性が
ある。従って、テクネチウムを荷足の酸化段階で結合し
、薬剤の再分配を惹起する恐れのある酸化還元反応を阻
止する錯体を合成する必要がある。一連のこの種のＴｃ
　−９９ｍ−錯化剤は既に公知であり、臨床的に使用さ
れている。中性の錯体は、しばしば、Ｔｃ−９９ｍが２
−４窒素原子及び０−２硫黄原子の間で結合される系（
Ｎ２５２−Ｎ３Ｓ−及びプロピレンアミノキシム錯体）
である。しかし、これらのＴｃ　−９９ｍ−錯体の不十
分な安定性は、しばしば著しい欠点となる〔ハング（Ｈ
ｕｎｇ）、Ｊ、Ｃ，その他著；　Ｊ、　ＮｕｃＬ。 Ｍｅｄ、第２９巻：１５６８頁（１９８８年）〕。 従って、臨床使用においては、診断上の証明力を損う分
解生成物の含分が高くなシすぎないようにするために、
ペルテクネテートで標識付けした直後に、例えばＨＭＰ
ＡＯ（ヘキサメチル−プロピレンアミノキシム）を投与
すべきである、このキレート又はキレート化剤のその他
の選択的に病巣で含量が増える物質への結合は不可能で
ある。従って、前記錯体の大部分は輸血及び／又は器官
の代謝活性によシ拡散する〔例えば、欧州特許出願第０
１９４８４３号明細書〕ので、例えば梗塞又は卒中発作
後に壊死性又は虚血性部分をシンチグラムで描記するこ
とができる。 しかし、ｌｌ！ｌ瘍、神経疾患又は心臓循環病の有効な
診断のためには、疾患のある組織の分子変化を表すこと
ができる物質が、これらの病気の組織と特異的に結合す
るか又はその物質代謝に関与することによって、はるか
に有効である。 生物学的及び生化学的基礎研究の知識から、病巣で選択
的に含量が増える一連の物質を選択することができる二
種々の腫瘍が、例えば成長因子又はステロイドホルモン
の受容体の表面濃度の増加又は低下を生じる〔スレッジ
（８１θｄｇｅ）、Ｇ、Ｗ、　：　Ａｄ、ｖ、　Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｒｅｓ、　３８　：　６１−７５（１９８３年
）〕。神経疾患でも、脳の特定範囲で神経伝達物質の受
容体濃度の変化が生じる〔フロスト（Ｆｒｏｓｔ）、Ｊ
、Ｊ、　；　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。 Ｓｃｉ、７　：　４９０〜４９６百（１９８７年）〕。 更に、病気の、障害のある或は腫瘍細胞に変性した細胞
は、しばしばその物質代謝の著しい変化及び腫瘍内部の
酸素欠乏を示す。この種の生理学的特殊性を利用するこ
とは、例えばホルモン、成長因子、神経伝達物質又は特
定の代謝産物、例えば脂肪酸、炭水化物、ペプチド又は
アミノ酸をＴｃ　−９９ｍのキレート化剤に結合させる
ことによって、生体内診断に役立ち得る。 ミンニダゾ−Ａ／　（Ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌ）　（放
射増感剤）のような物質又はその他の酸素の不在下でラ
ジカルに変わる化合物も、放射性同位元素の特異的な含
量増加及びそれによって、腫瘍又は虚血性部位の図描記
に使用することができる。最後に、その高い特異性によ
り腫瘍詐断における有望な手段となるモノクローナル抗
体との結合も可能である。 前記原理による診断薬を製造するために、放射性金属イ
オン、特にＴｃ　−９９ｍのキレート化剤を病気の組織
に選択的に含量が増える物質を結合させることができる
ことが必要である。 レニウムの同位元素（Ｒｅ　−１８８及びＲｅ　−１８
６）はＴｃ　−９９ｍと同じ化学的特性を有するので、
キレート化剤をこの同位元素を錯体化するために使用す
ることができる。前記Ｒθ−同位元素はβ線である。従
って、選択的に含量が増える物質をテクネチウムの代わ
りにレニウムで錯化し、＠瘍治療で使用することができ
る。 キレート化剤を選択的に含量が増える物質と結合させる
ための従来公知のパッチは、しばしば十分ではないと見
なされる。キレート化剤をその種の分子に結合させるた
めの錯化剤の官能性Ｍを使用する場合には、しばしば錯
体安定性の変動が生じる。即ち、診断上耐えることがで
きない含分の同位元素が複合体から遊離する〔デレヒビ
ール（Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ）、Ｍ、Ｗ、その他、インオ
ルがｍ；ツク　ケミストリー（ＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）第２５巻二２７７２頁Ｃ１９８６年）
〕。従って、二官能性錯化剤、即ち、所望の金属イオン
を配位結合するための官能性基及び選択的に含量の増え
る分子を結合するためのその他の官能性基を有するよう
な錯化剤を製造する必要がある。この程の二官能性配位
子は、いわＬφる前標識付け（Ｐｒθ１ａｂｅ　１　ｉ
ｎｇ）を実施する場合でも、テクネチウムの程々の生物
学的材料への特異な化学的に定義される結合を可能にす
る。この種の方法によれば、先ずＴｃ　−９９ｍを用い
る標識付は及び錯体の単離を行い、第２工程で初めてこ
の錯体を選択的に集中する分子と結合させるので、標識
付けされた化合物が高い純度で得られる。 モノクローナル抗体と結合したキレート化剤（例えば欧
州特許出願第０２４７８６６号及び第０１８８２５＜Ｓ
号明細書）又は脂肪酸と結合したいくつかのキレート化
剤（欧州特許出願第０２００４９２号明細書）が記載さ
れてｈる。 しかし、キレート化剤として、その僅かな安定性により
あまシ好適でない前記Ｎ２５２−系が使用される。若干
これより安定なＮ３ｇ−キレートは、モノクローナル抗
体と結合して、複合体からのＴｃ　−９９ｍのそう強力
な損失は示さなかツ九ｃＪ、リステルージエイムス（Ｉ
、１ｓｔｏｒ−Ｊａｍｅｓ）；　Ｊ　、Ｎｕｃｌ、　Ｍ
ａｄ、第３０巻ニア９３Ｎ及び欧州特許出願第０２８４
０７１号明細書〕。 更に、その特性で選択的に含量が増える物質及びそれが
集中する機構は非常に異なっているので、結合性キレー
ト化剤を変え、親油性及び親水性、膜透過性又は膜不透
過性に関するカップリング灰分の住物学的要求に適合さ
せることができることが要求される。 〔本発明が解決しようとする課題〕 これらの理由から種々の選択的に集中する化合物と結合
したか又は結合することができる安定な錯化合物が切実
に所望されている。 従って、本発明の課題は、選択的に含量が増える化合物
と結合することのできる官能性基又はこれらの官能性基
により結合した選択的に集中する化合物を含有する安定
なキレート化剤を提供することである。 〔課題を解決するための手段〕 この課題は、本発明によシ、一般式■ニー又は異なるも
のであシ、水素原子、Ｃ工〜６−アルキル基を表し、Ｂ
及びＢ′は同−又は異なるものであ夛、ヒドロキシル基
１〜６個で置換されたフェニル−ナフチル−２−メルカ
プトフェニル−チエニル−ピロリル−又ハ式：〔式中、
ＲＩ　　Ｒ２及びＲ５は同−又はＪ！なるものであり、
水素又はヒドロキシル基で置換されていてもよい０１〜
６−アルキル基を表し　Ｒ３及びＲ′は同−又は異なる
ものであり、水素原子、Ｃ１〜６−アルキル−アミノ（
ｃｌ〜６）−アルキル−カルざキシメチル−（Ｃ１〜６
−アルコキシカルボニル）メチル−又は（０１−６−ア
ルコキシカルボニル）ベンジル基ｔ−ｉし　１６はＣ１
〜６−アルキレン基を表し　Ｒ？及びＲ８は同しンー又
はテトラメチレン基を介して５−又は６環に閉環してい
るＣ１〜６−アルキル基を表す）のニトロンメチル基を
表し、Ａは官能基Ｃ（その際、Ｃはアミノ−ヒドラジノ
−又はヒドラジド−カルボキシ−０２〜６−アルキニル
−又は−アルケニルー　ヒドロキシル−アミノフェニル
−オキシラニル−弗素化フェノキシカルボニル−ハロダ
ン−ホルミル−ニトリル−フェニルインチオシアネート
−又ハ場合によりナトリウムスルフェート基で置換すれ
たスクシンイミドオキシカルがニル基を表す）を表すか
又は−官能基Ｃによシ結合したー病巣又は特定組織で選
択的に含量が増える化合物Ｔ（その際、ではモノクロー
ナル抗体又はそのフラグメント、ホルモン、酵素、成長
因子、細胞膜受容体の配位子、ステロイド、神経伝達物
質、脂質、炭水化物、アミノ酸及びオリヒペプチド、ビ
オチン、並びに放射増感剤、並びに例えばミソニダゾー
ルを表す）を含有する〕の化合物、その診断及び腫瘍治
療用に好適な放射性金属イオンとの錯体、並びにその無
機及び有機酸との塩によシ解決される。 本発明により、式中　ｐ、ｌＲ２Ｒ？及びＲ８が水素原
子又はメチル基を表す請求項１に記載のような化合物、
並びに場合によりＡに台筐れる官能基Ｃが、カルざキシ
ル−アミノ−Ｃ３〜６−アルケニル−Ｃ□−６−アルキ
ニル−ニトリル−テトラヒドロビラニルオキシ一二トロ
フェニルー　オギシラニルー　アミノ７二二ルー又はフ
ェニルインチオシアネート基を表し及び場合によｊ９Ａ
に含まれる選択的に含量が増える化合物Ｔがモノクロー
ナル抗体、ソのフラグメント、ビオチン又はミンニダゾ
ールを表すような請求項１に記載の化合物が有利である
。 意外にも、合成され、ＴＣ−９９ｍで標識付けされたキ
レートの多くは、比較可能なＮ、８２−Ｎ５Ｓ−及びプ
ロピレンアミノキシム−キレートに比して高い安定性を
示した。即ち、比較可能な文献上公知のＩ（ＭＰＡＯの
場合には観察されたが〔ハング、Ｊ、Ｃ，その他；　Ｊ
、　Ｎｕｃｌ、　Ｍａｄ、第２９巻：　１５６Ｂ頁（１
９８８年）〕、例えばアミノフェニル基を介して一オチ
ンと結合した本発明による物質（例１２）では、５時間
後に分解生成物が何も観察されなかった。比較実験によ
っても、本発明に記載のキレ−）　Ｔｃ　−９９ｍは、
比較可能なＮ２８２−　　Ｎ３８−及びプロピレンアミ
ノキシム−キレートよシ良好に錯化することが確認され
友。従って、本発明に記載のキレートは、従来公知のキ
レートよシ診断及び治療目的にはるかに好適である。 請求項１による化合物の製造は、一般式■：１００℃で
０．５〜２４時間、有利にＦｉ２時間以内に還元するか
、又は、 一般式■： Ｈ２Ｎ　　　　ＮＨ２ 〔式中、Ｒ１１Ｒ６及びＡは前記のものを表す〕の１，
３−プロパンジアミンを、一般式■又は■　： Ｂ−ＲＩＣ−ｏ　　　　　　　　　（ＩＩＩ）Ｂ’　−
ＲａＣ−０（ｆｆ） 〔式中、Ｒ１−Ｒ”　　Ｂ−Ｂ’であり、ＲＩ　　Ｎ２
Ｓ及びＢ／　Ｊｄ、前記のものを表す〕の化合物と極性
溶剤、有利にはエタノール中で又は水分離器の使用下で
非極性溶剤、有利にはベンゼン中で温度２５〜１８０℃
で６時間から３日間以内に反応させ、イミノ官能基を自
体公知の方法で、有利には水素化硼素す）　ＩＪウムを
用いて極性溶剤、有利にはメタノール／水混合物中で温
度２５〜〔式中　Ｒ６Ｒ６及びＡは前記のものを表す〕
のプロパンジアミンを、一般式Ｖ又は■：Ｂ　−Ｃｏ　
−Ｘ　　　　　　　　　　（Ｖ）Ｂ′−ｃｏ−ｘ　　　
　　　　　　（ＶＩ）〔式中、Ｂ−Ｂ’であり、Ｂ及び
Ｂ′は前記のものを表し、Ｂ中に含まれるヒドロキシル
−メルカプト−及びアミノ基は保護された形で存在し、
Ｘはハロ２ン原子、有利には塩素原子である〕の化合物
と、又は一般式■： ｃ式中　ＲＩ５及びＨ６＃ｉ前記のものを表し、Ｘはハ
ロダン原子を表し、場合によｐＢに存在するヒドロキシ
ル基は保護された形で存在する〕の置換されたマロン酸
へロデニド、有利にはｉロン酸クロリドを、一般式ｖＩ
又は■： 〔式中、Ｒ１−Ｉ　Ｒ２Ｒ７Ｗ　Ｒ８Ｂ　Ｍ　Ｂ’であ
シ　ＲＩＲ２Ｒ’　　Ｒ８Ｂ及びＢ′は前記のものを表
す〕のアミンと、中性溶剤、有利にはジクロルメタン中
で温度０〜１８０℃、有利には室温で２〜２４時間、有
利には４Ｆｉ！？間、トリエチルアミンの添加下で反応
させ、アミド官能基を自体公知の方法で、有利にはＴＨ
Ｆ中で硼素を用いてか又は中性溶剤、有利にはジエチル
エーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、温
度２５〜１５０℃で０．５〜２４時間、有利には８時間
以内に還元して、相応するアミノ官能基にし、アミノ基
を場合によシ自体公知の方法でアルキル化し、存在する
保護基を脱離し、こうして得られた化合物を場合によシ
遊離官能基Ｃの発生の前に、存在するアミノ基を保護イ
オンで、例えばＣｕ錯体として、保護し、引き続きこう
して得られた化合物を所望によシＡ中に存在する官能基
Ｃｉ介して選択性に含量が増える化合物Ｔと結合させ、
芳香族置換分Ｂ及びＢ′を所望により谷セ所望される放
射性同位元素で錯化する（その際前もって、場合によシ
生成物中に存在してもよい保護イオンを文献から自体公
知の方法で除去し、次々にテクネチウム−又はレニウム
−同位元素で錯化し、ＴＫおける結合を換えることがで
きる）ことによって、実施する。 ヒドロキシ保護基としては、例えばベンジル４−メトキ
シベンジル−４−二トロベンジルー　トリチル−、ジフ
ェニルメチル−トリメチルシリル−ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル−及ヒジフェニルーｔ−デ＋ルシＩＪル基が挙
げられる。ポリオールの場合には、ヒドロキシ基はケク
ールの形で、例えばアセトン、アセトアルデヒド、シク
ロヘキサノン又はベンズアルデヒドで保護されていても
よい。更に、ヒドロキシ基は例えば、　ＴＨＰ−エーテ
ル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭ−エーテル
とシテ又は芳香族又は脂肪族カルボン酸、例えば酢酸又
は安息香酸とのエステルとして存在してもよい。 ヒドロキシ保護基は当業者に公知の文献の方法により、
例えば、水添分解、リチウム／アンモニアを用いる還元
分解、エーテル及びケクールの酸処理又はエステルのア
ルカリ処理によって遊離させることができる〔例えば“
プロテクテイプ　グループス　イン　オーがニック　シ
ンテシーズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　＠Ｔ、Ｗ
、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ　）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　ａｎｄ　８ｏｎｓ　１９８１年参照〕。 アミノ保護基としては、例えばトリフルオルアセチル−
ｔ−ブトキシカルざニル−１２゜２．２−トリクロロエ
トキシカルざニル−ベンズオキシカルざニル−及びアセ
チル基が挙げられる。アミノ保護基は文献上公知の方法
により、例えば塩基性又は酸性加水分解、酢酸中で亜鉛
を用いる還元分解又は水添分解によって脱離させること
ができる。 メルカプト保護基としては％ｃ１−６−アルキル基又は
ベンジルチオエーテルが挙げられる。 メルカプト保護基の脱離は、場合により、アルカリアル
キルチオレート、アルカリアルコラード又はアルカリ金
属、有利にはナトリウムメチルチオレートを用いて、極
性溶剤、有利にはＨＭＰＴ、　ＤＭＦ又はジメチルアセ
トアミド中で行うか又はナトリウム／アンそニアを用い
て還元分解により行う。 非対称化合物（Ｂ＋Ｂ’）は、先ず二つの異なるエステ
ル基の一方だけのカルボン酸アミドへの選択的な反応し
か起こらない市販の混合マロン酸エステルを経て製造さ
れる。特に文献から公知の方法によ〕その他のカルボン
酸エステル、例、ｔばエチルエステルの他に容易に選択
的に鹸化させることのできるメチル−ベンジル−又は七
−ブチルエステルである。これから得られた遊離カルざ
ン酸基を自体公知の方法で相応するカルざン酸クロリド
に変え、引き続き、場合により置換された第一アミンを
第二カルざン酸アミドに変える。残留するエステル基を
引続き、既に記載したように、アンモニアで第一カルざ
ン酸アミドに変え、引き続き、二つの異なる酸アミド基
を自体公知の方法で還元して、異なる置換されたアミン
にする。 第一アミノ基は前記したよりに、弐ｍ又は■の化合物と
反応させて、相応するイミンにすることができる。引き
続き、残留する第ニアミノ基を、自体公知の方法で還元
性アルキル化条件下で式ｍ又は■の化合物と反応させる
ことができ、その際、同時にイミノ官能基がアミンに還
元される。 基Ｃは、蛋白質又はその他の選択的に含量が増える分子
に対して安定な化合物を製造する九めに好適である。官
能基Ｃの適切な選択により、生物学的機能及び／又は選
択性の影響を与えない温和な条件下で結合を行うことが
できる。 所望の化合物との結合も自体公知の方法で〔例えばクリ
ツツパーグその他著；　Ｌ　ｌ１ｕｃ１゜Ｍｅｄ、　：
　２６．７（１９８７年）〕、例えば基Ｃと選択的に含
量が増える分子の求核性基との反応によってか、又は基
Ｃ自体が求核性のものである場合には、選択的に含量が
増える分子の活性化された基と反応させることによって
実施することができる。 基Ｃは、温和な条件下で選択的に含量が増える分子と結
合することができる（例えばアシル化又はアミド化によ
って）官能基であるような置換分並びに蛋白質、抗体、
ホルモン又はその他の生物分子の親核基と反応すること
ができるような活性化され九基、例えばアミノ−フェノ
ール−スルフヒドリ−ルー　ホルミル−又はイミダゾー
ル基である。活性化された基とは、選択的に含量が増え
る分子又は錯体配位子の親核性置換分との複合体を形成
して、自体水溶液中で適切な短時間以内で、変性も性的
学的活性の損失も生じないような反応条件下で反応する
ことができる官能基である。この例は、イミドエステル
、アルキルイミドエステル、アミドアルギルイミドエス
テル、スクシンイミドエステル、アシルスクシンイミド
、フェノールエステル、置換されたフェノールエステル
、テトラフルオルフェノールエステル、アンヒドリド、
ヒドラジド、アルキルハローニド及びミカエル受容体で
ある。Ｃは有利には一無水物、酸クロリド、酸ヒドラジ
ド、混合無水物、活性化されたエステル（側光ばフェノ
ール−又はイミド−エステル）、ニトレン又はイソチオ
シアネート（特にアミノ酸の親核性基との結合ように）
又は蛋白質の炭水化物基との結合ように脂肪族又は芳香
族第一アミンである。 基Ｃ自体が親核性のものである場合には、選択的に含量
が増える分子の活性化された基と反応することができ、
その際、いわゆる“架橋剤“と反応した分子の基、例え
ば、ホモニ官能性イミドエステル、ホモニ官飽性に一ヒ
トａキシスクシンイミドエステル（Ｎ）（８）及び異な
る官能基、例えばＮＨ３−エステル、ビリジルージスル
ファイド及び活性化されたへ口ｒン、例えばα−ケト−
ハロｒニドを含有するヘテロニ官能性“架橋剤“も包含
される。この種の架橋剤は市販されている。 カップリング成分（−化合物で）は特に種々の生物分子
である：即ち特異的な受容体と結合し、その受容体密度
が変化した組織を識別することができる配位子；これに
は特にペプチド−及びステロイドホルモン、成長因子及
び神経伝達物質が該当する。ステロイドホルモン−受容
体の配位子を周込て、乳癌及び前立腺癌の診断の改善の
可能性が示された（　８．Ｊ、プランデス（Ｂｒａｎｄ
ｅｓ）　＆　Ｊ、Ａ、カツツエネレンボーＣン（Ｋａｔ
ｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ）　、Ｎｕｃｌ、　Ｍａｄ
、　Ｂｉｏｌ、第１５巻＝５３頁（１９８８年）〕。腫
瘍細胞はペプチドホルモン又は成長因子、例えば１表皮
成長因子“（！ｅＧＦ）ようの受容体の種々の密度を有
する。濃度の相違は腫瘍細胞中の細胞抑制剤（Ｃｙｔｏ
ｓｔａｔｉｋａ）の選択的増殖に使用することができる
［　Ｅ、アバウド−ピラフ（Ａｂｏｕｄ−Ｐｉｒａｋ）
その他著、プロシーディング　オデ　デ　ナショナル　
アカデミ−オプ　サイエンシーズオデジ　ュナイテッド
　ステイノ　ォデアメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏ
ｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔ
ａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）第８６巻：　３７７
８頁（１９８９年）〕。むしろ陽電子放射性同位元素で
標識付けした、神経受容体の配位子を種々の脳疾患の診
断に利用することができる［　Ｊ、Ｊ、フォルスト（Ｆ
ｏｒｓｔ）、Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　Ｓｃｉ、第７巻：４９ＯＮ、１９８０年］。その他
の生物分子は、変化した物質代謝を識別しつる細胞の代
謝に参与可能な代謝産物である；これには例えば脂肪酸
、炭水化物、ペプチド及びアミノ酸が属する、不安定な
Ｎ　２　Ｓ　２−キレート化剤と結合した脂肪酸は、欧
州特許（ＥＰ−Ａ）　！　０２００４９２号明細書に記
載されている。その他の代謝産物、例えば炭水化物（デ
キソシグルコース）、ラクテート、ピルベート及びアミ
ノ酸（ロイシン、メチルメチオニン、グリシン）はＰＥ
Ｔ法を用いて、変化し友物質代謝工程の図示に利用され
たＣ　Ｒ，ワインライヒ（ｗｅｉｎｒｅｉｃｈ）、５ｗ
１ｓｓ　Ｍｅｄ、第８巻、１０頁、１９８６年〕。減少
した酸素濃度を有する組織中又は組織の一部で細胞成分
と結合する非生物学的物質、例えばミソニダゾール及び
その線導体も、放射性同位元素の特異的な含量増加に関
与し、従って噛瘍又は虚血性部位の図示に利用するＣと
ができる［　Ｍ、Ｅ、ジェルトン（Ｓｈｅ　１　ｔｏｎ
）、Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、第３０巻：３５１頁、
１９８９年〕。最後に二官能性キレート化剤のモノクロ
ーナル抗体又はそのフラグメントへの結合も可能である
、ビオチンを含有する本発明による化合物は、放射性複
合体のアビソンー又はストレプトアビジン−含有の物質
との結合を可能にする。これは、腫瘍で抗体−ストレプ
トアビジン−複合体を増殖し、放射性ビオチン−含有の
成分をその後初めて適用するために使用することができ
、これによって患者の放射線の被爆量の減少をもたらす
ＣＤ、Ｊ、ナトウイツチイ（Ｈｎａ　ｔｏｗｉｃｈ）そ
の他、Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、第２８巻二１２９４
眞、１９８７年〕、複合体をＴｃ　−９９ｍ又はレニウ
ム同位元素と錯化することによって、腫瘍の診断及び治
療を可能にするＣとができる。 キレート化剤のＴｃ　−９９ｍ又はレニウム−同位元素
を用いる標識付けは、選択的に含量が増える分子との結
合の前又は後に実施することができる。しかし、錯化後
の選択的に含量が増える分子への結合は、放射性錯体の
含量が増える化合物との反応が温和な条件下で迅速に、
はぼ定量的に進行し、引き続いて精製する必要がないこ
とが前提条件である。 本発明による製剤の製造は、自体公知の方法で、本発明
による錯化剤を還元剤、有利には亜鉛−（■）−塩、例
えば−塩化物又は−酒石酸塩の添加下で−及び場合によ
りがレヌス製剤で常用の添加物の添加下で一水媒体中に
溶かし、引き続き殺菌して、実施する。好適な添加物は
、例えば生理的に無害な緩衝剤（例えばトロメタミン）
、電解質（例えば塩化ナトリウム）の微量添加、安定化
剤（例えばグルコネート、ホスフェート又はフオスフオ
ネート）である。本発明による製剤は溶液の形又は凍結
乾燥された形で存在し、Ｔｃ−９９ｍ−ペルテクネテー
トの溶液と一緒に適用する直前に市販のジェネレーター
から溶離させ、又はベルレネート溶液を加える。 核医学的に生体内（Ｉｎ−ｖｉｖｏ）で適用する場合に
は、本発明による薬剤を体重１　ｋｇ当り１・１０″−
５〜５・１０４ｎモル、有利には体重１ゆ当り１・１０
−３〜５・１０２ｎモルの量で添加する。平均体重７０
ゆとすると、診断用に使用するための放射能量は１回の
適用当り、０．０５〜５ＱｍＣ１、［利には５〜３　Ｑ
　ｒｎｃｉである。治療用に使用する九めには、５〜５
　Ｑ　Ｑ　ｍＣ１、有利には１０〜３５０　ｍｃｉを適
用する。適用は一般に、本発明による薬剤の溶液０．１
〜２ゴの静脈内、動脈内、腹膜又は腫瘍的注射により行
う。静脈内注射が有利である。 次に実施例につき本発明を詳説する。 例１： ナトリウム１１．５　ｇ（０，５モル）を窒素流下で、
速流冷却器及び乾燥管並びに均圧器ｔＶする滴下ロー）
ｋＷする乾燥させた内容１０００ａの三首フラスコ中に
入れる。引き続き、注意深くメタノール３５０１を滴加
し、ナトリウムが完全に溶ける萱で、攪拌する。まだ温
かいナトリウムメタル−ト溶液中に、非常にゆっくリド
メチルマロン酸ジエチルエステル８７９（０，５モル）
のメタノール溶液を滴加する。添加終了後、なお６０分
間攪拌し、次いで粉末ロートを用いて４−ニトロベンジ
ルゾロミドｌ＞量ずつ添加する。全部溶けｔ後、先ず２
時間還流下で加熱し、引き続き１晩室温で攪拌する。 溶剤を回転蒸発器で溜去し、残分に水を加え、酢酸エチ
ルで数回（各々２５０１７）抽出する。 合した有機抽出物を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させる。溶剤を溜去した後、淡黄色の
結晶が残留する、再結晶はジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）／水から行う。 融点：　９４．５〜９５．０℃ 収率ニア４係 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中ノｌＨ−ＮＭＲ−データ１−４ｐ
ｆ）ｍ（８ｓ　６Ｈ−Ｍｅ　）　ｐ　３−５ｐｐｒｎ（
８−２Ｈｅ　ＣＨ２Ａｒ）　；　３−８ｐｐｍ（ｓ、６
Ｈ，ＭｅＯＯＣ）；　７．２ｐｐｍ（ａ、２Ｈ，ＡｒＨ
）；　８．２ｐｐｍ（（１＊　２Ｈ−ＡｒＨ） 内容５０ＯＮの丸底フラスコ中にエステル〔１〕５．０
ｇを秤シ入れ、メタノール２００ｍＡ中ＩＣ溶かす。こ
のメタノール溶液中に飽和するまで、アンモニアを導入
し、引き続き触媒量のナトリウムを添加し、がス発生が
終了した後、フラスコを風船（Ｌｕｆｔｂａｌｌｏｎ）
を有する吸引物で密閉し、少なくとも１週間室温で放置
する。数日後、白色の沈澱が生じる、全ての遊離体が反
応し終わったら（ＤＣ一対照）、生じ次沈澱を吸引濾過
し、残留溶液を低温冷却箱中で一２０℃に冷却し、再び
吸引濾過する、母液を回転蒸発器で再びＳ縮し、生じた
沈澱を再び吸引濾過する、合した結晶フラクションの再
結晶は、アセトニトリルから行う。白色の晶状生放物を
真空デシケータ−中で乾燥させる、 融点：１７９°Ｃ 収率：９１チ ＤＭＳＯ／　ＴＰＪＳ中の”Ｈ−ＮＭＲ−データ１．２
ｐｐｍ（、，３ＨｅＭｅ）；　３．３ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ
＊ＣＨ２Ａｒ）；　７．１ｐｐｍ（８（ｂｒ）、４Ｈ，
Ｃ０ＮＨｚ）ｔ　７．３＋）ｆ）ｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ
）。 ８３　ｐｐｍ（ｄ＊　２Ｈ，Ａｒｃ） ジアミド［２］　（５，ＯＦ　）を空気の湿気を遮断し
て、還流冷却器及び乾燥管並びに隔膜を有する内容２５
０ｄの二首フラスコ中の無水テトラヒドロフラン２５ｒ
ｎｔ中に入れる。フラスコヲ氷浴中で冷却し、引き続き
、ＴＨＦ中の硼素溶液を２０又は５０１の一方向注射器
（Ｅｉｎｖｒｅｇｓｐｒｌｔ、ｚｅ）を用いて隔膜を通
して添加する。所望量の硼素溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液
８０１）を添加した後、室温まで加熱する。３０分後、
混合物を４時間Ｒ流下に加熱する。室温に冷却した後、
過剰の硼素を水で注意深く加水分解する（水合計１６１
）。がス発生終了後、反応混合物を定量的に内容５００
ｒＬｔの丸底フラスコ中に移し、溶剤を注意深く溜去す
ると、白色沈澱が残留する。この沈澱に６ＮＨＣ１１２
５１１ｊ金加え、３時間還流下で沸騰させる。引き続き
、塩酸を回転蒸発器で徐々に溜去する。残分を最少量の
水に入れ（約５Ｑ〜７Ｑｄ）、分取イオン交換体力線 ラム（強塩基性）に添加し、？粋なアミンを蒸留水で溶
離する。遊離ジアミンを補集しくＰＨ−対照）、今しｔ
７ラクシヨンを回転蒸発器で濃縮する。残分として淡黄
色の油状物が残留する。 融点（塩酸塩）：２７０℃ 収率：８０幅 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１．０ｐ
ｐｍ（ｇ、３Ｈ，Ｍｅ）；　２−９２−９１）ｐ＊４Ｈ
−ＣＨ２ＮＨ１）；　３．Ｏｐ　ｐｍ（Ｂ　ｅ　２Ｈｅ
　ＣＨ２Ａｒ　）　ｐ　７−　ｓｐ　ｐｍ（ｄ　＋　２
Ｈ＊　ＡｒＨ）　ｓ　８−２ｐｐ　ｍ（ｄ＊２Ｈ＋Ａｒ
Ｈ）ｓ　８−５ｐｐｍ（ａ（ｂ８−５ｐｐ、ＮＨ２）〔
４〕 無水エタノール７５ν中のジアミン（１３３５，６ｇの
溶液に攪拌下で無水エタノール７５酊中のサリシルアル
デヒド５．５ｇの溶液を滴加する。 残留する溶液は徐々に強力な黄色に変色する。 なお６時間室温で攪拌し、その際黄色の沈澱が生じるの
で、これを−２０℃に冷却後、濾取する。合計７．５ｇ
のジアミンが得られる。 融点＝１０３°Ｃ 収率ニア７係 ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中（７：）　ＩＨ−ＮＭＲ−デー
タ１．１ｐｐｍ（ｓｐ３Ｈ，Ｍｅ）；　３．Ｏｐｐｍ（
ｓ、２ＨｅＣＨｇＡｒ）；　３．５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，
ｃＨ２Ｎ−ｃＬ　６．９ｐｐｍ（ｍｅ４Ｈ＊ＡｒＨ）；
　７．３−７−４ｐｐｍ（ｍ−３−７−４ｐｐ：　８−
２８−２ｐｐ、２Ｈ−ＡｒＨ）＊　８−８−４ｐｐ　ｓ
　、　２Ｈ，ＣＨ−Ｎ） 〔５〕 エタノール５０１中のシイきン（４］　２９の溶液に攪
拌下で水素化硼素ナトリウム３００＃ｆ。 添加し、２時間０℃で攪拌する。引き続き、水２０Ｌｌ
！を滴加し、１時間室温で攪拌し、その後溶剤を回転蒸
発器で溜去し、残分を水に入れる。 飽和炭酸カリウム溶液を用いて、Ｐ）１１１にし、沈澱
をクロロホルムに入れる。硫酸ナトリウムを用いて乾燥
させ、溶剤ｔｌ−溜去溜去後、島状残分が残留する。ア
セトニトリルから再結晶後、白色結晶が残留する。 融点：１５１°Ｃ 収率：８１憾 ＣＤＣｌ、／　ＴＭＳ中１７）　ＩＨ−ＮＭＲ−データ
［１，９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ）；２−５ｐＪ）ｍ（
ＩＬ４Ｈ−２−５ｐＪ）；　２．８ｐｐｍ（８＊　２Ｈ
ｓ　ＣＨ２Ａｒ　）　ｐ　３−９ｐｐｍ（ｍ、　４ａ、
ＡｒＣＨ２ＮＨ）　；　６．ｆ３ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，Ａ
ｒＨ）；　７−０７−０−７−３ｐｐ、６Ｈ＊ＡｒＨ）
；　８．２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ） 〔６〕 内容５０紅の二６フラスコ中にＭｅＯＨ２５ｄ中の１０
憾ｐａ／ｃ２０ＩＲｇｔ−懸濁させ、水素で飽和する。 引き続き、メタノール４１及び６Ｎ塩酸８３３μを中の
［５）　２１８ｒｎ９（０，５ミリモル）溶液を、内容
５　ｔｎｌの一方向注射器を用いて隔膜を通して添加す
る。水素吸収終了後、触媒を除去し、溶剤を真空中で溜
去する。白色の結晶が残留する。再結晶をエタノールか
ら行う。 収率ニア６チ ＤＭＳ○／　ＴＭＳ中のＬＨ−ＮＭ’Ｒ−データ１−Ｏ
ｐｐｍ（ｓ−１−０ｐｐ；　２．５ｐｐｍ（ｍ＊４Ｈ，
ｃａ２ＮＨ）；　２．８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ，ｃＨ２Ａｒ
）：　４．１ｐｐｍ（ｍｓ４Ｈ＊ＡｒｃＨ２ＮＨ）：６
．８−７．５ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ，ＡｒＨ）四塩化炭素
中のチオホスデンの８５［ｆｆ（０，２ｄ、２．２３ミ
リモル）を塩酸（３Ｍ）４Ｍ中の化合物［６１（０，１
６ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を６時間室
温で攪拌し、次いで真空中で蒸発乾固させる。 収率：８７幅 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中の”Ｈ−ＮＭＲ−データ１−　Ｏ
ｐｐｍ　（８ｐ　３Ｈｐ　Ｍｅ　）　ｐ　２−８ｐＪ’
ｍ（ｍ　＊　４Ｈ＊　ＣＨ２ＮＨ）　＃　３−　Ｏｐｐ
ｍ（８＋　２Ｈｅ　ＣＨ２Ａｒ　）　ｘ　４−１　ｐｐ
ｍ（ｍ　＊　４Ｈ，Ａｒ　ＣＨ２ＮＨ）　ｓ　６−８−
７．４ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ，ＡｒＨ）例　　２ リチウムジインプロピルアミド２１．４９を無水テトラ
ヒドロフラン２１０１Ｌｔに窒素流下で、乾燥管並びに
均圧器を有する滴下ロートを有する乾燥させ九三首フラ
スコ中で添加する。引き続き、室温で無水テトラヒドロ
フラン１００１／中のマロン酸ジエチルエステル５８．
０．１４０分以内に滴加する。３０分後、反応溶液を−
６２℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の４−二トσベ
ンジルゾロミド３９．１９を強力な攪拌下に調泥し、更
に１時間−６２℃で攪拌し、引き続き生成した沈澱を冷
時濾別する。濾液を回転蒸発器で濃縮し、残分をエタノ
ール３００１７中で６５℃で溶液にし、不溶性残渣を除
去する。冷却後、淡帯黄色の結晶が得られる。 融点：５７〜５８℃ 収率：６５係 ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−２
１）Ｉ）ｍ（ｔ　＊　６Ｈ＊　ＣＨ２ＣＨ３）　；３−
３ｐｐｍ（ｄ　ｅ　２Ｈ−ＣＨ２Ａｒ　）　１３．６ｐ
ｐｍ（ｔ、１ａ、ｃＨ）；　４．１ｐｐｍ（ｑ、４Ｈ，
ｃＨ，ｃＨ３）：　７．４ｐｐｍ（ａｓ２ａ＊ＡｒＨ）
；　８．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｉ（、ＡｒＨ）ド
〔９〕 この化合物は化合物〔２〕に応じて製造する。 融点：２２５〜２２８℃ 収率：９８係 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中のＩＨ−風化−データ３−１　ｐ
ｐｍ（ｄ、　２Ｈ１ＣＨ１Ａｒ）　ｐ　３−４ｐｐｍ（
ｔ、　Ｉ　Ｈ−ＯＨ）　：　７−１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ，
ＮＨａ）；　　７．４ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　
　８．２ｐｐｍ（ａ　、　２Ｈ，Ａｒａ） この化合物は化合物〔３〕に応じて製造する。 融点；２７６〜２７５°Ｃ Ｄ２０中のＩＨ−画一データ Ｌ３ｐｐｍ（ｔ、ＩＨ，ｃＨ）；　３−１ｐＪ）３−１
ｐＪ）＊ｃＨ２１ＪＨ２）；　３．２１’　ｐｍ（ｄ　
ｅ　２Ｈｅ　ＣＨ２Ａｒ　）　ｓ　７−５ｐｐｒｎ（ｄ
　ｅ　２Ｈｅ　Ａｒｃ）　＃　８　＃２ｐｐｍ（ａ、２
ａ、ＡｒＨ） この化合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 融点ニア５℃ 収率：６８％ ＣＤＣｌ３／′ＩＩＭ８中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−
５１−５１）ｐ、ＩＨ，ＣＨ）＊　３−２１）Ｐｍ（ｄ
ｓ２Ｈ−３−２１）Ｐ、　３−５ｐｐｍ３−５ｐｐ＊ｃ
Ｈ２Ｎ−Ｃ）；　７．１ｐｐｍ（ｍｅ４Ｈ，Ａｒａ）：
　７．３−７．４ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）；　８．
２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）、　８．４ｐｐｍ（ｓｓ
２Ｈ，ｃｕ−Ｎ） この化合物は化合物〔５〕に応じて製造する、収率：　
９０％ ＣＤＣｌ３／　ＴＭｓ中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１．６
ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ，ｃＨ）；　２．５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ
，ｃＨ２Ｎａ）；　２．８ｐｐ”（ｄ　＊　２Ｈ＃　Ｃ
Ｈ２Ａｒ　）　；　３−９ｐｐｍ（ｍ　ｅ　４ＨＴ　Ａ
ｒ　ＣＨ２ＮＨ）　；　６−９ｐｐｍ（ｍｐ４Ｈ１Ａｒ
Ｈ）：　７−１７−１−７−３ｐｐ＋６Ｈ＊ＡｒＨ）ｔ
　８．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ） この化合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 収率ニア６％ ＣＤ０１３　／　ＴＭ８中のｌＨ−ＮＭ’Ｒ−データ１
．５ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ，ＣＨ）；　３．１ｐｐｍ（ｄ、
２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）；　３．５ｐｐｍ（ｍ＊４Ｈ＊ｃＨ
２Ｎ−Ｃ）；　　６．８−７．０ｐｐｍ（ｍ＊８Ｈ，Ａ
ｒＨ）；７．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　８．２
ｐｐｍ（ｄ−２ＨｓＡｒＨ）；８．４ｐｐｍ（ｓ　、　
２Ｈ，ＣＨ−Ｎ） この化合物は化合物〔６〕に応じて製造する。 収率：８４幅 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中（７）　Ｌ）！−ＮＭＲ−データ
１．５ｐ　ｐｍ（ｍ　＝　Ｉ　Ｈ、ＣＨ）　ｓ　２−５
ｐｐｍ（ｍ　ｅ　４Ｈ＃　ＣＨ２ＮＨ２）　ｓ　２−７
ｐ　ｐｍ（ｔ　＃　２Ｈ＊　ＣＨ２Ａｒ　）　＊　４−
１　ｐｐｍ（ｆｆｌ　＋　４Ｈｅ　Ａｒ　ＣＨ２ＮＨ）
　ｅ　６−８６−８−７−５ｐｐ、１２Ｈ，ＡｒＨ）例
　　３ この化合物は化合物〔５〕に応じて製造する。 収率：３６％ ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中のＩＨ−ＮＭＲ−データｉ、
６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ，ＣＨ）；　２．５ｊ）り５ｍ（ｍ
＃４ＨｅｃＨ２Ｎ）Ｔ）；　２＠９ｉ’ｐｍ（８ｅ　２
Ｈｅ　ＣＨ２Ａｒ）　；　４−　Ｏｐｐｍ（ｍ　＋　４
Ｈ＊　Ａｒ　ＣＨ２ＮＨ）　ｓ　６−５−７．３ｐｐｍ
（ｍ＊８Ｈ，ＡｒＨ）；　８．２ｐｐｍ（ｄｅ２ＨｅＡ
ｒＨ）−４−（４’−二トロペンジル）−２，Ｓ−ジア
ニトロ化合物［ｊ５］　２５０１１９を５０　’６（Ｄ
Ｊ　１ノール（ｔＪ−１１１）３０１ｊ中に溶かし、室
温テＰ（１／　Ａｌ０Ｘ　　２５ηの添加下で水素添加
する。触媒の除去及び濃縮後に島状固体６０９が残留す
る。 収率：２７係 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１−５ｐ
ｐｍ１−５ｐｐ＋ｃＨＬ　２−５ｐＩ）２−５ｐＩ）＋
ｃＨ２ＮＨ２）＊　２−７２−７１）ｐ＋２Ｈ１ＣＨ２
Ａｒ）ｓ　４−１ｐｐｍ４−１ｐｐ＊ＡｒｃＨ２ＮＨ）
；　６．６−７．５ｐｐｍ（ｍｅ　１２Ｈ，ＡｒＨ）例
４二 ナトリウム７．９　ｇ（０，３モル）を窒素流下で、還
流冷却器及び乾燥管並びに均圧器を有する滴下ロートを
有する内容５［ＩＱＴＲｔの三首フラスコ中に入れる。 引き続き、注意深く無水メタノール２５０＋＋１ｊｔ−
滴加し、ナトリウムが完全に溶けるまで、攪拌する。ま
だ温か込ナトリウムメタノラード溶液中に、非常にゆっ
くりとマロン酸ジエチルエステル９５．４９　（０，５
８モル）のメタノール溶液を滴加する。添加終了後、な
お１時間還流下に煮沸し、次すで徐々に１−クロル−４
−テトラヒドロ−ビラニルオキシブタン０．５モルｔ−
ａ加する。添加終了後、１夜還流下に沸騰させる。溶剤
を回転蒸発器で溜去し、残分に水を加え、酢酸エチルで
数回抽出する。合した有機抽出物を飽和食塩溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶剤ｔ−溜溜
去た後、無色の油状物が残留する。真空中で蒸留後、置
換され九マロンエステル６６．４９が残留する。 沸点１ｗＨｇ：１４８℃ 収率ニア０％ ｃＤａ１３／　ＴＭＳ中のＩＨ−服Ｒ−データ１．６−
２６−２ｐｐ＊１２Ｈ＊ｃＨｚ）；　　３．５−３．７
ｐｐｍ（ｍ＋５Ｈ，ｃａ十〇ＴＨＰ）；　　３．７ｐｐ
ｍＣＢ、６Ｈ，ＣＯＯＭＢ＞；４．６ｐｐｍ（ｔｔＩＨ
。 ０ＴＨＰ） 内容１０００ｊｔＪの丸底フラスコ中に置換され念マａ
ン酸エステル（１７］　４０　ｇを秤シ入れ、メタノー
ル７００μを加える。この溶液を一４０℃に冷却し、飽
和するまで、アンモニアがスを加え、引き続き触媒量の
ナトリウムを添加し、この温度で４時間攪拌する。室＠
に加熱した後、生じる沈＃を吸引岬過し、残留する溶液
を低温冷却箱中で一２０℃に冷却し、再び吸引濾過する
。合した結晶７ラクシヨンの再結晶はアセトニトリルか
ら行う。 収率：８２％ ｌＳｏ／ｒｖＭ８中（Ｄ　ＩＨ−ＮＭＲ−ｆ　−Ｉｌｌ
、３−２．１ｐｐｍ（ｍ、１２Ｆ（、ＣＨ２）＊　３．
１−４．ＱｐｐｒｎＣｍ、５Ｈ，ＣＨ。 ０ＴＨＰ）；　４．５ｐｐｍ（ｔｔＩＨ，０ＴＨＰ）；
　７−２ｐｆ”（ｓ（ｂｒ）＊４Ｈ１ＣＯＮＨ２） ムロ、８９　（０，１８モル）を添加する。引き続き、
無水’ｒ）！ＦＩＱＱｌｊ中の置換されたマロン酸アミ
ド１５．５　ｇ（０，０６モル）の溶液を徐々に滴加し
、４時間還流下で加熱し、次いで０℃に冷却し、注意深
く水８ｄを添加し、２０畳の水酸化す）　ＩＪウム溶液
６ｒｎｔ及び再び水５ＯＮ？：加える。 濾別し、残留した沈澱ｔ−ＴＨＦで２回煮沸する。 合したフラクションを飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムを用りて乾燥させ、溶剤を回転蒸発器で溜去し、
残分を真空中で蒸留する。 収率ニア０係 ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中（Ｄ　ＩＲ−ＮＭＲ−データ
１−２−１−８ｐｐｍ（ｍ　ｔ　１３Ｈ−ＣＨ−ＣＨ２
）　ｐ　２−７−３−１　ｐｐｍ（ｍ、　４ＨｅＣＨａ
ＮＨ２）：３＊４−３．６１）ｐｍ（ｍｓ４Ｈ＊０ＴＨ
Ｐ）ｔ　４−５ｐｐｍ４−５ｐｐ、０ＴＨＰ） 還流冷却器及び滴下ロートを有する内容１０００　　　
ミン）　［：２０］ｄの丸底フラスコ中で空気の湿気ｔ
−ａ断して、　　　　この化合物は化合物〔４〕に応じ
て製造する。 無水’ｒＩ（Ｆ　４００１１７に水素化アルミニウムリ
チウ　　収’ｔＥ　：　７０９６ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ
中のＩＨ−龍Ｒ−データ１−２１−２−１−９ｐｐ＋１
３Ｈ９ＣＨ＋ＣＨ２ｐＯＴＨＰ）；　３．２−３．７ｐ
ｐｍ（ｍ　＋　８Ｈ、ＣＨ２Ｎ−Ｃｅ　０ＴＨＰ　）　
：　４−５ｐｐｍ（ｔ　−Ｉ　Ｈｅ　０ＴＨＰ　）　ｐ
　６．８−７−　ｊ　ｐｐｍ（ｍ　ｅ　８Ｈｅ　ＡｒＨ
）　ｔ　８−４ｐｐｍ（ｓ　＃　２Ｈ，ＣＨ−Ｎ）１．
４ｐｐｍ（ｓ、３ＨｅＭｅ）；　　１．２−２．０ｐｐ
ｍ（ｍｅ１２Ｈ，ＣＨ２）；３．５−３．８ｐｐｍ（ｍ
、４ａ、ｏＴＨｐ）；　　３．７ｐｐｍ（ｓ、６ａ、ｃ
ｏｏＭｅ）；４−６ｐｐｍ４−６ｐｐ＊０ＴＨＰ） ミ　　ン　）　　　［２１） この化合物は化合物〔５〕に応じて製造する。 収率：６１チ ＣＤＣｌ３　／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−
２−１−９ｐｐｍ（ｍ　、１３Ｈｅ　ＣＨ−ＣＨ２ｅ　
０ＴＨＰ）　＃　２−７ｐｐｍ（ｍ。 ４Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２ ４．５ｐｐｍ（ｔ、ＩＨ，０ＴＨＰ）；　６．５−７．
３ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）例　　５ 〔２３〕 この化合物は化合物〔１８〕に応じて製造する。 収率：８６％ ＤＭＳＯ／　ｒＭｓ中（７）　ｌＨ−ＮＭＲ−データ１
−３１−３ｐｐ、３）Ｉ、Ｍｅ）、　ｌ−２−２−Ｏｐ
ｆ’ｍ（ｍｅ１２１Ｈ−ＣＨ２）；３．１−４．０りｐ
ｍ（ｍ＋４Ｈ＊０’ｒＦＩＰ）；　４．５ｐｐｍ（ｔ、
１ａ、ｏＴａｐ）；７．１　ｐｐｍ（ｓ　（ｂｒ）　ｔ
　４Ｈ１ＣＯＮＨａ）この化合物は化合物〔１７］に応
じて製造する。 収率ニア８憾 ＣＤＣｌ３／　’Ｉ’ＭＳ中のＩＨ−服Ｒ−データこの
化合物は化合物〔１９〕に応じて製造する。 収率：６４％ ＣＤＣｌ、　／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ０．
９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ）；　１．２−１．９ｐｐｍ
（ｍ、１２Ｈ，ｃＨ２）；２−７ｐｐ２−７ｐｐ＊４Ｈ
−ＣＨ２ＮＨ２）；　３．３−３．８ｐｐｍ（ｍ１４Ｈ
＃０ＴＨＰ）；４．５ｆ）ｐｍ（ｔ、１ａ、ｏＴＨｐ）
７．０ｐｐｍ（ｍｓ４ｇ、ＡｒＨ）　；７．３−７．５
ｐｐｍ（ｍｅ４Ｈ，ＡｒＨ）この化合物は化合物〔４〕
に応じて製造する。 収率ニア７幅 ｃＤｃ１３／　ＴＭＳ中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１．０
ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ）、　１．２−１．９１）ｐｍ
（ｍ、１２Ｈ，０ＴＨＰ＋ＣＨ２）　ｐ　３．２−３−
７ｐｐｍ（ｍ　＊　８Ｈｅ　０ＴＨＰ＋ＣＨ２Ｎ−Ｉｍ
Ｃ）　；　４−５ｐｐｍ（ｔ、ｌＨ，０ＴＨＰ）；　７
．ＯｐＩ）Ｉｎ（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）；　７．３−７．
５ｆ’ｐｒｎ（ｍ　ｅ　４Ｈｅ　ＡｒＨ）　＃　８−３
ｐｐｍＣＢ　ｍ　２Ｈ，Ｃ）Ｉ−Ｎ）メタノール５ＯＩ
Ｒ１中の［２８］　９１３■（２ミリモル）の懸濁液に
、メタノール２０１中の酢酸鋼４００ｍ９（２ミリモル
）を調泥し、室温で攪拌する。溶剤を回転蒸発器で置去
し、真空ポンプで乾燥させた後、油状残分が残留する。 ピリジン／クロロホルムから再結晶した後、晶状残分が
残留する。 収率ニア６％ この化合物は化合物〔５］に応じて製造する。 収率：８９憾 ＤＭＳＯ／　ＴＭＢ中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１−Ｏｐ
ｐｍ（ｓ＊３ａ＊Ｍｅ）　：　１．２−１．８ｐｐｍ（
ｍ、１２Ｈ，ｏＴａｐ＋ＣＨ２）　：　２−８−３−１
　ｐｐｍ（ｍ　、４Ｈｅ　ＣＨ２ＮＨ２Ａ　）　：　３
−３−３−９ｐｐｍ（ｍ　１８Ｈ＃　ＯＴ）！Ｐ＋Ａｒ
ＣＨ２ＮＨ）　ｐ　４−５ｐ　ｐｍ（ｔ　ｅ　Ｉ　Ｈｅ
　０ＴＨＰ）　；メタノール５　ｔｔｔｌ中の濃硫酸肌
３１の溶液中に、メタノール５−中の（２７）　８７７
■（１，７ミリモル）の溶液を調泥し、１５時間室温で
攪拌する。０°Ｃに冷却後、注意深く攪拌かつ冷却下に
炭酸ナトリウムで中和する。溶剤の置去後、残分をエー
テルで抽出し、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥させる。 収率：６８憾 −Ｎ　、　Ｎ’−プロピレン−ビス（サリシリデンアミ
　ン）　　Ｃ２９３ 無水ジクロルメタン２０１ｊ中のｐｐｃ　３．２３　Ｅ
ｌの攪拌した懸濁液に、ジクロルメタン２０ａ中に溶か
した（２８）　４．３２９　（１０ミリモル）を１回で
添加し、混合物を２時間室温で攪拌する。 無水エーテル５０１を添加した優、傾斜除去し、黒色残
分を３回エーテル各々５ＯＮで洗浄し、合したエーテル
溶液をシリカビルを用いて濾過する。溶剤を置去した後
、油状残分が残留する。 収率：５９係 例　　に の化合物は化合物〔１７〕に応じて製造する。 収率：６９％ ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中のＩＨ−岨−データ０−９０
−９ｐｐ、３１（＊Ｍｅ）；　１−２１−２−２ｐｐ＊
１８Ｈ−ＣＨ２）；　　３．３−３．９ｐｐｍ（ｍ＊４
Ｈ＊０ＴＨＰ）；　　５．７ｐｐｍ（ｓ、６ａ、ｃｏｏ
Ｍｅ）；４−６ｐｐｍ４−６ｐｐ＊０ＴＨＰ） 〔３１〕 この化合物は化合物〔１８〕に応じて製造する。 収率：８６％ ＤＭＲＯ／　ＴＭ８中のＩＨ−島■−データ０−９ｐｐ
ｍ（ｔ−０−９ｐｐ；　１．３−２．２ｐｐｍ（ｍ、１
８ａ、ｃＨ２）；３−１−３−９ｐｐｍ（ｍ、　４Ｈ１
ＯＴＨＰ）　ｅ　４−５ｐｐｍ（ｔ　＋　Ｉ　Ｈ−０Ｔ
ＨＰ）この化合物は化合物〔１９〕に応じて製造する。 収率ニア０係 Ｃ’ＤＣ’１３／　ＴＭＥＩ中ノＩＨ−ＮＭ’Ｒ−デー
タｎ、９ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ，Ｍｅ）；　１．２−１．９
ｐｐｍ（ｍｔ１８ａ、ｃａ２）：２−５−２−９　ｐｐ
ｍ　（ｍ　−４Ｈｅ　ＣＨ２ＮＨ２）　＊　　３−３−
４．１　ｆ’　ｐｍ（ｍ　−４Ｈ。 ０ＴＷ）；　　４．６ｐｐｍ（ｔ、ＩＨ，ｏＴａｐ）２
−Ｃ４’−Ｃテトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）ブチ
ル］−２，＜Ｓ−ジアゾヘプタ−１，６−ジエン〔３３
〕 この化合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 収率ニア４憾 ＣＤＣ！１３　／　ＴＭＳ中のｌＨ−凋Ｒ−データ０−
９ｐｐｍ（ｔ　、３Ｈ＊Ｍｅ　）　＃　１−２−１−９
ｐｐｍ（ｍｅ　１８Ｈ＊　ＣＨ２）　；３−３−４１ｐ
ｐｍ（Ｅｌ３−３−４１ｐｐ＋ｃＨ２Ｎ−ｃ）；　　４
．６ｐｐｍ（ｔ、１ａ。 ０ＴＨＰ）；　６．２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　
６．４１）ｐｍ（ｍ＊２ＨｅＡｒＨ）ｓ６．８ｐｐｍ（
ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）：　８．Ｏｐｐｍ（ｓ＋２Ｈ＊ｃａ
−Ｎ）２．４ｐｐｒｎＣｒｎ、４Ｈ，ＣＨ２ＨＨ）：　
　３−３−４−３−３−４−１ｐｐ＋０ＴＨＰ＋Ａｒｃ
Ｈ２ＮＨ）；　　４．６ｐｐｍ（ｔ、ＩＨ，ｏＴＨｐ）
；　　６．１−６．６ｐｐｒｎ（ｍｅ　６Ｈ＊ＡｒＨ） 例　　７ この化合物は化合物〔２〕に応じて製造する。 融点：　１６　Ｂ、５〜１６９℃ 収率：９４％ ＤＭＳＯ／　ＴＭ８中のＬＨ−罷Ｒ−データ２−４ｐｐ
ｍ（ｍ　−２Ｈ−ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）　；　３　、Ｏ
ｐｐｍ（ｔ　、１Ｈ−ＣＨ）　：５−　Ｏｐｐｍ（ｍｅ
　２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２）　＊　５−７ｐｐｍ（ｍｅ　Ｉ
　Ｈ＋　ＣＨ２ＮＨ＝ｃＨ２）、　７．０ｐｐｍ（ｓ　
ｂｒ−２Ｈ２ＣＯＮＨ２）；　７．３ｐｐｍ（ｓ　ｂｒ
。 ２Ｈ，Ｃ０ＨＨ２） ２−［４’−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）デ
チル］−２，６−ジアデヘブタン〔３４〕この化合物は
化合物〔５〕に応じて製造する。 収率ニア１４ ＣＤＣ１３／　ＴＭ８中のｌＨ−ＮＭＲ−データ０．９
ｐｐｍ（ｔ、３）Ｉ、Ｍｅ）：　１．２−１．９ｐｐｍ
（ｍｅ１８ＨｅｃＨ２）；無水テトラヒドロフラン５０
１中の水Ｘ化アルミニウムリチウム１．５２　ｇの懸濁
液に、水冷下に無水テトラヒドロフラン５０１中のジア
ミ１’　［３５］　３．１２　、Ｐ　（Ｄａｆａ液ｔ−
１４１Ｃ２）０える。徐々に室温に加熱し、反応混合物
を引き続き８時間還流下で加熱する。室温に冷却した後
、水１０１、次いで１０係の水酸化カリウム溶液１０１
、再び水１０酩を調泥する。沈澱した水酸化カリウムｔ
ａ別し、テトラヒドロフラン各々５０１と２回短時間沸
騰させる。合した濾液を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させ、溶剤を置去しｔ後、残分を
真空中で蒸留する。 収率：６５憾 ＣＤＣｌ３／ｌＩＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−
９　ｐｐｍ（ｍ　−Ｉ　Ｈｅ　ＣＨ）　ｎ　２−１　ｐ
　ｐｍ（ｄ　−２Ｈｅ　ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）　ｓ２．
７ｐｐｍＣ（１ｅ　４ＨＩ　ＣＨ２ＮＨ）　ｓ　５−１
　ｐｐｍ（ｍ　ｅ　２Ｈ＃　ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）　＊
５．８ｐｐｍ（ｍ、　ＩＨｅｃＨ２以；ＣＨ２）この化
合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 収率：８３９６ ＣＤＣｌ３　／　ＴＭＲ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１．
５ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ，ｃｒ−ｘ）；　２−２−２−２−
４ｐｐ＋ｎ、２ａｅｃａ２ｃａ−ＣＨ２）；３−５ｐ　
ｐｍ（ｍ　ｅ　４ＨＩ　ＣＨ２Ｎ−Ｃ）　ｓ　４　＊　
９ｐｐｍ（ｍ　ｅ　２Ｈ＃　ＣＨ＝ＣＨ２）　ｐ５−６
ｐｐｍ（ｍ、　Ｉ　Ｈｅ　ＣＨ”ＣＨ２）　ｓ　６−８
−７−１１）Ｉ）ｍ（ｍ　ｅ　ＢＨｔ　ＡｒＨ）　ｐ８
−４　ｐ　ｐｍ（Ｒ＋　２Ｈ−ＣＨ−Ｎ　）ミ　　ン　
）　　　［３８］ ＴＨＦ　／水５０１中の［３７］　３．２２９　（１０
ミリモル）の溶液にＮＢｓ１．７８９（１０ミリモル）
を加え、室温で光遮断下で２日間攪拌する。混合物を水
２５０１中に注ぎ、酢酸エステル各々５０１で数回抽出
し、乾燥させ、濃縮し、残分をアセトニトリルから再結
晶させる。 収率：３２係 ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−　
ｓｐｐｍ（ｍ　＃　３Ｈｅ　ＣＨ＋四１ＨＯＨ）　ｐ　
５−５ｐｐｍ（ｍ　−４Ｈ、ＣＨａＮ−ｃ）；　３．８
ｐｐｍ（ｃ！、！Ｈ，Ｃ’Ｈ２Ｂｒ）；　４．１ｐｐｍ
（ｍ＋ＩＨｅｃＨｏＨ）；６−９６−９ｐｐ＋４Ｈ＊Ａ
ｒＨ）＊　７．３ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）＊　８．
４ｐｐｍ（ａ　ｅ　２Ｈ、ＣＨ−Ｎ） メタノール１００１中の［３８］　７．６　ｇ（１８ミ
リモル）の溶液を、水１５Ｉ＋ＩＪ中の炭酸カリウム５
．４９の溶液に加え、１時間室温で攪拌する。 濾過し、濃縮し、残分を水３Ｑｍｌで希釈し、クロロホ
ルムで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮
する。 収率ニア１ ＣＤＣ１３／　ＴＭ８中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−５
ｐｐｍ（ｍ、　３Ｈ，ＣｌシーＣＨ２ＣＨＯＲ）；　２
．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，エポキシド）　；　３−１３−
１ｐｐ、ＩＨ，エポキシド）　；　３．５ｐｐｍ（ｍｅ
４Ｈ＊ｃＨ２Ｎ−Ｃ）；　６．９ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，Ａ
ｒＨ）；　７−３７−３ｐｐ＊４ＨｅＡｒＨ）＊　８．
４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ，ＣＨ−Ｎ）出し、引！！−続き希
塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
、濃縮する。残分をメタノール／水から再結晶させる。 収率：２Ｈ％ ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中のＩＨ−服Ｒ−データ１−４
−１−５ｐｐｍ（ｍ　−３Ｈａ　ＣＨ＋ＣＨ２ＣＨＯＨ
）　：　２−９ｐｐｍ（ｍ　、２Ｈ。 ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＲ２）ｓ　３−５ｐｐｍＣｍｅ４
ＨｅＣ３−５ｐｐ”）＊　ａ、ｏｐｐｍ（ｍ、ｉＨ，Ｃ
ＨＯＨ）、　６−９６−９−７−４ｐｐ＊１０Ｈ１Ａｒ
Ｈ）；　８．４ｐｐｍ（ｓ　ｅ　２Ｈ＊　ＣＨ−Ｎ） 内容１０１１１ｊの丸底フラスコ中で、ＤＭ８０５１１
Ｊ中の２−二トロイミダゾール２５０η（２，２ミリモ
ル）、１．８−ビス−（ジメチルアミノ）−ナフタリン
４７５＃（２，２ミリモル）及び（３９）　９２０ｒｎ
９（２，２ミリモル）から成る混合物を攪拌下で２４時
間８０℃に加熱する。冷却後、水５０１で希釈し、酢酸
エステルで数回抽この化合物は化合物〔４］に応じて製
造する。 収率：６３係 ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中１７）　ＬＨ−ＮＭＲ−デー
タ１．４−１．５ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ，ｃａ＋ｃａ、ｃａ
ｏＨ）：　２．５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ。 ＣＨ２ＮＨ）＊　２−８２−８ｐｐ＊２ＨｅｃＨＯＨ−
ＣＨ２−ＮＲ２）；　３−３−９−４−１１）ｐ　ｍ　
＊　５Ｈ−ＣＨＯ）ｉ＋Ａｒ　ＣＨ２ＮＨ）　ｚ　６−
９−７−４ｐｐｍ（ｍｅ　１０ＨｔＡｒａ） 例　　８ ２−アリル−２−メチル−マロン酸ジエチルエステル〔
４２］ この化合物〔１〕に応じて製造する。 収率ニア６％ 沸点：　２５ｍｂａｒ　１０６〜１０７℃ＣＤＣｌ３／
　ＴＭＳ中のｌＨ−瓶Ｒ−データ１−３ｐｐｍ（ｔｅ　
６Ｈ＃　ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）　ｎ　１．４ｐｐｍ（ａ
　＃　３ＨｔＭｅ　）　；２−６ｐｐｍ（ｄ　、２Ｈ、
ＣＭ　２　ＣＨ””ＣＨ２）　；　４．２　ｐｐｍ（ｑ
−４Ｈｅ　ＣＯＯＯＨ２ＣＨ３）ｓ　５．Ｏｐｐｍ（ｄ
　ｂｒｙＩＨｅｃＨ２ｃＨ−ＣＨ２）ｓ　５．１ｐｐｍ
（ｄｂｒ＃ＩＨ＃ｃＨ２ＣＨ−ＣＨ２）；　５−７ｐｐ
５−７ｐｐ＋ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２） ２−アリル−２−メチル−マロン酸ジアミド〔４３〕 この化合物は化合物〔２〕に応じて製造する。 収率：８９％ ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１．５ｐ
ｐｍ（ｓ＊３Ｈ＊ＭｅＬ　２．２ｐｐｍ（ａ＋２Ｈ，ｃ
ａ２ｃＨ−ｃＨ２）；４．９ｐｐｍ（ｄ　ｂｒ、ＩＨ，
ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）＊　５．Ｏｐｐｍ（ｄ　ｂｒ。 ＩＨ＃ＣＨ２ＣＩ（−ＣＨ２）；　５．８ｐｐｍ（ｍｌ
ＩＨＩｃＨ，ＣＨ−ＣＨｌｌ）２−アリル−２−メチル
−プロパンジアミン〔４４〕 この化合物は化合物〔３６〕に応じて製造する。 収率：６２％ ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中のｌＩ（−ＮＭＲ−データ１−
　Ｏｐｐｍ（８ｍ　３Ｈｅ　Ｍｅ３　）　ｐ　２−２ｐ
ｐｍ（ｄ　ｅ　２Ｈｅ　ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）　＃２−
５ｐｐ２−５ｐｐ亀ＣＨ２ＮＨ）；　４．９ｐｐｍ（ｄ
　ｂｒ、ｔＨ，ｃＨ，ｃＨ−ＣＨ２）：　５．Ｏｐｐｍ
（ｄ　ｂｒ−ＩＨ，ＣＨ２ＣＩ（−ＣＨ２）：　５．８
ｐｐｍ（ｍｍ　Ｉ　Ｈ＊　ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）この化
合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 収率：　７６％ ＣＤＣｌ３／ＴＴＭＳ中（７）　ｌＨ−ＮＭＲ−データ
１−　Ｏｐｐｍ（８ｅ　３Ｈ＊Ｍｅ）　：　２−２ｐｐ
ｍ（ｄ　ｅ　２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）　；３−７ｆ
）Ｉ）ｍ（ｍ　＃　４Ｈ，ＣＨ２Ｎ）　：　５−１　ｐ
ｆ）ｍ（ｍ　ｅ　２Ｈ＊　ＣＨ２ＣＨ−ＣＴ（２）　ｐ
５．８ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ，ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）：　　
６．９−７．４ｐｐｍ（８Ｈ，ＡｒＨ）：８．４ｐｐｍ
（ｓ＊２ＨｅｃＨ−Ｎ）、　１３．５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ
，Ａｒ０Ｈ）この化合物は化合物〔５〕に応じて製造す
る。 収率ニア３４ ＣＤＣ１３／′ＩＩＭｓ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１．
１ｐｐｎｘ（ｓ＊３Ｈ＋Ｍｅ）：　　２−３ｐｐｍ（ｄ
−２ＨｓＣＨＩＣＨ２−３ｐｐ；２．８ｐｐｍ（ｍ、４
Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）＊　　４．１ｐＩ）ｍ（ｍ＊４ＨｔＡ
ｒｃＨ２ＮＨ）：５、ｊｐｐｍ　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｊＣ
Ｈ＝ＣＨ２）ｎ　　５−８ｆ）ｐ５−８ｆ）ｐ＊ｃＨ２
ＣＨ＝ＣＨ２）＊　　６−８−７−４ｐｐｍ６−８−７
−４ｐｐ　　１３．５ｐｐｍ（ｓ＊２　Ｈ＃　Ａ　ｒ　
ＯＨ） 例　　９ ６−ジアデヘグタン〔４８〕 この化合物は化合物〔５〕に応じて製造する。 収率：５２憾 ＣＤＣｌ３　／　ＴＭＧ中のｌＨ−亀化一データ１．０
ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ）；　２−６ｐｐｎｌ（！ｎ、
４Ｈ−ＣＨ２ＮＨ）；　２．９ｐｐｍ　（５ｅ　２ｎ、
　ＣＨ２Ａｒ　）　ｐ　４−　Ｑｐｐｍ（ｍ　ｚ　４Ｈ
ｐ　Ａｒ　ＣＨ２ＮＨ）　ｐ６．９−７．４ｐｐｍ（ｍ
、８Ｈ，Ａｒｔ（）；　７．６−７．９ｐｐｍＣｒｎ、
６Ｈ，ｐｘＨ）；８−３ｐ　ｐｍ　（ｄ　−２Ｈｍ　Ａ
ｒＨ）この化合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 収率：８０チ ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中ノ”Ｈ−ＮＭ’Ｒ−データ１．
２ｐｐｍ（ｓｅ３ＬＭｅ）、　３．０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ
，ＣＨ２Ａｒ）；　ｓ、ｓｐｐｍ（ｍｐ４ａｅｃａ、Ｎ
−ｍｅ）；　７．Ｏｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　７
．３−７．４ｐｐｍＣｍ、６Ｈ，ＡｒＨ）ｅ　７．６−
７．９ｐｐｍＣｒｎ、６Ｈ，ＡｒＨ）ｐ８．３ｐｐｍ（
ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　８．９ｐｐｍ（ａ＊２Ｈ，ＣＨ
−Ｎ）この化合物は化合物〔６〕に応じて製造する。 収率ニア２％ ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１−
１　ｐｐｆｏ（ｓ　ｅ　３Ｈ＊Ｍｅ）　ｐ　２−６ｐｐ
ｍ（ｍ　ｅ　４Ｈｅ　ＣＨ２ＮＨ）　：　２−９ｐｐｍ
（８ｅ２Ｈ＊ＣＨｇＡｒ）；　３−９ｐｐｍ（ｆＬ４Ｈ
−ＡｒＣ３−９ｐｐ；６９−７．４ｐｐｍ（ｍｅ８Ｈ，
Ａ−ｒＨ）；　７＊６−７．９ｐｐｍ（ｍ＊６ＨｓＡｒ
Ｔ（）ｐ８．３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ） 例１０ １．７−ぎス（２′−チエニル）　−４−（４’−二ト
ロベンジル）−２，Ｓ−シアデーへブタ−１゜６−ジエ
ン〔５０〕 この化合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 収率：９１％ ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１−４
ｐｐｍ（ｍ−Ｉｌ−４ｐｐ；　３−２３−２ｐｐ、２Ｈ
，ＣＨ２Ａｒ）；　３−５３−５ｐｐ、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ
＝Ｃ１＋　６．９ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）；　７．
２−７．４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨＧ　８．２ｐｐｍ
（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　８．３ｐｐＩｎ（ｓ　ｒ　２
Ｈ，ＣＨ＝＝Ｎ） １．７−ビス（２′−チエニル）　−４−（４’−二ト
ロベンジル）−２，６−シアデーへブタン〔５１〕 この化合物は化合物〔５〕に応じて製造する。 収率ニア６係 ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中の’Ｈ−’ｔＪＭＲ−データ１
．４ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ，ａＨ）：　２．５ｐｐｍ（ｍ、
４Ｈ，ｃＨ２ＮＨ）；　２．８ｐｐｍ（ｄ＋２Ｈ，ＣＨ
２Ａｒ）；　３．８ｐｐｍ（ｍ＋４Ｈ，ＡｒｃＨ２ＮＨ
）；６．７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　６．ｓｐｐ
ｍ（ｍ１４Ｈ，ＡｒＨ）；　７．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，
ＡｒＨ）；　８．２ｐｐｍ（ａ、２Ｈ，ＡｒＨ）ミノベ
ンジル）−２，６−シアデーへブタン〔５２〕 この化合物は化合物〔６〕に応じて製造する。 収率：８８チ ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−２ｐ
ｐｍ（ｍｙＩｌ−２ｐｐ；　２．４−２．５ｐｐｍ（ｍ
、６Ｈ，ｃＨ２ＮＨ＋ＣＨ２Ａｒ）：　３−８３−８ｐ
ｐ、４Ｈ，ＡｒＣＨ２ＮＨ）；　６．５−６５−６−６
ｐｐ　ｒ　４ｕ、　ＡｒＨ）　ｓ　６−８−６−９ｐｐ
ｍ（ｍ　ｙ　６Ｈｔ　ＡｒＨ）例１１ この化合物は化合物〔１〕に応じて製造する。 収率：６６チ ＣＤＣｌ３／　ＴＭＳ中のｌＨ−服Ｒ−データ１．５ｐ
ｐｍ（ｓ、３ｕ、ｕｅ）；２．ＯｐｐｍＣｔ、Ａａ、ｃ
ｃＨ’）；　２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ１ＣＨ２）；　３
−８３−８ｆ）ｐ、６Ｈ，ＣＯＯＭｅ）酸ジアミド〔５
４〕 この化合物は化合物〔２〕に応じて製造する。 収率ニア２％ ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中のＬＨ−ＮＭＲ−データ１．５ｐｐ
ｍ（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ）；　　１−９１−９ｐｐ、ＩＨ，
ｃｃＨ）：　　２．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ａＨ２） この化合物は化合物〔３６〕に応じて製造する。 収率：５７幅 ＣＤＣｌ３／　ｎｑＳ巾ノＬＨ−ｔＪＭＲ−データ１．
５ｐｐｍ（８，３Ｈ，Ｍｅ　）　：　１−９ｐｐｍＣｍ
、Ｉ　Ｈ−ＣＣＨ）　ｐ　２．５ｐｐｍ（ｒｎ、６Ｈ９
ＣＨ２Ｃ＋ＣＨ２Ｎ） この化合物は化合物〔４〕に応じて製造する。 収率ニア７憾 ＣＤＣ１，、／　ＴＹＡＳ中の’Ｈ−ＮＭＲ−データ１
．５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，＞ａｅＧ　２．０ｐｐｍ（ｔ、
ＩＨ，ｃｃＨＧ　２．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；
　３．７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ）：　６．９−７
．４ｐｐｍ（ｍ１８Ｈ，ＡｒＨ）；　８．３ｐｐｍ（ｓ
＋２Ｈ，ｃＨ＝Ｎ）この化合物は化合物〔５〕に応じて
製造する。 収率ニア８係 ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中Ｏ”Ｈ−ＮＭＲ−データ１．
５ｐｐｍ（ｓｅ３Ｈ，Ｍｅ）；　２．Ｏｐｐｍ（ｔ、Ｉ
Ｈ，ＣＣＨ）、　２−６−２．８ｐｐｍ（ｍ　＋　６Ｈ
ｔ　ＣＨ２ＣＣ＋ＣＨ２ＮＨ）　＊　４−　Ｑｐｐｍ（
ｍ　ｒ　４Ｈｅ　Ａｒ　ＣＨ２ＮＨ）；　６．９−７．
４ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）例１１ａ 酸〔５８〕 （５８３２３，７Ｅｌ　（１２７ミリモル）をメタノー
ル２００　ｍｌ中に溶かし、これに水５０ｗｚ中のＮａ
ＯＨ２Ｂ、３Ｅｌ　（７０８ミリモル）の溶液を徐々に
調泥する。引き続き、２時間水浴中で５０００に加熱し
、溶剤を回転蒸発器で留去し、残分を水に入れる。半濃
縮塩酸で酸性にし、遊離カルメン酸をクロロホルムで抽
出し、洗浄し、乾燥させる。 収率：８４係 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１．４ｐ
ｐｍ（ｓｅ３Ｈ，Ｍｅ）；　２．６ｐｐｍ（ｄｅ２Ｈ＊
ｃＨ２）；　２．９ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ，ｃｃＨ） ［５８］　３．４０９及び塩化チオニル８．９ｇ及びｒ
：ＭＦ　１滴から成る混合物を湿気の遮断下で攪拌下で
加熱沸憎させる。ｄス発生終了後、過剰の塩化チオニル
を室温で真空中で留去し、残分を真空中蒸留する。 収率：９１％ 沸点：１２５℃／　１４　ｙｉ＊　Ｈｇジクロルメタン
１００ｒＩＬｔ中の２−メトキシベンジルアミン６．６
７９　（４８，６ミリモル）及びトリエチルアミン５．
０６　ｇ（５０ミリモル）から成る混合物に、湿気の遮
断下でジクロルメタン１５ｍ１中の［５９１４，６９ｇ
（２４，３ミリモル）を注意深く調泥する。なお３時間
室温で攪拌し、次いで水を添加し、クロロホルムで数回
抽出する。有機相を順次１ＮＨｃ１、飽和炭酸カリウム
溶液及び水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムを用いて乾燥
させる。 収率：６４係 ＣＤＣＤＣ１３Ｚｌｒ中ノｌＨ−ＮＭＲ−データ１．５
ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ）；　２−Ｏ２−０ｐｐ、ＩＨ
，ＣＣＨ）：　２．８ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）
：　３，８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ，ＯＭｅ）；　４．４ｐｐ
ｍ（ｃＬ４Ｈ，ａＨ２ｕＨ）；６．９−７．３ｆ）ｐｍ
（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）ンジアミン〔６１〕 この化合物は化合物〔４４〕に応じて製造する。 ＣＤＣｌ、　／　ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１．
５ｐｐｍ（ｓ＊３Ｈ，Ｍｅ）：　２．０ｐｐｍ（ｔ、１
Ｈ，ｃｃＨ）：　２．６−２．８ｐｐｍ（ｍｅ６Ｈ，ｃ
Ｈ２ｃｃ＋ｃＨ２ＮＨ）＊　３．８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ，
ＯＭｅ）；４．２ｐｐｍ（ｍ＋４Ｈ＋ＡｒｃＨ２ＮＨ）
：　６．９−７．３ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）ジクロ
ルメタン１５ｍ１中の（６１］　３３８　ｍ９（１，０
ＳＩＪモル）の溶液を湿気の遮断下で窒素雰囲気下で口
°Ｃに冷却し、攪拌下で一方向注射器を用いてジクロル
メタン２０ｒｎｔ中の三臭化硼素１．７５９　（７，０
ミリモル）を調泥し、１夜室温で攪拌する。水で加水分
解し、飽和炭酸カリウム溶液で弱アルカリ性にし、ジク
ロルメタンで抽出し、有機抽出物を飽和食塩溶液で洗浄
する。溶剤を留去した後、固体残分が残留する。 収率ニア９係 例１２ 融点＝１９７〜１９８°Ｃ 収率：２７優 ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１．３ｐｐ
ｍ（ｓ、１２Ｈ，ＭｅＣＮＨ）；　　１−８１−８ｐｐ
＊６Ｈ＋Ｍｅｃ−Ｎ）：２．３ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ，ＣＨ
）：　　２．５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）：　　
２．８１）１）ｍ（ｄ、２Ｈ，Ｃ）ｆ２Ａｒ）；　　７
．４ｐｆ）ｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）；　　８．２ｐｐｍ
（ａ、２Ｈ，ＡｒＨ）：　　１０．８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ
，ＨｏＮ−ｃ）ジアミン（１０３３，９９をメタノール
９０ｒｎｌ中に溶さし、０°Ｃに冷却し、引き続き攪拌
下に２−クロル−２−メチル−３−二トロンブタン６．
５ｇを添加する。室温に加熱後、２時間攪拌し、更に２
時間還流下で沸騰させ、溶剤を留去し、残留する固体を
水中に溶かす。炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮し、
残留する沈澱をエタノールから再結晶する。 ニトロ化合物（６２）　２５０ｍ９に５０％メタノール
（…１１）３０１ｄ中に溶かし、室温でＰＷＡｌｏｘ　
２５　＃＋９の添加下で水素化する。触媒を分離し、濃
縮した後、凸状固体６ＣＪｍ９が残留する。 収率：２６チ Ｄ、Ｏ巾のｌ）！−服Ｒ−データ １．２ｐｐｍ（ｓ、１２Ｈ，ＭｅｃＮＨ）：　１−７１
−７ｐｐ＊６ＨｓＭｅｃ＝Ｎ）；１．９ｐｐｍ（ｍ、ｌ
Ｈ，ＣＨ）；　２．５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ｃａ２Ｎａ）
；　２．４ｐｐｍ（ａ、２ｕ、ｃＨ２Ａｒ）；　６．５
ｐｐｍ（ａ、２Ｈ，ＡｒＨ）：　６．９ｐｐｍ（ａ、２
ａ、ＡｒＨ） Ｃｕ　−６−（４’−アミノベンジル）−３，３゜９，
９−テトラメチル−４，８−ジアゾウンデカン−２，１
０−ジオン−ジオキシム〔６４〕この化合物は化合物〔
２７〕に応じて製造する。 収率：４５係 水７０１中の〔６５〕６００ダの溶液に４０℃でシアン
化カリウム５００ｍｇを添加し、なお２時間攪拌する。 引き続き、約１０１・に濃縮し、残分１ｋＭＰＴ、Ｃ１
に用いて精製する（シリカダル、アセトニトリル／濃ア
ンモニア４０：３）。 収率：４１憾 ８−ジアゾウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシム
〔６５〕 ＤＭＳＯ１０肩を中のＣ６４〕４３９８１９（１ミリモ
ル）の溶液にＮＨ３−ビオチン６８０■（２ミリモル）
を攪拌下に添加し、３時間５０℃に加熱する。 室温に冷却後、なお１５時間攪拌する。引き続き、溶剤
を真空中で留去し、残分をＭＰＬＣを用いて精製する（
シリカダル、ジクロルメタン／エタノール／濃アンモニ
ア２０：２０：３）。 収率ニア５係 ンデカンー２．１０−ジオンージオキシム〔６６〕Ｅｔ
、ｏＨ／　）Ｉ、ｏ　Ｉ　ｒａｔ中Ｏ［６２）　１．８
６　＋　１０−’モルの溶液にＨ２０１１１１１ｊ中の
酒石酸カリウム５．６畳１０−３モル、Ｈ２ｏ１―中の
塩化亜Ｍ　４．８　＋　１０−”・モル及びＴｃ　−９
９ｍ−ペルテクネテート５ｍＣ１を添加し、１０分間恒
温保持する。相応するテクネチウム錯体が純度〉９０憾
で得られる、例１３ この化合物は化合物〔７〕に応じて製造する。 Ｄ２０中のＩＨ−凪伍一データ １．２ｐｐｍ（ｓ、１２Ｈ，ＭｅｃＮＨ）；　１．７ｐ
ｐｍ（ｓ＊６ａ＊Ｍｅｃ−Ｎ）；１．９ｐｐｍ（ｍ＊Ｉ
Ｈ，ＣＨ）：　　２．６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２ＮＨ
）；　　２．４’　ｐｐｍ（ｄ＊２Ｈ＊ｃＨ２Ａｒ）：
　　６−７６−７ｐｐ＊２Ｈ＊ＡｒＨ）ｙ　　７．２ｐ
ｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ） 例１４ ０Ｍ８０中のｌＨ−ＮＭＲ−データ １−１　ｆ’ｐｍ（ｓ　−３ＨｅＭｅ）　ｚ　１−５−
１．６ｐｐｍ（ｒｎａ　６Ｈ−ＣＨ２）　；　２−５−
２．８ｐｐｍ（ｍ　ｅ　８Ｈｅ　ＣＨ２８ｅ　ＣＨ２Ｎ
Ｈｅ　ＣＨＢ　Ｃｏ）　＃　　２−９　ｐ　ｐｍ（８＊
６−８−７−８ｐｐ”（ｉ１２ＨｅＡｒＨ）内容５１の
丸底フラスコ中で室温でアニリン〔６］の塩酸塩１００
〜（０，１９４ミリモル）を水１００虹中に溶かし、新
たに製造しｔジメチルホルムアミド１１中のビオチン−
ＮＨ８６６，３ｇ（０，１９４ミリモル）の溶液を添加
し、引き続き、攪拌下でトリエチルアミン８０μｔｔ−
加える。１５時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残
分をジメトキシエタン中に入れる。精製をＨＰＬＣを用
いて行う。カラム：Ｍ＆Ｗ２５０Ｘ　４．６１１、Ｎｕ
ｃｌｅｏｓｉｌ　１００　Ｃ−１８，５μｍ：溶離剤（
〔アセトニトリル］／［ｏ、ｏｓＭＫＨ２ＰＯ，、ｐ）
１４．８１　＞　５０　：　５０　（Ｖ／！／）　；流
速１．０ｇｇ／分σＶ−検出器２８０ｎｍ。 −９のＮａＣ１溶液５０μを中の化合物〔６８〕２５μ
ｇに、先ず飽和酒石酸亜鉛溶液１０μｔを加え、Ｔｃ　
−９９ｍ−ベルテクネテー）　１ｍｃｉをＭｏ２９　／
　Ｔｃ　９９　ｍ−発生器から添加する。生じた反応混
合物を引き続き５分間室温で放置する。 反応混合物の薄層クロマトグラフィーによる検査は、ペ
ルテクネテートの完全な還元及び還元されたテクネチウ
ムの配位子による錯化を示す。 Ｔｃ　−９９ｍ−錯体の分析、ＨＰＬＣ分析の念めに、
ハミルトン社（Ｆｉｒｍａ　Ｈａｍｉ−１ｔｏｎ　）の
ＰＲＰ　−１ＨＰＴ、Ｃカラム、１５０Ｘ４．Ｉｎ１５
μｍポリ（スチロールジビニルペンソール）共重合体を
使用する。 溶離剤：（アセトニトリル／　［（ＫＨ，ＰＯ，ｐＨ７
０，０１モル）＋１憾メタノール］）５０：５０（Ｖ／
Ｖ）、流速１．５１７／分。放射能検出をベルトホール
ド社（Ｆａ、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ　）のＨＰＬＣ放射件モ
ニター（Ｒａｄｉｏａｋｔｉｖｉｔａｔｓｍｏｎｉｔｏ
ｒ　）　Ｌ　Ｂ５０６Ｃ−１ｔ−用いて行う。Ｔｃ−９
９ｒｎ−錯体の得られた放射化学純度は９２４よシ大き
い。 例１５ いて乾燥させる。溶剤を溜去した後、黄色油状物が残留
する。 収率ニア７憾 ＣＤＣｌ３／　７ＭＳ中のＩＨ−ＮＭＲ−データ１−　
Ｏｐｐｍ（、ｓ　＃　３Ｈ，Ｍｅ　）　ｍ　３−　Ｏｐ
ｐｍ（ｓ　＋　２ａ、　ＣＨ３Ａｒ　）　ｘ　５−５ｐ
ｐｍｃｍｐ４ＨａＮＨｃＨ２）ｐ　　４−１ｐｐｌｎ（
８＊４Ｈ＋５ＣＨ２Ａｒ）＊　６−７６−７１）ｐ＃２
Ｈ，Ｃ０ＮＨ）；　７．１−７．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｌ］
Ｈ，ＡｒＨ）、　８．２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ） １ＮのＮａＯＨ４９ｍｌ　（４９ミリモル）の溶液及び
ベンゼン１００Ｍ中の（３］　２．５９　ｇ（１１，６
ミリモル）の溶液にベンゼン１００１１１１及びジクロ
ルメタン６ＯＮから成る溶液中の８−ペンジルチオサリ
シル酸クロリド６．０９　（２２，８ミリモル）ｆ：１
時間以内に徐々に筒部する。溶液を引き続き０℃に冷却
し、水を加え、水相をジクロルメタンで数回抽出し、硫
酸ナトリウムを用ＴＨＦ　Ｉ　Ｑ　Ｉｌｌ中のＣ６９〕
２．９８．９　（４，６ミリモル）の溶液に０℃でＴＨ
Ｆ’中の１ＭＷ素溶液２７．６ｍｌを筒部し、２時間還
流下で加熱し、冷榎後、ＨＣＬ／水１：１混合物１ａｍ
ｔｔ添加し、溶剤を回転蒸発器でｆｌ去する。ｉ　Ｎ　
ＮａＯＨで中和した後、ジクロルメタンで抽出し、侃酸
ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を溜去する。淡黄色
油状物が残留する。 収率：５８係 ＣＤＣｌ３／　７ＭＳ中のｌ）ｉ−ＮＭＲ−データ１−
　Ｏｐｐｍ（ｓ　−３Ｈ＃Ｍθ）；　　２．９ｐｐｍ（
ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）；　　３．１ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ
，ＮＨＣＨ２）＊　　３−３ｐｐｍ３−３ｐｐ＊Ａｒｃ
Ｈ２ＮＨ）：　　４−１ｐ　ｐｍ　（ｓ　ｅ　４Ｈ＊　
８ＣＨ２Ａｒ　）　＃　　７−１−７−６ｐｐｍ　（ｍ
　ｅ　２０Ｈ＊　ＡｒＨ）　ｘ８．２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ
，ＡｒＨ） アンモニア溶液３ＯＮ中のＣ７０］　１．２４．９（２
，０ミリモル）の溶液に同量のナトリウムを残留する青
色着色が得られるまで加える。６０分後、塩化アンモニ
ウムを添加することによって過剰のナトリウムを分解す
る。アンモニアを溜去しｔ後、残留する残分を水中に入
れ、クロロホルムで抽出する。乾燥させ、溶剤ｔ−溜置
去た後、白色残分が残留する。 収率：６９４ ＣＤＣ１３／　７ＭＳ中のｌＨ−ＮＭＲ−データＬ１ｐ
ｐｍ（ｓｐ３ａ、Ｍｅ）：　２．９ｐｐｍ（ｓｙ２Ｈ，
ａｎ、Ａｒ）；　３．Ｏｊ’　ｐｍ　（ｍ　ｅ　４Ｈ＃
　ＮＨＣＨｇ　）　ａ　３−３ｐｐｍ（ｍ　ｅ　４Ｈｅ
　Ａｒ　ＣＨ２ＮＨ）　；６−９−７−４ｐｐｍ（ｍ６
−９−７−４ｐｐ；　　８．２ｐＩ）Ｉｎ（ｄ、２Ｈ，
ＡｒＨ）例１６ １ＮのＮａＯＨ４９１１ｔ（４９ミリモル）ノ溶液及び
ベンゼン１００Ｎ中の２−　（４’−フェノキシ）ブチ
ル−１，３−プロパンジアミン２．６４９　（１１，６
ミリモル）の溶液にベンゼン１００１及びジクロルメタ
ン６０１から成る溶液中のＳ−ペンジルチオサリシル酸
クロリド６．０ｇ（２２，８ミリモル）を徐々に筒部す
る。溶液を引き続き０℃に冷却し、水を加え、水相をジ
クロルメタンで数回抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させる。溶剤を溜去した後、黄色油状物が残留する。 収率：６８係 ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中のＩＨ−ｍグーデータ１−２
１−２−１−８ｐｐ＊７ＨｅｃＨｓｃＨ１）；　３−５
ｐｐｍ３−５ｐｐ＊ＮＨ％）；４−１ｐｐｍ４−１ｐｐ
、５ｃａ２Ａｒ）；　４．３ｐｐｍ（ｉ、２Ｈ，ａＨ２
ｏＡｒ）；６．７ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨ）：　　
７−１−７．８ｐｐｍ（ｍ、２＋Ｈ，ＡｒＨ）プロパン
ジアミン〔７３〕 この化合物は化合物〔７０］に応じて製造する。 収率：５８係 ＣＤＣｌ３　／耐Ｓ中のＡＴ（−ＮＭＲ−データ１．２
−１．８ｐｐｍ（ｍ＋７ＨｐｃＨ＊ｃａ２）；　３−３
ｐｐ！ＩＩ（１４ＨｓＡｒｃＨ２ＮＨ）　ｐ　３−５ｐ
ｐｍ（ｍ　Ｔ　４Ｈ＃　ＮＨＣＨ２）　ｚ　４．１　ｐ
ｐｍ（８ｅ　４Ｈ−５ＣＨ２Ａｒ）：　４−３４−３ｐ
ｐ＊２Ｈ＊ｃＨ２０Ａｒ）；　７．１−７．８ｐｐｍ（
ｍ＋２３ａ。 ＡｒＨ） ンジアミン〔７４〕 氷酢酸／　４８　％　ＨＢｒ　（８０：　２０　ｖ　／
　ｖ　）　５０ｍｅ中の［７３］　１．２９９　（２ミ
リモル）の溶液をアル♂ン下で４日間９５℃に加熱する
。溶剤を溜去した後、固体残分が残留する。 収率：６９係 ＤＭＳＯ／　ＴＭＳ中のｌＨ−ＮＭＲ−データ１−２−
１−８ｐｐｍ（ｍ、　７ａ、　ＣＨｅ　ＣＨ２）　；　
　３−３ｐｐｍ（ｍｅ　４Ｈ＃　ＡｒＣＨ２ＮＨ）　；
　　３−４−３−６ｐｐｍ（ｍ　ｅ　＜ＳＨ＊　ＣＨ２
ＯＢｒ　ｅ　ＮＨＣＨ２）　：　４−１　ｐｆ”（ｓ、
４ＨｓｓｃＨ，、Ａｒ）；　　７−１−７−８７−１−
７−８ｐｐ＊ＡｒＨ）ＤＭＦ　２５　ｄ中の水素化ナト
リウム１．２ｇの懸濁液にＤＭＦ　２５１７中の４−ヒ
ドロキシ安息香酸エチルエステル８．３１９　（５０ミ
ＩＪモ））ｆ）ｆｌｌ液を徐々に真如し、なお３０分間
攪拌する。引き続き、ＤＭＦ７５Ｗｔｔ中の［７４］　
３１．＜５９の溶液を注意深く真如し、６時間８０℃に
加熱する。 室温に冷却後、混合物を氷水で希釈し、アルカリ溶液を
弱酸性にし、ジクロルメタンで数回抽出し、乾燥後、溶
剤を溜去する。固体残留物が残留する。 収率：　６４Ｌ４ ＤＭＳＯ／　７Ｈ＃中のＩＨ−駆一データ１−２−１−
８ｐ１−２−１−８ｐｐ＊ｃＨ２）：　３−３３−３ｐ
ｐ＊４Ｈ＠ＡｒＣＨ２ＮＩ（）；　３．５ｐｐｍ（ｍ＊
４ＨｅＮ１’ＩＣ１（ａ）；　４−１４−１ｐｐ、４Ｌ
８ｃＨ２Ａｒ）：　４．３ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ，ｃａ、ｏ
Ａｒ）；　７．１−８．２ｐｐｍ（ｍ、２２Ｈ，ＡｒＨ
） この化合物は化合物〔７３〕に応じて製造する。 収率ニア６憾 ＤＭＳＯ／　ＴＭ８中のＬ　Ｈ−ＮＭＲ−データ１．２
−１．８ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２）：　３．３
ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，ＡｒＣＨ２ＮＨ）：３−５３−５ｐ
ｐ、４Ｈ，ＮＨＣＨ２）：　４−３ｐｐｍ（Ｌ２Ｈ９Ｃ
Ｈ２４−３ｐｐ　７−１７−１−８−３ｐｐ＊１２Ｈｙ
ＡｒＨ）−３−エチルカルざジイミド１．０４　ｇ（５
，５ミリモル）の溶液を５分以内に真如し、４時間６０
℃に加熱する。酢酸２５μｔの添加後、更に１時間攪拌
し、その後濾過し、残分を２回熱アセトニトリルで抽出
する。合した濾液を蒸発乾固し、残分を再結晶する。 収率：５５％ ＣＤＣｌ３　／　ＴＭ８中のＩＨ−ＮＭ’Ｒ−データ１
−１−１−９ｐｐｍ（ｍｅ　７Ｈｅ　ＣＨｍ　ＣＨ２）
　ｓ　３−２ｐｐｍ（ｍ　ｅ　４Ｈｙ　Ａｒ　ＣＨ２Ｍ
Ｈ）ｓ　３−５ｐｐｍ（ｍｅ４ＨｓＮ３−５ｐｐ＊　４
．１ｐｐｍ（ｔ＊２ＨｅｃＨ２０Ａｒ）　：　７−１−
８−３１）ｐｍ（ｍｅ　１３Ｈｅ　ＡｒＨ）例１７ アセトニトリル２０１中のカルボン酸［７６］？−４７
９（５ミリモル）及び２，３．５．（Ｓ−テトラフルオ
ルフェノール８３０■（５ミリモル）のＯ’ＯＫ冷却し
た溶液に、アセトニトリル２０１中の１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）水中の［６］　５．０１１１！Ｐの
溶液を０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨで−１１にし、引き続き、
ｇｔＯＨｌ　ｄを添加し、水で１０１にする。この溶液
４００μ乙に飽和酒石酸溶液８０μを及びＴｃ　−９９
ｍ−ペルテクネテート８ｍｃｉをＭｏ　９９　／　Ｔｃ
　９９　ｍ−発生器から添加し、５分間放置する。引き
続き、この溶Ｗｔ−各々クロロホルム２１で２回抽出し
、有機相を短硫酸ナトリウムカラムで乾燥させ、チオホ
スデン５０μｔを加え、５分間室温で恒温保持する。引
き続き、インプロパツール１００μ乙ヲ加工、アルイン
でクロロホルムを留去し、残分に１　ｓ　ｐｖｐ−溶液
９００μｔを加える。 例１８ モノクローナル抗体１７−Ｉ　ＡのＦ（ａｂ）２−フラ
グメントを例に、蛋白質に対するインシアネート含有Ｔ
ｃ−キレート化剤〔化合物７〕の結合′ｔ−ｐ脱する。 抗体−フラグメントの代わシに、任意のその他の蛋白質
又はアミノ基含有の物質を使用することができる。 モノクローナル抗体１７−ＩＡａ、文献から公知の方法
によ’）　、Ｂａ１ｂ　／　ｃ−マウスの腹腔内に相応
するハイプリドーマ細胞１０フを投与し、７〜１０日後
に腹水を吸引して得る。精製は、同じく文献から公知の
方法によシ、硫酸アンモニウム沈澱及び蛋白質入−セフ
ァローゼを用いるアフィニティークロマトグラフィーに
よって行う。精製した抗体（１０■／ｄ）をｐ）１３．
５で２時間ペプシン２５μＦｉ／ＬＸで処理し、引き続
きＦＦＬＣで単離する。キレート化剤と結合させる前に
フラグメントを４℃で１２〜２４時間、０．１Ｍ　ＫＨ
２ＰＯ，／　０．Ｉ　Ｍ　ＮａＨＣＯ３（ｐ）１８．５
　）に対して透析させる。蛋白質濃度を１０η／紅に調
整する。５倍モル過剰のＮＣ’８−含有キレート化剤〔
例１］ｔ−できる限り少量の同じ緩衝剤中に溶かし、蛋
白質溶液に添加する。複合体を生成するために、混合物
を３時間３７℃で恒温保持する。引き続き、この複合体
を２４〜４８時間、数回緩衝剤をがえてＰＢ８　（燐酸
塩で緩衝した塩水）に対して透析させ、その後蛋白質濃
度を必！ｌ場合Ｋｈ１０Ｗ１９／ｍｇに調節する。Ｔｃ
　−９９ｍで標識付けするために、複合体を滅菌後、４
℃で酸洗浄したガラス容器中に保存する。 キレート化剤〔７〕と結合し九抗体フラグメン）１ｋｐ
をＴｃ　−９９ｍで標識付けすることは、ペルテクネテ
ート溶液１０　ｍＣ１（−１〜２ゴ）及びアルコ９ン噴
霧Ｎａ−ピロホスフェート溶液中の塩化亜鉛（Ｗ）　１
００μｇを添加することによってか又は例えばペルテク
ネテートを加えた市販のグルコヘプトネート−中ツツ（
Ｇｌｕｃｏｈｅｐｔ、ｏ−ｎａ　ｔ−Ｋｉ　ｔａ　）の
溶液の添加による配位子交換により行う。 例１９ 抗体−フラグメントへの結合は、Ｔｃ−９９ｍを用いる
キレート化剤の錯化によって行うこともできる。モノク
ローナル抗体１７−ＩＡＨ１例１７に記載したようにし
て得られる。精製は、例１７と同様にして硫酸アンそニ
ウム沈澱及び蛋白質入−セファローゼを用いるアフィニ
ティークロマトグラフィーによって行う。精製した抗体
（Ｉ　３１１９７ｍ）を−３，５で２時間ペプシン２５
μ９／１で処理し、引き続きＦＰＬＣで単離する。キレ
ート化剤と結合させる前に、フラグメントを４℃で１２
〜２４時間、Ｏ−Ｉ　Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４／’０．１　Ｍ
　ＮａＨＣＯ３（ｐ８８．５　）に対して透析させる。 蛋白質濃度を１０■／１に調整する。例１６と同様にし
て製造したＴｃ　−９９ｍ−錯体をそル比１：１０（錯
体：蛋白質）でタンパク質溶液に添加する。複合体を生
成するために、混合物を１時間３７℃で恒温保持する。 ヌードマウス（Ｎａｃｋｔｍａｕｓｅｎ　）の器官分布
を例１９と同様にして行い、同様の結果が得られる。 例２０ 一フラグメント及び例１で製造した化合物〔７〕から成
るＴｃ　−９９ｍで標識付けされ念複合体の例で、蛋白
質−結合キレートの生体分布を詳説する。フラグメント
から得られ之抗体は、ヒトの癌セルライン＠ＨＴ　−２
９”から表現される抗原を識別する。同様にヒトの癌（
ＭＸ−１）から得られる対照セルラインは、この抗原を
表現しない。両方のラインの単離され九細胞を、免疫欠
乏ヌードマウスに皮下投与する。帽瘍が３００〜８００
■の大きさに成長した後、マウスに２００μＣ１で標識
付けしたキレート複合体〔例１７］２０μｇを静脈内投
与する。複合体は、前もってバイオラド社（Ｆａ、Ｂｉ
ｏ−Ｒａｄ　）のＰＤｊ　Ｑ−カラムでデル濾過によシ
低分子成分を除去する。複合体の免疫反応は、過剰の細
胞位の抗原との結合により測定され、７０〜８０チであ
る。複合体を投与してから２４時間後に動物を殺し、器
官を取シ出し、器官の放射性を測定することによって生
体分布を測定する。下記表は測定され之放射能量を表し
、抗原−陽性腫瘍におけるキレートの顕著な増加を示す
。 肺臓 肝臓 腎　　臓 肺 筋　　肉 血液 ０．３ １．２ ２．８ ０．８ ０．１ ０．６ Ｘ−１ １，８ Ｔ２９ １２．１ 例２１ ｔｅｉｌｕｎｇ　） 市販のストレプトアげジン結合のセファロ−ぞ−ｒル２
０μｔ（セファローゼ−ｒル２０μｇに相当）を体重２
００ｇのラッテの左後足の筋肉に投与する。約３０分後
に、Ｔｃ−９９ｍ２００μＣ１で標識付けした例１２で
製造した化合物５μｇを静脈内投与する。ラッテの各々
の器官における放射能の測定を４時間後に行う。 右後脚筋肉に比して左後脚筋肉で見出される１４倍も高
い放射能は、ストレプトアビジン−セファロ−ぜとの結
合によるＴｃ−錯体の著しく特異的な増加を示している
。その他の全ての器官で４時間後に組織１ｇ当り適用し
た用量１憾より多い活性は検出されなかった。 左後脚筋肉による最高の増噛（組織１ｇ当クシ投与れた
用量の１．４１）は、組織１ｇ当り膜用用量の０．６憾
で腎臓で見出される。投与された放射能の約９３チが４
時間後に尿中で検出される。 例２２ Ｔｃ−標識付けされたミソニダゾール誘導体の結合を、
試験管内でモリス　へパトムス（Ｍｏｒｒｉｓ　Ｈｅｐ
ａｔｏｍｓ　）　７７７７の細胞に対して実証する。こ
の細胞は球形又は大きな浮遊する細胞凝集体の形で発育
する特性を有し、従って個々の細胞より１瘍に似ている
。種々の酸素濃度で培養するために、細胞を６０１１１
１培養皿に接秤し、皿を気密に閉鎖可能な３７℃に加熱
したがラス容器に入れる。この容器ｔ”　Ｎ２　％　Ｃ
ｏ１１５係及び０２０４又は１０％から成る混合物を３
０分間よく噴霧する。引き続き、シリコーン膜を通して
注射カニユーレを用いてＴＣ−９９ｍ５０μＣ１で標識
付けした化合物〔例７〕５０μモル／ｌを添加し、よく
混合する。１時間後、容器を開け、細胞凝集体を遠心分
離により培養基から分離し、培養基で１回洗浄し、更に
１時間、化合物〔例７〕を添加しないで普通の大気中で
５　％　ｃｏ２の添加下で３７℃で培養する。引き続き
、細胞を単離し、放射能を蛋白質量に関して測定する。 同じ蛋白質量に関して酸素なしで培養した細胞で約２．
８倍高い放射能量が見出される。これは低酸素細胞にお
ける化合物〔例７〕の増加を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は同一又は異なるも
    のであり、水素又はヒドロキシル基で置換されていても
    よいＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を表し、Ｒ＾３及びＲ
    ＾４は同一又は異なるものであり、水素原子、Ｃ＿１＿
    〜＿６−アルキル−、アミノ（Ｃ＿１＿〜＿６）−アル
    キル−、カルボキシメチル−、（Ｃ＿１＿〜＿６−アル
    コキシカルボニル）メチル−又は（Ｃ＿１＿〜＿６−ア
    ルコキシカルボニル）ベンジル基を表し、Ｒ＾６はＣ＿
    １＿〜＿６−アルキレン基を表し、Ｒ＾７及びＲ＾８は
    同一又は異なるものであり、水素又はＣ＿１＿〜＿６−
    アルキル基を表し、Ｂ及びＢ′は同一又は異なるもので
    あり、ヒドロキシル基１〜３個で置換されたフェニル−
    、ナフチル−、２−メルカプトフェニル−、チエニル−
    、ピロリル−又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｘはＲ＾１又はＲ＾２と一緒にトリメチレ
    ン−又はテトラメチレン基を介して５−又は６環に閉環
    していてもよいＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を表す）の
    ニトロソメチル基を表し、Ａは官能基Ｃ（その際、Ｃは
    アミノ−、ヒドラジノ−又はヒドラジド−、カルボキシ
    −、Ｃ＿２＿〜＿６−アルキニル−又は−アルケニル−
    、ヒドロキシル−アミノフエニル−、オキシラニル−、
    弗素化フェノキシカルボニル−、ハロゲン−、ホルミル
    −、ニトリル−、フエニルイソチオシアネート−又はナ
    トリウムスルフェート基で置換されていてもよいスクシ
    ンイミドオキシカルボニル基を表す）を表すか又は−官
    能基Ｃにより結合した−病巣又は特定組織内で選択的に
    含量が増える化合物Ｔ（その際、Ｔはモノクローナル抗
    体又はそのフラグメント、ホルモン、酵素、成長因子、
    細胞膜受容体の配位子、ステロイド、神経伝達物質、脂
    質、炭水化物、アミノ酸及びオリゴペプチド、ビオチン
    、並びに放射増感剤並びに例えばミソニダゾールを表す
    ）を含有する〕の化合物、その診断及び腫瘍治療用に好
    適な放射性金属イオンとの錯体、並びにその無機及び有
    機酸との塩。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾７及びＲ＾８が水素原子又は
    メチル基を表す、請求項１に記載の化合物。 ３、Ａが官能基Ｃとして、カルボキシ−、アミノ−、Ｃ
    ＿２〜＿６−アルケニル−、Ｃ＿２＿〜＿６−アルケニ
    ル−、ニトリル−、テトラヒドロピラニルオキシ−、オ
    キシラニル−、アミノフエニル−又はフェニルイソチオ
    シアネート基を表すか、又はＣにより結合した化合物Ｔ
    、有利にはモノクローナル抗体、そのフラグメント、ビ
    オチン又はミソニダゾールを含有する請求項１及び２の
    いずれか１項に記載の化合物。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は同一又は異なるも
    のであり、水素又はヒドロキシル基で置換されていても
    よいＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を表し、Ｒ＾３及びＲ
    ＾４は同一又は異なるものであり、水素原子、Ｃ＿１＿
    〜＿６−アルキル−、アミノ（Ｃ＿１＿〜＿６）−アル
    キル−、カルボキシメチル−、（Ｃ＿１＿〜＿６−アル
    コキシカルボニル）メチル−又は（Ｃ＿１＿〜＿６−ア
    ルコキシカルボニル）ベンジル基を表し、Ｒ＾６はＣ＿
    １＿〜＿６−アルキレン基を表し、Ｒ＾７及びＲ＾８は
    同一又は異なるものであり、水素原子、 Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表し、Ｂ及びＢ′は同一
    又は異なるものであり、ヒドロキシル基１〜３個で置換
    されたフエニル−、ナフチル−、２−メルカプトフエニ
    ル−、チエニル−、ピロリル−又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｘはＲ＾１又はＲ＾２と一緒にトリメチレ
    ン−又はテトラメチレン基を介して５−又は６環に閉環
    していてもよいＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を表す）の
    ニトロソメチル基を表し、Ａは官能基Ｃ（その際、Ｃは
    アミノ−、ヒドラジノ−又はヒドラジド−、カルボキシ
    −、Ｃ＿２＿〜＿６−アルキニル−又は−アルケニル−
    、ヒドロキシル−、アミノフエニル−、オキシラニル−
    、弗素化フエノキシカルボニル−、ハロゲン−、ホルミ
    ル−、ニトリル−、フエニルイソチオシアネート−又は
    ナトリウムスルフェート基で置換されていてもよいスク
    シンイミドオキシカルボニル基を表す）を表すか又は−
    官能基Ｃにより結合した−病巣又は特定組織で選択的に
    含量が増える化合物Ｔ（その際、Ｔはモノクローナル抗
    体又はそのフラグメント、ホルモン、酵素、成長因子、
    細胞膜受容体の配位子、ステロイド、神経伝達物質、脂
    質、炭水化物、アミノ酸及びオリゴペプチド、ビオチン
    、並びに放射増感剤、並びに例えばミソニダゾールを表
    す）を含有する〕の化合物、その診断及び腫瘍治療用に
    好適な放射性金属イオンとの錯体、並びにその無機及び
    有機酸との塩を製造するに当たつて、一般式II：▲数式
    、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＡは前記のものを表す〕の
    １，３−プロパンジアミンを、一般式III又はIV： Ｂ−Ｒ＾１Ｃ＝Ｏ（III） Ｂ′−Ｒ＾２Ｃ＝Ｏ（IV） 〔式中、Ｒ＾１＝Ｒ＾２、Ｂ＝Ｂ′であり、Ｒ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｂ及びＢ′は前記のものを表す〕の化合物と極性
    溶剤中で又は水分離器の使用下で非極性溶剤中で温度２
    ５〜１８０℃で６時間から３日間以内に反応させ、イミ
    ノ官能基を自体公知の方法で、有利に水素化硼素ナトリ
    ウムを用いて極性溶剤中で温度２５〜１００℃で０．５
    〜２４時間以内に還元し、こうして得られた化合物を場
    合により遊離官能基の発生の前に、存在するアミノ基で
    保護イオンで、例えば Ｃｕ錯体として、保護してもよく、引き続きこうして得
    られた化合物を所望によりＡ中に存在する官能基Ｃを介
    して選択性に含量が増える化合物Ｔと結合させ、芳香族
    置換分Ｂ及びＢ′を所望により各々所望される放射性同
    位元素で錯体化し、その際前もつて、生成物中に存在し
    てもよい保護イオンを文献から自体公知の方法で除去し
    、次々にテクネチウム−又はレニウム−同位元素で錯化
    し、Ｔにおける結合を換えることができることを特徴と
    する、放射性同位元素を錯化するためのキレート化剤の
    製法。 ５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は同一又は異なるも
    のであり、水素又はヒドロキシル基で置換されていても
    よいＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を表し、Ｒ＾３及びＲ
    ＾４は同一又は異なるものであり、水素原子、Ｃ＿１＿
    〜＿６−アルキル−、アミノ（Ｃ＿１＿〜＿６）−アル
    キル−、カルボキシメチル−、（Ｃ＿１＿〜＿６−アル
    コキシカルボニル）メチル−又は（Ｃ＿１＿〜＿６−ア
    ルコキシカルボニル）ベンジル基を表し、Ｒ＾６はＣ＿
    １＿〜＿６−アルキレン基を表し、Ｒ＾７及びＲ＾８は
    同一又は異なるものであり、水素原子、 Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表し、Ｂ及びＢ′は同一
    又は異なるものであり、ヒドロキシル基１〜３個で置換
    されたフエニル−、ナフチル−、２−メチルカプトフエ
    ニル−、チエニル−、ピロリル−又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｘはＲ＾１又はＲ＾２と一緒にトリメチレ
    ン−又はテトラメチレン基を介して５−又は６環に閉環
    していてもよいＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を表す）の
    ニトロソメチル基を表し、Ａは官能基Ｃ（その際、Ｃは
    アミノ−、ヒドラジノ−又はヒドラジド−、カルボキシ
    −、Ｃ＿２＿〜＿６−アルキニル−又は−アルケニル−
    、ヒドロキシル−、アミノフエニル−、オキシラニル−
    、弗素化フエノキシカルボニル−、ハロゲン−、ホルミ
    ル−、ニトリル−、フエニルイソチオシアネート−又は
    ナトリウムスルフェート基で置換されていてもよいスク
    シンイミドオキシカルボニル基を表す）を表すか又は−
    官能基Ｃにより結合した−病巣又は特定組織で選択的に
    含量が増える化合物Ｔ（その際、Ｔはモノクローナル抗
    体又はそのフラグメント、ホルモン、酵素、成長因子、
    細胞膜受容体の配位子、ステロイド、神経伝達物質、脂
    質、炭水化物、アミノ酸及びオリゴペプチド、ピオチン
    、並びに放射増感剤、並びに例えばミソニダゾールを表
    す）を含有する〕の化合物、その診断及び腫瘍治療用に
    好適な放射性金属イオンとの錯体、並びにその無機及び
    有機酸との塩を製造するに当たつて、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＡは前記のものを表す〕の
    プロパンジアミンを、一般式ＶはVI： Ｂ−ＣＯ−Ｘ（Ｖ） Ｂ′−ＣＯ−Ｘ（VI） 〔式中、Ｂ＝Ｂ′であり、Ｂ及びＢ′は前記のものを表
    し、Ｂ中に含まれるヒドロキシル−、メルカプト−及び
    アミノ基は保護された形で存在し、Ｘはハロゲン原子で
    ある〕の化合物と、又は一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾５及びＲ＾６は前記のものを表し、Ｘはハ
    ロゲン原子を表し、Ｂに存在してもよいヒドロキシル基
    は保護された形で存在する〕の置換されたマロン酸ハロ
    ゲニドを、一般式VIII又はIX： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾１＝Ｒ＾２、Ｒ＾７＝Ｒ＾８、Ｂ＝Ｂ′で
    あり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｂ及びＢ′は
    前記のものを表す〕のアミンと、中性溶剤中で温度０〜
    １８０℃で２〜２４時間トリエチルアミンの添加下で反
    応させ、アミド官能基を自体公知の方法で、有利にＴＨ
    Ｆ中で硼素を用いてか又は中性溶剤、有利にジエチルエ
    ーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて温度２
    ５〜１５０℃で０．５〜２４時間以内に還元して相応す
    るアミノ官能基にし、アミノ基を場合により自体公知の
    方法でアルキル化し、存在する保護基を脱離し、こうし
    て得られた化合物を場合により遊離官能基の発生の前に
    、存在するアミノ基で保護イオンで、例えばＣｕ錯体と
    して、保護してもよく、引き続きこうして得られた化合
    物を所望によりＡ中に存在する官能基Ｃを介して選択性
    に含量が増える化合物Ｔと結合させ、芳香族置換分Ｂ及
    びＢ′を所望により各々所望される放射性同位元素で錯
    体化し、その際前もつて、生成物中に存在してもよい保
    護イオンを文献から自体公知の方法で除去し、次々にテ
    クネチウム−又はレニウム−同位元素で錯化し、Ｔにお
    ける結合を換えることができることを特徴とする、放射
    性同位元素を錯化するためのキレート化剤の製法。 ６、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｇａ、Ｙ及びＩｎの配位
    結合した、放射性イオンと請求項１に記載の金属キレー
    ト。 ７、ガレヌス製剤で常用の添加物を有していてもよい、
    請求項１に記載のキレート少なくとも１種類を含有する
    、製剤。
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