JP2000510842A - 全身性細菌疾患の治療のための抗菌剤の局所投与 - Google Patents
全身性細菌疾患の治療のための抗菌剤の局所投与Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、哺乳動物における全身性細菌疾患のために、プレマフロキサシン、プレマフロキサシン様化合物、プレマフロキサシンエステル、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、セフキノーム、セフポドキシム、ゲンタマイシンまたはエリスロマイシンのごとき抗菌剤を局所投与する方法を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
全身性細菌疾患の治療のための抗菌剤の局所投与
発明の分野
本発明は、哺乳動物における全身性細菌疾患の治療のための抗菌剤の局所投与
方法に関する。
発明の背景
一般的に、静脈内注射、筋肉内注射、皮下、バッカル、経口および直腸経路が
、全身性細菌疾患治療のための広範な種類の抗菌剤の投与方法として受け入れら
れてきた。局所的投与する抗菌剤の全身性レベルでの効果欠如のため、抗菌剤の
局所投与は、皮膚または眼の局所感染の治療に限定されてきた。
しかしながら、全身性細菌疾患の治療のための前記の非局所投与方法は、ある
種の不利益を有することが知られている。例えば、バッカルおよび直腸投与は、
しばしば、治療される哺乳動物に不快さおよび立腹を引き起こす。静脈内、皮下
および筋肉内経路は痛いだけではなく、訓練された人により実行されなければな
らない。加えて、針損傷、感染、および注射に必然的に関係する心理的外傷を含
む他の外傷の危険性もある。経口投与は、一般的に許容されるが、消化管からの
治療薬のわずかな吸収および／または胃の酸性メディウムにより生じるかも知れ
ない分解という不利益があり、また、反芻動物に消化性機能障害を惹起するかも
しれない。さらに、動物治療の場合には、前記した投与方法は苦労と時間の浪費
である。抗菌剤の局所投与は、全身性細菌疾患の治療のための、より好都合な非
侵襲性の方法を可能とすることにより、これらの問題を避けるであろう。
したがって、全身性疾患の治療で局所投与されるとき、全身効果を生じさせる
抗菌剤を有することは望ましい。
局所投与による抗菌剤の活性を研究するうちに、プレマフロキサシン(premafl
oxacin)、プレマフロキサシン様化合物、シプロフロキサシン
(ciprofloxacin)およびエンロフロキサシン(enrofloxacin)のようなある種の抗
菌性キノロン類、ならびにセフキノーム(cefquinome)およびセフポドキシム(cef
podoxime)のごときある種のセファロスポリン誘導体が、ゲンタマイシンおよ、
びエリスロマイシンと同様に、担体としてジメチルスルホキシドおよび水を用い
て局所的に投与されるとき、予期せぬことに、全身性細菌感染に有効であること
を発見した。また、プレマフロキサシン、プレマフロキサシン様化合物およびそ
のエステル類を、担体としてプロピレングリコールおよびオレイルアルコールま
たはプロピレングリコールおよびエイゾン(Azone)を用いて局所投与するとき、
全身性細菌疾患の治療に効果的であることも発見した。
情報の開示
プレマフロキサシン、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ダノフロキ
サシン、およびそれらのキノロン族は、抗菌活性に広域スペクトルを有する一連
の新規で強力な抗菌剤である。これらのキノロン族は、種々のヒトおよび獣医学
のグラム陽性およびグラム陰性細菌の両者を含む病原体に対して効力がある。プ
レマフロキサシンおよびそのエステル類は、ワーナー−ランバート・カンパニー
(Warner-Lambert Company)に対して、１９８７年５月１２日および１９９６年１
０月８日に発行された米国特許第４,６６５,０７９号および第５,５６３,１５５
号に開示されている。シプロフロキサシンおよびエンロフロキサシンは、バイエ
ル・アクチエンゲーゼルシャフト(Bayer Aktiengesellschaft)に対して、１９８
７年６月１７日に発行された米国特許第４,６７０,４４４号に開示されている。
ダノフロキサシンは、ファイザー・インコーポレイテッド(Pfizer Inc.)に対し
て発行された欧州特許第２１５６５０号に開示されている。
セフチオフール、セフキノームおよびセフポドキシムは、ヤファロスポリン族
の誘導体であり、高度に活性な抗菌剤として認識されてきた。セフチオフールは
、サノフィー(Sanofi)に対して、１９８４年８月７日に発行された米国特許第４
,４６４,３６７号に開示されている。セフポドキシムは、三共株式会社に対して
、１９８４年１２月４日に発行された米国特許第４,４８６,４２５号に開示され
ている。
セフキノームは、とりわけ、米国特許第４,７５４,０３１号、欧州特許第６４,
７４０号および欧州特許第７４,６４５号に開示されている既知化合物である。
ゲンタマイシンは、Micromonospora purpureaまたはM.Echinospora由来の既知
アミノ配糖体抗生物質複合体である。ゲンタマイシンは、広範囲の好気性グラム
陰性桿菌、特にEnterobacteriaceaeおよびPseudomonas、およびいくらかのグラ
ム陽性細菌に対して有効である。ゲンタマイシンは、とりわけ米国特許第３,０
９１,５７２号および第３,１３６,７０４号に開示されている。
エリスロマイシンは、中間のスペクトルを持つマクロライド系抗生物質であり
、Streptomvces erythreusから生産され、大部分のグラム陽性およびいくらかの
グラム陰性細菌に有効である。エリスロマイシンは、とりわけ、米国特許第２,
６５３,８９９号および第２,８２３,２０３号に開示されている。
発明の概要
１の態様において、本発明は、ＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏ担体中のプレマフロキサシン、
プレマフロキサシン様化合物、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、セフ
キノーム、セフポドキシム、ゲンタマイシンまたはエリスロマイシンよりなる群
から選択された有効量の抗菌剤を哺乳動物に局所投与することを特徴とする哺乳
動物において全身性細菌疾患を治療または予防する方法を提供する。
他の態様において、本発明は、哺乳動物にＰＧ/ＯＡまたはＰＧ/エイゾン担体
中の有効量のプレマフロキサシン、プレマフロキサシン様化合物またはそのエス
テル類を局所的に投与することを特徴とする哺乳動物の全身性細菌疾患を治療ま
たは予防する方法を提供する。
発明の詳細な記載
本発明は、担体としてＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏを用い、かつ局所的に投与したとき、ゲ
ンタマイシンおよびエリスロマイシンと同様に、ある種の抗菌キノロン類および
セファロスポリン誘導体類が全身性細菌感染の治療に有効であるという予期しな
い結果に在する。担体としてＰＧ/ＯＡまたはＰＧ/エイゾンを用い、かつ局所的
に投与した
とき、プレマフロキサシンおよびその誘導体が全身性細菌感染の治療に有効であ
ることも予期されるものではなかった。
本発明の目的では、全身性細菌疾患は、グラム陽性およびグラム陰性細菌の両
者を含む、種々のヒトおよび獣医学病原体によって引き起こされる全身性細菌感
染を意味する。該疾患および状況はよく知られ、普通の技量の医師および獣医に
よって容易に診断される。
哺乳動物なる用語は、ヒトおよび獣医学上注目される動物をいう。しかしなが
ら、本発明は、他の脊椎動物および非脊椎動物を含む下等種で実施することもで
きる。
プレマフロキサシンは、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を
いう。
プレマフロキサシンエステルは、式IIの化合物またはその医薬上許容される酸
付加塩をいう。
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのごときＣ1-10の直鎖ま
たは分枝アルキル、Ｃ1-10の直鎖および分枝アルケニル、Ｃ1-6シクロアルキル
、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはアダマンチルである。］
プレマフロキサシン様化合物は、式IIIまたはその医薬上許容される酸付加塩
をいう。［式中、＊は、不斉炭素原子を示し；Ｒ1は、エチル、シクロプロピルまたは2,4
-ジフルオロフェニル；Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはカチオン；Ｒ3は、水
素、アミノまたはメチル；Ｒ4およびＲ5は、各々独立して水素またはメチルであ
る。］
シプロフロキサシンは、式IVの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を
いう。
エンロフロキサシンは、式Vの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を
いう。
セフポドキシムは、式VIの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩をいう
。 セフキノームは、式VIIの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩をいう
。
ゲンタマイシンは、Micromonospora purpureaまたはM.Echinosporaおよびその
変異体の発酵過程から生産される抗生物質複合体をいう。
エリスロマイシンは、Streptomyces erythreus株により生産される抗生物質を
いう。
プレマフロキサシン、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、セフキノー
ム、セフポドキシム、ゲンタマイシンおよびエリスロマイシンは、商業的に入手
可能な薬剤である。.プレマフロキサシンエステルおよびプレマフロキサシン様
化合物類は、出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第４,６６５,０７９
号および第５,５６３,１５５号に記載された手順に基づき調製できる。
ＤＭＳＯなる語は、ジメチルスルホキシドの略語である。
ＰＧなる語は、プロピレングリコールの略語である。
ＯＡなる語は、オレイルアルコールの略語である。
エイゾンなる語は、ヘキサヒドロ-1-ドデシル-2H-アゼピン-2-オンをいう。
イバーメクチン・ビークルなる語は、一般的に局所駆虫薬に使用されるイバー
メクチンを送達するために用いる担体および浸透剤をいう。
局所的投与または適用は、例えば、滴下、スプレー、塗布または注ぐことのよ
うに、抗菌製剤の皮膚への直接的接触を意味する。細菌感染が治るまで、本発明
の活性のある抗菌製剤を１日１ないし５回投与する。
本発明の局所製剤は、ＤＭＳＯおよび水中、ＰＧおよびＯＡ中、またはＰＧお
よびエイゾン中に前記の抗菌剤を溶解するための従来技術を用いることによって
調製することもできる。所望により、該組成物には、常套的な安定剤および増粘
剤を含ませることもできる。
例えば、抗菌剤をＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏ担体に移し、溶液が澄明になるまで、その混
合物を撹拌する。溶解が完了すると、残りの溶媒を添加して、最終濃度の薬物お
よび溶媒比を調製する。
ＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏ担体なる用語は、ジメチルスルホキシドおよび水の混合溶液を
いう。ＤＭＳＯおよび水は、体積対体積(v/v)により、100:0ないし約10:90の比
（ＤＭＳＯ：水）である。100(体積)％ＤＭＳＯの使用は、本発明で最も優れた
抗菌力を達成し、他方、ＤＭＳＯおよび水担体中に少なくとも約10(体積)％が、
全身効果を有するために必要である。
もう一つ例では、約95(体積)％のＰＧを、約5％(体積)のＯＡと混合し、また
は約95(体積)％のＰＧを、約5％(体積)のエイゾンと混合と混合する。プレマフ
ロキサシンエステルの適当量を秤量し、目盛り付き混合フラスコに移す。次いで
、所望の担体を適当な容量目盛まで加える。そのフラスコを密閉し、内容物を溶
液が澄明になるまでローターで混合する。
ＰＧ/ＯＡ担体なる用語は、プロピレングリコールおよびオレイルアルコール
の混合溶液をいう。プロピレングリコールおよびオレイルアルコールは、少なく
とも約80(体積)％のプロピレングリコール比である。95％プロピレングリコール
および5％オレイルアルコールの使用は、本発明において最も優れた抗菌力を達
成する。
ＰＧ/エイゾン担体なる用語は、プロピレングリコールおよびエイゾンの混合
溶液をいう。プロピレングリコールおよびエイゾンは、少なくとも約80(体積)％
のプロピレングリコール比である。95％プロピレングリコールおよび5％エイゾ
ンの使用は、本発明において最も優れた抗菌力を達成する。
製剤中の抗菌剤の量は、個々の抗菌剤の溶解度、使用する個々の抗菌剤の効力
、細菌感染の重症度、個々の製剤、所望の濃度に、幅広く依存して変化し、また
適合させることができる。一般的に、抗菌剤の量は、製剤中約0.5(重量)％ない
し約90(重量)％の範囲に存在し、好ましくは、製剤中約1(重量)％ないし約25(重
量)％の間である。
哺乳動物において全身性細菌感染の治癒のための治療的使用では、抗菌剤は、
治療される哺乳動物における活性薬剤の血中レベルが抗菌効果があるという濃度
を獲
得・維持するために、局所投与される。一般的に、活性薬剤の有効量は、体重/
日あたり約0.1ないし約100mg/kgの範囲にあり、より好ましくは、約1.0ないし約
50mg/kgである。用量は、治療される患者の要求、細菌感染の重症度、および使
用する個々の抗菌剤に依存して変化することが理解される。また、初回投与量は
、所望の血中レベルに迅速に達するために前記の上限レベルを超えて増加させ、
または初回用量は、最適条件より少量にするか、または個々の状況に依存して治
療コースの間漸次増加させることができる。
本発明は、マウス全身保護試験で証明される望ましい結果を達成する。Pasteu rella haemolyticaで感染させたマウスに、複数の用量にて本発明の製剤を与え
る。本発明の予期しない結果はそのＥＤ50値によって認められる。本発明の予期
しない結果は、また、他の投与経路、他の製剤、種々の抗菌剤との比較により証
明される。
試験１では、局所投与される10％ＤＭＳＯを含有する水溶液でのプレマフロキ
サシンを、皮下投与されるプレマフロキサシンと比較する。局所的治療群の動物
から体毛を除去する。皮下および局所投与のＥＤ50は、それぞれ、体重/日あた
り0.12mg/kgおよび3.7mg/kgである。
試験２では、プレマフロキサシンの経口投与を、プレマフロキサシンの局所投
与と比較する。プレマフロキサシンの局所製剤は、100％ＤＭＳＯを用いて調製
し、２群のマウスに投与する。１群は体毛を除去し、第２の群では体毛被覆をそ
のままとする。その３群のＥＤ50は、経口、局所/体毛除去、および局所／非体
毛除去群で、それぞれ、0.6、0.87および3.4mg/kgであった。ＤＭＳＯを10％か
ら100％へ増加するとプレマフロキサシンの浸透は明らかに増加し、体毛被覆は
抗菌剤の浸透を減少させるようであった。
試験３は、プレマフロキサシンの局所投与活性に対する、各種製剤の抗菌効果
を説明する。100％ＤＭＳＯ製剤中プレマフロキサシンが最高の抗菌活性を達成
することをデータは示す。
試験４では、局所投与のとき、100％ＤＭＳＯ中で、ゲンタマイシンおよびエ
リスロマイシンと同様に、さまざまなキノロン類、セファロスポリン誘導体類の
抗菌
力をリストする。
試験５は、ＰＧおよびＯＡ（体積比95:5）を含有する製剤中のプレマフロキサ
シンの抗菌力を説明する。その結果を100％ＤＭＳＯ中プレマフロキサシンの抗
菌力と比較する。
試験６では、ＰＧおよびエイゾン（体積比95:5）を含有する製剤中のプレマフ
ロキサシンエステル類の抗菌力をリストする。プレマフロキサシンエステル類の
抗菌力を、100％ＤＭＳＯ中にての経口投与されるプレマフロキサシンの抗菌力
と比較する。
生物学的試験
１．細菌
攻撃細菌、Pasteurella haemolytica UC6531は、最初は牛肺炎のケースから単
離された。細菌は、3mmのガラスビーズ上の10％グリセロールを含有するトリプ
チカーゼ・ソイ・ブロス(Tripticase soy broth)中に-70℃で凍結保存した。使
用に先立ち、細菌は、5％ヒツジ血を含有するトリプチカーゼ・ソイ(Tripticase
soy)寒天プレートに継代培養し、好気条件下、35℃で18〜24時間インキュベー
トした。単一コロニーを、血液寒天プレートから取り出し、6mlのブレイン−ハ
ート・インフュージョン・ブロス(BHIB)に接種し、5％ＣＯ2雰囲気中、35℃で6
時間インキュベートした。細菌は、最終接種に使用する2％ビール酵母を含有す
る等容量のBHIBと混合した。
２．マウス全身保護試験
局所投与による新しい拡大されたスペクトルを有する抗菌剤の活性を評価する
ためにP. haemolytica マウス全身防御試験を用いた。このモデルでは、21〜25
日齢の雌ＣＤ-1マウスを使用した。マウスにおおよそ100ＬＤ50.量の攻撃細菌を
腹腔内注射した。皮下注射、経口(皮下注射および経口投与は陽性対照に供する)
、局所投与のいずれかにより、抗菌剤を投与した(0.1ml)。局所投与では、抗菌
剤を適当
な溶液に溶解し、それを背部の1cm2に塗付した。すべての抗菌剤は、攻撃後１時
間内に投与し、24時間の間隔で続く2日間、全処置期間が3日間にて投与した。各
々の決定において、抗菌剤の5または2倍系列希釈の各用量での各処置群に、それ
ぞれ10匹のマウスを使用した。攻撃後の効果は、攻撃後6日に基づき計算し、感
染マウスの50％を保護するのに必要な抗菌剤の量（mg/kg体重/日）、すなわちＥ
Ｄ50として報告した。低いＥＤ50値を有する抗菌剤は、さらに効果的になると期
待される。一般的に、10未満のＥＤ50値の薬剤は、哺乳動物の全身性細菌疾患の
治療において、有効な治療効果を示すと考えられる。
試験１
マウスの前肩において、皮膚1cm2の面積で体毛を除去する。10％ＤＭＳＯ中プ
レマフロキサシンを局所投与する。結果を、同一の抗菌剤の皮下注射を受けたマ
ウス群と比較する。
試験２
ヌードおよび正常マウスの両者における100％ＤＭＳＯ中プレマフロキサシン
の局所投与。結果を、水溶液中プレマフロキサシンの経口投与と比較する。 試験３
各種製剤における抗菌剤の局所投与。本試験では、体毛を除去しなかった。結
果をプレマフロキサシンの経口投与と比較する。
試験４
100％ＤＭＳＯ中各種抗菌剤の局所投与。本試験では、体毛を除去しなかった
。結果をプレマフロキサシンの経口投与と比較する。 試験５
95％プロピレングリコールおよび5％オレイルアルコールまたは5％エイゾンを
含有する製剤におけるプレマフロキサシンおよびそのエステル類の局所投与。結
果を100％ＤＭＳＯ中プレマフロキサシンの局所投与および水溶液中プレマフロ
キサシンの経口投与と比較する。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ステール，ランドール・ジー
アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ
ー、ウエスト・キュー・アベニュー5886番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． ＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏ担体中の抗菌剤の有効量を哺乳動物に局所投与することよ りなり、該ＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏ担体が少なくとも10(体積)％のＤＭＳＯよりなる 哺乳動物において全身性細菌疾患を治療または予防するための薬剤の調製の ための、プレマフロキサシン、プレマフロキサシン様化合物、シプロフロキ サシン、エンロフロキサシン、セフキノーム、セフポドキシム、ゲンタマイ シンおよびエリスロマイシンからなる群より選択される抗菌剤の使用。 ２．該ＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏ担体が60(体積)％ＤＭＳＯよりなる請求項１記載の使用。 ３．該ＤＭＳＯ/Ｈ2Ｏ担体が100(体積)％ＤＭＳＯよりなる請求項１記載の使用 。 ４．抗菌剤がプレマフロキサシンである請求項１記載の使用。 ５．抗菌剤がプレマフロキサシン様化合物である請求項１記載の使用。 ６．抗菌剤がシプロフロキサシンである請求項１記載の使用。 ７．抗菌剤がエンロフロキサシンである請求項１記載の使用。 ８．抗菌剤がセフポドキシムである請求項１記載の使用。 ９．抗菌剤がセフキノームである請求項１記載の使用。 １０． 抗菌剤がゲンタマイシンである請求項１記載の使用。 １１． 抗菌剤がエリスロマイシンである請求項１記載の使用。 １２．ＰＧ/ＯＡ担体中の抗菌剤の有効量を哺乳動物に局所投与することよりな る哺乳動物において全身性細菌疾患を治療または予防するための薬剤の調製 のための、プレマフロキサシン、プレマフロキサシン様化合物およびプレマ フロキサシンエステルからなる群より選択される抗菌剤の使用。 １３． 該ＰＧ/ＯＡ担体が、約95(体積)％ＰＧおよび約5(体積)％ＯＡからなる 請求項１２記載の使用。 １４． 該抗菌剤がプレマフロキサシンまたはプレマフロキサシンエステルであ る請求項１２記載の使用。 １５． 該プレマフロキサシンエステルが、式IIの化合物またはその医薬上許容 される酸付加塩である請求項１２記載の使用。［式中、Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-6シクロアルキル、フ ェニル、ベンジルまたはナフチルである。］ １６． ＲがＣ1-4アルキルである請求項１５記載の使用。 １７． Ｒがエチルまたはブチルである請求項１５記載の使用。 １８． ＰＧ/エイゾン担体中の抗菌剤の有効量を哺乳動物に局所投与するこ とよりなる哺乳動物において全身性細菌疾患を治療または予防するための薬 剤の調製のための、プレマフロキサシン、プレマフロキサシン様化合物およ びプレ マフロキサシンエステルからなる群より選択される抗菌剤の使用。 １９． 該ＰＧ/エイゾン担体が約95(体積)％ＰＧおよび約5(体積)％エイゾンか らなる請求項１８記載の使用。 ２０． 該抗菌剤がプレマフロキサシンまたはプレマフロキサシンエステルであ る請求項１８記載の使用。 ２１． 該プレマフロキサシンエステルが、式IIの化合物またはその医薬上許容 される酸付加塩である請求項１８記載の使用。 ［式中、Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-6シクロアルキル、フ ェニル、ベンジルまたはナフチルである。］ ２２． ＲがＣ1-4アルキルである請求項２１記載の使用。 ２３． Ｒがエチルまたはブチルである請求項２１記載の使用。 ２４． 該抗菌剤が約0.1ないし100mg/kg体重/日の量で局所投与される請求項１ 、１２または１８記載の使用。 ２５． 該抗菌剤が約1.0ないし50mg/kg体重/日の量で局所投与される請求項１ 、１２または１８記載の使用。
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