JPH07110874B2 - エリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗菌性感染の化学療法に用いられる抗生物質に
関しそして特に高い抗菌活性を示すエリスロマイシンＡ
に基く抗生物質に関する。

〔従来の技術〕

エリスロマイシンＡ及び普通の誘導体は、多数のグラム
陽性病原菌に対して広く用いられそして望ましい活性を
示す。或る病原菌は、これらの医薬に対して他のものよ
り影響を受けないので、これら抗生物質の高い投与が、
重大な又は広まつた感染の治療にときには必要となる。
他の場合には、他の抗菌剤とこれらの医薬との組合わせ
が用いられなければならない。その結果、これら現在用
いられているのよりも、或る生物に対してより有力な抗
生物質についての探究が続くことになる。望ましくは、
これらの医薬は、改良された治療比（有効な治療又は予
防の投与量対有毒な投与量の比であり通常ED₅₀／LD₅₀比
として示される）を有するだろう。

〔発明の概要〕

エリスロマイシンの誘導体であり、そしてエリスロマイ
シンＡよりも或る微生物例えばヘモフイラス・インフル
エンザエ（Hemophilus influenzae）に対してより大き
な生体内及び生体外の効力を有し、好ましくはエリスロ
マイシンＡのより有毒な誘導体よりも大きい前記の効力
を有する新規な化合物を提供するのが、本発明の目的で
ある。

本発明のこのそして他の目的は、下記の記述から一層充
分に理解されるだろう。

本発明は、新規な14-ヒドロキシ‐エリスロマイシンＡ
化合物及びその製薬上許容しうる塩及びエステルを提供
する。これらの化合物は、２′‐及び／又は４″‐位に
おいて置換又は未置換であろう。未置換の化合物は、親
のエリスロマイシン化合物と同じく、２′‐及び４″‐
位でヒドロキシル基を有する。置換された化合物におい
て、一方又は両方のヒドロキシル基は、２〜20個の炭素
原子を有する製薬上許容しうるエステル基により置換さ
れる。さらに、これら化合物は、メチル又はエチル基に
より6-位で置換されていてもよい。構造的には、本発明
は、式 （式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選ばれ、そして
Ｒ′及びＲ″は独立してヒドロキシル又は２〜20個の炭
素原子のアシルから選ばれる） の化合物及びその製薬上許容しうる塩を提供する。特に
好ましいのは、6-O-メチル‐14-ヒドロキシエリスロマ
イシンＡ、即ち前記の式においてＲがメチルでありＲ′
及びＲ″がともにヒドロキシルである化合物である。

「薬薬上許容しうる」とは、正しい医学上の判断の範囲
内で、過度の毒性、刺戟、アレルギー性反応などなしに
ヒト及び低級動物の組織と接触して用いられるのに適
し、妥当な利益／危険比と釣り合い、そして抗菌性感染
の化学療法及び予防におけるその目的とする用途に有効
である、これらの塩及びエステルを意味する。

本発明の化合物は、無機又は有機の酸から誘導された塩
の形で用いられうる。マクロライド抗生物質のより普通
な塩及びエステルには、エストレート（プロピオネート
エステルのラウリルサルフエート塩）、エチルサクシネ
ート、グルセプテート（グルコヘプトネート）、ラクト
ビオネート、ステアレート及び塩酸塩の形がある。製薬
上の技術で用いられる他の酸塩は、下記のものがある。
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪
酸塩、くえん酸塩、しょうのう酸塩、カムフアスルホン
酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸
塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、グルコン酸塩、グリセロりん酸塩、ヘミ硫酸
塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、2-ヒドロキシ‐エタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレン
スルホン酸塩、ニコチン酸塩、しゆう酸塩、パモン酸
塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フエ
ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロ
ピオン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩及びウンデカン酸塩。四級化されたマクロラ
イド化合物は、一般に生体内で親化合物よりも極めて活
性が低いが、塩基性窒素含有基は、剤例えば低級アルキ
ルハロゲン化物例えばメチル、エチル、プロピル及びブ
チルの塩化物、臭化物及び沃化物；ジアルキルサルフエ
ート例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル
のサルフエート：長鎖ハロゲン化物例えばデシル、ラウ
リル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及び
沃化物：アルアルキルハロゲン化物例えばベンジル及び
フエネチルの臭化物などにより四級化されうる。水又は
油に可溶又は分散しうる生成物は、それにより得られ
る。

本発明は、又ヒト又は低級動物の宿主に治療上有効な量
の本発明の化合物又は組成物を投与することよりなる、
このような治療を必要としているヒト又は低級動物の宿
主における、影響を及ぼす微生物による感染を治療及び
予防する方法を提供する。本発明の化合物は、所望によ
り従来の無毒の製薬上許容しうる担体、補助剤及び媒体
を含む投与単位処方で、経口的、非経口的、吸入スプレ
イにより、肛門内又は局所的に投与されよう。本明細書
において用いられている用語「非経口」は、皮下、静脈
内、筋肉内、動内そしてくも膜下の注射及び灌流の技術
を含む。

単一又は分割された投与で宿主に投与される本発明の化
合物の１日当りの全投与量は、例えば0.001〜10mg/Kg体
重／日そして一層普通には0.01〜1mgの量であろう。投
与単位組成物は、１日当りの投与とするために、このよ
うな量又はその約数を含むだろう。しかし、任意の特定
の患者に対する特定の投与量は、用いられる特定の化合
物の活性、年令、体重、一般的な体調、性、食事、投与
時間、投与のルート、排出の速度、医薬の組合わせ及び
治療されている特定の疾患の程度を含む種々のフアクタ
ーに依存することは、理解されよう。

本発明は、又従来の製薬用の担体と組合わさつた有効量
の本発明の化合物よりなる、単位投与形の製薬組成物を
提供する。本明細書において、用語「製薬用担体」と
は、固体又は液体の充填剤、希釈剤又はカプセル用材料
を意味する。製薬用担体として用いられうる材料の或る
例は、糖例えばラクトース、グルコース及びしょ糖：で
ん粉例えばとうもろこしでん粉及びばれいしよでん粉：
セルロース及びその誘導体例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロー
ス：粉末状トラガカント：麦芽：ゼラチン：タルク：添
加物例えばココアバター及び座薬用ワツクス：油例えば
落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ
油、とうもろこし油及び大豆油：ポリオール例えばプロ
ピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール及びポリエチレングリコール：エステル例えばオ
レイン酸エチル及びラウリン酸エチル：寒天：バツフア
ー剤例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウ
ム：アルギン酸：パイロジエンのない水：等張生理食塩
水：リンゲル液、エチルアルコール及びりん酸塩バツフ
アー液そして製薬上の処方に用いられる他の無毒なとも
に用いられる物質がある。湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤例
えばナトリウムラウリルサルフエート及びステアリン酸
マグネシウムそして着色剤、離型剤、コーテイング剤、
甘味料、香料及び香味料も、又処方者の望みに応じて組
成物に存在しうる。担体材料と組合わさつて単一の投与
形を生成する活性成分の量は、治療される宿主及び投与
の特別な態様に応じて変化するだろう。

注射しうる製剤例えば滅菌した注射しうる水性又は油性
の懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い
て周知の技術に従つて処方されよう。滅菌した注射しう
る製剤は、又無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶
媒中の滅菌した注射しうる溶液又は懸濁液、例えば1,3-
ブタンジオール中の溶液であろう。用いられうる許容し
うる媒体及び溶媒として、水、リンゲル液（米国薬局
方）及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに滅菌
した固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通りに用い
られる。この目的のため、合成及び半合成のモノ‐、ジ
‐又はトリ‐グリセリドを含む任意の刺戟性の低い固定
油が、用いられよう。さらに、脂肪酸例えばオレイン酸
が、注射剤の製造に用いられる。

肛門内の投与用の座剤は、適当な無刺戟性の助剤例えば
ココアバター又はポリエチレングリコール（常温で固体
であるが肛門内温度で液体でありそれ故肛門内で融解し
そして薬剤を放出する）と薬剤とを混合することによ
り、製造されうる。

経口投与用の固体の投与の形は、カプセル、錠剤、ピ
ル、粉末、ソフト・カプセル、顆粒を含む。このような
固体の投与の形において、活性化合物は、少くとも１種
の不活性希釈剤例えばしよ糖、ラクトース又はでん粉と
混合されるだろう。このような投与の形は、又通常の実
際の投与におけるように、不活性希釈剤以外の追加の物
質例えば打錠用滑沢剤並に他の打錠用助剤例えばステア
リン酸マグネシウム及び微結晶セルロースよりなる。カ
プセル、錠剤及びピルの場合、投与の形は又バツフアー
剤よりなる。錠剤及びピルは、さらに腸溶性及び他の徐
放性のコーテイングにより製造される。

経口投与用の液体の投与の形は、当業者が通常用いる不
活性希釈剤例えば水を含む製薬上許容しうるエマルジョ
ン、溶液、懸濁液、シロツプ及びエリキシルを含むだろ
う。このような組成物は、又助剤例えば湿潤剤、乳化及
び懸濁剤、甘味剤、香味料及び香料よりなる。

本明細書における抗生物質又は組成物の「投与」という
用語は、感染又は感染の可能性のある部位への化合物及
び組成物の局所的適用とともに、その筋肉内、静脈内、
腹腔内又は皮下の注射及び連続的静脈内灌流及び経口投
与による如き全身的な使用を含む。

本明細書における抗生物質の「治療上有効な量」によ
り、任意の医学的治療に適用しうる妥当な利益／危険比
で、影響のある細菌性又は他の微生物による感染を治療
又は予防するのに充分な量の化合物を意味する。勿論、
本発明における組成物の１日当りの全使用量は、正当な
医学上の判断の範囲内で、診療する医者により決められ
よう。本発明の抗生物質の有効な量は、処置される特別
な微生物、感染の程度、治療の期間、用いられる特定の
化合物、エステル又は塩、患者の年令及び体重そして医
学上周知の同様なフアクターにより変化しよう。一般
に、本発明による治療の方法は、約250mg〜約1,000mgの
マルチプル投与物又は好ましくは単一の投与物で、１日
当り本発明のエリスロノライド化合物の約100mg〜約5,0
00mg（好ましくは500〜2,000mg）を、このような治療を
必要とする患者に投与することよりなる。

〔実施例〕

下記の実施例は、本発明の化合物及び組成物の合成及び
使用を説明するが、それを制限することを目的としてい
ない。

実施例１ 6-O-メチル‐14-ヒドロキシエリスロマイシンＡ 本化合物は、下記の方法により単離された。

6-O-メチルエリスロマイシンＡを投与された被験者の集
められたヒトの尿の4mlサンプルを、8mlの４％重炭酸ナ
トリウム溶液により希釈し、得られた混合物を4mlのベ
ンゼンにより抽出した。ベンゼン抽出物をtlcのプレー
トに適用し、それをそれぞれ8.5:1.0:0.5:0.2の比のC
H₃：CH₃CN:MeOH:濃NH₄OHの混合物よりなる溶媒系により
展開した。tlcプレートを風乾し、0.2〜0.3のRfを有す
るゾーンをプレートからかきとり、メタノール性アンモ
ニアにより抽出した。メタノールを過し蒸発させて、
質量スペクトル及びプロトンNMRスペクトルのデータに
より測定される14-ヒドロキシ‐6-O-メチルエリスロマ
イシンＡを得た。

M/Z:(M+H)⁺＝764 1H−NMR:H−13,1H,∂4.98ppm（タブレット） Ｈ−15,3H,∂1.12ppm（タブレット） Ｈ−14,1H,∂4.16ppm（カルテットのタブレッ
ト） 実施例２ 抗菌性テスト 6-O-メチルエリスロマイシンＡ及び14-ヒドロキシ‐6-O
-メチルエリスロマイシンに対する８種の異つた属及び
種の細菌の感受性を、寒天拡散法の原理を用いて、生体
外で測定した。細菌の対数フエーズの培養物を、寒天プ
レートの表面に植付けた。すぐ後で、マイクロカツプを
寒天に切り込み、そして100μg/mlの濃度のテスト化合
物10μｌを満した。プレートを18時間35℃で培養し、そ
して成長抑制ゾーンを測定した。結果を表に示す。6-O-
メチルエリスロマイシンＡは、ストレプ・ニユーモニア
（Strep.pneumoniae）、ストレプ・ピオゲネス（Strep.
pyogenes）、ストレプ・フエカリス（Strep.faecali
s）、スタフ・アウレウス（Staph.aureus）及びバクト
・フラギリス（Bact.fragilis）に対して、14-ヒドロキ
シ誘導体よりやや活性があつた。しかし、14-ヒドロキ
シ‐6-O-メチルエリスロマイシンＡは、イー・コリ（E.
coli）及びピーエス・エルギノサ（Ps.aeruginosa）に
対して、親化合物と同じ活性を有し、さらにエツチ・イ
ンフルエンザ（H.influenzae）に対して一層活性があつ
た。

２種の化合物を、それぞれ約10mm離してマイクロカツプ
を置くことにより、組合わされた活性をテストした。２
種の化合物の間に、拮抗活性は見られなかつた。２種の
化合物は、すべての微生物に対して追加の又はより良い
活性を示した。

実施例３ 14-ヒドロキシ‐6-O-メチルエリスロマイシンＡの合成 表題化合物は、6-O-メチルエリスロマイシンＡと肝ホモ
ジネートとを混合し、そして24〜48時間37℃で混合物を
インキユベートすることにより、酵素的発酵により合成
される。好ましくは、細胞培養又は新しい死体からのヒ
トの肝細胞ホモジネートが用いられる。又、低級動物か
らの肝ホモジネートを用いられるが、ラツトの肝ホモジ
ネートは、この転換を行うのに、比較的不活性であるこ
とが確かめれた。従つて、他の動物からのものが用いら
れるべきである。化合物は、次に混合物の液から単離
され、そして実施例１で用いた方法により精製される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選ばれそして
   Ｒ′及びＲ″は独立してヒドロキシル又は２〜20個の炭
   素原子のアシル基から選ばれる）の化合物及びその製薬
   上許容しうる塩。
2. 【請求項２】Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
3. 【請求項３】式 （式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選ばれそして
   Ｒ′及びＲ″は独立してヒドロキシル又は２〜20個の炭
   素原子のアシル基から選ばれる）の化合物又はその製薬
   上許容しうる塩を有効成分とするヒト及び低級動物の細
   菌性及び他の微生物の感染の治療及び予防剤。