JP2000511203A - ピラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体。（上記式中、Ｒ¹は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたフェニル、ナフチル、および１個以上のハロゲン原子によって置換されたナフチルからなる群から選択され、Ｒ²は、−ＮＨ₂および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aからなる群から選択され、Ｒ³は、−ＮＲ^bＲ^c、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a、および水素からなる群から選択され、Ｒ⁴は、水素、−Ｃ_{1 〜4}アルキル、１個以上のハロゲン原子によって置換された−Ｃ_{1 〜4}アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＲ^d、および−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_xＲ^dからなる群から選択され、ここで、Ｒ^aは、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、Ｒ^bおよびＲ^cは同一でもまたは異なっていてもよく、水素およびＣ_{1 〜4}アルキルから選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって６員の窒素含有ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は１個以上のＣ_{1 〜4}アルキルで更に置換することもでき、Ｒ^dは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、または１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルから選択され、ｘは、整数０、１または２であり、但し、Ｒ²が−ＮＨ₂であり、Ｒ³およびＲ⁴が両方とも水素であるときには、Ｒ¹は式（ａ）ではない）

Description

【発明の詳細な説明】 ピラジン化合物 本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患や障害の治療に有効なピラジン化合物 のクラス、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体、それらを含む医薬組成物、 上記の障害の治療でのそれらの使用、およびそれらの製造法に関する。 多くのフェニルピラジン誘導体が先行技術分野で知られている。例えば、Synt hesis(1987)，(10)，914-915には、フェニルピラジン誘導体、特に３−（４−ク ロロフェニル）−ピラジンアミンなどが記載されている。しかしながら、先行技 術での報告には、薬学上の有用性は記載されていない。 本発明は、ナトリウムチャンネル遮断薬である一連のピラジン誘導体に関する 。これらの化合物は特に良好な抗痙攣薬であり、癲癇のような中枢神経系の治療 にそのままで用いられる。 従って、本発明は、式(I) （上記式中、 Ｒ¹は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたフェニル、ナフチル、およ び１個以上のハロゲン原子によって置換されたナフチルからなる群から選択され 、 Ｒ²は、−ＮＨ₂および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aからなる群から選択され、 Ｒ³は、−ＮＲ^bＲ^C、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a、および水素からなる群から選択 され、 Ｒ⁴は、水素、−Ｃ_{1 〜4}アルキル（好ましくは、メチル）、１個以上のハロゲン 原子によって置換された−Ｃ_{1 〜4}アルキル（好ましくは、メチル）、−ＣＮ、− ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＲ^dおよび−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_xＲ^dからなる群から選択され、 ここにおいて、 Ｒ^aは、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ^bおよびＲ^cは同一でもまたは異なっていてもよく、水素およびＣ_{1 〜4}アルキル から選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって６員の窒素 含有ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は１個以上のＣ_{1 〜4}アルキルで更に置換す ることもでき、 Ｒ^dは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、または１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ_{1 〜4} アルキルから選択され、 ｘは、整数０、１または２であり、 但し、Ｒ²が−ＮＨ₂であり、Ｒ³およびＲ⁴が両方とも水素であるときには、Ｒ¹ は ではない）の化合物、および それらの薬学上許容可能な誘導体を提供する。 薬学上許容可能な誘導体とは、式(I)の化合物の任意の薬学上許容可能な塩ま たは溶媒和物、または患者に投与したときに、式(I)の化合物またはその残基の 活性代謝物（例えば、プロドラッグ）を（直接または間接的に）供給することが できる任意の他の化合物を意味する。これ以後、式(I)の化合物という表現は、 式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な誘導体を包含する。 適当なプロドラッグは当該技術分野で公知であり、例えば式(I)の化合物の窒 素のいずれかにおけるＮ−アシル誘導体、例えばアセチル、プロピオニルなどの 単純なアシル誘導体、またはＲ−Ｏ−ＣＨ₂−窒素またはＲ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−窒 素のような基が挙げられる。 本発明で用いるハロゲンという用語としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ 素が挙げられる。 本発明で用いるＣ_{1 〜4}アルキルという用語としては、１〜４個の炭素原子を含 む直鎖および分岐アルキル基が挙げられ、特にメチルおよびイソプロピルが挙げ られる。 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルという用語としては、３〜７個の炭素原子を含む基が挙 げられ、特にシクロプロピルが挙げられる。 本発明で用いるヘテロ環という用語としては、少なくとも１個の窒素ヘテロ原 子、好ましくは２個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロ環が挙げられる。特に好 ましいヘテロ環は、ピペラジニルである。 Ｒ¹は、未置換ナフチルおよび１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル から適当に選択される。特に、Ｒ¹は、１個以上のハロゲン原子で置換されたフ ェニル、例えばジ−またはトリ−ハロゲン化フェニルを表す。Ｒ¹におけるハロ ゲン置換基は、クロロであるのが好ましい。Ｒ¹は、２，３，５−トリクロロフ ェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル および２−ナフチルから選択されるのが適当である。具体的には、Ｒ¹は２，３, ５−トリクロロフェニルである。 Ｒ²は−ＮＨ₂、イソプロピルカルボニルアミノおよびシクロプロピルカルボニ ルアミノから選択されるのが適当である。Ｒ²は、好ましくは−ＮＨ₂である。 Ｒ³は、水素、−ＮＨ₂、ジメチルアミノ、４−メチル-１−ピペラジニル、 アセタミド、イソプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ から選択するのが適当である。Ｒ³は、−ＮＨ₂であるのが好ましい。 Ｒ⁴は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＯＨまたはメチルから選択するのが適当である 。Ｒ⁴は、好ましくは−ＣＨ₂ＯＨであり、更に好ましくは水素である。 更に好ましくは、Ｒ²およびＲ³は、両方とも−ＮＨ₂である。 式(I)の化合物の好ましいクラスとしては、Ｒ¹Ｒ²およびＲ³が上記で定義した 通りであり、Ｒ⁴は、水素、−Ｃ_{1 〜4}アルキル（好ましくは、メチル）および１ 個以上のハロゲン原子で置換された−Ｃ_{1 〜4}アルキル（好ましくは、メチル）か らなる群から選択される。 式(I)の好ましい化合物は、 Ｒ¹が２，３，５−トリクロロフェニルであり、Ｒ²が−ＮＨ₂であり、Ｒ³が−Ｎ Ｈ₂であり、Ｒ⁴が水素であるものである。 本発明の具体的態様によれば、式(Ia) （上記式中、 Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されたハロゲン原子であり 、 ｎは、２または３であり、 Ｒ²は、−ＮＨ₂および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aからなる群から選択され、 Ｒ³は、−ＮＲ^bＲ^c、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aおよび水素からなる群から選択さ れ、 Ｒ⁴は、水素、−Ｃ_{1 〜4}アルキル（好ましくは、メチル）、１個以上のハロゲン 原子で置換された−Ｃ_{1 〜4}アルキル（好ましくは、メチル）、−ＣＮ、−ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ^dおよび−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_xＲ^dからなる群から選択され、ここで 、 Ｒ^aは、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ^bおよびＲ^cは、同一でもまたは異なっていてもよく、水素およびＣ_{1 〜4}アルキ ルから選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって６員の窒 素含有ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は１個以上のＣ_{1 〜4}アルキルで更に置換 することもでき、 Ｒ^dは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、または１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ_{1 〜4} アルキルから選択され、 ｘは、整数０、１または２である）の化合物、および その薬学上許容可能な誘導体が提供される。 式(Ia)について上記で定義したＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は、実質的に式(I)に関して これまでに記載した通りであることがが理解されるであろう。 式(Ia)で特に適当であることは、Ｒ²およびＲ³が両方とも−ＮＨ₂であること である。Ｒ⁴が−ＣＮ、メチルであるのが適当であり、−ＣＨ₂ＯＨであるのが更 に適当であり、水素であるのが更に一層適当である。 式(Ia)中のＨａｌが塩素であるのが、適当である。好ましくは、ｎは３であり 、生成する三置換が下記の式(Ib) （上記式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、実質的に式(Ia)に関して上記で定義した通 りである）の化合物、および 薬学上許容可能なその誘導体であるのが適当である。 本発明の好ましい化合物は、 ２，６−ジアミノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン、 ２，６−ジアミノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン、 ２，６−ジアミノ−３−（１−ナフチル）ピラジン、 ２，６−ジアミノ−３−（２−ナフチル）ピラジン、 ２−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（２，３，５−トリ クロロフェニル）ピラジン、 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン 、 ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３−（１−ナフチル）ピラジン、 ２，６−ジシクロプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフ ェニル）ピラジン、 ２−アミノ−６−シクロプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−トリク ロロフェニル）ピラジン、 ２，６−ジイソプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェ ニル）ピラジン、 ２−アミノ−６−イソプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−トリクロ ロフェニル）ピラジン、 ２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−（２，３，５−トリクロ ロフェニル）ピラジン、 ２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−（２，３，５−トリク ロロフェニル）ピラジン、 ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジ ン、 ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン、 ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２−ナフタレン）ピラジン、 ５−アミノ−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラ ジン、 ５−シアノ−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラ ジン、および 薬学上許容可能なそれらの誘導体である。 更に好ましいものは、化合物５−ヒドロキシメチル−２，６−ジアミノ−３− （２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン、および薬学上許容可能なその誘 導体である。 本発明による特に好ましい化合物は、２，６−ジアミノ−３−（２，３，５− トリクロロフェニル）ピラジン、および薬学上許容可能なその誘導体である。 本発明は、本明細書で上記した具体的かつ好ましい基の総ての組合わせを包含 することを理解すべきである。 式(I)の化合物は、抗痙攣薬として特に有用である。従って、それらは癲癇の 治療に有用である。それらは、癲癇に罹っているホスト、典型的にはヒトの症状 を改善する目的で用いることができる。それらは、ホストの癲癇の症状を軽減す る目的で用いることができる。「癲癇」とは、下記の発作である単純性部分発作 、複雑部分発作、続発全汎性発作、全身性発作、例えばサブサンス発作、ミオク ローヌス発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代発作、および無緊張性発作 を包含するものとする。 式(I)の化合物は、躁鬱病としても知られる双極性障害の治療にも用いられる 。I型またはII型の双極性障害を治療することができる。従って、式(I)の化合物 は、双極性障害に罹っているヒト患者の症状を改善するのに用いることかできる 。それらは、宿主の双極性障害の症状を緩和するのに用いることができる。式(I )の化合物は、単極性鬱病の治療に用いることもできる。 式(I)の化合物は、鎮痛薬として有用である。従って、それらは、苦痛の治療 や予防に用いられる。それらは、苦痛を受けている宿主、典型的にはヒトの症状 を改善する目的で用いることができる。それらは、宿主の苦痛を軽減するのに用 いることができる。従って、式(I)の化合物は、筋骨格痛、術後痛および手術痛 のような急性の苦痛、慢性炎症痛（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節 症）のような慢性的苦痛、神経障害性苦痛（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神 経痛、および症候性保持痛）、および癌や線維筋肉痛に関連した苦痛の治療を目 的とする先制的鎮痛薬として用いることができる。 式(I)の化合物は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸部痛、特に刺激性腸管症候 群などの機能的腸管障害の治療にも用いられる。刺激性腸管症候群は、器官の疾 患の徴候が全くない腹痛と変化した腸管嗜好が認められることを特徴とする消化 管障害である。従って、式(I)の化合物は、刺激性の腹部症候群に関する苦痛を 軽減する目的で用いることができる。刺激性の腹部症候群に罹っているヒト患者 の症状は、このようにして改善することができる。 式(I)の化合物は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、および パーキンソン病のような神経変性疾患の治療に用いることもできる。式(I)の化 合物は、発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変 性の神経保護および治療にも用いることができる。 更にまた、式(I)の化合物は、依存性誘発薬に対する依存性を防止しまたは減 少させ、または耐性または逆耐性を防止または減少させるのにも用いられる。依 存性誘発薬の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例 えば、エタノール）、神経刺激薬（例えば、コカイン）、およびニコチンが挙げ られる。 従って、本発明は、実質的に上記した疾患の治療に用いられる医薬の製造にお ける式(I)の化合物の使用も提供する。本発明は、実質的に上記した疾患に罹っ ているまたは罹りやすい患者の治療法であって、患者に式(I)の化合物の治療上 有効量を投与することを含んでなる方法でもある。本発明で用いる「治療」とは 、発症した疾患の治療を含み、またその予防をも包含する。 本発明による化合物は、癲癇や双極性傷害、特に癲癇の治療に特に有用である 。 ホスト、特にヒト患者に投与する式(I)の化合物またはその塩の精確な量は、 担当医の裁量による。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別 、治療を行う精確な症状およびその重篤度、および投与経路などの多くの要因に よって変化する。 式(I)の化合物およびその塩は、遊離塩基として計算して、１日当たり０．１ 〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、更に具体的には１日当たり０．５〜５ｍｇ／ｋｇ体重の 用量で投与することができる。成人ヒトの用量範囲は、一般的には遊離塩基とし て計算して、５〜１０００ｍｇ／日であり、例えば５〜２００ｍｇ／日であり、 好ましくは１０〜５０ｍｇ／日である。 式(I)の化合物または薬学上許容可能なその誘導体は、化合物そのままとして 投与することができるが、医薬処方物として提供することが好ましい。本発明の 処方物は、式(I)の化合物または薬学上許容可能なその誘導体を、１種類以上の 許容可能なそのキャリヤーまたは希釈剤、および場合によっては他の治療成分と 共に含んでなる。（複数の）キャリヤーは、処方物の他の成分と適合性であると いう意味において「許容可能」でなければならず、それを投与されるものにとっ て有害でないものでなければならない。 処方物としては、経口、非経口（例えば、注射またはデポ錠剤(depot tablet) による皮下、皮内、鞘内、デポットによる筋肉内、および静脈内など）、直腸お よび局所（皮膚、口腔および舌下など）投与に適当なものが挙げられるが、最適 経路は例えば患者の症状および疾患によって変化することができる。処方物は単 位投与形態で提供するのが好都合であり、調剤の技術分野で公知の方法のいずれ かによって調製することができる。総ての方法は、式(I)の化合物または薬学上 許容可能なその酸付加塩（「活性成分」）を、１種類以上の修飾成分を構成する キャリヤーと混合する段階を含んでいる。一般に、処方物は、活性成分を液体キ ャリヤーまたは微粉砕した固形キャリヤーまたは両方と均一かつ緊密に混合した 後、必要ならば、生成物を所望な処方物に成形することによって調製される。経 口投与に適する本発明の処方物は、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、 カシェ剤または錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼可能な錠剤）のような個別 単位として、散剤または顆粒剤として、水性液体または非水性液体の溶液または 懸濁液として、または水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションと して提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして 提供することもできる。 錠剤は、場合によっては１種類以上の修飾成分と共に圧縮または成形すること によって作成することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で散剤または顆粒剤の ような自由流動性形態の活性成分を場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈 剤、潤滑、界面活性または分散剤と混合して圧縮することによって調製すること ができる。成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末状化合 物の混合物を成形することによって作成することができる。これらの錠剤は、場 合によってはコーティングを施したり、切り込みを付けることができ、その中の 活性成分を遅延放出または制御放出するように処方することができる。 非経口投与用の処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処方物 を目的とする患者の血液と等張性にする溶質を含むことができる水性および非水 性の滅菌注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非 水性の滅菌懸濁液が挙げられる。これらの処方物は、密封したアンプルやバイア ル瓶のような単位用量または複数用量容器で提供することができ、使用直前に滅 菌した液体キャリヤー、例えば注射用水を加えるだけでよい凍結−乾燥（凍結乾 燥）状態で保管することができる。上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤か ら、即席注射溶液や懸濁液を調製することができる。 直腸投与用の処方物は、カカオ脂、硬質脂肪またはポリエチレングリコールの ような通常のキャリヤーを用いて座薬として提供することができる。 口腔または舌下のような口内局所投与用の処方物としては、スクロース、およ びアラビアゴムまたはトラガカントゴムのような風味付した基剤中に活性成分を 含んでなるロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビ アゴムのような基剤中に活性成分を含んでなるトローチが挙げられる。 本発明の化合物は、デポット製剤(depot preparations)として処方することも できる。このような長時間作用性処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内） によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、本 発明の化合物は、適当なポリマー性または（例えば、使用可能な油のエマルショ ンのような）疎水性材料またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体と して、例えば貧溶性塩として処方物することができる。 上記で具体的に説明した成分の他に、処方物は、問題としている処方物の型を 考慮して当該技術分野で通常の他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適 するものは、風味料を含むことができる。 好ましい単位投与処方物は、活性成分を、上記したように有効一日用量、また はその適当な分割量を含むものである。遊離塩基として計算して、５ｍｇ〜１０ ００ｍｇが好都合であり、５ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、５、２５および１００ ｍｇ）が更に好都合であり、１０ｍｇ〜５０ｍｇが最も好都合であることがある 。 式(I)の化合物を他の治療薬と組合わせて用いるときには、この化合物を任意 の好都合な経路で順次にまたは同時に投与することができる。 式(I)の化合物（当然のことながら、式(Ia)および(Ib)の化合物も包含する） および薬学上許容可能なその塩および溶媒和物は、同様な例の調製のための当該 技術分野で知られている方法によって調製することができる。特に、式(I)の化 合物は、以下に略記されておりかつ本発明のもう一つの態様を形成する方法によ って調製することができる。下記の方法において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、 特に断らない限り、式(I)について上記で定義した通りである。 一般的方法(A)によれば、式(I)の化合物は、適当な反応条件下で式(II) （上記式中、Ｈａｌ（Ｂ）はハロゲン原子、好ましくは塩素である）の化合物か ら調製することができる。例えば、Ｈａｌ（Ｂ）は、エタノールのような溶媒中 で適当なアミンと反応させることによって−ＮＲ^bＲ^Cに転換することができる。 式(II)の化合物は、式(III) の化合物から、式(IV)の化合物Ｒ¹Ｂ（ＯＨ）₂と反応させることによって適当に 調製することができる。式(IV)の化合物Ｒ¹Ｂ（ＯＨ）₂の例としては、２，３， ５−トリクロロベンゼンボロン酸、２，３−ジクロロベンゼンボロン酸、２，５ −ジクロロベンゼンボロン酸、１−ナフタレンボロン酸、および２−ナフタレン ボロン酸が挙げられる。上記式(III)中のＨａｌ（Ａ）はＨａｌ（Ｂ）より反応 性であるのが適当であり、Ｈａｌ（Ａ）は臭化物およびヨウ化物から選択される のが好ましく、Ｈａｌ（Ｂ）は塩化物であるのが好ましい。式(IV)の化合物は市 販されており、または市販のベンゼン類似体、例えば１−ブロモ−２，３−ジク ロロベンゼンまたは２−ブロモ−４，６−ジクロロアニリンから、以下において 添付の実施例で更に詳細に記載される方法で適当に調製することができる。 式(III)の化合物は、式(V) の化合物を更にハロゲン化することによって、例えばＮ−ブロモスクシンイミド のようなハロゲン化剤と室温で数時間攪拌して反応させることによって、適当に 調製することができる。 式(V)の化合物は、式(VI) のジ−ハロ化合物から、Ｒ²Ｈとの反応によって調製することができ、ここでＨ ａｌ（Ｂ）およびＨａｌ（Ｃ）は同一または異なるハロゲン置換基であってもよ い。好ましくは、Ｈａｌ（Ｂ）およびＨａｌ（Ｃ）は塩化物である。式(VI)の化 合物は、市販されている。 もう一つの一般的方法(B)によれば、式(I)の化合物は、式(VII) （上記式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、好ましくは臭化物またはヨウ化物で ある）の化合物から、上記の式(IV)の化合物との反応によって調製することがで きる。 Ｒ³およびＲ⁴が両方とも水素である場合には、式(VII)の化合物は市販されて いることがある。あるいは、式(VII)の化合物は、式(VIII) （上記式中、Ｙは容易にＲ³に転換することができる基である）の化合物から調 製することができる。例えば、ＹがＮＨ₂である場合には、これは無水酢酸のよ うなアセチル化剤の存在下にて還流することによって−ＮＨ（＝Ｏ）ＣＨ₃に転 換することができる。 式(VIII)の化合物は、式(IX) の化合物から、適当な条件下でＲ²Ｈと反応させることによって調製することが できる。例えば、式(IX)の化合物は、オートクレーブ中でアンモニアと数時間反 応させることができる。 式(IX)の化合物は、式(X) の化合物から調製することができ、この式(X)の化合物も上記の式(VI)の市販の 化合物から調製することができる。 もう一つの方法Ｃによれば、式(I)（式中、Ｒ²はＮＨ₂である）の化合物は、 式(XI) の化合物またはその塩を通常の手続きによって環化および酸化を行うことによっ て、例えば式(XI)の化合物の塩を、例えばアルコール、例えばメタノールのよう な適当な溶媒中で水酸化リチウムを用いて、式(I)の化合物への自発的酸化が起 こる条件下で中和することによって、調製することができる。 式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｈを、式(XIII) の化合物またはその塩と、シアン化物供給源、例えばシアン化カリウムの存在下 で反応させることによって調製することができる。式(XII)（式中、Ｒ¹はトリハ ロ置換フェニルである）の化合物、例えば２，３，５−トリクロロベンズアルデ ヒドは既知であり、ＷＯ９５／０７８７７号明細書に記載の方法に準じて調製す ることができる。Ｒ¹が他の値である化合物は既知であるか、または既知化合物 の調製について知られている方法によって調製することができる。 式(XIII)の化合物、例えばアミノアセトアミジンは、既知の方法、例えばChem i．Berichte，89，1185(1956)に記載の方法によって調製することができる。 もう一つの方法Ｄによれば、式(I)の化合物は、適当な反応手法を用いること によって式(I)の相当する化合物に転換することができる。例えば、式(I)（式中 、Ｒ³は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aである）の化合物は、加水分解、例えば塩酸水溶液 と反応させることによって、Ｒ³が−ＮＨ₂である化合物に転換することができ る。更に、式(I)（式中、Ｒ⁴は水素である）化合物は、最初にＮ−ブロモスクシ ンイミドのようなハロゲン化剤と反応させることによってハロゲン化した後、適 当なシアン化物イオンの供給源、例えばシアン化ナトリウムとシアン化銅(I)と の混合物と反応させることによって、Ｒ⁴が−ＣＮである化合物に転換すること ができる。更に、式(I)（式中、Ｒ⁴はＣＮである）の化合物は、この−ＣＮ化合 物をトルエン中で水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させた後加水分解によ って調製することができるホルミル誘導体を介してＲ⁴が−ＣＨ₂ＯＨである化合 物に転換することができる。次に、ホルミル誘導体を、例えばエタノール中水素 化ホウ素ナトリウムを用いて−ＣＨ₂ＯＨ化合物に還元する。Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＯＨ である化合物は、アルキル化によってＲ⁴が−ＣＨ₂ＯＲ^dである化合物に転換す ることができる。また、Ｒ⁴が−ＣＮである式(I)の化合物は、上記の方法で調製 したホルミル誘導体を介し、ｐ−トルエンスルホンヒドラジドと反応させてトシ ルヒドラゾンに転換した後、クロロホルム／テトラヒドロフラン中でカテコール ボランと反応させることによってＲ⁴がメチルである化合物に転換することがで きる。 上記の様々な一般的方法は、所望の化合物の段階的形成における任意の段階で 所望な基を導入するのに用いることができ、これらの一般的方法は、様々な方法 でこのような多段階工程に組み合わせることができることを理解されるであろう 。多段階工程における反応の順序は、用いる反応条件が最終生成物で所望な分子 の基に影響しないように選択すべきであるのは当然である。 下記の実施例により発明を説明するが、これらに制限されるものと理解すべき ではない。実施例１： ２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ヒドラジン １． ２，３，５−トリクロロブロモベンゼン 亜硝酸（３．８８ｇ，０．０５６モル）を、濃硫酸（２８．１６ｍｌ）に１０ ℃以下で攪拌しながら分けて加えた。２−ブロモ−４，６−ジクロロアニリン（ １２ｇ，０．０５モル，Lancaster）を氷酢酸（１２６ｍｌ）に溶解したものを 、温度を１０℃以下に保持しながら加えた。混合物を１０℃以下で１時間攪拌し た後、塩化第一銅（１０．１１ｇ，０．１０モル）を濃塩酸（１０１．０５ｍ１ ）室温で攪拌溶解したものに徐々に加えた。次に、混合物を室温で１７時間攪拌 した。生成物を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、クロロホルム（１５０ｍ ｌ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸発し 、所望の生成物を得た。収量１０ｇ（７７％）、融点５５〜５７℃。 ２． ２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸 ２，３，５−トリクロロブロモベンゼン（８．６０ｇ，０．０３３モル）を乾 燥エーテル（３３ｍｌ）とブロモエタン（４．７３ｍｌ，７．３１ｇ，０．０６ ７モル）に溶解したものを、マグネシウム片（２．８０ｇ，０．１２モル）を乾 燥エーテル（２１．５０ｍｌ）に室温で懸濁したものに滴加した。混合物を０． ５０時間還流し、室温まで冷却した。次いで、混合物を、窒素下にてトリメチル ボレート（５．１６ｍｌ，５．１６ｇ，０．０５モル）を乾燥エーテル（８．６ ０ｍｌ）に溶解したものに温度を−６０℃以下に保持しながら滴加した。これを 一晩で室温まで加温した後、氷浴で冷却し、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で処理した。 エーテル層を分離し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を４０〜６０℃石油エーテルで粉 砕し、濾過して、真空乾燥した。収量４．５７ｇ（６１％）、融点２５７〜２６ ０℃。経路Ａ ３． ２−クロロ−６−アミノ−ピラジン ２，６−ジクロロピラジン（１００ｇ，０．６７モル，Lancaster）を０．８ ８０アンモニア（５００ｍｌ）に懸濁したものを、ガラスライニングしたオート クレーブ中で２０気圧で１５０℃に１６時間攪拌し、加熱した。冷却混合物を濾 過して、水（２００ｍｌ）で十分に洗浄し、乾燥した。生成物をクロロホルムか ら再結晶した。収量４１．８９ｇ（４８％）、融点１５０〜１５２℃。 ４． ２−クロロ−３−ブロモ−６−アミノピラジンおよび２−アミノ−３−ブ ロモ−６−クロロピラジン ２−クロロ−６−アミノピラジン（２０ｇ，０．１５モル）をクロロホルム（ １９４０ｍｌ）に溶解したものを、−５℃〜０℃で攪拌した。Ｎ−ブロモスクシ ンイミド（２７．５８ｇ，０．１５モル）を、温度を−５〜０℃の間に保持しな がら分けて加えた。混合物を室温まで加温し、３．５０時間攪拌した。次いで、 混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３００ｍｌ）で洗浄した後、水（１ ×５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を 真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」により、クロロホルム を溶離剤として用いて精製した。２−クロロ−３−ブロモ−６−アミノピラジン の収量１３．８９ｇ（４３％）、融点１４６〜１４７℃。２−アミノ−３−ブロ モ−６−クロロピラジンの収量４．９０ｇ（１５％）、融点１２４〜１２５℃。 ５． ２−アミノ−６−クロロ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラ ジン ２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸（１．６２ｇ，７．１８×１０^-3モ ル）を無水エタノール（２．０５ｍｌ）に溶解したものを、２−アミノ−３−ブ ロモ−６−クロロピラジン（１ｇ，５．１×１０^-3モル）とテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３４ｇ，２．８９×１０^-4モル） をベンゼン（１０．２０ｍｌ）／２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．５０ｍｌ）中 で混合したものに徐々に加えた。混合物を１７時間還流した。冷却した反応混合 物を真空蒸発した後、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を 、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、 濾液を真空蒸発した。残渣を４０〜６０℃石油エーテルで粉砕し、濾過して、真 空乾燥した。収量０．２０５ｇ（１４％）、融点２１１〜２１４℃。 ６． ２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン ２−アミノ−６−クロロ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン （０．３ｇ，９．７１×１０^-4モル）を無水エタノール（４ｍｌ）と０．８８０ アンモニア水溶液（８．２４ｍｌ）に懸濁したものを、オートクレーブ中で１８ ０℃で４４時間攪拌、加熱した。冷却した混合物を真空蒸発し、残渣をクロロホ ルム（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を無水硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロ マトグラフィー」によってクロロホルム〜９８：２クロロホルム：メタノールを 溶離剤として用いて精製した。生成物を４０〜６０℃石油エーテルで粉砕し、濾 過して、真空乾燥した。収量０．１５５ｇ（５６％）、融点１７８〜１８０℃。経路Ｂ ７． ２，６−ジアミノ−３−ブロモピラジン ２−クロロ−３−ブロモ−６−アミノピラジン（１５ｇ，０．０７２モル）を 無水エタノール（１５０ｍｌ）と０．８８０アンモニア（３７５ｍｌ）に懸濁し たものを、オートクレーブ中で１６０℃、２０気圧で１６時間攪拌、加熱した。 冷却した混合物を真空蒸発し、熱メタノール（３×１００ｍｌ）で抽出した。合 わせたメタノール抽出物を真空蒸発した。残渣を熱クロロホルムに溶解し、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を４０〜６ ０℃石油エーテルで粉砕し、濾過して、真空乾燥した。収量５．５１ｇ（４０ ％）、融点１７６〜１７８℃。 ８． ２−アミノ−３−ブロモ−６−アセタミドピラジン ２，６−ジアミノ−３−ブロモピラジン（１０．５０ｇ，０．０５６モル）を 乾燥した１，１−ジメトキシエタン（１６８ｍｌ）と無水酢酸（７．９１ｍｌ， ８．５６ｇ，０．０８４モル）中で混合したものを、窒素下にて２．５０時間還 流した。冷却混合物を真空蒸発した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、真空 乾燥した。収量１０．３１ｇ（８０％）、融点２１８〜２２１℃。 ９． ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２，３，５−トリクロロフェニル） ピラジン ２−アミノ−３−ブロモ−６−アセタミドピラジン（７．００ｇ，０．０３モ ル）をベンゼン（６０．９０ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）と混合したものを、窒素下にて室温で１０分間攪拌した。２Ｍ炭 酸ナトリウム水溶液（３０．２４ｍｌ）を混合物に加えた後、２，３，５−トリ クロロベンゼンボロン酸（６．８３ｇ，０．０３モル）を無水エタノール（７． ０７ｍｌ）に溶解したものを加え、混合物を窒素下にて１７時間還流した。次い で、追加等量の２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸を無水エタノールに溶 解したものを加え、混合物を更に７．５０時間還流した。最後に、等量の２，３ ，５−トリクロロベンゼンボロン酸を無水エタノールに溶解したものを再度混合 物に加え、還流を１７時間継続した。冷却した混合物を真空蒸発した。残渣をク ロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ ｍｌ）および水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」に よりクロロホルム〜９８：２クロロホルム：メタノールを溶離剤として用いて精 製した。収量３．０２ｇ（３０％）、融点２００〜２０３℃。 １０． ２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラ ジン（２．９７ｇ，８．９６×１０^-3モル）を１２Ｍ塩酸（１．３１ｍｌ）およ び水（４．０４ｍｌ）に懸濁したものを、１．７５時間還流した。次に、冷却混 合物を０．８８０アンモニア水溶液（５ｍｌ）で塩基性にし、クロロホルム（３ ×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過して、濾液を８０℃で真空蒸発した。収量２．２９ｇ（８８％ ）、融点１７８〜１８０℃。経路Ｃ １１． ２−｛［シアノー（２，３，５−トリクロロフェニル）−メチル］−ア ミノ｝−アセタミジン臭化水素塩 アミノアセタミジンニ臭化水素塩（１６２．１ｇ，０．７７４モル）を、２， ３，５−トリクロロベンゼンアルデヒド（２００．０ｇ，０．８５１モル）をメ タノール（２．４３リットル）に溶解したものに室温で分けて加えた。添加が完 了したならば、シアン化カリウム（５０．４ｇ，０．７７４モル）を、生成する 混合物に一度に加えた。次いで、懸濁液を２５℃で４時間攪拌した後、５０℃ま で加熱した。混合物を５０℃で２４時間攪拌した。次いで、メタノールを真空留 去し、生成する固形生成物を水（１．５リットル）および酢酸エチル（２．５リ ットル）中で攪拌し、濾過によって集めた。次に、固形生成物を５０℃で一晩真 空乾燥し、所望の生成物を得た。収量９６．３１ｇ（３３．４％）、¹Ｈｎｍｒ （ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ ８．７２（３Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），７．９９（ １Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，Ａｒ Ｈ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．６Ｈｚ，ＡｒＣＨ（ＣＮ）ＮＨ），４．３ ５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ（ＣＮ）ＮＨ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ， ＡｒＣＨ（ＣＮ）ＮＨＣＨ₂（＝ＮＨ）ＮＨ₂）。 １２． ２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン ２−｛［シアノー（２，３，５−トリクロロフェニル）−メチル］−アミノ｝ −アセタミジン臭化水素塩（９５．３６ｇ，０．２５６モル）を、水酸化リチウ ム一水和物（１６．１１ｇ，0．３８４モル）をメタノール（１．９リットル） に溶解したものに室温で分けて加えた。生成する溶液を室温で３時間攪拌した後 、真空蒸発乾固した。生成する固形生成物を水（１．１５リットル）でスラリー 状にし、濾過によって集めた。５０℃で真空乾燥した後、粗製材料をトルエンか ら再結晶によって精製し、所望の生成物を得た。収量６９．５１ｇ（９３．８％ ）、融点１７８〜１８０℃。実施例２ ２，６−ジアミノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン １． ２，３−ジクロロベンゼンボロン酸 １−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼン（２０ｇ，０．０８８モル，Aldrich ）を乾燥テトラヒドロフラン（４４．２４ｍｌ）に溶解したものを、ｎ−ブチル リチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，６６．３６ｍｌ，０．１１モル）の無水テト ラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液に、温度を−６５℃以下に保持しながら滴加し た。生成する淡黄色懸濁液を−７８℃で７５分間攪拌した。トリメチルボレート （１３．２８ｍｌ，１２．１６ｇ，０．１２モル）を、温度を−５５℃以下に保 持しながら滴加した。生成する淡黄色溶液を、室温まで一晩加温した。過剰のｎ −ブチルリチウムを水（３０ｍｌ）で分解し、反応混合物を真空蒸発した。得ら れた残渣を水に懸濁し、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で酸性にした。不溶性固形生成物 を濾過し、水で十分洗浄し、乾燥した。固形生成物を６０〜８０℃石油エーテル に懸濁し、室温で１０分間攪拌し、濾過して、真空乾燥した。収量８．４２ｇ（ ５０％）、融点２３５〜２５８℃。 ２． ２−アミノ−６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン この化合物は、実施例１経路Ａと同様な方法で２−アミノ−３−ブロモ−６− クロロピラジンから調製した。収量０．３４３ｇ（２６％）、融点１７９〜１８ １℃。 ３． ２，６−ジアミノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン この化合物は、実施例１経路Ａと同様の方法で２−アミノ−６−クロロ−３− （２，３−ジクロロフェニル）ピラジンから、０．８８０アンモニアと反応させ ることによって調製した。収量０．１９５ｇ、融点１６９〜１７0℃。実施例３ ２，６−ジアミノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン １． ２，５−ジクロロベンゼンボロン酸 この化合物は、実施例２の化合物と同様の方法で２，５−ジクロロブロモベン ゼン(Aldrich)から調製した。収量２．１９ｇ（５５％）、融点２７８〜２８０ ℃。 ２． ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジ ン この化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−アミノ−３−ブロモ−６− アセタミドピラジンから調製した。収量０．４５ｇ、融点１５２〜１５４℃。 ３． ２，６−ジアミノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン この化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−アミノ−６−アセタミド− ３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジンから調製した。収量０．１２３ｇ、 融点１５９〜１６０℃。実施例４ ２，６−ジアミノ−（１−ナフタレン）ピラジン １． ２−アミノ−６−クロロ−３−（１−ナフタレン）ピラジン この化合物は、実施例１経路Ａと同様の方法で２−アミノ−３−ブロモ−６− クロロピラジンおよびから調製した。収量０．７０９ｇ（５８％）、融点１３８ 〜１３９℃。 ２． ２，６−ジアミノ−（１−ナフタレン）ピラジン この化合物は、実施例１経路Ａと同様の方法で２−アミノ−６−クロロ−３− （１−ナフタレン）ピラジンおよび１−ナフタレンボロン酸（Lancaster）から 、０．８８０アンモニアと反応させることによって調製した。収量０．１６７ｇ （５０％）、融点１８０〜１８３℃。実施例５ ２，６−ジアミノ−３−（２−ナフタレン）ピラジン １． ２−ナフタレンボロン酸 この化合物は、実施例２の化合物と同様の方法で２−ブロモナフタレン(Aldri ch)から調製した。収量１．７１ｇ（４０％）、融点２８０〜２８２℃。 ２． ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２−ナフタレン）ピラジン この化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−アミノ−３−ブロモ−６− アセタミドピラジンから調製した。収量０．４６ｇ、融点２３５〜２３７℃。 ３． ２，６−ジアミノ−３−（２−ナフタレン）ピラジン この化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−アミノ−６−アセタミド− ３−（２−ナフタレン）ピラジンから調製した。収量０．１２１ｇ、融点１６８ 〜７０℃。実施例６ ２−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（２，３，５−トリ クロロフェニル）ピラジン ２−アミノ−６−クロロ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン （０．２１５ｇ，７．０×１０^-3モル）実施例１経路Ａおよび１−メチルピペラ ジン（５ｍｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１４０℃で１時間加熱した。混合物を真空 蒸発し、残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」によってエタノール：ジクロ ロメタン， ０〜４％で溶出して精製した。生成物を極少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキ サン（１０ｍｌ）を徐々に加えて、黄色針状結晶を得た。収量０．２４７ｇ（９ ５％）、融点１８５℃。実施例７ ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン この化合物は、実施例６の化合物と同様の方法で２−アミノ−６−クロロ−３ −（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン（実施例２）とジメチルアミン(Aldri ch)から調製した。融点１４７〜１４８℃。実施例８ ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３−（１−ナフタレン）ピラジン この化合物は、実施例６の化合物と同様の方法で２−アミノ−６−クロロ−３ −（１−ナフタレン）ピラジン（実施例４）から調製した。融点１３１℃。実施例９ ２，６−ジシクロプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフ ェニル）ピラジンおよび２−アミノ−６−シクロプロピルカルボニルアミノ−３ −（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン 無水ピリジン（０．１３７ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１４ ｇ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．３３ｇ，０．２８６ｍｌ， ３．１４×１０^-3モル，Aldrich）を、２，６−ジアミノ−３−（２，３，５− トリクロロフェニル）ピラジン（実施例１）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍ ｌ）に溶解したものに加え、生成する反応混合物を９０℃で２．５０時間還流し た。得られた懸濁液を室温まで冷却し、真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（３× ２０ｍｌ）で抽出し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィ ー」によって１５：２５〜５：３５ヘキサン：エーテルを溶離剤として用いて精 製した。２，６−ジシクロプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−トリ クロロフェニル）ピラジンの収量０．３４０ｇ（５１％）、融点２１２〜２１４ ℃。２−アミノ−６−シクロプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−ト リクロロフェニル）ピラジンの収量０．１７４ｇ（３１％）、融点２４０〜２４ ４℃。実施例１０ ２，６−ジイソプロピルカルボニルアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェ ニル）ピラジンおよび２−アミノ−６−イソプロピルカルボニルアミノ−３−（ ２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン これらの化合物は、実施例９と同様の方法で２，６−ジアミノ−３−（２，３ ，５−トリクロロフェニル）ピラジン（実施例１）から、イソブチリルクロリド (Aldrich)と反応させることによって調製した。２，６−ジイソプロピルカルボ ニルアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンの収量０．３１ ３ｇ（４６％）、融点２２７〜２２９℃。２−アミノ−６−イソプロピルカルボ ニルアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンの収量０．１６ ６ｇ（２９％）、融点２３０〜２３２℃。実施例１１ ２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−（２，３，５−トリクロ ロフェニル）ピラジン １． ２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アセタミド−３−（２，３，５ −トリクロロフェニル）ピラジン この化合物は、実施例９と同様の方法で２−アミノ−６−アセタミド−３−（ ２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン（実施例１）と１当量のイソブチリ ルクロリド(Aldrich)から調製した。収量０．１２０ｇ、融点２３０〜２３２℃ 。 ２． ２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−（２，３，５−ト リクロロフェニル）ピラジン 塩化第一スズ（０．１８２ｇ，０．００９６モル）を、２−イソプロピルカル ボニルアミノ−６−アセタミド−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラ ジン（０．１３ｇ，３．２４×１０^-4モル）を無水エタノール（６．５０ｍｌ） に懸濁したものに加え、生成する混合物を５０〜６０℃で１時間２０分攪拌した 。反応混合物を冷却し、真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽 出し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し て、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」によってク ロロホルム：メタノール＝９９：１を溶離剤として用いて精製した。収量０．０ ４６ｇ（４０％）、融点１０５〜１０８℃。実施例１２ ２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−（２，３，５−トリク ロロフェニル）ピラジン １． ２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アセタミド−３−（２，３， ５−トリクロロフェニル）ピラジン この化合物は、実施例９と同様の方法で２−アミノ−６−アセタミド−３−（ ２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン（実施例１）とシクロプロピルカル ボニルクロリド(Aldrich)から調製した。収量０．３８７ｇ（６１％）。ＮＭＲ （Ｄ６ＤＭＳＯ）δ：０．５３（２Ｈ，ｍ），０．７（２Ｈ，ｍ），１．７５（ １Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ， ｄ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｂ），１０．８３（１Ｈ，ｂ ）。 ２． シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−（２，３，５−トリ クロロフェニル）ピラジン この化合物は、実施例１１と同様の方法で２−シクロプロピルカルボニルアミ ノ−６−アセタミド−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンから調 製した。収量０．１２０ｇ（３５％）、融点１８８〜１９０℃。実施例１３ ２−アミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン ２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸（１．５４ｇ，６．８２ミリモル） を無水エタノール（１．５ｍｌ）に溶解したものを、２−アミノ−３−クロロピ ラジン（０．５８９ｇ，４．５４モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０）（０．２９９ｇ，０．２５９ミリモル）をベンゼン（１ ０．５ｍｌ／２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．５４ｍｌ）中で混合したものに徐 々に加えた。混合物を１７時間還流した。冷却した反応混合物を、水と酢酸エチ ル（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して （ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによっ てクロロホルム〜０．５％メタノール／クロロホルムを溶離剤として用いて精製 した。次に、生成物を４０〜６０石油エーテルから結晶した。収量０．１５ｇ， １２％。融点１４２〜１４３℃。実施例１４ ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジ ン 上記の方法で調製（実施例１．９を参照）。実施例１５ ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン 上記の方法で調製（実施例３．２を参照）。実施例１６ ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２−ナフタレン）ピラジン 上記の方法で調製（実施例５．２を参照）。実施例１７ ５−シアノ−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラ ジン １． ５−ブロモ−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル ）ピラジン Ｎ−ブロモスクシンイミド（．９１９４ｇ，１．０９×１０^-3モル）を、２， ６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン（０．３ｇ， １．０４×１０^-3モル）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）および水（０．２ ５ｍｌ）中で１５℃以下で混合したものに２０分間かけて加えた。生成する反応 混合物を１５℃で１時間攪拌し、氷水（１５０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（２ ×７５ｍｌ）で抽出した。次に、抽出物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ） および水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して 、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」によって５〜 １３％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶離剤として用いて精製した。収量０．１ ８３ｇ（４８％）、融点２２２〜２２４℃。 ２． ５−シアノ−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル ）ピラジン ９７％シアン化ナトリウム（０．０６４ｇ，１．３０６×１０^-3モル）および ９０％シアン化銅(I)（０．１３５ｇ，１．３０６×１０^-3モル）を乾燥ジメチ ルホルムアミド（５ｍｌ）中で混合したものを、１３０℃まで攪拌、加熱した。 生成する透明な溶液に５−ブロモ−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリ クロロフェニル）ピラジン（０．３５ｇ，０．９５×１０^-3モル）を少量ずつ加 え、溶液を１４０〜１５０℃に１６時間保持した。反応混合物を冷却し、真空蒸 発した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）および塩 水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液 を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」によって５〜１７％ 酢酸エチル／シクロヘキサンを溶離剤として用いて精製した。収量０．１５２ｇ （５１％）、融点２７７〜２７９℃。 分析 Ｃ₁₁Ｈ₆Ｎ₅Ｃｌ₃・０．０２Ｃ₆Ｈ₁₂に対する計算値： Ｃ，４２．２３；Ｈ，１．９９；Ｎ，２２．１５。 実測値： Ｃ，４２．３６；Ｈ，１．７８；Ｎ，２１．７９。実施例１８ ５−ヒドロキシメチル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェ ニル）ピラジン １． ５−ホルミル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニ ル）ピラジン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液）（２．１２ｍｌ， ３．１８×１０^-3モル）を、５−シアノ−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５ −トリクロロフェニル）ピラジン（０．５ｇ，１．５９×１０^-3モル）を乾燥ト ルエン（７０ｍｌ）に懸濁したものに０℃窒素下にて滴加し、反応を０℃で１時 間攪拌した。次いで、水素化ジイソブチルアルミニウムを更に１当量加え、混合 物を０℃で１時間再度攪拌した。メタノール（１ｍｌ）を窒素下にて０℃で慎重 に加えて過剰の水素化物を分解し、反応を室温まで加温した。酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）を加えて、溶液を５％クエン酸溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有 機層を分離して、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過して、濾液を真空蒸発して、所望の生成物を得た。収量０．３４０ｇ（６７ ％）。ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ ），６．９０〜７．８０（４Ｈ，ｂ），９．４９（１Ｈ，ｓ）。２． ５−ヒドロキシメチル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロ ロフェニル）ピラジン ５−ホルミル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル） ピラジン（０．１９ｇ，６．２４×１０^-4モル）をエタノール（１００ｍｌ）中 で攪拌溶解したものに、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ，９．３５×１ ０^-4モル）を室温で加えた。反応を窒素下にて室温で１時間攪拌し、水（１ｍｌ ）を加え、溶液を真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空蒸発した。生成物を 「フラッシュクロマトグラフィー」によって１１〜４０％酢酸エチル／シクロヘ キサンを溶離剤として用いて精製した。収量０．１０４ｇ（５２％）、融点１８ ５〜１８６℃。ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ）δ：４．３２（２Ｈ，ｄ），４．９８（ １Ｈ，ｔ），５．５６（２Ｈ，ｓ），５．８５（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ， ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ）。実施例１９ ５−メチル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラ ジン １． ５−ホルミル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニ ル）ピラジントシルヒドラゾン ５−ホルミル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル） ピラジン（０．３３０ｇ，１．０４×１０^-3モル）を、ｐ−トルエンスルホンヒ ドラジド（０．３ｇ，１．６１×１０^-3モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解 したものに加えた。溶液を窒素下で４時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空 蒸発した。残渣を、「フラッシュクロマトグラフィー」によって０〜３０％酢酸 エチル／シクロヘキサンを溶離剤として用いて精製した。収量０．２７０ｇ（５ ３％）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー） ４８７（ＭＨ⁺） 保持時間 ３．３３分 Micromass Platform Series 2 ５分Grad．(2mmABZ) 装置： Red 流速： ０．８ｍｌ／分 溶離剤：Ａ ０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸＋１０ミリモル酢酸アンモニウム Ｂ ９５％ＭｅＣＮ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸 カラム： ５ｃｍ×２．１ｍｍＩＤ ABZ+PLUS 注入容積： ５μｌ 温度： 室温 時間 Ａ％ Ｂ％ ０．００ １００ ０ ３．５０ ０．０ １００ ５．００ ０．０ １００ ５．５０ １００ ０ ２． ５−メチル−２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル ）ピラジン カテコールボラン（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．０９ｍｌ，１． ０９×１０^-3モル）を、５−トシルヒドラゾン−２，６−ジアミノ−３−（２， ３，５−トリクロロフェニル）ピラジン（０．２６５ｇ，５．４６×１０^-4モル ）を乾燥クロロホルム（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸 濁したものに０℃で窒素下にて滴加した。反応を０℃で１時間攪拌し、急冷して 、酢酸ナトリウム三水和物（ｇ，５．４６×１０^-4モル）を加えた。混合物を室 温まで加熱し、１時間攪拌し、溶媒を真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（１００ ｍｌ）に溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュ クロマトグラフィー」によって１０〜２５％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶離 剤として用いて精製した。収量０．０１７ｇ（１０％）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｂ），４．４５（２Ｈ，ｂ），７ ．３５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）。 質量スペクトル：エレクトロスプレー) ３０５（ＭＨ⁺） 保持時間 ２．８９分 （実施例１９．１についてと同じ条件）調剤例 滅菌処方物 実施例Ａ ｍｇ／ｍｌ 本発明の化合物 ０．１ｍｇ 塩化ナトリウム、ＵＳＰ ９．０ｍｇ 注射用水、ＵＳＰ 適量加えて １ｍｌとする。 成分を注射用水の一部に溶解し、溶液を最終容積とし、本発明の化合物０．１ ｍｇ／ｍｌを供給するようにする。化合物の塩を用いる場合には、化合物の量を 増加して、遊離塩基０．１ｍｇ／ｍｌを供給するようにする。溶液を、例えばア ンプル、バイアル瓶または注射器に充填して密封することによって、注射用に包 装することができる。これらを無菌的に充填することができ、および／または例 えば１２１℃でオートクレーブ処理により最終的に滅菌することもできる。 他の滅菌処方物を同様にして調製し、代替濃度(alternative concentrations) の化合物を得ることができる。実施例Ｂ ｍｇ／ｍｌ 本発明の化合物 ０．５ｍｇ マンニトール ５０．０ｍｇ 注射用水を適量加えて １．０ｍｌとする。 成分を注射用水の一部に溶解する。最終容積とし、均質になるまで混合する。 滅菌フィルターで処方物を濾過して、ガラスバイアル瓶に充填する。バイアル瓶 を凍結乾燥し、密封する。使用前に適当な溶媒で再構成する。経口投与用処方物 錠剤は、直接圧縮または湿時造粒のような通常の方法によって調製することが できる。錠剤を、標準的手法を用いて、Opadryのような適当なフィルム形成材料 でフィルムコーティングを施すことができる。あるいは、錠剤を糖質コーティン グすることができる。実施例Ｃ 直接圧縮錠剤 ｍｇ／錠 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ 微晶質セルロース(Avicel PH102)を適量加えて、総量を４００．０ｍｇとする。 本発明の化合物を３０メッシュの篩を通過させ、Avicelおよびステアリン酸マ グネシウムと混合する。生成する混合物を、直径が１１．０ｍｍのパンチを備え た適当な錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮し、５ｍｇの本発明の化合物／錠を供給 するようにする。例えば、本発明の化合物２５または１００ｍｇ／錠を含む他の 強度の錠剤を、同様にして調製することができる。実施例Ｄ 湿時造粒錠剤 ｍｇ／錠 本発明の化合物 ５．０ｍｇ 予備ゲル化澱粉 ２８．０ｍｇ 澱粉グリコール酸ナトリウム １６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ ラクトースを適量加えて、総量を ４００．０ｍｇとする。 本発明の化合物、ラクトース、予備ゲル化澱粉、および澱粉グリコール酸ナト リウムを乾式混合した後、適当な容積の精製水を用いて造粒した。生成する顆粒 を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムと混合した。乾燥した顆粒を、直径が １１．０ｍｍを備えた適当な錠剤プレスを用いて圧縮し、本発明の化合物５ｍｇ ／錠を供給するようにした。 ２５および１００ｍｇ／錠のような他の強度の錠剤を調製した。実施例Ｅ 硬質ゼラチンカプセル ｍｇ／カプセル 本発明の化合物 ５．０ｍｇ 微晶質セルロース(Avicel PH102)を適量、総量を７００．０ｍｇとする。 本発明の化合物を３０メッシュの篩を通過させた後、微晶質セルロースと混合 して、均質混合物を供給する。次に、この混合物を、サイズ０ＥＬの硬質ゼラチ ンカプセルシェルに充填し、５ｍｇ／カプセルの本発明の化合物を含むカプセル を供給するようにする。例えば、本発明の化合物２５または１００ｍｇ／カプセ ルのような代替強度を、同様にして調製することができる。実施例Ｆ 軟質ゼラチンカプセル ｍｇ／カプセル 本発明の化合物 １０．０ｍｇ ポリエチレングリコール ９０．０ｍｇ プロピレングリコールを適量加え、総量を２００．０ｍｇとする。 ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、必要に応じて加熱し ながら、混合する。均質になるまで攪拌する。本発明の化合物を加え、均質にな るまで混合する。適当なゼラチンマスに充填し、処方物２００ｍｇを含む軟質ゼ ラチンカプセルを得て、本発明の化合物１０．０ｍｇ／カプセルを供給する。 代替強度、例えば５および２５ｍｇ／カプセルの本発明の化合物を、同様の方 法で調製することができる。実施例Ｇ シロップ 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ソルビトール溶液 １５００．０ｍｇ グリセロール １０００．０ｍｇ 安息香酸ナトリウム ５．０ｍｇ 風味料 １２．５ｍｇ 精製水を適量加え、総量を ５．０ｍｌとする。 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加える。本 発明の化合物、風味料およびグリセロールを加え、均質になるまで混合する。生 成する混合物を、精製水で一定容積とする。他の処方物 実施例Ｈ 座薬 ｍｇ／座薬 本発明の化合物 １０．０ｍｇ Witepsol W32硬質脂肪を適量加え、総量を２０００．０ｍｇとする。 Witepsol W32を約３６℃で融解する。この一部に、本発明の化合物を加え、混 合する。残りの融解したWitepsol W32を配合し、均質になるまで混合する。鋳型 に処方物２０００ｍｇを充填し、本発明の化合物１０．０ｍｇ／座薬を供給する 。実施例Ｉ 経皮薬 本発明の化合物 ５．０ｍｇ シリコーン流体 ９０．９ｍｇ コロイド状二酸化ケイ素 ５．０ｍｇ シリコーン流体と活性化合物を混合し、コロイド状二酸化ケイ素を加える。次 に、材料を、下記のポリエステルリリースライナー、シリコーンまたはアクリル 酸ポリマーからなる皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレンま たはポリ酢酸ビニル）またはポリウレタンであるコントロール膜、およびポリエ ステル複合ラミネートの不透過性裏地膜からなる順次ヒートシールしたポリマー 性ラミネートに投与する。生物学的データ 本発明の化合物は、例えば超最大電気ショックモデル(supra maximal electro shock model)での後脚伸長を抑制する能力により抗癲癇活性を有することが示 された。雄Han Wistarラット（１５０〜２００ｍｇ）に、試験化合物を０．２５ ％メチルセルロースに懸濁したものを試験の２時間前に腹腔内投与する。試験の 直前に運動失調の存在について目視観察を行う。耳介電極を用いて、２００ｍＡ の電流を２００ミリ秒加え、後脚の伸長の有無を記録する。 本発明による化合物は、上記試験で試験を行ったときに１〜２０ｍｇ／ｋｇの 反応のＥＤ₅₀０示した。 上記のイン・ビボ試験中には、本発明の化合物の投与による明らかな副作用ま たは毒性作用は見られなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジータ、パンジャブハイ、シャー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガネルス、ウッド、ロード グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ディーン、デイビッド、エドニー イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内 (72)発明者 マイケル、サイモン、ロフト イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたフェニル、ナフチル、およ び１個以上のハロゲン原子によって置換されたナフチルからなる群から選択され 、 Ｒ²は、−ＮＨ₂および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aからなる群から選択され、 Ｒ³は、−ＮＲ^bＲ^C、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a、および水素からなる群から選択され 、 Ｒ⁴は、水素、−Ｃ_{1 〜4}アルキル、１個以上のハロゲン原子によって置換された −Ｃ_{1 〜4}アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＲ^d、および−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ ）_xＲ^dからなる群から選択され、 ここにおいて、 Ｒ^aは、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ^bおよびＲ^cは同一でもまたは異なっていてもよく、水素およびＣ_{1 〜4}アルキル から選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって６員の窒素 含有ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は１個以上のＣ_{1 〜4}アルキルで更に置換さ れていてもよく、 Ｒ^dは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、または１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ_{1 〜4} アルキルから選択され、 ｘは、整数０、１または２であり、 但し、Ｒ²が−ＮＨ₂であり、Ｒ³およびＲ⁴が両方とも水素であるときには、Ｒ¹ はではない）の化合物、および それらの薬学上許容可能な誘導体。 ２． Ｒ¹が１個以上のハロゲン原子によって置換されたフェニルである、請求 項１に記載の化合物。 ３． Ｒ¹が２，３，５−トリクロロフェニルである、請求項２に記載の化合物 。 ４． Ｒ²およびＲ³が−ＮＨ₂である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化 合物。 ５． Ｒ⁴が水素または−ＣＨ₂ＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載 の化合物。 ６． Ｒ⁴が水素である、請求項５に記載の化合物。 ７． ２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン、 および薬学上許容可能なその誘導体である化合物。 ８． 治療に用いるための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 ９． 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を薬学上許容可能なキャリヤ ーと共に含んでなる医薬組成物。 １０． 癲癇、双極性障害、躁鬱病、苦痛、機能的腸管障害、神経発生疾患、神 経保護、神経変性の治療、または依存性誘発薬に対する依存性の防止または減少 、またはこれに対する耐性または逆耐性の防止または減少に用いる医薬の製造に おける、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。 １１． 癲癇、双極性障害または躁鬱病、苦痛、機能的腸管障害、神経発生疾患 、神経保護、神経変性に罹っているまたは罹りやすい、または依存性誘発薬に対 して依存性を有し、またはこれに対する耐性または逆耐性を有する患者の治療法 。 １２． (A) 式(II)（式中、Ｈａｌ（Ｂ）はハロゲン原子である）の化合物を、適当な反応条件に置 き、 (B) 式(VII) （式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化合物を、式(IV)の化合物Ｒ¹Ｂ（Ｏ Ｈ）₂と反応させ、 (C) Ｒ²がＮＨ₂であるときには、式(XI) の化合物またはその塩を通常の手続きによって環化または酸化し、または(D) 式(I)の化合物を、適当な反応手法を用いることによって式(I)の相当する化合物 に転換することができる ことを含んでなる、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造法。