JP2000511178A - 発泡性ビスホスホネート製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アレンドロネートの発泡性製剤は酸源、炭酸塩源、結合剤、潤滑剤、および任意に、着香剤、着色剤ならびに甘味料を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 発泡性ビスホスホネート製剤 発明の分野 本発明は、ビスホスホネート、特にアレンドロネートの製薬発泡製剤、特に水 に加えたときに発泡する錠剤および粉末に関する。 発明の背景 骨吸収を抑制する薬剤として有用性を持つことが認められている数多くのビス ホスホネートが存在する。それには次のものが含まれる： アレンドロネート…（４−アミノ−ヒドロキシ−ブチリデン−ビス−ホスホネ ート； シマドロネート…［（シクロヘプチルアミノ）メチレン］ビス−ホスホネート ； クロドロネート…（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホネ−ト； ＥＢ−１０５３…「１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデ ン］ビス−ホスホネート； エチドロネート…（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート； イバンドロネート…［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピ リデン］ビス−ホスホネート； ネリドロネート…（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビス−ホスホ ネート； オルパドロネート…［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−プロピリデ ン］ビス−ホスホネート； パミドロネート…（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビス−ホスホ ネート； リゼドロネート…［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］ ビス−ホスホネート； チルドロネート…［［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン］ビス−ホスホ ネート； ＹＨ ５２９…［１−ヒドロキシ−２−イミダゾー（１，２ａ）ピリジン−３ −イルエチリデン］ビス−ホスホネート；および ゾレドロネート…［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エ チリデン］ビス−ホスホネート。 アレンドロネートは、閉経後の女性における経口骨粗しょう症治療薬として米国 の食品医薬品局を含めた種々の規制当局によって承認されている。現在市販され ている製剤は錠剤であり、患者は、朝少なくとも食べ物あるいは飲み物を摂取す る３０分前に、コップにたっぷり一杯の水と共に錠剤を服用するよう指示される 。しかし、錠剤を十分な水と共に服用しなかったり、患者が薬剤を服用した後約 ３０分間直立姿勢を保たなかった場合に、食道刺激やびらんを含めたいくつかの 副作用が報告されている。 ビスホスホネートを経口で服用することができ、さらに薬剤と食道との持続的 な接触に関連する問題を避けることができる製剤を開発することは望ましいであ ろう。 発明の詳細な説明 本発明は、有効成分として、以下のものを含む発泡性製薬製剤を対象とする： 次のものから成るグループから選択されるビスホスホネート：アレンドロネー ト、シマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、エチドロネート、イバ ンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リゼドロ ネート、 チルドロネート、ＹＨ ５２９、ゾレドロネート、前記のものの製薬学的に許容 される塩およびエステル、ならびに前記のものの混合物； 次のものから成るグループから選択される酸源：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸 、フマル酸、アジピン酸、コハク酸；前記の酸の無水物；二水素リン酸ナトリウ ム、二水素ピロリン酸二ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムから成るグループか ら選択される酸性塩;ならびに前記の酸、無水物および酸性塩の混合物； 次のものから成るグループから選択される炭酸塩源：炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、グリ シン炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物； 次のものから成るグループから選択される結合剤：マンニトール、ラクトース 、デキストロースあるいはソルビトールのような非還元糖；ポリビニルピロリド ン、あるいは塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム； 次のものから成るグループから選択される潤滑剤：ステアリン酸塩、粉末安息 香酸ナトリウム、Ｌ−ロイシン、ラウレル硫酸ナトリウムおよびボリエチレング リコール（ＰＥＧ）；およ び 場合によって、次のものから成るグループから選択される１つまたはそれ以上 の追加物質：着香剤（オレンジおよびサクランボなど）、着色剤、および甘味料 （キシリトール、アスパルテームあるいはアセスルフェームＫを含む）。 本発明はまた、有効成分としてアレンドロネートあるいは製薬学的に許容され るその塩、および以下のものを含む発泡性製薬製剤も対象とする： 次のものから成るグループから選択される酸源：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸 、フマル酸、アジピン酸、コハク酸；前記の酸の無水物；二水素リン酸ナトリウ ム、二水素ピロリン酸二ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム；ならびに前記の酸 、無水物および酸性塩の混合物； 次のものから成るグループから選択される炭酸塩源：炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、グリ シン炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物； ここで、かかる酸源は少なくとも炭酸塩源に等しい量で存在する； 次のものから成るグループから選択される結合剤：マンニトール、ソルビトー ル、ポリビニルピロリドン、ラクトース、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム および硫酸ナトリウム； 次のものから成るグループから選択される潤滑剤：ステアリン酸塩、粉末安息 香酸ナトリウム、Ｌ−ロイシン、ラウレル硫酸ナトリウム、粉末炭酸水素ナトリ ウムおよびボリエチレングリコール（ＰＥＧ）；および 場合によって、次のものから成るグループから選択される１つまたはそれ以上 の追加物質：着香剤、特にオレンジおよびサクランボ着色剤、ならびにキシリト ール、アスパルテームおよびアセスルフェームＫから成るグループから選択され る甘味料。 本発明の発泡性製薬製剤は、錠剤あるいは粉末のいずれでもよい。該製剤を使 用するためには、錠剤あるいは粉末を都合のよい量の水に入れて発泡性液体を生 じさせ、患者はかかる発泡性液体を飲用する。 ひとつの実施形態では、該製剤は、１つの部類として錠剤の総重量が約１００ 〜約５０，０００ｍｇの範囲内である錠剤である。もうひとつの実施形態では、 錠剤の重量は約１５００〜約３２，５００ｍｇの範囲内、特に約２０，８００〜 約 ３０，１５０ｍｇの範囲内である。 本明細書および請求の範囲全体を通して用いるとき、「ビスホスホネート」の 用語は、関連するビスホスホン酸および塩、ならびに種々の結晶および非晶質形 態を含むことが意図されている。「アレンドロネート」は、関連するビスホスホ ン酸、および塩形態を含む。これはアレンドロネートの結晶、水和結晶、および 非晶質形態を含む。特にアレンドロネートナトリウムおよびアレンドロネート− ナトリウム三水和物を含む。 ビスホスホネートの調製のための方法は当業者には周知である。アレンドロネ ートおよびアレンドロネートナトリウム塩三水和物の調製のための方法は既知で ある。特に、アレンドロネートの調製のための方法は米国特許第４，９２２，０ ０７号、５，０１９，６５１号および５，５１０，５１７号に見られ、これらは それぞれ参照してここに組み込まれる。アレンドロネートの重量に基づく製剤中 の有効成分の量は、１〜８０ｍｇ、特に５〜４０ｍｇ、より詳細には５〜１５ｍ ｇの範囲内となる。例示としてのアレンドロネートの量は５、１０および４０ｍ ｇである。 本発明の製剤は多くの明らかな利点を持つ。まず第一に、患 者は発泡性液体を飲用するが、これはビスホスホネートが食道組織と接触する時 間の長さを制限し、その結果刺激の危険性を最小限に抑える。第二に、隔離剤（ sequestering agent）として働く賦形剤の結果として、アレンドロネートを含め た少なくとも一部のビスホスホネートのバイオアベイラビリティーが上昇する。 第三に、アレンドロネートは高齢患者に処方されることが多く、高齢患者は丸剤 を嚥下するのに困難を感じることがあるが、液体製剤はより容易に飲み込むこと ができるという点で、該アレンドロネート製剤は特に有利である。 本発明の好ましい実施形態では、酸源は、同時に隔離剤にもなる酸源から選択 される。ビスホスホネート、特にアレンドロネートは二価陽イオン、特にＣａ²⁺ とＭｇ²⁺の強力な隔離剤となりうるので、これは重要な考慮すべき点である。こ れらの陽イオンのいずれかが存在すると、アレンドロネートはそれらを隔離（se quester）させ、アレンドロネートのバイオアベイラビリティーを低下させる。 隔離剤としても作用する好ましい酸源は、クエン酸と酒石酸、およびそれらの混 合物を含む。製剤中の過剰のクエン酸あるいは酒石酸は組織中でかかるイオンと 結合して、それらがアレンドロネートと複合体形成するのを 防ぐ。 炭酸塩源は、ビスホスホネートによって隔離されうる二価陽イオンを含まない ように選択すべきである。適当な炭酸塩源は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ ウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムおよびグリシン炭酸ナトリウムである。 好ましい炭酸塩源は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの混 合物である。 本発明のひとつの側面では、酸源は、分子当量ベースで炭酸塩源に等しいかあ るいはそれよりも多い量で存在する。従って、クエン酸が酸源であり、炭酸水素 ナトリウムが炭酸塩源であるときには、クエン酸／重炭酸塩のモル比は少なくと も１：３である。この側面の特定の類では、過剰のクエン酸が存在し、これは有 効に発泡を生じさせるのを助けるだけでなく、アレンドロネートと複合体を形成 する可能性のあるイオンを隔離するように作用し、またこの過剰分は香味増強剤 としても作用する。過剰酸源のひとつの例示では、クエン酸対重炭酸塩のモル比 は１：１〜３：１の範囲である。炭酸ナトリウムを炭酸塩源として用いる場合に は、クエン酸と等しい当量は、クエン酸２モルに対して炭酸塩３モルのモル比を 必要とする。どのような酸お よび炭酸塩源についても類似の比率が計算でき、もちろん炭酸塩源は重炭酸塩と 炭酸塩の混合物として存在してもよい。 胃の刺激を呈する患者に関して、本発明のもうひとつの側面では、製剤に制酸 作用を与えるために過剰量の炭酸塩源を用いる。以下の実施例２はそのような製 剤を示している。 結合剤は、マンニトール、圧縮性ラクトース、デキストロースあるいはソルビ トールのような非還元糖である。その代わりとして、ポリビニルピロリドンのよ うなポリマーも使用することができる。他の結合剤としては、塩化ナトリウム、 安息香酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを含みうる。結合剤は通常、錠剤の約 ３〜１０％、好ましくは約５％の割合で存在し（重量／重量ベース）、たとえば 錠剤が１０００ｍｇであれば、結合剤は約３０〜１００ｍｇ、より好ましくは約 ５０ｍｇとなる。しかし、錠剤を製造するのに直接圧縮工程を用いる場合には、 より高い量の結合剤、好ましくは約３００〜４００ｍｇを用いる。 錠剤は同時に潤滑剤を含むべきであり、これは代表的には重量／重量ベースで 錠剤の約０．５〜約５％、好ましくは約１％を占める。好ましい潤滑剤は、粉末 安息香酸ナトリウム、微粉 化ポリエチレングリコール６０００およびポリエチレングリコール８０００、ラ ウリル硫酸ナトリウム、粉末炭酸水素ナトリウムならびにＬ−ロイシンを含む。 発泡性粉末製剤については、粉末の組成は、潤滑剤が一般により少ない量で存 在し（錠剤の場合の約半分未満）、結合剤が乾燥結合剤であるように選択しなけ ればならないことを除いて、錠剤の組成と同様である。好ましい製剤では、粉末 は顆粒状である。 所望の場合は、着色剤、オレンジまたはサクランボのような着香剤、あるいは キシリトール、アスパルテームまたはアセスルフェームＫのグループからの甘味 料を製剤に加えてもよい。本発明の製剤を調製するための様々な方法が以下の実 施例に例示されている。 アレンドロネートナトリウムを含有する発泡性錠剤の製造のために、下記の製 剤および製造工程が使用できる。 当業者が、本発明の範囲内に含まれることが意図されている同等の製剤を認知 するであろうことは明白であることが理解されるべきである。実施例１ アレンドロネートナトリウム （アレンドロン酸のｍｇで） ５−１０ １０ｍｇ クエン酸、無水（顆粒） ６００−７００ ６５０ｍｇ 炭酸水素ナトリウム（顆粒） ３００−５００ ３６７ｍｇ 炭酸ナトリウム、無水 ２０−６０ ４０ｍｇ 着香剤（任意） １０−５０ ２５ｍｇ 着色剤（任意） ０−１０ ５ｍｇ 安息香酸ナトリウム ５−１５ ７．５ｍｇ 水 ０−５ ２ｍｇ 安息香酸ナトリウムを炭酸水素ナトリウムおよびアレンドロネートナトリウム と予備混合する。着色剤を炭酸ナトリウムと混合する。水２ｍｇをゆっくりとク エン酸に加え、十分に混合して湿潤混合物を形成する。混合物に、順次炭酸水素 ナトリウム混合物と炭酸ナトリウム−着色剤混合物を均一に分布するまで混合し ながら加える。適当な大きさの装置を用いて錠剤を圧縮する。錠剤をキュア（硬 化）させ、冷却してアルミニウムホイルに包装する。実施例２ アレンドロネートナトリウム （アレンドロン酸のｍｇで） ５−１０ ５ｍｇまたは１０ｍｇ クエン酸、無水（顆粒） ４５０−６５０ ５９０ｍｇ 炭酸水素ナトリウム（顆粒） ７５０−１０００ ８５０ｍｇ 炭酸水素ナトリウム、粉末 ５０−１５０ ８７ｍｇ 柑橘類着香剤（任意） ０−５０ ２５ｍｇ 水 ０−２５ １５ｍｇ 適当な混合機でアレンドロネートナトリウム、クエン酸および柑橘類着香剤を 混合する。速やかに全部の水を加え、作業ができる塊が形成されるまで混合する 。グラニュレーターを用いて適当なスクリーンを通して顆粒化する。紙を一列に 並べたトレーあるいは流動床乾燥機の上に均一に広げる。乾燥した顆粒を適当な 混合機に入れ、粉末炭酸水素ナトリウムを加える。十分に混合する。適当な平坦 面傾斜エッジの装置を用いて錠剤を圧縮する。アルミニウムホイルあるいはアル ミニウムチューブに包装する。実施例３ アレンドロネートナトリウム （アレンドロネート酸のｍｇで） １０ｍｇ マンニトール、直接圧縮グレード １６５ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ８５０ｍｇ クエン酸 ５３０ｍｇ 安息香酸ナトリウム １５ｍｇ アレンドロネートナトリウムと安息香酸ナトリウムを適当なミキサーで混合す る。マンニトールを加え、均一になるまで混合を続ける。順次クエン酸と炭酸水 素ナトリウムを加える。粉末混合物をローラーで緻密化し、その後適当なスクリ ーンを用いて顆粒状にする。適当な装置を用いて顆粒を圧縮する。錠剤をアルミ ニウムホイルに包装する。 実施例４ アレンドロネートナトリウム （アレンドロン酸のｍｇで） ２．５−１０ １０ｍｇ クエン酸、無水（顆粒） ４００−８００ ６００ｍｇ 炭酸水素ナトリウム（顆粒） １０００−２０００ １５００ｍｇ 炭酸ナトリウム、無水 ２０−８０ ４０ｍｇ 着香剤（任意） ０−５０ ２５ｍｇ 着色剤（任意） ０−１５ ５ｍｇ 安息香酸ナトリウム ２５−１７５ １５０ｍｇ キシリトール １００−３００ ２００ｍｇ 甘味料（アスパルテーム） １−１０ ２．５ｍｇ パート１．適当なミキサーでキシリトール、アレンドロネートおよび炭酸水素 ナトリウム４００ｍｇを混合する。この混合物をローラーで緻密化する。 パート２．適当なミキサーで安息香酸ナトリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリ ウム９００ｍｇ、着色剤、着香剤および甘味料を混合する；その後この混合物を ローラーで緻密化する。 パート３．適当なスクリーンを通してパート１とパート２を顆粒状にし、残り の粉末を加えて混合する。 適当な装置を用いて顆粒を圧縮する。錠剤をアルミニウムホイルに包装する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/32 47/32 9/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 クラマー，ケネス・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ガードナー，コリン・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 有効成分として以下のものを含む発泡性製薬製剤： 次のものから成るグループから選択されるビスホスホネート：アレンドロネー ト、シマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、エチドロネート、イバ ンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リゼドロ ネート、チルドロネート、ＹＨ ５２９、ゾレドロネート、前記のものの製薬学 的に許容される塩およびエステル、ならびに前記のものの混合物； 次のものから成るグループから選択される酸源：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸 、フマル酸、アジピン酸、コハク酸；前記の酸の無水物；二水素リン酸ナトリウ ム、二水素ピロリン酸二ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムから成るグループか ら選択される酸性塩；ならびにこれらの酸、無水物および酸性塩の混合物；次の ものから成るグループから選択される炭酸塩源：炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト リウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭 酸ナトリウム、およびそれらの混合物； 非還元糖、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよび 硫酸ナトリウムから成るグループから選択される結合剤； ステアリン酸塩、粉末安息香酸ナトリウム、Ｌ−ロイシン、ラウレル硫酸ナト リウムおよびＰＥＧから成るグループから選択される潤滑剤；および 任意に、着香剤、着色剤、および甘味料から成るグループから選択される１つ またはそれ以上の追加物質。 ２．有効成分がアレンドロネートあるいは製薬学的に許容されるその塩を含み、 さらに以下のものを含む、請求項１に記載の発泡性製薬製剤： 次のものから成るグループから選択される酸源：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸 、フマル酸、アジピン酸、コハク酸；前記の酸の無水物；二水素リン酸ナトリウ ム、二水素ピロリン酸二ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムから成るグループか ら選択される酸性塩；ならびにこれらの酸、無水物および酸性塩の混合物；次の ものから成るグループから選択される炭酸塩源：炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト リウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭 酸ナトリウム、お よびそれらの混合物； 但し、酸源は、モル当量ベースで炭酸塩源と比較して等しいかあるいは過剰の 量で存在する； マンニトール、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ラクトース、塩化ナト リウム、安息香酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから成るグループから選択さ れる結合剤； ステアリン酸塩、粉末安息香酸ナトリウム、Ｌ−ロイシン、ラウレル硫酸ナト リウムおよびＰＥＧから成るグループから選択される潤滑剤；および 任意に、着香剤、着色剤、および甘味料から成るグループから選択される１つ またはそれ以上の追加物質。 ３．アレンドロネートあるいはその塩の量が１−８０ｍｇである、請求項２に記 載の製剤。 ４．酸源がクエン酸、酒石酸あるいはそれらの混合物である、請求項３に記載の 製剤。 ５．炭酸塩源が炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびそれらの混合物であ る、請求項３に記載の製剤。 ６．クエン酸対重炭酸塩のモル比が１：１から１：３までである、請求項５に記 載の製剤。 ７．結合剤がマンニトール、ラクトース、デキストロースあるいはソルビトール である、請求項５に記載の製剤。 ８．次のもの（ｍｇ単位）を含む製剤： アレンドロネートナトリウム （アレンドロン酸のｍｇで） ５−１０ｍｇ クエン酸 ６００−７５０ 炭酸水素ナトリウム ３００−５００ 炭酸ナトリウム ２０−６０ 安息香酸ナトリウム ５−１５ 水 ０−５。 ９．さらに着香剤あるいは着色剤を含む、請求項８に記載の製剤。 １０．次のもの（ｍｇ単位）を含む製剤： アレンドロネートナトリウム （アレンドロン酸のｍｇで） ５−１０ クエン酸 ４５０−６５０ 炭酸水素ナトリウム（合計） ８００−１１５０。 １１．次のもの（ｍｇ単位）を含む製剤： アレンドロネートナトリウム （アレンドロン酸のｍｇで） ２．５−１０ クエン酸 ４００−８００ 炭酸水素ナトリウム １０００−２０００ 炭酸ナトリウム ２０−８０ 安息香酸ナトリウム ２５−１７５ キシリトール １００−３００。 １２．次のものを組合わせる工程によって作られる製剤： アレンドロネートナトリウム （アレンドロン酸のｍｇで） ２．５−１０ クエン酸 ４００−８００ 炭酸水素ナトリウム １０００−２０００ 炭酸ナトリウム ２０−８０ 安息香酸ナトリウム ２５−１７５ キシリトール １００−３００。