JP2000510873A

JP2000510873A - インドリル―ピロリデンメチルピロール誘導体とその調製のためのプロセス

Info

Publication number: JP2000510873A
Application number: JP10539188A
Authority: JP
Inventors: ダレツシオ，ロベルト; チボラ，マルチエリーノ; バルジオツテイ，アルベルト; イゼツタ，アンナ・マリア; フエラーリ，マリオ; コロツタ，フランチエスコ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2000-08-22
Also published as: WO1998040380A1; NO985248D0; EP0909271B1; NZ333015A; PL329808A1; CN1222911A; AU740583B2; NO316754B1; TW568911B; DE69801795T2; ATE206118T1; DK0909271T3; EA199801004A1; CN1089763C; IL126839A; PT909271E; CA2253588A1; UA56169C2; MY117159A; AU6828398A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれは独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−カルボニルオキシまたはアミノを表し；Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシまたは、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₁₁アルコキシを表し；及びＲ６は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀アルケノイル、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₂₀アルケニル（ここに、アルカノイル、アルケノイル、アルキル及びアルケニル基は置換されてないかまたは置換されている）を表す］の２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５［（２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ−ピロールである化合物；またはその医薬的に許容可能な塩は免疫調節剤として、また成人Ｔ細胞白血病−リンパ腫の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】インドリル―ピロリデンメチルピロール誘導体とその調製のためのプロセス本発明は、新しいインドリル―ピロリデンメチルピロール誘導体とそれらの治療薬として、例えば免疫調節剤として、特に免疫抑制剤としての使用、それらの調製のプロセス、及びそれらを含む医薬組成物に関する。現在、アザチオプリン及びコルチコステロイドのごとき他の付加的治療法と複合して用いられる免疫抑制剤サイクロスポリンＡが、臓器移植の拒絶反応予防のために選ばれる治療である。ＦＫ５０６、マイコフェノレートモフェチル、及びラパマイシンのごとき他の免疫抑制剤が臓器移植拒絶反応の治療及び／または予防に用いられまたは有用であると示唆されている。これらの既知の免疫抑制化合物の単独または複合によるいずれの使用も、腎毒性及び／または肝毒性のごとき副作用を伴ないやすい。この様に、現在、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主（ＧＶＨ）疾患、自己免疫疾患、及び限定されることなく乾癬及びリューマチ性関節炎を含む慢性炎症の治療及び／または予防のためのシクロスポリンまたは他の現在知られる免疫抑制剤に置き換わるか、または複合して用いる改善された治療法が必要とされている。本発明のインドリル―ピロリデンメチルピロール化合物は単独治療薬としてもまたシクロスポリンのごときこれらの臨床体制で現在用いられる他の化合物と複合しても有用である。本発明の化合物はその生物学的物性から見て、複合して用いる他の免疫抑制剤の投与用量の減少を可能としこれらの薬剤の副作用を低減することに有用であるに違いない。本発明の目的は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、同じかまたは異なり、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル―カルボニルオキシ、 ―ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル―カルボニルアミノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル、アラルキル―カルバモイル、アリールカルバモイル、または ―ＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはそれらが結合する窒素原子に一緒に取りこまれてモルホリノまたはピペルジノ環を形成する）を表し；Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシまたは、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₁₁アルコキシを表し；及びＲ６は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀アルケノイル、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₂₀アルケニル（ここに、アルカノイル、アルケノイル、アルキル及びアルケニル基は置換されてないかまたはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₄アルケニル）カルバモイル、アラルキル―カルバモイル、アリールカルバモイル及び―ＣＯＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは上に定義されたごとくである）より独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されている）を表す］を有する新しい２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―５［（２Ｈ―ピロール― ２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール化合物とその医薬的に許容可能な塩である。本発明の分野は、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及び光学異性体及びそれらの混合物、及び代謝物及び代謝前駆体または生物前駆体を含む。本発明の化合物はまた、次の互変異性の式（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上に定義された通りである］によっても表すことができる。したがって、本発明により提供される化学化合物は本発明の明細書を通じて、当業の熟練者により検証される構造的証拠に基づいて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）のいずれかの化合物に与えられる化学的名称により名付けられる。ハロゲン原子は好ましくは塩素または弗素である。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルカジエノイル及びアルキリデン基は分岐鎖または直鎖基であることができる。置換基としての、またはアリールオキシ、アラルキルまたはアリールカルバモイル基の一部分としてのアリール基は、例えば置換されてないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基により置換された芳香族Ｃ₆〜Ｃ₂₀単核または多核の一部分、典型的にはフェニルである。したがって、アラルキル基は例えばフェニル環がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基により任意に置換されたベンジルまたはフェネチルである。Ｃ₃〜Ｃ₄またはＣ₃〜Ｃ₆アルケニル基は好ましくはアリル基である。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、特にメチルまたはエチル基である。置換されてないＣ₁〜Ｃ₁₁アルコキシ基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＣ₈〜Ｃ₁₁アルコキシ基、典型的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びウンデシルオキシである。フェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基は好ましくはフェニル―Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ基、典型的にはベンジルオキシまたはフェニルエトキシである。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル―カルボニルオキシ及びＣ₁〜Ｃ₆アルキル―カルボニルアミノ基は例えばＣ₂〜Ｃ₅アルカノイル、典型的にはアセチルである。Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₄アルキル基、特にウンデシル基である。Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル基は好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₄アルケニル基、特にウンデセニル基である。Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルカノイル基は好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₄アルカノイル基、特にウンデカノイル基である。Ｃ₃〜Ｃ₂₀アルケノイル基は好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₄アルケノイル基、特にウンデセノイル基である。（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基は好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基、典型的にはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル―カルボニルアミノ基は例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニルアミノ基、典型的にはアセチルアミノまたはプロピオニルアミノである。本発明化合物の医薬的に許容可能な塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウム水酸化物のごとき無機塩基、またはリシン、アルギニン、Ｎ―メチル―グルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジ―（２―エチル―ヘキシル）―アミン、ピペリジン、Ｎ―エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ― エチルモルホリン、β―フェネチルアミン、Ｎ―ベンジル―β―フェネチルアミン、Ｎ―ベンジル―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミン及び他の許容可能な有機アミンのごとき有機塩基との塩、または無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸、及び有機酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸との塩である。上に述べたごとく、本発明はまた、その分野に医薬的に式（Ｉ）の化合物の許容可能な生物前駆体（プロドラッグとしても知られる）、すなわち上記式（Ｉ）とは異なる式を有するが、それにも関わらずヒトに投与されると直接または間接的にｉｎｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物に転化される化合物を含む。本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルまたはＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはそれらが結合する窒素原子に一緒に取りこまれてモルホリノまたはピペリジノ環を形成する）を表し；Ｒ５は、ヒドロキシまたは、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₁₁アルコキシを表し；及びＲ６は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₄アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₄アルケニル（ここに、アルキル及びアルケニル基は置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル、アラルキル―カルバモイル、アリールカルバモイル及び―ＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはそれらが結合する窒素原子に一緒にとりこまれてモルホリノまたはピペルジノ環を形成する）より選ばれる１個の置換基により置換されている）を表す。特定的に好ましい本発明の化合物の例は：２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル ―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ペンチル― ２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５ ―［（５―ペンチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―エチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―プロピル― ２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―イソプロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ブチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―エチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―プロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］ ―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―イソプロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―ブチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―メトキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―メトキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５ ―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―クロロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―クロロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―べンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―シアノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―シアノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―べンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―ヒドロキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―ヒドロキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ― ５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―アミノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―アミノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―べンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ ―ピロール；２―（５―ベンジルオキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５ ―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―フルオロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―カルバモイル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５― ［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（６―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（６―カルバモイル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５― ［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（６―ニトロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（７―エチル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；及びこれらのＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、特にメチル及びエチルエステル、及びこれらの医薬的に許容可能な塩、特に塩酸塩、臭化水素塩及びメタンスルホン酸塩である。本発明の更なる目的は療法、特に免疫調節剤、特に免疫抑制剤によりヒトまたは動物体を治療する方法に用いる上に定義された式（Ｉ）の化合物を提供することである。本発明の目的はまた、医薬的に許容可能な担体及び／または希釈剤及び活性成分としてここに定義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬的組成を提供することである。本発明はまた、免疫調節、特に免疫抑制活性を有する医薬の調製における上に定義された式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物にここに定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効な量を投与することからなる、免疫調節剤を必要とするヒトを含む哺乳動物を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容可能な塩は類似プロセスにより得ることができる。本発明の好ましい様態によると、式（Ｉ）の化合物とその塩は式（II）（式中、Ｒ５及びＲ６は上に定義されたごとくであり、Ｘは脱離基である）の化合物を、式（III）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されたごとくであり、Ｒ７は水素または低級アルキル鎖である）の化合物で処理し、もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転化し及び／または、もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物の塩を生成し及び／または、もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に転化し及び／または、もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単独の異性体に分離することからなるプロセスにより調製することができる。Ｒ７が低級アルキル鎖であれば、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル鎖、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。一般式（II）の化合物において、脱離基Ｘは例えばトリフルオロメタン―スルホネート基または塩素、臭素または沃素のごときハロゲンであることができる。式（II）の化合物と式（III）の化合物の間の反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、トルエン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物のごとき適切な溶媒中で、適切なパラジウム（０）触媒の存在で、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₃ＰＯ₄、ＮａＯＡｃ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）₂、ＥｔＯＮａ、Ｂｕ₄ＮＦ、Ｅｔ₃Ｎのごとき塩基剤の存在で、約６０℃〜約１２０℃の間で変化する温度で、約１時間〜約３日の時間をかけて行うことができる。例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂プラスＰＰｈ₃または例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７（１９９５）に記載された他の配位子のごとき広範囲のパラジウム（０）触媒を使用することができる。任意に、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＫＣｌ、ＫＢｒのごとき塩を加えて触媒を安定化することができる。本発明の好ましい様態によれば、式（II）の化合物において脱離基Ｘがトリフルオロメタンスルホネートであれば、好ましい触媒は炭酸ナトリウムまたはカリウムの存在でＰｄ（ＰＰｈ₃）₄であり、反応はジオキサンまたはトルエン中で、約６５℃〜約９０℃の間で変化する温度で、約５時間〜約２４時間かけて行うことができる。式（Ｉ）の化合物は先に述べたごとく既知の方法により式（Ｉ）の他の化合物に転化することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物において、カルボキシ基の対応する（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）―またはアリール―カルバモイル基への転化は、適切なＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミンまたはアリールアミンと、それぞれ、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１―（３―ジメチルアミノ―プロピル）―３―エチル―カルボジイミドのごとき適切なカルボジイミドの存在で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中で、約０℃〜約３０℃の間で変化する温度で反応させることにより行うことができる。また、式（Ｉ）の化合物の任意の塩生成、及び塩の遊離化合物への転化、及び異性体混合物の単独異性体への分離は通常の方法で行うことができる。例えば、光学異性体の分離は光学活性の塩基または酸との塩生成により、続いてジアステレオ異性体塩の分別晶出により、及び続いて光学活性異性の酸または塩基をそれぞれ回収することにより行うことができる。式（II）の化合物は新規の化合物であり、本発明の目的である。式（II）の化合物は式（IV）（式中、Ｒ５及びＲ６は上に定義されたごとくである）の化合物から、例えばトリフルオロメタン―スルホン酸無水物またはＰＯＣｌ₃、ＰＯＢｒ₃、ＰＯＣｌ（ＯＥｔ）₂／ＴＭＳＩのごときハロゲン化剤の様な適切な試薬により、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリルのごとき不活性有機溶媒中で、任意にＥｔ₃Ｎまたはピリジンのごとき有機塩基の存在で、約−２０℃〜５０℃の間で変化する温度で処理して得ることができる。式（III）の化合物は新しく、本発明の更なる目的である。これらは例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６，１５７（１９８１）及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，６１３（１９９１）に開示された方法に記載されたごとく適切な置換インドールから出発して調製することができる。式（IV）の化合物は新規な化合物であり、本発明の更なる目的である。これらは式（Ｖ）（Ｒ６は上に定義されたごとくである）の化合物を式（VI）（Ｒ５は上に定義されたごとくである）の化合物と反応させて調製することができる。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物の間の縮合は酸性または塩基性触媒により、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物のごとき溶媒中で、約２５℃〜約１２０℃で変化する温度で、約１時間〜約２４時間の範囲の時間で実施することができる。酸触媒は例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₂ＮＯ₃のごとき無機酸、または例えばｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン―スルホン酸またはトリフルオロ酢酸のごとき有機酸であることができる。また、塩基触媒は例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｂａ（ＯＨ）₂、ＮａＨのごとき無機塩基または例えば、ｔ―ＢｕＯＫ、ＭｅＬｉ、ＢｕＬｉ、ＬＤＡのごとき有機塩基であることができる。式（IV）の化合物はまた、異なるＲ３アルコキシ基を有する式（IV）の他の化合物に有機エステルのトランスエステル化に通常使われる周知の化学的方法を使い転化することができる。式（Ｖ）の化合物は例えば、式（VII）（式中、Ｒ６は上に定義されたごとくである）の化合物のビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）ホルミル化反応により、周知の化学的方法により調製することができる。式（VII）の化合物は既知の化合物であり、または刊行されている方法（例えば次の化学文献に報じられている：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３２，１８５１，（１９７６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３，１４１０（１９８８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，８５７（１９６３）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８４，４６５５（１９６２）；Ａｎｎ．４５０，１８１（１９２６）；Ｂｅｒ.９９，１４１４（１９６６））の単なる変化を使い調製することができる。式（VI）の化合物は商業的に利用可能であり、または例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３９１（１９９２）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ２５，１８７１（１９８４）に記載されたごとく合成することができる。式（VI）の化合物は異なるＲ３アルコキシ基を有する式（VI）の他の化合物に、有機エステルのトランスエステル化に通常使われる周知の化学的方法を使い転化することができる。式（Ｉ）の化合物中に及びその中間生成物中にＣＯＯＨ及び／又はＯＨのごとき、これまで説明した反応で処理する前に保護する必要のある基が存在する時は、それらを有機化学で周知の方法によって反応が起こる前に保護し、その後脱保護することができる。式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は本明細書において、「本発明の化合物」、「発明の化合物」及び／又は「発明の医薬組成物の活性成分」として定義される。薬理学本発明の化合物は、いくつかの生物学的試験において見出される免疫調節、特に免疫抑制活性を有する。例えば、本発明の化合物を次の試験：１．マイトジェンコンカナバリンＡにより誘起されるマウス脾細胞の増殖；２．照射同種マウス脾細胞（ＭＬＲ）により誘起されるマウス脾細胞の増殖；３．腫瘍細胞系（ヒト赤白血病Ｋ５６２、マウス黒色腫Ｂ１６）の増殖；４．「遅延型過敏症」アッセイ；５．経口投与後のバイオアベイラビリティで評価して、非常に活性があり特異的な免疫抑制剤であることが見出された。試験１と２は、Ｔ細胞増殖因子（例えばＩＬ―２）により仲介される増殖モデルに対する化合物の研究が可能であり、免疫学的に特異的であると考えられる。試験３は、免疫特異増殖因子とは独立して、本発明化合物の属増殖経路（gene ric proliferation pathway）に与える阻害効果を研究することが可能である。試験４はＴリンパ細胞により仲介される活性を示す。これらの試験は次の通り行われた。試験番号１脾臓を無菌状態でＣ５７Ｂ１／６マウスから切除し、細胞懸濁液を完全培地中に調製した。細胞生存率はトリパンブルー染色により測定した。脾細胞（４×１０⁵）を三重に０．１５ｍｌの容積で、平底ミクロ培養プレート中で、最適濃度のＣｏｎＡ（１．７μｇ／ｍｌ）の不在又は存在及び各種濃度の試験化合物で培養した。培養物を７２時間、３７℃で、湿潤、５％ＣＯ₂インキュベータ中でインキュベーションし；培養の停止前１８時間に、０．２ μＣｉの［メチル―³Ｈ］チミジンを各ウエルに加えた。細胞をガラス繊維フィルタ上に収集し、［³Ｈ］ＴｄＲ取込（ｃｐｍ）を液体シンチレーションカウンタ中で定量した。試験番号２脾臓を無菌状態でＣ５７Ｂｌ／６マウス（応答体）及びＢａｌｂ／ｃ（刺激体）から切除し、細胞懸濁液を完全培地中に調製した。応答体細胞（１×１０⁶）を照射（１５００Ｒ）した刺激体細胞（５×１０⁵）と共に０．１５ｍｌの容積で、各種濃度の試験化合物の不在又は存在で、平底ミクロ培養プレート中で三重に共培養した。培養物は９６時間、３７℃、湿潤、５％ＣＯ₂インキュベータ中で；最後の１８時間は、０．２μＣｉの［³Ｈ］ＴｄＲの存在でインキュベーションした。細胞をガラス繊維フィルタ上に収集し、［³Ｈ］ＴｄＲ取込（ｃｐｍ）を液体シンレーションカウンタ中で定量した。試験番号３腫瘍細胞を増殖の対数相に採取し、三重に平底ミクロ培養プレート中で１×１０⁴の濃度で、各種濃度の試験化合物の不在又は存在で播種した。３７℃、湿潤、５％ＣＯ₂中で４８時間インキュベーションの後、細胞生存率をフェラーリら（Ｆｅｒｒａｒｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９０）１３１，１６５―７２）によるＭＴＴ比色法により測定した。試験番号４ＤＴＨアッセイによる比較ｉｎｖｉｖｏ活性測定本発明の化合物の免疫抑制活性をｉｎｖｉｖｏでＤＴＨ（遅延型過敏症）アッセイにより測定した。この試験では、５００ｍｃＬ食塩水に懸濁したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）（１×１０⁵細胞）を雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（８〜９週齢）の尾血管中に静脈注射した。５日後、５０ｍｃＬ食塩水に懸濁した１×１０⁸ＳＲＢＣを左後足蹠に注射した。チャレンジ後２４時間に足蹠の厚みをダイアルマイクロメータで測定した。試験化合物を毎日、最初の日から開始して６日間、各種用量で与えた。活性をＥＤ３０（対照と比較して厚み増加を３０％減少することができる用量）として表現した。試験番号５ｉｎｖｉｖｏバイオアベイラビリティ測定この研究の目的は本発明化合物のラットにおける薬理動力学と経口バイオアベイラビリティを定量することである。・種／系／性：ラット／Ｌｅｗｉｓ／雄・製剤数：経口１；静脈注射（ｉｖ）１・動物／製剤数：３＋２対照（＋ｉｖ製剤で治療した隠し（ｕｌｔｅｒｉｏｒ）ラット）；全９・用量：ｉｖ：１ｍｇ塩／ｋｇ；経口：１０ｍｇ塩／ｋｇ・ベヒクル：ｉｖ：ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０（６：１ｖ：ｖ）中の５ｍｇ／ｍｌ濃度の溶液を調製し、その後デキストロースにより０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈した；経口：クレモホル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬＰ／無水ＥｔＯＨ（６．５：３．５ｖ：ｖ）中の５ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を調製し、その後、食塩水で１ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈した。・実験：３匹のカニューレを挿管したラット／製剤を治療した。１匹のラット／製剤は基準サンプルとして、ベヒクルのみにより治療した。静脈投与はボーラスとして尾静脈から投与し；経口投与は腹式胃栄養法により溶液として強制投与した。血液は次の時間に、各ラットの上大静脈から抜き取り、ヘパリン含有試験管中に採取した。投与後２分（ｉｖ経路のみ）、５分、１５分、３０分；１、２、４、６、８、２４及び３２時間。血漿は迅速に遠心分離（１００００ｒｐｍ、３分間）により得て、ラベル付き試験管に−３０℃で分析まで貯蔵した。・分析アッセイ：化合物の抽出は１００ｍｃｌのアセトニトリルを２５ｍｃｌの血漿に加えタンパク質沈降により行った。血漿中の化合物濃度（遊離塩基として）はＬＣ―ＭＳ法により定量した。カラム：ＡＰＥＸＣＮＲＰ５ｍｃ、１０×４ｍｍ（ＪｏｎｅｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）；移動相：７０％アセトニトリル／３０％１ｍＭ蟻酸アンモニウム＋０．０１％トリエチルアミン（蟻酸でｐＨ２．０に調節した）；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；注入容積：１０ｍｃＬ；オーブン温度：４５℃;ＭＲＭ正イオンを使うＡＰＣＩによるＭＳ検出；ＭＲＭ転移：３３０ｍ／ｚ＞２３９ｍ／ｚ；保持時間：１．４ｍｉｎ；ＬＬＯＱ：５．０３ｎｇ／ｍｌ；ＵＬＯＱ：１００６０ｎｇ／ｍｌ。バイオアベイラビリティは次の表１でＦ％として表した。次の表１は、例えば本発明の４つの代表的化合物に対する試験番号４及び試験番号５で得た結果を示す。表１において：ＰＮＵ１９０３６４は、２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール塩酸塩を意味し；ＰＮＵ１９０１９２は、２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ ―５―［（５―ペンチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール塩酸塩を意味し；ＰＮＵ１９０５３７は、２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール― ２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール塩酸塩を意味し；及びＰＮＵ１６６８２３は、２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ― ピロール塩酸塩を意味する。これらの価値ある生物学的物性を見れば、本発明の化合物は従ってヒトを含む哺乳動物において組織及び臓器移植に伴なう拒絶症状、移植片対宿主（ＧＶＨ）疾患及び自己免疫疾患の予防と治療のための免疫抑制剤として有用であり得る。免疫調節剤、特に免疫抑制剤を必要とするヒトを含む哺乳動物は、従って、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することからなる方法により治療することができる。ヒト又は動物患者の症状をこのようにして改善することができる。以上記述された本発明の化合物により成功裏に治療することができる臓器及び組織移植の好ましい事例は、例えば、心臓、腎臓、骨髄、肺、肝臓、及び多数の臓器移植である。以上記述された本発明の化合物により成功裏に治療することができる自己免疫疾患の好ましい事例は、例えば、リュウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、ミアステニアグラビス（ｍｉａｓｔｅｎｉａｇｒａｖｉｓ）、多発性軟化症、乾癬、潰瘍性大腸、特発性血小板減少性紫斑病、進行性慢性肝炎、糸球体腎炎、特発性ロイコペニア（ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ）、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒症、皮膚筋炎、円板状紅斑性狼瘡、乾癬状関節炎、局所胞炎、ネフローゼ症候群、狼瘡腎炎、ルポイド肝炎、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、グッドパスチャー（Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ）症候群、ウェゲナー（Ｗｅｇｅｎｅｒ）肉芽腫症、硬皮症、セザリー（Ｓｅｚａｒｙ）疾患、ブドウ膜炎及びムンプス睾丸炎である。典型的にはリュウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性糖尿病、ミアステニアグラビス（ｍｉａｓｔｅｎｉａｇｒａｖｉｓ）、多発性軟化症、及び乾癬である。各種の臨床症候群に対する治療療法は、通常の通り、また投与経路、化合物の投与剤形、及び対象の年齢、体重及び症状を考慮に入れて、病理学のタイプに適合させなければならない。経口経路が通常、この様な化合物の必要な全ての症状に対して使われる。急性治療に対しては、静脈注射または点滴が好ましい。維持療法には、経口または輸液、筋内または皮下経路が好ましい。これらの目的に対して、本発明の化合物、例えばＰＮＵ１９０３６４は、成人で例えば一日当たり約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で経口投与することができる。活性化合物は、成人で例えば１日当たり約０．２５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で輸液投与及び静脈注射または点滴投与することができる。勿論、これらの投与療法は適切な治療応答を提供するように適合させるのが良い。医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に本発明の化合物を含有する医薬的組成物の性質は、勿論、所望の投与経路に依存する。組成物は汎用の方法で通常の成分を使い製剤することができる。例えば、本発明の化合物は水性又は油性溶液又は懸濁液、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップ又は座薬の剤形で投与することができる。かくして、経口投与に対しては、本発明化合物を含有する医薬的組成物は、好ましくは、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセルで、活性物質と共にラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースのごとき希釈剤；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコールを含み；またはそれらはまた、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンのごとき結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコレートのごとき崩壊剤；発泡混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートのごとき湿潤剤及び通常、医薬製剤に使われる無毒性の薬理学的に不活性な物質を含む。上記の医薬的調製物は既知の方法、例えば混合、造粒、打錠、糖衣、又は膜被覆プロセスで製造することができる。経口投与用の分散液は例えばシロップ、乳化液及び懸濁液であることができる。シロップは担体、例えばサッカロースまたはグリセリン及び／またはマニトール及び／またはソルビトールを伴なうサッカロースを含むことができる。懸濁液と乳化液は、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋内注射用の懸濁物または溶液は活性成分と共に医薬的に許容可能な担体、例えば殺菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレングリコール、及びもし所望であれば、適切な量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。静脈注射または点滴用の溶液は担体として、例えば殺菌水を含むことができ、または好ましくはそれらは殺菌等張食塩水溶液の形態である。座薬は活性化合物と共に医薬的に許容可能な担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。本発明はまた、哺乳動物の免疫抑制療法において同時に分離してまたは連続して使用するための複合製剤として、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、及び追加的医薬を含有する製品を提供する。このような追加的医薬は例えばコルチコステロイド、免疫抑制または抗腫瘍剤、またはそれらの２つ以上の混合物であることができる。用語「抗腫瘍剤（ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｇｅｎｔ）」は単独抗腫瘍薬及び「カクテル」すなわち臨床で実施するこれらの医薬の混合物を共に含むことを意味する。式（Ｉ）の化合物で製剤することができる抗腫瘍剤の例は、メトトレキセート及びシクロホスファミド及びそれらの混合物を含む。用語「免疫抑制剤」は単独の免疫抑制剤及び「カクテル」すなわち臨床で実施するこれらの医薬の混合物を共に含むことを意味する。式（Ｉ）の化合物と共に製剤することができる免疫抑制剤の例は、例えば、次に掲げるものの１つを含む；サイクロスポリンＡまたはシクロスポリンＣ、非極性環状オリゴペプチド；ＦＫ５０６、細菌マクロライド免疫抑制剤；アザチオプリン、または６―［（１―メチル―４―ニトロ―１Ｈ―イミダゾール―５―イル）―チオ］１Ｈ―プリン；メトトレキセート；ラパマイシン、細菌マクロライド免疫抑制剤；マイコフェノレートモフェチル、または６―（４―ヒドロキシ―６―メトキシ―７―メチル― ３―オキソ―１，３―ジヒドロイソベンゾフラン―５―イル）―４―メチル―４ ―（Ｅ）―ヘキセン酸２―（４―モルホリニル）―エチルエステル；プレドニソンまたはデキサメタソンのごとき免疫抑制グルココルチコイド、；及び／または抗ヒト胸腺細胞抗体のごときポリクローナル抗体または抗ヒトＣＤ₃抗体のごときモノクローナル抗体；またはそれらの２つ以上の混合物。上に定義した免疫抑制剤とこれまでに定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の共投与は、強力な免疫抑制活性を相乗的方法で生成し、相加的免疫抑制効果以上の効果、すなわち個別成分の作用の和より大きい効果を与える。当業者はこの様な相加的免疫抑制以上の効果が得られることにより、免疫抑制剤のより低い用量水準の投与が可能となり、その結果通常使われる免疫抑制剤の副作用を低下する効果を評価するであろう。従って、本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の免疫抑制療法における使用のための、（ａ）医薬的に許容可能な担体及び／または添加剤中の免疫抑制剤、及び（ｂ）医薬的に許容可能な担体及び／または添加剤中の、相加的免疫抑制以上の効果をもたらすに有効な量の、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む医薬的組成を提供する。本発明の更なる面は、それを必要とするヒトを含む哺乳動物において使用する免疫抑制療法であり、当該方法は当該哺乳動物に（ａ）免疫抑制剤と（ｂ）上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つの相加的免疫抑制以上の効果をもたらすに有効な量を投与することからなる。この様な複合製剤による複合治療効果を見れば、その結果免疫抑制剤のより低い用量を使用することができる。従って、本発明はまた、それを必要とするヒトを含む哺乳動物において免疫抑制療法による副作用を低減するために（ａ）免疫抑制剤と（ｂ）上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つの相加的免疫抑制以上の効果をもたらすに有効な量を使うことからなる複合製剤を提供する。複合製剤において、本発明による医薬的組成と治療法は、上に定義した式（Ｉ）のただ１つの化合物またはその医薬的に許容可能な塩が好ましくは使われる。本発明による複合製剤はまた、その中で組成物を並んで置かれる複合パックまたは組成を含むことができ、従って同時に、分離してまたは連続して一つ及び同じヒトを含む哺乳動物に投与することができる。式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容可能な塩はまた、成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫、特にヒトを含む哺乳動物のＨＴＬＶ―Ｉ感染によるものの治療に活性があることが見出されている。本発明の化合物のこの様な治療活性は例えばこれらが選択的にＩＬ―２が誘起するマウス及びヒトＴ細胞の活性化及び増殖の阻害に有効であることが見出されている事実により実証され、その結果、薬理学プロフィルがＩＬ―２に依存するＡＴＬの治療と一致することを示す。ＩＬ―２増殖誘起活性の阻害Ｔｈ₂マウス細胞Ｄ１０―Ｇ４．１（ＡＴＣＣＴＩＢ２２４）はその増殖がＩＬ―２に依存する。これらをｒｈＩＬ―２（６ｎｇ／ｍｌ）及びＣｏｎＡ（６ｎｇ／ｍｌ）を加えた完全ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。本発明の化合物のＩＬ―２活性に与える阻害効果を試験するため、Ｄ１０細胞を二回完全培地で洗浄し、同じ培地中で１０⁵ 細胞／ｍｌで再懸濁し、そして平底９６ウエルプレート中に三重に分布させる（１０⁴細胞／ウエル）。５０ｍｌのｒｈＩＬ―２と５０ｍｌの各種濃度の試験化合物を同時に細胞に加える。その後、培養物を３７℃で湿潤した５％ＣＯ₂インキュベータ中で４８時間；最後の１８時間は、０．２μＣｉの³Ｈ―ＴｄＲの存在でインキュベーションした。細胞中の³Ｈ―ＴｄＲ取込（ｃｐｍ）を細胞増殖の尺度とする。例えば、本発明の代表的化合物、２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４― メトキシ―５―[(５―ペンチル―２Ｈ―ピロ―ル―２―イリデン)メチル]―１Ｈ ―ピロール(内部コードＰＮＵ１９０１９２)について、次の活性データを得た。 ^*３重ウエルからの平均ｃｐｍ（ＳＥ）成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫の治療において上に定義した式（Ｉ）の化合物の１つ以上は単独または抗腫瘍剤と一緒に投与することができる。好ましくは単独の式（Ｉ）の化合物が使われる。従って、本発明は、成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫の治療の使用のための上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。本発明の更なる目的は、ヒトを含む哺乳動物にここに定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療的に有効な量を投与することからなる、成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫に罹っているヒトを含む哺乳動物を治療する方法を提供する。本発明の目的はまた、活性成分としてここに定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体及び／または希釈剤からなる成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫に対する活性を有する医薬的組成を提供することである。本発明の更なる目的は、ヒトを含む動物に式（Ｉ）の化合物の１つまたはその医薬的に許容可能な塩、及び抗腫瘍剤を、治療的に有用な効果をもたらすに十分な量と一緒に十分近接した時間に投与することからなる、それを必要とするヒトを含む哺乳動物における成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫の治療の複合法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の１つ、またはその医薬的に許容可能な塩及び成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫の治療に同時に、分離してまたは連続して使用するための複合製剤として抗腫瘍剤を含有する製品を提供する。用語「抗腫瘍剤（ａｎｔｉ―ｔｕｍｏｒａｇｅｎｔ）」は単独の抗新生物剤（ａｎｔｉ―ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔ）及び「カクテル」すなわち臨床で実施するこれらの医薬の混合物を共に含むことを意味する。成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫を治療する抗腫瘍剤は、例えば、抗腫瘍ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍抗代謝物、抗腫瘍白金配位錯体、抗腫瘍タキサン化合物、抗腫瘍セラミド化合物、抗腫瘍ジスタマイシン化合物、抗腫瘍エピドフィロトキシン化合物、及び抗腫瘍トポイソメラーゼＩ阻害剤からなる群から選択する薬剤であることができる。式（Ｉ）の化合物と共に投与される本発明による特異的抗腫瘍剤の例は：ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、タリムスチン―アミドキシム、３―（１―メチル―４―（１―メチル―４―（１ ―メチル―４―（４，Ｎ，Ｎ―ビス（２―クロロエチル）アミノベンゼン―１― カルボキサミド）ピロール―２―カルボキサミド）ピロール―２―カルボキサミド）ピロール―２―カルボキサミド）プロプリオンアミドオキシム、（２Ｓ―ＲＲ―４Ｅ）―１，３―ジヒドロキシ―２―テトラデカノイルアミド―４―オクタデセン、パクリタキセル、ドセタキセル、７―エピタキソール、７―エピタキソテール、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、イダルビシン、４’―ヨードオキソルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、カンプトテシン、９―アミノカンプトテシン、カンプトテシン１１（ＣＰＴ１１）、トポテカン、メトトレキセート、シタラビン、アザウリジン、アザラビン、フルオロデオキシウリジン、デオキシコホルマイシン、メルカプトプリン、シスプラチン、及びカルボプラチンである。特に、それらは、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、９― アミノカンプトテシン、及びカンプトテシン１１である。成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫（特にＨＴＬＶ―Ｉ感染による）に罹った患者に投与されるべき本発明の化合物の用量は、治療される症状の正確な性質と投与の処方により変化するであろう。式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な用量は、例えば、化合物２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ペンチル―２Ｈ―ピロール― ２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩（ＰＮＵ１９０１９２）は、ｉ．ｖ．で投与する場合、約０．０３〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜約０．７ｍｇ／ｋｇの範囲であるが、同じ化合物の成人ヒトにおける経口投与の用量は、通常、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。式（Ｉ）の化合物と抗腫瘍剤の複合療法の場合に使われるべき用量は、勿論、治療する生物（例えば、ヒト又は動物、年齢、体重、全般的な健康状態）、症状の重さ、他の医薬品による治療に付随する障害、または治療頻度のごとき各種因子に依存する。通常、用量は１日に数回、好ましくは１日当たり１〜３回投与される。抗腫瘍剤の有効量は通常、当業の熟練者が知られている治療に使われる量である。しかし、個別の活性化合物は上に挙げた範囲内、例えば治療する生物にとって耐えられる、有効な用量範囲内であるべきである。本発明の化合物を必要とする全ての症状に対して、通常、経口経路が使われる。急性治療には、静脈注射または点滴が好ましい。維持療法には、経口または輸液、例えば筋内または皮下経路が好ましい。本発明による医薬的調製物と組成物の性質は勿論、所望の投与経路に依存するであろう。組成物は汎用の方法で、例えば上に記載したごとき通常の成分により製剤することができる。次の実施例は本発明を説明するが限定するものではない。実施例１：化合物（IV）２―ホルミル―５―ウンデシルピロール（４ｇ；１６．０３ｍｍｏｌ）及び４ ―メトキシ―３―ピロリン―２―オン（３．６３ｇ；３２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５３ｍｌ）中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（４５ｍｌ）を窒素雰囲気下で加え、この混合物を６０℃で８時間攪拌した。水（２００ｍｌ）で希釈した後、黄色懸濁液をジクロロメタン（６００ｍｌ）で抽出した。有機相を水及びブラインで振とうし、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発して乾燥した。粗物質をヘキサン中に移し、濾過して４ ―メトキシ―５―（５―ウンデシル―１Ｈ―ピロール―２―イル―メチレン）― １，５―ジヒドロ―ピロール―２―オン（４．８６ｇ；１４．１１ｍｍｏｌ）を黄色結晶固体として得た。収率：８８％。実施例２：化合物（II）４―メトキシ―５―（５―ウンデシル―１Ｈ―ピロール２―イル―メチレン） ―１，５―ジヒドロ―ピロール―２―オン（１ｇ；２．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、０〜５℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５８６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴状で窒素雰囲気下で加えた。この温度で３０分間攪拌後、反応混合物を２％ＮａＨＣＯ₃溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。採取した有機抽出物をブラインで振とうし、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発して乾燥した。粗物質を短いシリカゲルのカラム上でヘキサン／酢酸エチル８５／１５で溶離してクロマトグラフィー処理をして、２―トリフルオロメタンスルホニルオキシ―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ― ピロール―２―イリデン）―メチレン］―１Ｈ―ピロール（９８０ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。収率：７１％。実施例３：化合物（VI）間の相互転化４―メトキシ―３―ピロリン―２―オン（３ｇ；２６．５２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６０ｍｌ）中の溶液をナトリウムエトキシド（２．１７ｇ；３１．８２ｍｍｏｌ）により窒素雰囲気下で処理した。溶液を２時間還流し、その後、３０％ＮａＨ₂ＰＯ₄溶液（２００ｍｌ）中に注いだ。生成混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、有機相をブラインで振とうし、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発して乾燥して、４―エトキシ―３―ピロリン―２―オン（２．１９ｇ；１７．２４ｍｍｏｌ）を得た。収率：６５％。実施例４：化合物（IV）間の相互転化４―メトキシ―５―（５―ウンデシル―１Ｈ―ピロール―２―イル―メチレン）―１，５―ジヒドロ―ピロール―２―オン（１９０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）のアミルアルコール（４．７５ｍｌ）及びジオキサン（４．７５ｍｌ）中の溶液を０．２５Ｎメタンスルホン酸を含むジオキサン（１ｍｌ）で処理し、室温で、窒素雰囲気下で、６時間、攪拌した。その後、混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで振とうし、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発して乾燥した。粗物質をシリカゲル上で酢酸エチル／メタノール９８／２で溶離して精製し、４―アミルオキシ―５―（５―ウンデシル―１Ｈ―ピロール―２―イル）―メチレン］―１，５―ジヒドロ―ピロール ―２―オン（１１０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を得た。収率：４５％。実施例５：化合物（III）２，２，６，６―テトラメチルピペリジン（１１．０ｇ；７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の溶液に、−７８℃及び窒素下で、ＢｕＬｉ（５６．１ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）のヘキサン中の１．６Ｍ溶液を−６５℃以下の温度を維持するように徐々に加えた。混合物を−７５℃で１０分間攪拌し、その後、３０分以内で０℃に加温した。再び−７８℃に冷却した後、１―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルインドール（１５．６ｇ；７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中の溶液を、−６５℃以下の温度に保って加えた。混合物を１時間−７５℃で攪拌し、硼酸トリメチル（７．５ｇ；７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液を滴状で加えた。反応を夜通し室温まで加温するにまかせた。ＨＣｌの０．２５Ｎ溶液（２００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを真空で除去した。残留物をエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、統合した有機相を水（２×１００ｍｘｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その後、溶液を濃縮し、０℃に冷却し、濾過して結晶（１―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルインドール―２―イル）ボロン酸（６．９５ｇ；２６．６ｍｍｏｌ）を得た。収率：３７％実施例６：化合物（Ｉ）２―トリフルオロメタン―スルホニルオキシ―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール（４１８ｍｇ；０．８７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）中の無酸素溶液を、順に、アルゴン雰囲気で、（１―ｔ―ブトキシカルボニル―インドール―２―イル）ボロン酸（９１６ｍｇ；３．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６９ｍｇ；７．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃に、攪拌下で６時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水及びブラインで振とうし、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発して乾燥した。残留物を短いＡｌ₂Ｏ₃カラム活性II〜III）上でヘキサン／酢酸エチル４／１を溶離剤として使い精製した。採取画分を濃縮し、塩酸のイソプロピルエーテル中の溶液で処理し、室温で真空中で蒸発し乾燥して、２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２ ―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩（２９５ｍｇ；０．６１２ｍｍｏｌ）、融点９２〜９５℃を得た。収率：７０％。類似の方法により、次の化合物を合成することができる：２―（５―メトキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩（ＰＮＵ１９０３６４）２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩（ＰＮＵ１９０５３７）２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ペンチル― ２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩（ＰＮＵ１９０１９２）２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―ペンチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩（ＰＮＵ１６９８１９）２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―エチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―プロピル― ２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―イソプロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ブチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―エチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―プロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５ ―［（５―イソプロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―ブチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―メトキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５ ―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―クロロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩（ＰＮＵ１６９６８３）２―（５―クロロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―シアノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―シアノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―ヒドロキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―ヒドロキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ― ５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―アミノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、二塩酸塩；２―（５―アミノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、二塩酸塩；２―（５―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―ベンジルオキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５ ―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―フルオロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（５―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、メチルエステル、塩酸塩；２―（５―カルバモイル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５― ［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（６―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（６―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、メチルエステル、塩酸塩；２―（６―カルバモイル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５― ［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；２―（６―ニトロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；及び２―（７―エチル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩；実施例７製剤：カプセル（１５０ｍｇ）。それぞれ４００ｍｇの重量で１５０ｍｇの活性物質を含むカプセルを次のごとく製造した。組成：２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル ―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール、塩酸塩１５０ｍｇラクトース１９８ｍｇコーンスターチ５０ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計４００ｍｇ２個の硬ゼラチンカプセルにカプセル化した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者バルジオツテイ，アルベルトイタリー国、イ―20146・ミラン、ビア・エンメ・ドナテイ、８ (72)発明者イゼツタ，アンナ・マリアイタリー国、イ―20017・ロー、ビア・ストツパーニ、９ (72)発明者フエラーリ，マリオイタリー国、イ―20137・ミラン、ピアツツアーレ・マルテイーニ、１ (72)発明者コロツタ，フランチエスコイタリー国、イ―20159・ミラン、ビア・ピー・バツシ、１

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、同じかまたは異なり、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル―カルボニルオキシ、―ＮＲａＲｂ（ここに、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素またはＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルである）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル―カルボニルアミノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル、アラルキル―カルバモイル、アリールカルバモイル、または―ＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはそれらが結合する窒素原子に一緒に取りこまれてモルホリノまたはピペリジノ環を形成する）を表し；Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシまたは、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₁₁アルコキシを表し；及びＲ６は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀アルケノイル、フェニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₂₀アルケニル（ここに、アルカノイル、アルケノイル、アルキル及びアルケニル基はそれぞれ置換されてないかまたはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル、（Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル）カルバモイル、アラルキル―カルバモイル、アリールカルバモイル及び―ＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、Ｒｃ及びＲｄは上に定義されたごとくである）より独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されている）を表す］の（１Ｈ―インドール―２―イル）―５［（２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール誘導体である化合物またはその医薬的に許容可能な塩。２．式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルまたはＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはそれらが結合する窒素原子に一緒に取りこまれてモルホリノまたはピペリジノ環を形成する）を表し；Ｒ５は、ヒドロキシまたは、置換されてないかフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₁₁アルコキシを表し；及びＲ６は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₄アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₄アルケニル（ここに、アルキル及びアルケニル基は置換されてないかまたはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルホニル、アラルキル―カルバモイル、アリールカルバモイル及び― ＣＯＮＲｃＲｄ（ここに、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄ アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはそれらが結合する窒素原子に一緒に取りこまれてモルホリノまたはピペリジノ環を形成する）より選ばれる１個の置換基により置換されている）を表す請求項１に記載の化合物。３．２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ペンチル― ２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―ペンチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―エチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―プロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―イソプロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ブチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―エチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―プロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―イソプロピル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５―［（５―ブチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］― １Ｈ―ピロール；２―（５―メトキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―メトキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５ ―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―クロロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―クロロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―シアノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―シアノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―ヒドロキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―ヒドロキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ― ５―［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―アミノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―アミノ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―ベンジルオキシ―５― ［（５―メチル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―ベンジルオキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５ ―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―フルオロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（５―カルバモイル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５― ［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（６―カルボキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（６―カルバモイル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５― ［（５―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（６―ニトロ―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；２―（７―エチル―１Ｈ―インドール―２―イル）―４―メトキシ―５―［（５ ―ウンデシル―２Ｈ―ピロール―２―イリデン）メチル］―１Ｈ―ピロール；から選択される化合物及びそのＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル及び医薬的に許容可能な塩。４．塩酸塩、臭化水素酸塩またはメタンスルホン酸塩の形態の請求項３に記載の化合物。５．医薬的に許容可能な担体及び／または希釈剤及び有効成分として請求項１に定義された化合物を含む医薬組成。６．治療法としてヒト又は動物体の治療の方法に使う請求項１に定義された化合物。７．免疫調節剤としてまたは成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫の治療に使用する請求項１に請求した化合物。８．免疫調節活性を有し、成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫の治療に使用する医薬の調製における請求項１に定義した化合物の使用。９．哺乳動物の免疫抑制療法における同時に、分離してまたは連続して使用するための複合製剤として請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物及び追加薬剤を含む生産物。１０．追加薬剤が、サイクロスポリンＡまたはシクロスポリンＣ、非極性環状オリゴペプチド；ＦＫ５０６、細菌マクロライド免疫抑制剤；アザチオプリン、または６―［（１―メチル ―４―ニトロ―１Ｈ―イミダゾール―５―イル）―チオ］１Ｈ―プリン；メトトレキセート；ラパマイシン、細菌マクロライド免疫抑制剤；マイコフェノレートモフェチル、または６―（４―ヒドロキシ―６―メトキシ―７―メチル―３― オキソ―１，３―ジヒドロイソベンゾフラン―５―イル）―４―メチル―４―（Ｅ）―ヘキセン酸２―（４―モルホリニル）―エチルエステル；プレドニソンまたはデキサメタゾンのごとき免疫抑制グルココルチコイド、；及び／または抗ヒト胸腺細胞抗体のごときポリクローナル抗体または抗ヒトＣＤ₃抗体のごときモノクローナル抗体；またはそれらの２つ以上の混合物から選択される免疫抑制剤である請求項９に記載の生産物。１１．ヒトを含む哺乳動物の免疫抑制療法における使用のための、（ａ）医薬的に許容可能な担体及び／または添加剤中の免疫抑制剤、及び（ｂ）医薬的に許容可能な担体及び／または添加剤中の、相加的免疫抑制以上の効果をもたらすに有効な量の、請求項１に定義された化合物の少なくとも１つを含む医薬的組成。１２．それを必要とするヒトを含む哺乳動物において免疫抑制療法による副作用を低減する方法に使用するための、（ａ）免疫抑制剤と、（ｂ）相加的免疫抑制以上の効果をもたらすに有効な量の、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む複合製剤。１３．成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫療法における同時に、分離してまたは連続して使用するための複合製剤として請求項１に定義された化合物及び抗腫瘍剤を含む製品。１４．ヒトを含む哺乳動物に請求項１に定義された化合物の有効な量を投与することからなる、免疫調節剤を必要とする当該哺乳動物を治療する方法。１５．ヒトを含む哺乳動物に請求項１により定義された化合物の治療的に有効な量を投与することからなる、成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫に罹っている当該哺乳動物を治療する方法。１６．ヒトを含む哺乳動物に（ａ）免疫抑制剤と（ｂ）相加的免疫抑制以上の効果をもたらすに有効な量の請求項１に定義された化合物の少なくとも１つを投与することからなる、免疫抑制療法を必要とする当該哺乳動物に使用する該免疫抑制療法。１７．当該免疫抑制剤（ａ）が、サイクロスポリンＡまたはシクロスポリンＣ、非極性環状オリゴペプチド；ＦＫ５０６、細菌マクロライド免疫抑制剤；アザチオプリン、または６―[(１―メチル―４― ニトロ―１Ｈ―イミダゾール―５―イル)―チオ]１Ｈ―プリン；メトトレキセート；ラパマイシン、細菌マクロライド免疫抑制剤；マイコフエノレートモフェチル、または６―（４―ヒドロキシ―６―メトキシ―７―メチル―３―オキソ― １，３―ジヒドロイソベンゾフラン―５―イル）―４―メチル―４―（Ｅ）―ヘキセン酸２―（４―モルホリニル）―エチルエステル；プレドニソンまたはデキサメタゾンのごとき免疫抑制グルココルチコイド、；及び／または抗ヒト胸腺細胞抗体のごときポリクローナル抗体または抗ヒトＣＤ₃抗体のごときモノクローナル抗体；またはそれらの２つ以上の混合物から選択される請求項１６に記載の方法。１８．ヒトを含む哺乳動物に請求項１に定義された化合物及び抗腫瘍剤を、治療的に有用な効果をもたらすに十分な量と十分近接した時間に一緒に投与することからなる、治療を必要とする当該哺乳動物における成人Ｔ細胞白血病―リンパ腫の治療の複合法。１９．式（II）（式中、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義されたごとくであり、Ｘは脱離基である）の化合物を、式（III）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されたごとくであり、Ｒ７は水素または低級アルキル鎖である）の化合物で処理し；もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に置換し及び／または、もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物の塩を生成し及び／または、もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に置換し及び／または、もし所望であれば、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単独の異性体に分離することからなる請求項１に定義された化合物を生産する方法。２０．式（III）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されたごとくであり、Ｒ７は水素または低級アルキル鎖であり、Ｂｏｃは１―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル基である）の化合物。