UA56169C2

UA56169C2 - Похідні індолілпіроліденметилпіролу та фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA56169C2
Application number: UA98126509A
Authority: UA
Inventors: Роберто Д'алессіо; Роберто Далессио; Марчелліно Тіболла; Альберто БАРДЖОТТІ; Альберто Барджотти; Анна Марія Ізетта; Маріо Феррарі; Франческо Колотта
Original assignee: Фармація Енд Апджон С.П.А.; Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2003-05-15
Also published as: WO1998040380A1; NO985248D0; EP0909271B1; NZ333015A; PL329808A1; CN1222911A; AU740583B2; NO316754B1; TW568911B; DE69801795T2; ATE206118T1; DK0909271T3; EA199801004A1; CN1089763C; IL126839A; PT909271E; CA2253588A1; MY117159A; AU6828398A; ZA981976B

Abstract

2-(1Н-індол-2-іл)-5-[(2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол формули (I): , (I) де кожен з R1, R2 , R3 i R4 являє собою, незалежно, водень, (C1-C6)-алкіл, галоген, ціано, нітро, гідрокси, (C1-C6)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, (C1-C6)-алкілкарбонілокси чи аміно; R5 являє собою галоген, гідрокси або (С1-С11)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом; та R6 являє собою водень, (С2-С20)-алканоїл, (С3-С20)-алкеноїл, феніл, (C1-C20)-алкіл або (С2-С20)-алкеніл, при цьому алканоїльна, алкеноїльна i алкільна групи є незаміщеними або заміщеними; або її фармацевтично прийнятна сіль є корисними як імунодепресивний засіб та для лікування Т-клітинного лімфолейкозу.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових похідних індолілпіроліденметилпіролу та їх застосування як лікувальних засобів, наприклад, як імуномодулювальних засобів, зокрема, як імунодепресивних засобів, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять.

Зараз імунодепресивний засіб циклоспорин А, у поєднанні з іншими додатковими лікувальними засобами, такими як азатіоприн і кортикостероїди, являє собою лікування, вибране для попередження відторгнення при трансплантації органів. 70 Інші імунодепресивні засоби, такі як ЕКБОб, мікофенолятмофетил і рапаміцин, використовувались або пропонувалися до використання для лікування і/або попередження відторгнення органу трансплантації.

Застосування будь-якого з цих відомих імунодепресивних сполук, одного чи в комбінації, надто часто пов'язане з побічними діями, такими як нефротоксичність та/або гепатотоксичність. Таким чином, зараз існує необхідність у вдосконаленій терапії, для заміни чи застосування у поєднанні з циклоспорином або іншими 12 відомими зараз імунодепресивними лікарськими засобами, для лікування і/або попередження відторгнення органів при трансплантації, реакції "трансплантат проти хазяїна", аутоїмунних хвороб і хронічних запальних захворювань, включаючи, але не обмежуючись названим, псоріаз та ревматоїдний артрит.

Сполуки індолілпіроліденметилпіролу відповідно до цього винаходу корисні як окремі лікувальні засоби, а також у поєднанні з іншими сполуками, що використовуються зараз при таких клінічних схемах лікування, такими як циклоспорин. Щодо біологічних властивостей, сполуки відповідно до цього винаходу повинні бути придатними для здійснення введення зменшених доз інших імунодепресивних засобів, які застосовуються у поєднанні з ними, причому таким чином зменшується негативний вплив цих засобів.

Предметом цього винаходу є нові похідні /2-(1Н-індол-2-іл)-5-К2Н-пірол-2-іліден)уметил|-1Н-піролу зв загальної формули (1): с то () о й І се МЕ Ф

Й со м

КЗ х ка ч- кб (Се) де Іс)

Кожен з КІ, К2, КЗ і К4, які є однаковими чи різними, являє собою, незалежно, водень, (С 4-Св) -алкіл, галоген, ціано, нітро, огідрокси, (С4-Св) -алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, (С4-Св) -алкілкарбонілокси, -МКакь, в якому кожен з Ка і КБ, незалежно, являє собою водень або (Со 4-Св)-алкіл, « (С4-Св)-алкілкарбоніламіно, карбокси, ((Сі-Св) -алкокси)карбоніл, аралкілкарбамоїл, арилкарбамоїл або -СОМЕска, в якому кожен з Кс і Ка, незалежно, являє собою водень чи (С 1-Св) -алкіл, або Кс і Ка, взяті о) с разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце; "» К5 являє собою галоген, гідрокси або (С 4-С44) -алюокси, незаміщений або заміщений фенілом; та " Кб являє собою водень, (С 2-Сод) -алканоїл, (С3-Сор) -алкеноїл, феніл, (С4-Сод) -алкіл або (Со-Сорд) -алкеніл, при цьому алканоїльна, алкеноїльна, алкільна та алкенільна групи є незаміщеними або заміщеними 1 - З замісниками, вибраними, незалежно, з-поміж галогену, (Сі-Св) -алкокси, гідрокси, арилу, арилокси, ціано, о карбокси, ((С4і-Св) -алкокси)карбонілу, ((С3-С/)-алкеніл)укарбамоїлу, аралкілкарбамоїлу, арилкарбамоїлу і

Ге» -СомМкека, де Кс і Ка мають названі вище значення; та їх фармацевтичне прийнятні солі. - Цей винахід включає до свого обсягу всі можливі ізомери, стереоізомери і оптичні ізомери та їх суміші, і

Ге» 20 метаболіти і метаболічні попередники або біологічні попередники сполук формули (1). с Сполуки винаходу можна також представити таутомерною формулою (Іа): ко (з) в1 - з з с

ГФ) нг М

Й -х ка нм ка да - 60 ке де К1, К2, КЗ, К4, К5 і Кб мають наведені вище значення.

Відповідно, хімічні сполуки, яких стосується цей винахід, в описі винаходу називаються за хімічною номенклатурою, що передбачається для сполук або формули (І), або формули (Іа), на основі даних про 65 побудову, визнаних фахівцями в цій галузі техніки.

Атом галогену являє собою, більш прийнятне, атом хлору або фтору.

Алкільна, алкоксильна, алкенільна, алканоїльна, алкеноїльна, алкадієноїльна і алкіліденова групи можуть бути розгалуженими або лінійними групами.

Арильна група як замісник, а також як складова частина арилоксильної, аралкільної або арилкарбамоїльної

Груп, являє собою, наприклад, ароматичну С 5-Сооу моно- або поліядерну групу, як правило - феніл, незаміщену або заміщену одним чи двома замісниками, вибраними, незалежно, з-поміж галогену, гідрокси, (С4-Св) -алкілу і (С4-Св) -алкокси.

Відповідно, аралкільна група являє собою, наприклад, бензил або фенетил, в яких фенільне кільце заміщене, необов'язково, одним чи двома замісниками, вибраними, незалежно, з-поміж галогену, гідрокси, (С4-Св) -алкілу уо та«(Сі-Св) -алкокси. (С3-Су)- або (С3-Св) -Алкенільна група, більш прийнятне, являє собою алільну групу. (С4-Св) -Алкільна група, більш прийнятне, являє собою (С 4-Св) -алкільну групу, зокрема, метильну або етильну групу.

Незаміщена (С4-С44) -алкоксигрупа являє собою, більш прийнятне, (С 4-Са4) - або (Св-С14) -алкоксигрупу, як /5 правило метокси, етокси, пропокси, бутокси і ундецилокси. (С4-Св) -Алкоксигрупа, заміщена фенілом, являє собою, більш прийнятне, феніл- (С 4-С/) -алкоксигрупу, як правило бензилокси або фенілетокси.

Ацильна група в (С.--Св) -алкілкарбонілокси- і в (С4і-Св) -алкілкарбоніламіногрупі являє собою, наприклад, (С5-Св) -алканоїл, як правило - ацетил. (С4-С»оро) -Алкільна група являє собою, більш прийнятне, (С.4-С.4) -алкільну групу, зокрема - ундецильну групу. (Со-Соо) -Алкенільна група являє собою, більш прийнятне, (Со 5-Сі4) -алкенільну групу, зокрема - ундеценільну групу. (Со-Соо) -Алканоїльна група являє собою, більш прийнятне, (Со | 5-С44) -алканоїльну групу, зокрема - ундеканоїльну групу. сч (С3-Соо) -Алкеноїльна група являє собою, більш прийнятне, (Со | 5-С44) -алкеноїльну групу, зокрема - ундеценоїльну групу. і) (С4-Св) -Алкокси)карбонільна група являє собою, більш прийнятне, (С 4-Су) -алкокси)карбонільну групу, як правило метоксикарбоніл або етоксикарбоніл. (С4-Св) -Алкілкарбоніламіногрупа являє собою, наприклад, (С 4-С/) -алкілкарбоніламіногрупу, як правило - Ге! зо ацетиламіно або пропіоніламіно.

Прикладами фармацевтичне прийнятних солей сполук даного винаходу є або солі з неорганічними основами, ікс, такими як гідроксиди натрію, калію, кальцію і алюмінію, або з органічними основами, такими як лізин, аргінін, «-

М-метилглюкамін, триетиламін, триетаноламін, дибензиламін, метилбензиламін, ди-(2-етилгексил)амін, піперидин, М-етилпіперидин, М,М-діетиламіноетиламін, М-етилморфолін, р-фенетиламін, ре)

М-бензил-р-фенетиламін, М-бензил-М,М-діетиламін та інші прийнятні органічні аміни, а також солі з ю неорганічними кислотами, наприклад, з хлористоводневою, бромистоводневою і сірчаною кислотою, та з органічними кислотами, такими як лимонна, винна, малеїнова, яблучна, фумарова, метансульфонова |і етансульфонова кислоти. «

Як зазначалось вище, цей винахід також включає до свого обсягу фармацевтичне прийнятні біопопередники (що називаються інакше проліками) сполук формули (І), тобто сполуки, формула яких відрізняється від поданої - с вище формули (І), але які, проте, після введення в організм людини перетворюються іп мімо, прямо чи ц опосередковано, на сполуки формули (1). "» Більш прийнятними сполуками винаходу є сполуки, в яких у формулі (І) кожен з КІ, К2, КЗ і К4 являє собою, незалежно, водень, (С 4-Су/) -алкіл, галоген, ціано, нітро, гідрокси, (С1-С4) -алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, аміно, карбокси, (С41-С/) -алкокси) карбоніл або (9! -Сомкека, в якому кожен з Кс і Ка, незалежно, являє собою водень чи (С 4-С/) -алкіл, або Кс і Ка, взяті

Ф разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце;

К5 являє собою гідрокси або (С4-С44) -алкокси, незаміщений або заміщений фенілом; і - Кб являє собою водень, (С 41-С14) -алкіл або (С3-С44) -алкеніл, при цьому алкільна і алкенільна групи є незаміщеними або заміщеними замісником, вибраним з-поміж галогену, (С1-С/) -алкокси, гідрокси, арилу, б арилокси, ціано, карбокси, ((С4-Су) -алкокси)карбонілу, аралкілкарбамоїлу, арилкарбамоїлу і -СОМКска, в якому (Че) кожен з Кс і Ка, незалежно, являє собою водень чи (С 4-Су)-алкіл, або Кс і Ка, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце.

Прикладами конкретних більш прийнятних сполук відповідно до винаходу є: 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; о 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метиліІ-1Н-пірол; ко 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 60 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-етил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-|(5-ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-бутил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-етил-2Н-пірол-2-іліден)метил|/|-1Н-пірол; 65 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол;

2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-бутил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-метокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(5-метокси-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-ціано-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-ціано-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-гідрокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 70 2-(5-гідрокси-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(5-метил-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(5-вензилокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-фтор-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-карбокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метиліІ-1Н-пірол; 2-(5-карбамоїл-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(6-карбокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метиліІ-1Н-пірол; 2-(6-карбамоїл-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(6-нітро-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(7-етил-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил)-1Н-пірол; і їх складні (С4-Св)-алкілефіри, зокрема, метиловий та етиловий ефіри, і їх фармацевтичне прийнятні солі, зокрема, гідрохлориди, гідроброміди та метансульфонати.

Іншим предметом цього винаходу є сполука формули (І), що її описано вище, для застосування у способі сч

Обробки організму людини або тварини шляхом лікування, зокрема, як імуномодулювального засобу, особливо - як імунодепресивного засобу. і)

Предметом цього винаходу є також фармацевтична композиція, що містить фармацевтичне прийнятний носій мМабо розріджувач та, як активну основу, сполуку формули (І), визначення якої подано тут, або її фармацевтичне прийнятну сіль. Ге! зо Цей винахід також стосується використання сполуки формули (І), визначення якої подано вище, при отриманні лікувального засобу з імуномодулювальною, зокрема з імунодепресивною, активністю. ікс,

Цей винахід також стосується способу лікування ссавця, в тому числі людини, який потребує «- імуномодулювального засобу, причому названий спосіб включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості описаної тут сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі. ісе)

Сполуки формули (І) і їх фрармацевтичне прийнятні солі можна одержати у подібні способи. ю

Згідно з більш прийнятним варіантом втілення винаходу, сполуку формули (І) і її солі можна отримати у спосіб, що включає обробку сполуки формули (11): но (І) «

ЛІ ші с ь ї ч н "» "МЕ х веб 1

Ге) де - К5 і Кб мають названі вище значення, і Х являє собою групу, що відщеплюється, сполукою формули (1): (е)) 50 ді (1)

Ка 3е) -б3 м 7 вов); й В во

Ф) о де

КІ, К2, КЗ і К4 мають наведені вище значення, та К7 являє собою водень або нижчий алкільний ланцюг; во і, якщо бажано, перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (І) та/або, якщо бажано, утворення солі сполуки формули (І) , і/або, якщо бажано, перетворення солі сполуки формули (І) на вільну сполуку, та/або, якщо бажано, поділ суміші ізомерів сполуки формули (І) на окремі ізомери.

Коли К7 є нижчим алкільним ланцюгом, він, більш прийнятне, являє собою (С 4-Су/) -алкільний ланцюг, наприклад, метил, етил або ізопропіл. 65 У сполуці загальної формули (І) група Х, що відщеплюється, може являти собою, наприклад, трифторметансульфонатну групу або галоген, наприклад, хлор, бром чи йод.

Взаємодія між сполукою формули (ІІ) і сполукою формули (І) можна здійснити в підхожому органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан, ДМФА, толуол, метанол, етанол, вода чи в їх сумішах, у присутності підхожого паладієвого (0) каталізатора, в присутності основи, такої як К»СО»з, Ма»СОз,

Мансо», КзРО;Х, МабОАс, КОН, Маон, Вва(ОН)», ЕЮМа, ВиаМЕ, ЕБМ, при температурі в інтервалі приблизно від 60" до, приблизно, 120"С, протягом часу приблизно від 1 години до, приблизно, З діб.

Можна використовувати широкий ряд паладієвих (0) каталізаторів, таких як, наприклад, РЯ(РРАИ з),

РасіІз(РРНз)», Ра(Оас)», з додаванням РР з, або інших лігандів, як описано, наприклад, в Спет. Кеу., 95, 2457 (1995). 70 Можна додавати, необов'язково, для стабілізації каталізатора сіль, таку як І ІСІ, ГІВг, КСІ, КВг.

Згідно з більш прийнятним варіантом втілення винаходу, коли в сполуці формули (ІІ) група Х, що відщеплюється, являє собою трифторметансульфонат, більш прийнятним каталізатором є РЯ(РРИ з), в присутності карбонату натрію або калію, і взаємодію можна здійснити в діоксані або толуолі при температурі в інтервалі приблизно від 65"7С до, приблизно, 907С, протягом часу приблизно від 5 годин до, приблизно, 24 годин.

Сполуку формули (І) можна перетворити, як зазначалось вище, на іншу сполуку формули (І) у відомі способи.

Наприклад, карбоксигрупу в сполуці формули (І) можна перетворити на відповідну ((С4-Св) -алкіл)- або арилкарбамоїльну групу шляхом взаємодії з підхожим (С 1-Свє) -алкіламіном або ариламіном, відповідно, в присутності підхожого карбодиіміду, наприклад, дициклогєксилкарбодиіміду або 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або 2о Ттетрагідрофуран, при температурі в інтервалі приблизно від 07С до, приблизно, 30"С.

Необов'язкове перетворення на сіль сполуки формули (І), а також перетворення солі на вільну сполуку і розщеплення суміші ізомерів на окремі ізомери також можна здійснити у звичайні способи. Наприклад, поділ оптичних ізомерів можна здійснити шляхом утворення солі з оптично активною основою або кислотою і подальшою фракційною кристалізацією діастереоізомерних солей, з подальшим добуванням оптично активних с ізомерних кислот або, відповідно, основ.

Сполуки формули (Ії) є новими сполуками та є предметом даного винаходу. Сполуки формули (Ії) можна і) отримати з сполуки формули (ІМ): 5 (М) б 6) ее ї-о н -

НМ 7 --е (Се) б ІС о) де

К5 ії Кб мають наведені вище значення, за допомогою підхожого реагенту, такого як, наприклад, ангідрид « трифторметансульфонової кислоти, або галогенувального агента, такого як РОСІз, РОВГгз, РОСІ(Оебдо/ТМ5І, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, ацетонітрил, в присутності, - с необов'язково, органічної основи, такої як ЕС 3М або піридин, при температурі в інтервалі приблизно від -207С ц до, приблизно, 507С. "» Сполуки формули (І) є новими і є ще одним предметом даного винаходу, їх можна отримати, виходячи з підхожого заміщеного індолу так, як описано в опублікованих методиках, наприклад, у 9. Огд. Спет., 46, 157 (1981) і в Зупіпезів, 613 (1991). с Сполуки формули (ІМ) є новими сполуками і є іншим предметом винаходу, їх можна одержати при взаємодії о сполуки формули (М): д вч бу 70 онс мив

Н іЧе) де

КЄ має наведені вище значення, з сполукою формули (МІ): о Б (м) ю ду

Оу

Гн! 60 де

К5 має наведені вище значення.

Конденсацію сполуки формули (М) і сполуки формули (МІ) можна здійснити за допомогою кислотного або дб Основного каталізу, в розчиннику, такому як вода, метанол, етанол, діоксан, Т"Ф, ДМФА, ДМСО або їх суміші, при температурі в інтервалі приблизно від 257С до, приблизно, 120"С, за період в інтервалі приблизно від 1 години до, приблизно, 24 годин.

Кислотний каталізатор може являти собою, наприклад, неорганічну кислоту, таку як НСІ, НВг, НьзО»), НМО», або органічну кислоту, таку як, наприклад, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота або трифтороцтова кислота.

Також основним каталізатором може бути, наприклад, неорганічна основа, така як Маон, Кон, К»сСо»,

Ва(Он)2, Ман, або органічна основа, така як, наприклад, трет-ВИОК, Меї ії, Виї ії, ГА.

Сполуку формули (ІМ) також можна перетворити на іншу сполуку формули (ІМ) з іншою алкоксигрупою КЗ, використовуючи добре відомі хімічні процедури, що, як правило, застосовуються для переетерифікації 7/о органічних складних ефірів.

Сполуки формули (М) можна одержати, наприклад, формілуванням за Вільсмайером сполук формули (МІ): г (М)

М б й де Кб має наведені вище значення, згідно з добре відомими хімічними методами.

Сполуки формули (МІЇ) є відомими сполуками або можуть одержуватись з використанням простих варіантів описаних в хімічній літературі методів, наприклад, методів, про які повідомляється в Теїгапедгоп, 32, 1851 (1976); У. Огд. Спет. 53, 1410 (1988); У. Огу. Спет. 28, 857 (1963); У. Ат. Спет. ос. 84, 4655 (1962); Апп. 450, 181 (1926); Вег. 99, 1414 (1966).

Сполуки формули (МІ) є комерційне доступними або їх можна синтезувати так, як описано, наприклад, в зЗупіпевзів, 391 (1992) і в Теггапедгоп І еЦегз 25, 1871 (1984).

Сполуку формули (МІ) можна перетворити на іншу сполуку формули (МІ) з іншою алкоксигрупою КЗ, з су використанням добре відомих хімічних процедур, що, як правило, застосовуються для переетерифікації органічних складних ефірів. і)

Коли в сполуках формули (І) ії в їх проміжних продуктах наявні такі групи, як СООН та/або ОН, які необхідно захищати перед тим, як піддати сполуки описаним вище реакціям, їх можна захистити перед введенням в реакції, а потім відщепити захисні групи методами, добре відомими в органічній хімії. Ге»)

Сполуки формули (І) і їх фармацевтичне прийнятні солі визначаються тут як "сполуки відповідно до цього винаходу", "сполуки винаходу" і/або "активні основи фармацевтичних композицій даного винаходу". іш

Фармакологія ч

Сполуки винаходу мають імуномодулювальну, зокрема, імунодепресивну, активність, як виявлено при деяких біологічних випробуваннях. і-й

Наприклад, сполуки відповідно до цього винаходу оцінюють у таких випробуваннях: ю 1) проліферація мишачих спленоцитів, індукована мітогеном конканаваліном А; 2) проліферація мишачих спленоцитів, індукована опроміненими алогенними мишачими селезінковими клітинами (МІ К); «

З) проліферація пухлинних клітинних ліній (еритролейкоз людини К562, меланома миші В16); 4) аналіз на "гіперчутливість уповільненого типу"; - с 5) біологічна доступність після перорального введення; ц і виявляють, що вони є вельми активними і специфічними імунодепресивними засобами. "» Випробування 1 і 2 дають змогу досліджувати сполуки на моделях проліферації, опосередкованої факторами росту Т-клітин (наприклад, ІІ -2), і розглядаються як імунологічне специфічні.

Випробування З дає змогу досліджувати інгібуючу дію даних сполук на характерний перебіг проліферації, с незалежний від імуноспецифічних факторів росту.

Випробування 4 показує опосередковану Т-лімфоцитами активність.

Ф Випробування здійснюють так. - Випробування Мо 1

У мишей С5781/6 асептичне видаляють селезінки і одержують клітинну суспензію в повному середовищі.

Ф Життєздатність клітин оцінюють за виключенням забарвлення трипановим синім. іЧе) Селезінкові клітини (4х10У) культивують при потрійному повторенні в об'ємі 0,15мл, в плоскодонних багатолункових планшетах для мікрокультури, за відсутності або в присутності оптимальної концентрації СопА (1,7мкг/мл) і різних концентрацій сполуки, що випробовується. Культури інкубують протягом 72 годин при 37"С у вологій камері з 595 СО», за 18 годин до завершення культивування у кожну лунку додають 0,2мкКі

ГФ) Іметил-ЗНігимідину. Клітини збирають на скловолоконних фільтрах і кількісно визначають поглинання (НІ тав (срт) у рідинному сцинтиляційному лічильнику. ді Випробування Мо 2

У мишей С57В81/6 (респондери) і ВаїЇр/с (стимулятори) асептичні видаляють селезінки і одержують клітинну 60 суспензію в повному середовищі. Клітини-респондери (1х105) сокультивують при потрійному повторенні з опроміненими (1500 Е) клітинами-стимуляторами (5х10 5) в об'ємі О0,15мл, в присутності або за відсутності різних концентрації сполуки, що випробовується, в плоскодонних багатолункових планшетах для мікрокультури.

Культури інкубують протягом 96 годин при 37"С у вологій камері з 595 СО 5, останні 18 годин - в присутності 65 О,2мкКі Зн-тав. Клітини збирають на скловолоконних фільтрах і кількісно визначають поглинання ЗН-Тав (срт) у рідинному сцинтиляційному лічильнику.

Випробування Мо З

Збирають пухлинні клітини в логарифмічній фазі росту і висівають при потрійному повторенні в плоскодонні багатолункові планшети для мікрокультури при концентрації 1х10 7 в присутності або за відсутності різних концентрацій сполуки, що випробовується. Після 48 годин інкубації при 377"С у 590 СО» оцінюють життєстійкість клітин МТТ-колориметричним методом за Регїтагі еї аї., 9. Іттипої. Мейоз (1990), 131, 165 - 72.

Випробування Мо 4

Порівняльна, оцінка активності іп мімо за. Допомогою аналізу ОТН

Імунодепресивну активність сполук винаходу оцінюють іп мімо за допомогою аналізу ОТН (гіперчутливість 70 уповільненого типу). Згідно з випробуванням, овечі еритроцити (ЗЕВС) (1х109 клітин), суспендовані в 50Омкл фізіологічного розчину, ін'єкують внутрішньовенне в хвостову вену самиці мишей С57 В1/6 (вік 8 - 9 тижнів).

П'ятьма днями пізніше в подушечку лівої задньої лапи ін'єкують 1хХ10 8 ЗАКВС, суспендованих в 5Омкл фізіологічного розчину. Через 24 години після зараження вимірюють зростання товщини подушечки мікрометром з круговою шкалою. Сполуки, що випробовують, дають в різних дозах щодня протягом шести днів, починаючи з 75 дня праймування. Активність виражають у вигляді ЕОЗО (доза, здатна знизити на 3095 зростання товщини порівняно з контролем).

Випробування Мо 5

Оцінка біологічної доступності іп мімо

Метою дослідження є визначення фармакокінетики і пероральної біологічної доступності розглядуваних сполук на крисах.

Вид/раса/стать: щур/І ем/ів/самець.

Число композицій: 1 пероральна; 1 внутрішньовенна.

Кількість тварин на композицію: З ж- 2 контрольних (ї ще один щур, оброблений внутрішньовенною композицією); всього 9. с

Дози: ім - мг солі/кг; перорально - 1Омг солі/кг. о

Носії: їм - готують розчин з конц. мг/мл в ПЕГ 40О0/твін 80 (6 : 1, о/о), потім розводять декстрозою при кінцевій концентрації О,5мг/мл; перорально - готують розчин з конц. 5мг/мл в кремофорі ЕІ Р/ЕЮН абс. (6,5: 3,5, 0/0), після цього розводять фізіологічним розчином при кінцевій концентрації Тмг/мл.

Експеримент: Обробляють трьох канюльованих щурів на композицію. Одного щура на композицію (є) обробляють лише носієм як базовий зразок. Внутрішньовенне введення здійснюють швидко в каудальну вену; с пероральне введення здійснюють у вигляді розчину шляхом годування через шлунковий зонд. У кожного щура беруть кров з верхньої порожнистої вени і збирають в гепаринізовані пробірки у такі моменти часу, 2 (лишеу випадку ім), 5, 15, 30, 1, 2, 4, 6, 8, 24 і 32 години після введення дози. Відразу же одержують плазму «со центрифугуванням (10000об/хвил протягом З хвил) і зберігають у позначених пробірках при -30"С до аналізу.

Аналіз: Екстракцію сполук здійснюють шляхом осадження білка при додаванні 100мкл ацетонітрилу до 25мМкл Іс) плазми. Концентрацію сполук (у вигляді вільних основ) у плазмі визначають за допомогою РХ-МО. Колонка:

АРЕХ СМ КР 5мкм, 10ха4мм (хроматографія ДЦопез); рухома фаза: 7095 ацетонітрилу, 3095 1МмМ форміату амонію т- 0,0195 триетиламіну, РН доводять до 2,0 мурашиною кислотою; швидкість потоку: Імл/хвил; об'єм інжекції: « 10мкл; температура термостату: 45"С; МО-детекція за допомогою АРСІ з використанням МКМ-позитивного іону; МЕМ-перехід: 330 м/е » 239 м/е, час утримання: 1,4 хвил; 00): 5,0Знг/мл; ОГО: 100бОонг/мл. Біологічну - с доступність в наведеній далі таблиці 1 подають у вигляді ЕУо. Наведена нижче таблиця 1 показує, наприклад, "з результати, отримані для чотирьох характерних сполук винаходу при випробуваннях Момо 4 і 5. п кг

ЛШ т, мав Як

М

Ф н кі - в3 я.

Ф с РМ возва сно сті ве в2 о іме)

У Таблиці 1: 60 РМИ 190364 означає гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-піролу;

РМИ 190192 означає гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-піролу;

РМ 190537 означає гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-піролу; і

РМ 166823 означає гідрохлорид бо 2-(1нН-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі-1Н-піролу.

Зважаючи на їх цінні біологічні властивості, сполуки винаходу, отже, можуть бути придатні як імунодепресивні засоби для попередження і лікування у ссавців, в тому числі, у людей, явища відторгнення, пов'язаного з трансплантацією тканини і органу, реакцією трансплантата проти хазяїна і аутоімунних захворювань. Ссавців, включаючи людину, які потребують імуномодулювального засобу, можна, отже, лікувати за допомогою способу, що включає введення їм терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтичне прийнятної солі. Таким чином можна покращити стан пацієнта - людини або тварини.

Більш прийнятними прикладами трансплантатів органів і тканини, що їх можна успішно обробляти сполуками винаходу, описаними тут вище, є, наприклад, приклади трансплантатів для пересадки серця, нирки, кісткового 7/0 мозку, легені, печінки і складних органів.

Більш прийнятними випадками аутоїмунних захворювань, при яких можна успішно проводити лікування описаними вище сполуками винаходу, є, наприклад, випадки таких захворювань, як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, юнацький діабет, аутоїмунна гемолітична анемія, тіавзіепіа дгаміз, розсіяний склероз, псоріаз, неспецифічний виразковий коліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, активний хронічний /5 Гепатит, гломерулонефрит, ідіопатична лейкопенія, первинний біліарний цироз, тиреоїдит, тиреотоксикоз, дерматоміозит, дискоїдний червоний вовчак, псоріатичний артрит, регіонарний ентерит, нефротичний синдром, люпуснефрит, вовчаковий гепатит, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, склеродермія, хвороба Зелагу, увеїт і орхит внаслідок свинки. Типовими є ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, юнацький діабет, тіавзіепіа дгаміз, розсіяний склероз і псоріаз.

Лікувальну схему для різних клінічних синдромів необхідно адаптувати до типу патології, з урахуванням, як завжди, також способу введення, форми, в якій вводять сполуку, та віку, маси і стану суб'єкту, якого лікують.

В основному, у випадку всіх станів, що вимагають таких сполук, використовують пероральний спосіб. У випадку екстреного лікування перевага віддається внутрішньовенній ін'єкції або інфузії.

Для підтримання режиму лікування більш прийнятним є пероральний або парентеральний - с ов ВНнутрішньом'язовий або підшкірний спосіб введення.

З будь-якою метою сполуки винаходу, наприклад, сполуку РМО 190364, можна вводити дорослим людям (8) перорально при дозах в інтервалі, наприклад, приблизно від 0,5 до, приблизно, 1Омг/кг маси тіла на добу.

Дози активної сполуки в інтервалі, наприклад, приблизно від 0,25 до, приблизно, 5мг/кг маси тіла на добу, можна застосовувати у випадку парентерального введення і у випадку внутрішньовенної ін'єкції або інфузії Ге! зо дорослим людям. Як правило, ці схеми прийому лікарських засобів можна регулювати для одержання оптимальної терапевтичної реакції. ісе)

Характер фармацевтичних композицій, що містять сполуки даного винаходу у поєднанні з фармацевтичне - ди прийнятними носіями або розріджувачами, буде, як правило, залежати від бажаного способу введення.

Композиції можна складати у звичайний спосіб із звичайними інгредієнтами. Наприклад, сполуки винаходу ісе) з5 Можна вводити у формі водних або масляних розчинів чи суспензій, таблеток, пілюль, желатинових капсул, ю сиропів, крапель або супозиторієв.

Так, у випадку перорального введення фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, являють собою, більш прийнятне, таблетки, пілюлі або желатинові капсули, що містять активну речовина разом з розріджувачами, такими як лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза; речовинами, що змащують, «

Наприклад, діоксидом кремнію, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію або кальцію і/або пт») с поліетиленгліколями; або вони можуть також містити зв'язувальні речовини, такі як крохмалі, желатин, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, аравійська камедь, трагакант, полівінілпіролідон; агенти, що з запобігають злипанню, такі як крохмалі, альгінова кислота, альгінати, натрійкрохмальгліколят; суміш, що утворює бульбашки газу; барвники; підсолоджувачі; змочувальні речовини, такі як лецитин, полісорбати, лаурилсульфати і взагалі нетоксичні і фармакологічно неактивні сполуки, що застосовуються у фармацевтичних с сумішах.

Зазначені фармацевтичні препарати можуть виготовлятись у відомі способи, наприклад, шляхом змішування,

Ме. гранулювання, таблетування, способи з формуванням покриття з цукру або плівкової оболонки. - Рідкі дисперсії для перорального введення можуть являти собою, наприклад, сиропи, емульсії і суспензії.

Сироп може містити як носій, наприклад, сахарозу або сахарозу з гліцерином та/або манітом і/або сорбітом.

Ме, Суспензії та емульсії можуть містити як носій, наприклад, природну смолу, агар, альгінат натрію, пектин,

Ге метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівініловий спирт.

Суспензії або розчини для внутрішньом'язових ін'єкцій можуть містити разом з активною сполукою фармацевтичне прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкове масло, етилолеат, гліколі, наприклад, дв пропіленгліколь і, якщо бажано, підхожу кількість гідрохлориду лідокаїну.

Розчини для внутрішньовенних ін'єкцій або інфузій можуть містити як носій, наприклад, стерильну воду або,

Ф) більш прийнятне, вони можуть знаходитися у формі стерильних водних ізотонічних сольових розчинів. ка Супозиторії можуть містити разом з активною сполукою фармацевтичне прийнятний носій, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, поверхнево-активний поліоксиетилен-сорбітановий ефір жирної кислоти або лецитин. во Цей винахід також стосується продуктів, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтичне прийнятну сіль і додатковий лікарський засіб, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування при імунодепресивній терапії ссавців. Таким додатковим лікарським засобом може бути, наприклад, кортикостероїд, імунодепресивний чи протипухлинний засіб або суміш двох чи більшого числа таких засобів. 65 Термін "протипухлинний засіб" означає як окремий протипухлинний лікарський засіб, так і "коктейль", тобто суміш таких лікарських засобів згідно з клінічною практикою.

Прикладами протипухлинних засобів, які можна вводити у суміші з сполукою формули (І), є метотрексат і циклофосфамід та їх суміші.

Термін "імунодепресивний засіб" означає як окремий імунодепресивний засіб, так і "коктейль", тобто суміш таких лікарських засобів згідно з клінічною практикою.

Прикладами імунодепресивних засобів, що їх можна вводити у суміші з сполукою формули (І), є, наприклад, одна з поданих далі сполук: циклоспорин А або циклоспорин С - неполярні циклічні олігопептиди; ЕКБОб - протигрибковий імунодепресивний макролід; азатіоприн або 6-(1-метил-4-нітро-1Н-імідазол-5-іл)тіо|-1Н-пурин; метотрексат; /о рапаміцин - протигрибковий імунодепресивний макролід; мікофенолятмофетил або 2-(4-морфолініл)етиловий складний ефір 6-(4-гідрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)-4-метил-4-(Е)-гексенової кислоти; імунодепресивний глюкокортикоїд, такий як преднізон або дексаметазон; і/або поліклональне антитіло, таке як антитіло проти тимоцитів людини, чи моноклональне антитіло, таке як антитіло проти СОЗ людини; або суміш двох чи більшого числа цих сполук.

Слід зазначити, що спільне введення імунодепресивного засобу, описаного вище, і принаймні однієї описаної тут сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі веде до посиленої імунодепресивної активності по синергетичному механізму, причому таким чином одержують суперадитивну імунодепресивну дію, тобто дію, що перевищує суму дій окремих компонентів. Фахівець у цій галузі техніки повинен враховувати, що така суперадитивна імунодепресивна дія припускає введення менших доз імунодепресивних засобів, причому 2о внаслідок цього зменшуються побічні дії що викликаються як правило імунодепресивними засобами, які використовуються.

Відповідно, цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для застосування при імунодепресивній терапії ссавців, включаючи людей, що містить (а) імунодепресивний засіб у фармацевтичне прийнятному носії і/або ексципієнті, і сч (6) принаймні одну описану вище сполуку формули (І) або її фармацевтичне прийнятну сіль у фармацевтичне прийнятному носії та/або ексципієнті, кількістю, що справляє суперадитивну імунодепресивну дію. і)

Іншим аспектом цього винаходу є спосіб імунодепресивної терапії для застосування у ссавців, в тому числі, людей, які потребують цього, причому названий спосіб включає введення названому ссавцю (а) імунодепресивного засобу і (б) принаймні однієї описаної вище сполуки формули (І) чи її фармацевтичне Ге! зо прийнятної солі, кількістю, ефективною для одержання суперадитинної імунодепресивної дії.

З урахуванням комбінованої терапевтичної дії, що її можна отримати за допомогою таких комбінованих ісе) препаратів, можна, отже, використовувати менші дози імунодепресивних засобів. «-

Відповідно, винахід стосується також комбінованого препарату, що містить (а) імунодепресивний засіб і (б) принаймні одну описану вище сполуку формули (І) чи її фармацевтичне прийнятну сіль, кількістю, ефективною ісе) зв для одержання суперадитивної імунодепресивної дії, для застосування у способі зменшення побічних ефектів, ю що викликаються імунодепресивною терапією у ссавців, в тому числі людей, які її потребують.

В комбінованих препаратах, фармацевтичних композиціях і способі лікування відповідно до цього винаходу використовують, більш прийнятне, лише одну описану вище сполуку формули (І) чи її фармацевтичне прийнятну сіль. Комбінований препарат відповідно до винаходу може також включати комбіновані упаковки або композиції, « 40 В'ЯКИХ складові частини містяться поруч і, отже, їх можна вводити водночас, окремо або послідовно одному і з с тому самому ссавцю, в тому числі людям.

Також виявлено, що сполуки формули (І) і їх фармацевтичне прийнятні солі активні при лікуванні ;» Т-клітинного лімфолейкозу, зокрема, викликаного у ссавців, в тому числі у людей, зараженням НТІМ-1. Така лікувальна активність сполук винаходу доводиться, наприклад, тим фактом, що, як виявлене, ці сполуки активні 45 при селективному інгібуванні індукованої ІЇ/-2 активації і розмноженні мишачих і людських Т-клітин, причому с таким чином демонструється суміщення фармакологічного профілю з лікуванням ІІ -2-залежних АТІ.

Інгібування активності індукування проліферації 1 -2

Ме, Мишачі клітини То 010-54.1 (АТОСС ТІВ 224) є ІЇ-2-залежними у випадку такого росту, їх культивують у - повному середовищі КРМІ 1640, збагаченому на г -2 (бнг/мл) і СопА (бнг/мл). 50 Для випробування інгібуючої дії сполук винаходу на активність 1-2 клітини О 10 двічі промивають повним

Ме, середовищем, ресуспендують у кількості 105клітин/мл у тому самому середовищі, і при трикратному повторенні

Ге) розподіляють (104клітин/лунку) в 9б-лункові планшети з плоскодонними лунками. Водночас до клітин додають

БОмл гпІЇ/-2 і бОмл сполуки, що випробовується, в різних концентраціях. Після цього культури інкубують при 37"С у вологій камері з 595 СО» протягом 48 годин, останні 18 годин - в присутності 0,2мкКі зн-тав. 55 Поглинання ЗН-ТаК в клітинах (срт) приймають за міру клітинної проліферації.

Наприклад, для характерної сполуки винаходу

Ф, 2-(1Н-індол-2-іл)-4-мєтокси-5-(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-піролу (внутрішній код РМИО 190192) ко одержують такі дані щодо активності. во 29681 (1528) 52 10. 157325 (1280) г носій -161231 (1193) - б5

При лікуванні Т-клітинного лімфо-лейкозу одну чи кілька описаних вище сполук формули (І) можна вводити 2 поодинці або у поєднанні з протипухлинним засобом. Більш прийнятне, застосовують окрему сполуку формули (І). Відповідно, цей винахід стосується описаної вище сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі для застосування при лікуванні Т-клітинного лімфо-лейкозу.

Іншим предметом цього винаходу є спосіб лікування ссавців, в тому числі людей, які хворіють на

Т-клітинний лімфо-лейкоз, причому названий спосіб включає введення терапевтичне ефективної кількості 70 описаної вище сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі.

Предметом цього винаходу є також фармацевтична композиція, що виявляє активність проти Т-клітинного лімфо-лейкозу, яка містить описану вище сполуку формули (І) або її фармацевтичне прийнятну сіль як активний інгредієнт і фармацевтичне прийнятний носій або розріджувач.

Іншим предметом цього винаходу є комбінований спосіб лікування Т-клітинного лімфо-лейкозу у ссавців, у тому числі у людей, які потребують цього, причому названий спосіб включає введення сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі та протипухлинного засобу у кількості, достатньої для одержання терапевтичне корисної дії.

Цей винахід також стосується продукту, що містить сполуку формули (І) або її терапевтичне прийнятну сіль і протипухлинний засіб у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого чи послідовного застосування при лікуванні Т-клітинного лімфо-лейкозу.

Термін "протипухлинний засіб" означає як окремий антибластомний засіб, так і "коктейль", тобто суміш таких лікарських засобів згідно з клінічною практикою.

Антибластомний засіб при лікуванні Т-клітинного лімфо-лейкозу може являти собою, наприклад, засіб, вибраний з групи, яка складається з антибластомного вінкаалкалоїду, антибластомного антибіотика, с антибластомного антиметаболіту, антибластомного координаційного комплексу платини, антибластомної ге) таксанової сполуки, антибластомного Цераміду, антибластомного дистаміцину, антибластомного епідофілотоксину та антибластомного інгібітора топоїзомерази І. Прикладами конкретних антибластомних засобів відповідно до винаходу, що їх вводять у сполуки формули (І), є вінкристин, вінбластин, етопозид, талімустинамідоксим, б» 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4,М,М-біс(2-хлоретил)амінобензол-1-карбокс-амідо)пірол-2-карбоксамідо)пір Ге) ол-2-карбоксамідо)-пірол-2-карбоксамідо)пропіонамідоксим, (25-КК-4Е)-1,3-дигідрокси-2-тетрадеканоїламідо-4-октадєцен, паклітаксел, доцетаксел, 7-епітаксол, - 7-епітаксотер, епірубіцин, доксорубіцин, циклофосфамід, ідарубіцин, «4-йодоксорубіцин, даунорубіцин, «о актиноміцин 0, блеоміцин, плікаміцин, мітоміцин, камптотецин, 9-амінокамптотецин, камптотецин 11 (СРТ 11), топотекан, метотрексат, цитарабін, азауридин, азарабін, флуородезоксіуридин, дезоксикоформіцин, о меркаптопурин, цисплатин і карбоплатин.

Зокрема, такими сполуками є епірубіцин, доксорубіцин, циклофосфамід, 9-амінокамптотецин та камптотецин 11. «

Дозування сполуки винаходу, що її вводять пацієнту, який хворіє на Т-клітинний лімфо-лейкоз, викликаний, зокрема, зараженням НТІМ-1, буде змінюватися згідно з певним характером стану, що лікують, і реципієнта не) с лікування. з» Терапевтичне ефективна доза сполук формули (І) |, наприклад, сполуки гідрохлориду 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5((5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-піролу (РМО 190192), знаходиться в інтервалі приблизно від 0,03 до, приблизно, 1,5мг/кг, більш прийнятне - приблизно від 0,0бмг/кг до, приблизно, О,7мг/кг, коли її вводять ім, у той час як доза тієї самої сполуки у випадку перорального о введення дорослим людям становить, як правило, приблизно від 0,Змг/кг/добу до, приблизно, 15мг/кг/добу. б Дозування сполуки формули (І) і протипухлинного засобу, які застосовують у випадку комбінованої терапії, залежить, як правило, від різних факторів, таких як організм, який лікують (наприклад, людина чи тварина, - вік, маса, загальний стан здоров'я), тяжкість симптомів, розлад у відповідь на супутнє лікування іншими

Ге») 20 фармацевтичними препаратами або повторюваність лікування. Дози, як правило, вводять кілька разів на добу, а більш прийнятне - один-три рази на добу. Ефективні кількості протипухлинного засобу, взагалі, являють собою с кількості, що їх як правило застосовують при лікуванні, як відомо фахівцям в цій галузі техніки. Однак, кількості окремих активних сполук мають залишатись у межах зазначеного вище інтервалу, наприклад, у межах інтервалу ефективних доз, що можуть переноситись організмом, який лікують. 29 Пероральний спосіб введення застосовують, взагалі, у випадку всіх станів, при яких є потреба у сполуках (ФІ відповідно до цього винаходу. У разі екстреного лікування перевага віддається внутрішньовенній ін'єкції або інфузії. Для підтримання режиму лікування більш прийнятними є пероральний або парентеральний, наприклад, ді внутрішньом'язовий чи підшкірний, способи введення.

Характер фармацевтичних препаратів і композицій відповідно до винаходу буде, як правило, залежати від 60 бажаного способу введення.

Композиції можна складати у звичайний спосіб з звичайними інгредієнтами, наприклад, так, як описано вище.

Наведені далі приклади пояснюють, але не обмежують винахід.

Приклад 1. сполука (ІМ)

До розчину 2-форміл-5-ундецилпіролу (4г; 16,0З3ммоль) і 4-метокси-З-піролін-2-ону (3,63г; 32,0бммоль) в бо ДдМСО (5Змл) в атмосфері азоту додають 2М розчин гідроксиду натрію (45мл), та суміш перемішують при 607С протягом 8 годин. Після розведення водою (200мл) жовту суспензію екстрагують дихлорметаном (ббОмл).

Органічну фазу струшують з водою і розсолом, зневоднюють над безводним сульфатом натрію і упарюють досуха. Сиру речовину розчиняють у гексані та фільтрують, одержуючи 4-метокси-5-(5-ундецил-1Н-пірол-2-ілметилен)-1,5-дигідропірол-2-он (4,86бг; 14,1їммоль) у вигляді жовтої твердої кристалічної речовини. Вихід: 8890.

ТЯМР (400МГу, СОСІз), м.д.: 0,87 (ЗН, т), 1,2-1,5 (16Н, т), 1,72 (2Н, т), 2,73 (2Н, т), 3,89 (ЗН, 8), 5,08 (ІН, а, - 1,7 На), 5,97 (ІН, ад,д - 241 3,2 Но), 6,31 (1Н, 5), 6,96 (1Н, її, У - 3,2 Но), 10,25 (1Н, Б), 10,74 (1Н, Б5). 70 Приклад 2. сполука (ІЇ)

До розчину / 4-метокси-5-(5-ундецил-1Н-пірол-2-ілметилен)-1,5-дигідропірол-2-ону (1г; 2,9О0ммоль) у дихлорметані (5Омл) при 0 - 5"С в атмосфері азоту краплями додають ангідрид трифторметансульфонової кислоти (0,58бмл; 3,48ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при цій температурі реакційну суміш виливають у 295 розчин Мансо» і екстрагують етилацетатом (2 х 5Омл). Зібрані органічні екстракти струшують 75 З розсолом, зневоднюють над обезводним сульфатом натрію і упарюють досуха. Сиру речовину хроматографують на короткій колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан : етилацетат (85/15), з одержанням 2-трифторметансульфонілокси-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-піролу (980мг; 2,0бммоль) у вигляді твердої жовтої речовини. Вихід: 71905.

ТЯМР (400МГу, СОСІз), м.д.: 0,88 (ЗН, т), 1,1-1,6 (16Н, т), 1,68 (2Н, т), 2,70 (2Н, т), 3,88 (ЗН, 5), 5,45 (ІН, в), 608 (ІН, а, У - 4,0 Н2), 6,70 (1Н, а, 7 - 4,0 Но), 7,05 (1Н, 5), 10,9 (1Н, б).

Приклад 3. Взаємоперетворення сполук (МІ)

Розчин 4-метокси-З-піролін-2-ону (Зг; 26,52ммоль) в абсолютному етанолі (бОмл) в атмосфері азоту обробляють етоксидом (2,17г; 31,82ммоль). Розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, а Ге! після цього виливають в 3096 розчин Ман РО) (200мл). Суміш, яку одержують в результаті, екстрагують о етилацетатом (З х 150О0мл) і органічну фазу струшують з розсолом, сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха. Одержують 4-етокси-3-піролін-2-он (2,19г; 17,24ммоль). Вихід: 6590.

ТЯМР (400МГу, СОСІз), м.д.: 1,38 (ЗН, Ю, 3,89 (2Н, в), 4,01 (2Н, 4), 5,03 (1Н, в), 6,15 (1Н, бв). (22)

Приклад 4. Взаємоперетворення сполук (ІМ) «со

Розчин 4-метокси-5-(5-ундецил-1Н-пірол-2-ілметилен)-1,5-дигідропірол-2-ону (190мг; Іммоль) в аміловому спирті (4,75мл) та діоксані (4,75мл) обробляють 0,25М розчином метансульфонової кислоти в діоксані (лмл) та ж перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 6 годин. Суміш після цього виливають у «со воду (5Омл) та екстрагують етилацетатом (3 х ЗОмл). Органічну фазу струшують з розсолом, сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха. Сиру речовину очищають на силікагел, елююючи сумішшю 5 етилацетат:метанол (98/2), з одержанням 4-амілокси-5-(5-ундецил-1Н-пірол-2-ілметилен)-1,5-дигідропірол-2-ону (11Омг; О,45ммоль). Вихід: 45905.

ТЯМР (400 МГЦ, СОСІ»з), м.д.: « 0,91 (6Н, т), 1,2-1,5 (20Н, т), 1,72 (2Н, т), 1,82 (2Н, т), 2,73 (2Н, т), 401 (2Н, 9, 5,08 (ІН, а, 1,7 Но), 5,99 (ЯН, да, У - 2,4 і 3,2 Но), 6,30 (1Н, 5), 6,36 (1Н, ї, У - 3,2 На), 10,30 (1Н, бв), 10,75 (1Н, бв). З с Приклад 5. Сполука (ІІ) "» До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (11,0г; 7вммоль) у ТГФ (170мл) при -787"С і в атмосфері азоту " повільно, щоб зберігалася температура нижче -657С, додають 1,6М розчин Ви і (56,1мл; 89,7ммоль) у гексані.

Суміш перемішують при -757"С протягом 10 хвил, а після цього протягом 30 хвил нагрівають до 0"С. Після повторного охолоджування до -78С додають розчин 1-трет-бутоксикарбоніліндолу (15,6г; 72ммоль) у ТГФ о (З0О0мл) , підтримуючи температуру нижче -65"С. Суміш перемішують протягом 1 години при -757С і додають

Ге» краплями розчин триметилборату (7,5г; 72ммоль) в ТГФ (200мл) . Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Додають 0,25М розчин НС (200мл) і вилучають ТГФ у вакуумі. Залишок - екстрагують етиловим ефіром (З х 15Омл), і об'єднані органічні фази промивають водою (2 х 100мл) та сушать

Ге» 20 над сульфатом натрію. Після цього розчин концентрують, охолоджують до 0С і фільтрують, одержуючи кристалічну речовину (1-трет-бутоксикарбоніліндол-2-іл)боронову кислоту (6,95г; 26,бммоль). Вихід: 3790. со ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), м.д.: 1,73 (9Н, в), 7,31 (2Н, т), 7,56 (2Н, т), 7,57 (2Н, Бв), 8,01 (1Н, Ба, у - 8,2 Не).

Приклад 6. Сполука (І) 29 Вільний від кисню розчин

ГФ) 2-трифторметансульфонілокси-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-піролу (418мг; 0,877ммоль) в діоксані (ЗОмл) обробляють, послідовно, в атмосфері аргону (1-трет-бутоксикарбоніліндол-2-іл)бороновою о кислотою. (916бмг; З,5іммоль), карбонатом калію (96О9мг; 7,02ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (5Омг; О0,044ммоль) та гріють при перемішуванні при 907С протягом 6 годин. Після охолоджування реакційну 60 суміш виливають у воду з льодом (100мл) та екстрагують етилацетатом (З х 5Омл) . Органічну фазу струшують з водою і розсолом, зневоднюють над безводним сульфатом натрію, фільтрують та упарюють у вакуумі досуха.

Залишок очищають на короткій колонці з АІ2Оз (активність І-Ш) з використанням як елюєнта суміші гексан'етилацетат (4/1). Зібрані фракції концентрують, обробляють розчином хлористоводневої кислоти в ізопропіловому ефірі та упарюють досуха у вакуумі при кімнатній температурі, одержуючи гідрохлорид бо 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)уметил|-1Н-піролу (295мг; 0,612ммоль), т.пл. 92 -

9570. Вихід: 70905.

ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), м.д.: 0,87 (ЗН, т), 1,1-1,9 (18Н, т), 3,00 (2Н, т), 4,06 (ЗН, 5) 6,29 (ІН, да, у - 1,7 ії 41 НІ), 6,32 (1Н, а, 2 НІ), 6,9511Н, аа, - 24 і 4,1 НІ), 7,0-7,4 (ЗН, т), 7,13 (1Н, 5), 1, 61 (2Н, т), 12,4 (1ІН, Б»), 13,2 (ІН, Б), 13,3 (1Н, Бв).

У аналогічний спосіб можна синтезувати такі сполуки: гідрохлорид 2-(5-метокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-ІН-піролу,

ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), та.д.: 0,85 (ЗН, т), 1,1-1,9 (18Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,82 (ЗН, 8) 4,03 (ЗН, 85), 6,26 (2Н, т), 6,91. (1Н, аа, -2,414,0 Но), 6,97 (2Н, т), 7,07 (2Н, т), 7,47 (1Н, т), 12,3 (1Н, Б5), 13,1 (1Н, Б5), 13,2 (1Н, Б5). гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилІ-ІН-піролу (РМО 190364)

ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), м.д.: 2,65 (ЗН, 5), 4,04 (ЗН, 8), 6,23 (ІН, ад, 0 - 1,5, 4,0 Но), 6,28 (ІН, а, 94. - 1,8 Но), 6,91 (1Н, ад, у - 4, 2,5), 7,04 (1Н, 5), 7,10 (ІН, т), 7,16 (ІН, а, 1,5 НІ), 7,31 (ІН, т), 7,58 (2Н, т), 12,33 (1ІН, бБзв), 13,05 (1Н, Б5), 13,15 (1Н, Бв). гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-ІН-піролу (РМО 190537)

ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), м.д.: 2,66 (1ІН, 8), 5,25 (2Н, 8), 625 (1Н, ад, 9 - 1,7, 3,9 Но), 6,37 (ІН, а, 9 - 2,1 Но), 6,94 (1Н, аа, у - 3,9, 2,5), 7,11 (ІН, т), 7,16 (1Н, 5), 7,19 (1Н, 9, 1,7 На), 7,31 (1Н, т), 7,4-7,5 (БН, т), 7,60 (2Н, т). гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метиліІ-ІН-піролу (РМО 190192)

ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), м.д.: 0,91 (ЗН, 0 7 - 7,2 НІ), 1,40 (4Н, т), 1,81 (2Н, т), 3,00 (2Н, 4 - 7,7 Но), 4,05 (ЗН, в), 6,29 (ІН, аа, о - 1,540 Но, 630 (ІН, а, - 1,8 Но), 6,95 (ІН, аа, у - 2,6, 4,0 НІ), 7,11 (2Н, т), 7,19 (1Н, с 29 а, - 1,8 Но), 7,31 (1Н, т), 7,60 (2Н, а, У - 8,8 Но), 12,39 (1Н, Б), 13,14 (1Н, рв), 13,22 (1Н, Бв). Ге) гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метиліІ-ІН-піролу (РМО 169819)

ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), м.д.: 0,91 (ЗН, 6 9 - 7,2 НІ), 140 (4Н, т), 1,81 (2Н, т), 3,00 (2Н, 6 04 0-7,7 Ні), 5,26 (2Н, в), 6,29 (1Н, аа, 9У - 1,8,4,0 Но), 6,37 (ІН, а, 9 - 1,8 Но), 6,96 (1Н, ай, - 2,5, 4,0 НІ), 7,11 (1Н, т), 7,18 (2Н, в), Ф 7,31 (ІН, т), 7,4-7,5 (5Н, т), 7,60 (2Н, т), 12,41 (1Н, брв), 13,19 (1Н, Б), 13,27 (1Н, Б5). (Се) гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-етил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-ІН-піролу; - гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил/і-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-|(5-ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил|-ІН-піролу; (се) гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-бутил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-|(5-етил-2Н-пірол-2-іліден)метил/-ІН-піролу; ю гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил|-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-|(5-ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метилі-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-бутил-2Н-пірол-2-іліден)метил/і-ІН-піролу; « дю гідрохлорид 2-(5-метокси-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/і-ІН-піролу; з гідрохлорид 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-ІН-піролу (РМО с 169683) з ТЯМР (400МГЦц, СОСІ»), м.д.: 0,87 (ЗН, Б 9-7 На), 1,2-1,5 (16Н, т), 18 (2Н, т), 3,00 (2Н, 0 - 7,7 Но), 4,05 (ЗН, 8), 6,31 (2Н, 415 т), 6,98 (ІН, ад, 9 - 2,6, 4,0 Но), 7,09 (ІН, а, 9 - 1,5 Но), 7,13 (1Н, 5), 7,25 (ІН, ад9, у - 2,2, 8,8 НІ), сл 7,5111Н, а, - 8,8 НІ), 7,55(1Н, й, у - 2,2 Но), 12,50 (1Н, Бв), 13,14 (1Н, р), 13,21 (1Н, Бв). гідрохлорид 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден метил/і-ІН-піролу; (2) гідрохлорид 2-(5-ціано-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/-ІН-піролу; - гідрохлорид 2-(5-ціано-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(5-гідрокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі/|-ІН-піролу; б» гідрохлорид 2-(5-гідрокси-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/і-ІН-піролу;

Ге) дигідрохлорид 2-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-ІН-піролу; дигідрохлорид 2-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/і-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(5-метил-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(5-бензилокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(5-фтор-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-ІН-піролу; (Ф) гідрохлорид 2-(5-карбокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/і-ІН-піролу;

ГІ гідрохлорид метилового складного ефіру 2-(5-карбокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил)-ІН-піролу; во гідрохлорид 2-(5-карбамоїл-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/і-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(6-карбокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/-ІН-піролу; гідрохлорид метилового складного ефіру 2-(6-карбокси-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі-ІН-піролу; гідрохлорид 2-(6-карбамоїл-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(б5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-ІН-піролу; 65 гідрохлорид 2-(6-нітро-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/-ІН-піролу; і гідрохлорид 2-(7-етил-1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-ІН-піролу.

Приклад 7

Композиція: капсули (15О0мг)

Капсули, кожну масою 40Омг, що містить 15Омг активної речовини, виготовляють так.

Склад: гідрохлорид 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден) метил) -ІН-піролу 150мг лактоза 19в8мг 76 кукурудзяний крохмаль Бомг стеарат магнію 2мМг

Разом 400мг

Інкапсулюють у рознімну, з двох частин тверду желатинову капсулу. 75 Примітки до ЯМР: в синглет; ад - подвійний дублет; а - дублет; ра - розширений дублет;

Ї - триплет; ре - розширений синглет; д - квадруплет; Но - Герц т - мультиплет,

Claims

Формула винаходу Га о

1. Похідні (1Н-індол-2-іл)-5-(2Н-пірол-2-іліден)уметил|-1Н-піролу формули (1): о ЩО) й І їй де м се) Кк: М ян Х «- н і х Ї (Те) з5 З ва ю но де кожен з Ку, Ко, Кз і Ку, які є однаковими чи різними, являє собою, незалежно, водень, (Си л4-Св)-алкіл, « 70 Галоген, ціано, нітро, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, -о (С4-Св)-алкілкарбонілокси, -МКаРь, в якому кожен з Ка і Ку, незалежно, являє собою водень або (С 4-Св)-алкіл, с (С4-Св)-алкілкарбоніламіно, карбокси, ((Сі-Св)-алкокси)карбоніл, аралкілкарбамоїл, арилкарбамоїл або :з» -СОМЕ Ку, в якому кожен з Ко і Ку, незалежно, являє собою водень чи (С 1-Св)-алкіл, або Ко і Ку, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце; Кб являє собою галоген, гідрокси або (С.-С441)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом; та сл Кв являє собою водень, (С 25-Сорд)-алканоїл, (С3-Сорд)-алкеноїл, феніл, (С4-Со0д)-алкіл або (Со-Сорд)-алкеніл, при цьому кожна з алканоїльної, алкеноїльної, алкільної та алкенільної груп є незаміщеною або заміщеною 1-3 (22) замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, (С1-Св)-алкокси, гідрокси, арилу, арилокси, ціано, карбокси, - (С1-Св)-алкокси)карбонілу, ((С3-С/)-алкеніл)карбамоїлу, аралкілкарбамоїлу, арилкарбамоїлу і -СОМАоКа, де Ко Ї Ка мають названі вище значення; (о) або їх фармацевтично прийнятна сіль.

с 2. Сполука за п. 1, де кожен з Ку, Ко, Кз і Кі являє собою, незалежно, водень, (С 4-С4)-алкіл, галоген, ціано, нітро, гідрокси, (Сі-С/)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, аміно, карбокси, ((Сі-С/)-алкокси)карбоніл або -СОМА Ка, в якому кожен з К; і Ка, незалежно, являє собою водень чи (С.4-Су)-алкіл, або Ко і Ку, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце; (Ф) Кб являє собою гідрокси або (С.4-С.4)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом; г Кв являє собою водень, (С 14-С.445)-алкіл або (С3-С.15)-алкеніл, при цьому алкільні і алкенільні групи є незаміщеними або заміщеними замісником, вибраним з галогену, (С4-Су/)-алкокси, гідрокси, арилу, арилокси, во ціано, карбокси, ((С4-С/)-алкокси)карбонілу, аралкілкарбамоїлу, арилкарбамоїлу і -СОМККа, в якому кожен з Ко і Ка, незалежно, являє собою водень чи (С 1-Су/)-алкіл, або Ко і Ку, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце.

3. Сполука за п. 1, що її вибрано з групи, яка включає: 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; ве 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метиліІ-1Н-пірол;

2- (1Н-індол-2-іл) -4-метокси-5-(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-етил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-метокси-5-(5-бутил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилоксі-5-(5-етил-2Н-пірол-2-іліден)метил|/|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 70 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилоксі-5-(5-ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-бутил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-метоксі-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(5-метоксі-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-ціано-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-ціано-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; 2-(5-гідроксі-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(5-гідроксі-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(5-аміно-1Н-індол-2-іл)-4-бензилокси-5-((5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(5-метил-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; 2-(5-бензилоксі-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|/|-1Н-пірол; 2-(5-фтор-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил/|-1Н-пірол; сч 2-(5-карбоксі-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(5-карбамоїл-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; і) 2-(6-карбоксі-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(6-карбамоїл-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-К5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метилі|-1Н-пірол; 2-(6-нітро-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил|-1Н-пірол; Ге! зо 2-(7-етил-1Н-індол-2-іл)-4-метоксі-5-((5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден). метил)-1Н-пірол; та їх складні (С4-Св)-алкілефіри і фармацевтично прийнятні солі. ісе)

4. Сполука за п. З у формі гідрохлоридної, гідробромідної або метансульфонатної солі. «-

5. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятний носій і/або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить, принаймні, одну сполуку за п. 1 в ісе) ефективній кількості. ю

6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що додатково містить інший лікарський засіб для одночасного, окремого чи послідовного застосування при імунодепресивній терапії ссавців.

7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що як додатковий лікарський засіб містить імунодепресивний засіб у кількості, що справляє суперадитивну імунодепресивну дію. «

8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що імунодепресивний засіб вибирають з з с циклоспорину А або циклоспорину С - неполярного циклічного олігопептиду; ЕКБОб - протигрибкового . імунодепресивного макроліду; азатіоприну або 6-(1-метил-4-нітро-1Н-імідазол-5-іл)тіо|-1Н-пурину; а метотрексату; рапаміцину - протигрибкового імунодепресивного макроліду; мікофенолятмофетилу або 2-(4-морфолініл)етилового складного ефіру 6-(4-гідрокси-б-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-іл)-4-метил-4-(Е)-гексенової кислоти; с імунодепресивного глюкокортикоїду, такого як преднізон або дексаметазон; і/або поліклонального антитіла, такого як антитіло проти тимоцитів людини, чи моноклонального антитіла, такого як антитіло проти СОЗ людини, Ме, або суміші двох чи більшого числа цих сполук. - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ме, мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ге) науки України. Ф) іме) 60 б5