JP2000511556A

JP2000511556A - ２０（ｓ）―カンプトテシンの新規な水溶性ｃ―環類似体

Info

Publication number: JP2000511556A
Application number: JP10500567A
Authority: JP
Inventors: デュブリ、スブラーマニャム; アケラ、ベンカテスバール; ベデュラ、シャーマ・マノハラ; クラカーニ、アーチャナ・プラバーカー
Original assignee: ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション; レディー―ケミナー・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-06-05
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 2000-09-05
Also published as: CN1221421A; AU2812497A; AR006991A1; EP0906317A1; TW472058B; WO1997046562A1; US5972955A

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】２０（Ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性Ｃ−環類似体本発明は、一般式１を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性Ｃ− 環類似体に関する。上記式１において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルであるか、又はＲ²及びＲ³はお互いに組合わさり、−〇−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表わし、Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が１又は２置換される置換アミノメチルであって、２置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素及び、任意に１又は２の酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する５又は６員環系を形成し、該環系の原子数は５又は６であるものを表す。Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、置換低級アルキル、置換低級アルカノイル、置換低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル又はベンゾリルであって、該フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるものを表し、Ｒ⁶は水素、ヒドロキシ、低級アルキル又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル又は低級アラルキルを表す。）を表し、Ｒ⁶はまた、アミド又はアミノ基が無置換でありうるか又は１若しくは２置換されうるアミド又はアミノ基であって、二置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素、及び任意に、１又は２の酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成し、該環系の原子数が３から８であるもの：フェノキシ、フェニル、ベンゾイル又はベンジルであって、フェニル基が無置換であろるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミド、アミノ若しくは置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルから選択されうる１、２又は３の置換基で置換されうるもの；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルであって、環が全て炭素原子である３から７員環系の範囲であるもの：ヘテロ環で置換された低級アルキルであって、該ヘテロ環系が炭素に加えて、酸素、窒素又は硫黄のようなヘテロ原子の少なくとも１つを含有する３から７の原子を有し、該ヘテロ環系の原子数が３から７であるもの；低級アルカノイル：低級アルキル；置換低級アルキルであって、置換基がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ基が無置換であるか又は１又は２置換されうるアミド若しくはアミノ（但し、２置換の場合、両置換基は独立であるか、又はお互いに組合わさり、３から８の原子の環系を形成し、該環系が炭素を含有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含有する。）でありうろるものを表わしうる。式１のこれらの化合物の全ては、Ｃ−２０（Ｓ）のキラルな炭素を有する一般式１２の化合物から製造されうる。但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。式２を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンは、強力な抗腫瘍活性を有するアルカロイドである。これは、１９６６年にWall及び共同研究者により植物カンプトテカ・アクミネタ (Camptotheca acumineta)から最初に単離された。しかし、可能な癌治療薬としてこれを開発することは、ヒトでの受け入れがたい副作用により、及び低水溶性並びに高い毒性の問題により断念されていた。１９８５年にLiu及び共同研究者［L.F.Liuら、J.Biol.Chem.260,14873(1985)］によるトポ異性化Ｉの阻害剤としてのこの作用のメカニズムの発見により、カンプトテシンに関する研究の興味が再び勢いづいた。カンプトテシンの低水溶性及び高毒性の問題を回避するために、この３０年間に渡り、世界中の幾つかの研究グループが、Ａ〜Ｅ環の修飾、又は式２のカンプトテシンの５つの環の全てに種々の置換基を導入することを含めた多くのカンプトテシン類似体の製造及び研究を行った[M.E.Wallら、J.Med.Chem.,36,2689(199 3);R.P.Hertzbergら、J.Med.Chem.,715(1989);S.W.Sawadaら、Chem.Pharm.Bull,41 ,(2),310(1993)]。今日までに製造された種々のカンプトテシンの内、これらの２種類のみ、即ち式３を有するＣＰＴ−１１［Chem.Pharm.Bull.,39,1446(199 1)］、式４のトポテカン（topotecan）［J.Med.Chem.,34,98(1991)］が、最近市場に抗ガン剤として導入された。他の化合物、即ち式５の９−アミノカンプトテシン［J.Med.Chem.,29 2358(1986)］に対して、現在フェーズIIIの臨床試験が行われている。式２のカンプトテシンについての広範囲に研究された構造−活性相関(ＳＡＲ)[M .E.Wallら、J.Med.Chem.,36,2689(1993)]で、カンプトテシンの２０（Ｓ）−α −ヒドロキシーδ−ラクトン（Ｅ−環）部分がその活性に必須であることが示された。しかし、Ejimaらによる最近の報告によれば、Ｃ−２０位でヒドロキシル基をアミノ基に置換し、式６の７−エチル−１０−メトキシカンプトテシン誘導体のような化合物に導く［A.Ejimaら、Chem.Pharm.Bull.,40,(3),683(1992)］ことで、式７の２０（ＲＳ）−カンプトテシンよりもin vivoでの抗腫瘍活性が高められることが示された。また、他の報告［Lawrence Snyderら、J.Org.Chem.,59,7033(1994)］では、式８の１８−ノルアンヒドロカンプトテシン類似体が、トポ異性化Ｉ活性の強力なカンプトテシン様阻害を示した。これらの両報告は、カンプトテシンの２０（Ｓ）−α−ヒドロキシ官能基が、その生物学的活性のための必須の特徴であるという仮定に相反するものである。文献中で調製されたカンプトテシン類似体に対して得られた構造−活性の結果を基にして、式２のカンプトテシンのＣ−９及びＣ−７位での置換基の修飾が、Ｅ環ラクトンに安定性を付与することにより抗ガン活性の増強に重要な役割を演じていることが確立された［T.G.Burkeら、J.Med.Chem.,37,40(1994)］。ラクトン部分が開環した形、即ち「カルボキシレート型」は閉環した「ラクトン型」よりも治療的に効果が低いことも認識されている[Hertzbergら、J.Med.Chem.,32,7 15(1989);J.M.Covey,C.Jaxelら、Cancer Research.,49,5016(1989);Giovanella ら、Cancer Reserch.,51,3052(1991)]。T.G.Burkeらによる、「ヒト血清アルブミン」（ＨＳＡ）と称されるタンパク質の存在下での種々のカンプトテシン類似体の「閉環したラクトン型」の安定性に関する最近の研究で、式３のＣＰＴ−１１及び式９の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）及び式４のトポテカンのような化合物が、ＨＳＡの存在下、３７℃で、平衡時に、式２の２０（Ｓ）カンプトテシン及び式５の９−アミノカンプトテシンよりも高いパーセンテージ（％）でラクトン型で存在することが示された［T.G.Burke 及びZihou Mi.,J.Med.Chem.,37 40(1994);同者、Biochemistry.,32,12540(1994) ］。これらの研究を基にして、カンプトテシン類似体のラクトン−カルボキシレートの平衡に影響を与える因子の理解が、一連のカンプトテシンにおいて、新規で治療に効果のある医薬の候補をデザインする場合の重要な決定子となることが認識された。カンプトテシンのＡ及びＢ環上の置換基の修飾が非常に活発に取り上げられ、新規なＣＰＴ類似体を生じさせているが、カンプトテシンの「Ｃ」環類似体は、おそらく、カンプトテシンのＣ−５位の置換基がカンプトテシンの抗腫瘍活性を低下させ、不活性な類似体を生じさせるということを主張した、Sawadaらにより行われた研究により制限された[Sawada Sら、Chem.Pharm.Bull.,39(10),2574(19 91)]。Sawadaらにより特許請求されたＣ−５置換カンプトテシン（ＪＰ５８，１５４，５８４；米国特許第４，５１３，１３８；米国特許第４，４７３，６９２；米国特許第４，５４５，８８０；及び米国特許第４，３３９，２８２）は、式１０の構造を有する。但し、Ｒはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアシロキシを表し、Ｒ¹は９位での水素、メトキシ：１０位での水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシロキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲンを表し、Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂ＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル又はアシル基を表す。）を表す。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のホルムアルデヒドと２０（Ｓ）−カンプトテシン上の４−ピペリジノピペリジンとの反応により５−ヒドロキシメチルカンプトテシンの調製が含まれる、K.H.Leeら［Bio.Org.MedChem.Lett.,5(1),77(199 5)］による最近の発見により、これらの化合物の抗腫瘍活性が低下することが示された。また、Danishefskyらは、全合成アプローチによりＣ−５置換２０（ＲＳ）−カンプトテシン誘導体の幾つかを調製した［米国特許５，３９１，７４５及び米国特許５，４４６，０４７］。しかし、合成により調製された式１１の５−置換カンプトテシン誘導体［Tera sawaら、Heterocycles,38,81(1994)］が２０（Ｓ）−カンプトテシンの抗腫瘍活性に匹敵する抗腫瘍活性を有することが、特許請求されている。これらのファクターを考慮しつつ、我々は、改善された水溶性及び溶液中でのラクトン型の改善された安定性を示しうる新規なカンプトテシン類似体をデザインすることを目的として２０（Ｓ）−カンプトテシンに関して我々の研究を集中させた。我々は、この目的に対してアルコール性溶媒中での酸化反応を結びつけた。得られた知見は、最終的には、式１４の２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ− ５位で種々のアルコキシ基を導入することができる新規な合成変換の開発に繋がった。但し、Ｒ¹からＲ⁶は先に説明した意味を有する。その主題は、出願番号第、代理人事件番号Ｕ−０１１０２４−５が付与された我々の継続中の特許出願に開示されている。式１４の化合物の調製方法が提供される。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は独立に、同じであるか又は異なっており、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、又はＲ²、Ｒ³は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表す。Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が１置換又は２置換されうる置換アミノメチルであって、二置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素、及び任意に１又は２の、酸素、窒素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する、全体で５〜６の原子の環系を形成する。及びＲ⁶は水素：フェニル又はベンジルであって、該フェニル基が無置換でありうるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルから選択されうる１、２又は３置換基で置換されうるもの：環が、全て炭素原子である３員環から７員環系の範囲にあるシクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキル：ヘテロ環で置換された低級アルキル基であって、該ヘテロ環系が全体で３から７の原子を有し、該環系が炭素に加えて酸素、窒素又は硫黄のような少なくとも１つのヘテロ原子を含有するもの；低級アルカノイル；フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるベンゾイル；低級アルケニル；低級アルキル；置換低級アルキル、置換低級アルケニル又は置換低級アルカノイルであって、該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール若しくはヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基が無置換であるか、又は一若しくは二置換されうるアミド若しくはアミノ（但し、二置換される場合、両置換基は独立であるか、又は一緒に組合わさり、炭素を含有する５又は６員環系を形成し、これが任意に酸素、窒素又は硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有し、該環系の全原子数が５又は６である。）でりうるものを表す。但し、（ｉ）Ｒ¹がメトキシ基である場合、Ｒ⁶ は水素又は低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、及びハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（iii）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、又はＣＨ₂Ｒ”（但し、Ｒ”は低級アルキル又はアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲンであり、Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ又はＣＨ₂ＯＲ”（但し、Ｒ”は低級アルキル又はアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基でなく；（ｖ）Ｒ¹からＲ⁵が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素又は低級アルキル基ではないという条件が付く。この方法は、（ｉ）式１６の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。酸及び第二鉄塩である酸化剤の存在下において式Ｒ⁶−ＯＨ（但し、Ｒ⁶は低級アルキル、低級アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルを表す。）を有する化合物と反応し、式１２の化合物及び式１７の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は先に与えられた意味を有する。（ii）ステップ（ｉ）で調製した式１２及び１７の化合物を従来の方法により分離すること、（iii）式１７の化合物を従来の方法により加水分解し、更なる量の式１２の化合物を得ること、（iv）式１２の化合物を、酸の存在下で式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応し、式１４の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に説明した意味を有し、Ｒ⁶は先に定義したとおりである。を具備する。式１４の、これらの５−アルコキシカンプトテシンの官能基の変換は、式１の、大量の新規なＣ−５−Ｎ−置換２０（Ｓ）−カンプトテシン類似体を製造し、本発明の主題を形成する。従って、この発見は、容易で用途の広い半合成的方法論に繋がる。この方法論により、実質的に、文献で公知のあらゆるカンプトテシン誘導体を種々のＣ−５置換カンプトテシン類似体に変換することができる。出願番号、代理人事件番号Ｕ０１１０２６−１の付いた特許に対する共に継続中の他の出願において、我々は式１５の化合物を開示し、特許請求している。但し、ＸはＣＨ₂又はＣＨＲ基を表す。従って、本発明は、式１２の化合物から出発して、Ｒ⁶が先に説明した意味を有する種々の式１のＣ−５−Ｎ−置換２０（Ｓ）−カンプトテシン誘導体を調製する新規な方法を提供する。但し、Ｒ¹からＲ⁶は先に説明した意味を有する。更に、式１の化合物により表される非常に多種類の置換基が、１ｍｌあたり１ｍｇから１５ｍｇの範囲で水溶性を改善する。本発明により調製される全ての化合物は、広範囲のヒト腫瘍細胞系に対してin nitroで十分な抗腫瘍活性をを示した。発明の詳細な説明本発明は特に、式１を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ−５−Ｎ−置換水溶性類似体を提供する。但し、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は先に説明した意味を有する。本発明の全体を通して、これらの化合物のＲ¹からＲ⁶を表す語は以下に定義するとおりである。「低級アルキル」の語は、１から８の炭素原子を含有する一価の分岐又は直鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert.ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及びオクチルである。「低級アルケニル」の語は、１から８の炭素原子を含有するｓｐ又はｓｐ²炭素中心を有する分岐又は直鎖炭化水素鎖を表す。アルケニル基の代表的な例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソプロペニル、イソブテニル、プロパルギニル、ハキセニル及びオクテニルである。「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、塩素、臭素又はフッ素を表す。「ハロアルキル」の語は、ハロゲン、好ましくはフッ素、臭素又は塩素で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の代表的な例は、クロロエチル、ブロモプロビル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びトリフルオロブチルである。「低級アルコキシ」の語は、分子の他の部分に酸素結合を介して結合された先に定義したような低級アルキル基を意味する。これらの基の代表的な例は、メトキシ、エトギシ、イソプロポキシ、tert.ブトキシ、ヘキソキシ、ヘブトキシ及びオクトキシである。「低級アルカノイル」の語は、分子の他の部分にカルボニル基を介して結合された先に定義したような低級アルキル又は低級アルケニル基を意味する。これらの基の代表的な例は、アセチル、プロピオニル、プロペノイル、クロタノイル、ブタノイル、ペンタノイル及びイソペンタのイルである。「アミノアルキル」の語は、アミノ基で置換された先に定義したような低級アルキル基を表す。アミノアルキル基の代表的な例は、２−アミノプロピル、４− アミノブチル及び５−アミノペンチルである。アミノ基はまた、一置換又は二置換され得、これらの置換アミノ基の代表例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピベリジノ（pi peridino）、モルフィリノ及びピベリジノ（piperizino）である。「ヘテロ原子」の語は、酸素、窒素又は硫黄をいう。「アリール又はヘテロアリール」の語は、５又は６員環を有する芳香族性の基を表し、これらはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピラミジン、ピペリジン（piperi zine）、チオゾリジン及びイミダゾールから選択されうる。本発明で使用される「置換フェニル」基の語は、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、及びアルキルアミノのような基から選択されうるそれらの置換基に関連する。このような基の例は、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、及び４−カルボメトキシフェニルである。本発明で使用される「置換アルキル」基の語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、カルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ及びアルキルアミノのような基から選択されうるそれらの置換基に関連する。このような基の例は、フルオロエチル、クロロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−ベンゾイルアミノプロピル、トリフルオロエトキシエチル、フェノキシエチル、カルボメトキシエチル、（ｐ−フルオロベンゾイルオキシ）エチル、アミノプロピル、及び２−チオエチルである。本発明で使用される「置換アミノ」基の語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノ、及びアルキルアミノのような基から選択されうるそれらの置換基に関連する。このような基の例は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−ベンゾイルアミノ、Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−カルボエトキシアミノ、及びＮ−クロロエチルアミノである。また、アミノ基上の両置換基は、互いに組合わさり５又は６員環系を形成することができ、これらはピロリジノ、ピペリジノ（piperidino）、ピペリジノ（pi perizino）、モルホリノ、イミダゾリノ、又はチアゾリジノにより表されうる。炭素を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択されろ１又は２のヘテロ原子を任意に含有する３から８員環系の例は、ピペリジン及びピロリジンである。出願番号、代理人事件番号Ｕ１１０２４−５の、我々の共に継続中の出願において、我々は式１２の化合物及びこれらの調製方法を開示し、特許請求した。式１２の化合物を使用して、我々は本発明で開示した式１の化合物を調製した。従って、本発明は、式１の化合物の調製方法を提供する。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルであるか、又はＲ²、Ｒ³はお互いに組合わさり、− Ｏ−（ＣＨ₂）_n−〇−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表わし、Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が１又は２置換される置換アミノメチルであって、２置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素を含有し、任意に１又は２の酸素、窒素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する５〜６員環系（ここで５〜６は該環系の原子の数を表す。）を形成し、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルカノイル、フェニル、ベンジル又はベンゾリルであって、該フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるもの；又は低級アルコキシカルボニルを表し、Ｒ⁶は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル又は低級アラルキルを表す。）を表し、Ｒ⁶はまた、アミノ基が無置換でありうるか又は１若しくは２置換されうるアミド又はアミノ基であって、２置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素を含有し、１又は２の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を任意に含有する３又は８の原子の環系を形成するのもの；フェノキシ、フェニル、ベンゾイル又はベンジルであって、フェニル基が無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルから選択されうる１、２又は３の置換基で置換されうるもの；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルであって、環が全て炭素原子である３員環から７員環系の範囲であるもの；へテロ環で置換された低級アルキル基であって、該ヘテロ環系が３から７の原子を有し、前記環系が炭素に加えて、酸素、窒素又は硫黄のようなヘテロ原子の少なくとも１つを含有し、該環系の原子の数が３から７であるもの；低級アルカノイル、低級アルキル、置換低級アルキルであって、置換基がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ基が無置換であるか又は１又は２置換されうるアミド若しくはアミノ（２置換される場合、両置換基は独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素を含有し、窒素、酸素又は硫黄から選択される１以上のへテロ原子を任意に含有する５から８の原子の環系を形成する。）を表わしうる。この方法は、（ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹からＲ⁵は先に説明した意味を有する。塩基の存在下で式Ｒ⁶−ＮＨ₂を有する化合物と反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は先に説明した意味を有する。（ii）式１３の化合物を塩基の存在下で式Ｒ−Ｇ（Ｇはハロゲンを表す。）を有する試薬と反応し、式１の化合物を得ること但し、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、該フェニル基が無置換であるか、又は置換されているもの；低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、置換低級アルキル、低級アルカノイル、又は置換低級アルカノイルを表し、Ｒ¹からＲ⁶は先に説明した意味を有する。を具備する。従って、これは、半合成的アプローチを用い、式１２の化合物から出発して式１のＣ−５−Ｎ−置換カンプトテシンを合成するための方法を開発した最初のものである。従って、本発明の方法により調製される式１の化合物は、新たに創生されるＣ−５キラル中心を含有するジアステレオマーである。実際に、一般式１の化合物は、２０（Ｓ），５（Ｒ）及び２０（Ｓ），５（Ｓ）ジアステレオマーの混合物として単離される。しかし、従来の分析手法を適用することにより、この２種類のジアステレオマーはまた、これらの単一の光学的に純粋なものに分離される。本発明の方法によれば、式１２の化合物を、塩基の存在下で一般式Ｒ⁶−ＮＨ₂ （但し、Ｒ⁶は先に述べた意味を有する。）の化合物と反応し、式１３の化合物を得る。この反応経路で使用される塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、ピぺリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、又はジメチルアミノピリジンのような無機又は有機塩基から選択されうる。該反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、又はジクロロエタンから選択されうる。該反応は、４０〜１４０℃の範囲の温度で行われる。Ｃ−５の置換が、ＮＲＲ⁶のような二置換アミノ基である式１の化合物を得るためには、式１３の化合物を、塩基の存在下で式Ｒ−Ｇ（但し、Ｇはハロゲンを表し、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、該フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるもの；低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル；低級アルケニル、置換低級アルキル；又は置換低級アルケニルを表す。）と反応する。該反応で使用される塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジンから選択されうる。該反応で使用される溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、べンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はこれらの溶媒の組合せから選択されうる。該反応の温度は、０℃ から１００℃の範囲、好ましくは０℃から６０℃の範囲でありうる。従って、本発明は、抗腫瘍剤及び／又は抗ウイルス剤として有用なＣ−環が修飾されたカンプトテシン類似体の新たなクラスとして５−Ｎ−置換２０（Ｓ）− カンプトテシン誘導体を開発するのに特に重要である。本発明はまた、ここで開発し、開示した方法が、一般式１を有するこれらのカンプトテシン誘導体の大量合成に対して、非常に用途が広く、修正可能であるので特に重要である。本発明で開発され、開示された方法論は、２０（Ｓ）−カンプトテシンのＡ環及びＢ環上に種々の置換基を有するＣ−５の置換された広範囲のＣ−環類似体へアクセスする手段を提供する。幾つかの好ましい化合物は、Ｒ¹がニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、又はメトキシであり、Ｒ²がヒドロキシ、カルボニルオキシ又はハロであり、Ｒ²、Ｒ³が一緒に組合わさり、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し、Ｒ⁵がエチル、アミノメチル又は置換アミノメチルであり、Ｒ⁶がヒドロキシ、メチル、２’−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシブチル、アルコキシエチル又はアミノエチルであって、アミノ基がジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ(piperidino)、モルホリノ、ピペリジノ(piperizino)、又はイミダゾリノであるものであり、Ｒがメチル、アリル、ベンジル、tert.ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル、ｐ−フルオロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、又はｐ-tert.ブチルベンゾイルでありうる化合物である。このような例の代表的なものは、１）５−ヒドロキシルアミノＣＰＴ、２）５−ヒドロキシエチルアミノＣＰＴ、３）５−ベンジルアミノＣＰＴ、４）５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノＣＰＴ、５）５−（１’，３’−ジヒドロキシプロピルアミノ）ＣＰＴ、６）５−クロロエチルアミノＣＰＴ、７）５−（４’−ヒドロキシブチルアミノ）ＣＰＴ、８）９−メトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ）ＣＰＴ、９）９−メトキシ−５−（１’，２’−ジヒドロキシプロビルアミノ）ＣＰＴ、１０）９−メトキシ−５−ピロリジノメチルアミノＣＰＴ、１１）９−メトキシ−５−（４’−ヒドロキシブチルアミノ）ＣＰＴ、１２）９−メトキシ−５−モルフィリノエチルアミノＣＰＴ、１３）９−メトキシ−５−ピペリジノエチルアミノＣＰＴ（9-Methoxy-5-pipe ridinoethylamino CPT）、１４）５−ピペリジノエチルアミノＣＰＴ（5-Piperidinoethylamino CPT）、１５）５−ピロリジノエチルアミノＣＰＴ、１６）５−ピペリジノエチルアミノＣＰＴ（5-Piperizinoethylamino CPT）、１７）５−（Ｎ−ベンゾイル−２’−ヒドロキシエチルアミノ）ＣＰＴ、１８）５−（Ｎ−tert.ブトキシカルボニルオキシ−２’−ヒドロキシエチルアミノ）ＣＰＴ、１９）５−メチルアミノＣＰＴ、２０）５−メチルアミノ−１０−ヒドロキシＣＰＴ、但し、ＣＰＴは２０（Ｓ）−カンプトテシンを表す。である。本発明により調製されるほとんどの化合物は、３７℃で１ｍｌあたり、１ｍｇから１５ｍｇの範囲の水溶性を有する。本発明で調製された化合物は、国立ガン研究所（ＮＣＩ）、ベテスダ、メリーランド州、Ｕ．Ｓ．Ａ．で行われた６０のヒト腫瘍細胞系アッセイから得られた結果によれば、種々のヒト腫瘍細胞系に対して、in vitro で良好な抗腫瘍活性を示した。表１及び表２に示された結果は、以下に示される米国国立ガン研究所（ＮＣＩ）のプロトコールに従った実験を行うことにより得られた。各試験化合物を、８種類の器官から得た６０種の一連のヒト細胞系に対してスクリーニングした。典型的な手順では、個々の細胞タイプ及び予想した標的細胞密度（細胞成長特性に基づいてウェルあたり５０００〜４０，０００細胞）に従って希釈された細胞懸濁物を９６−ウェルマイクロタイタープレートに加えた。接種物を、安定化のために３７℃で２４時間予備インキュベーションさせた。意図した試験濃度の２つの希釈物を、ゼロ時に１００μｌアリコートでマイクロタイタープレートのウェルに加えた。通常、試験化合物を５０倍希釈で評価した。この試験で使用される最も高いウェル濃度は１０^-4Ｍである。次にこの細胞を、医薬（試験化合物）の存在下、５％ＣＯ₂雰囲気下、１００％湿度で更に４８時間インキュベートした。この時間の最後に、接着した細胞をトリクロロ酢酸によりプレートに固定し、多数洗浄した後、細胞層をタンパク質染色剤スルホローダミンＢで処理した。次に、タンパク質の塊体に比例した光学密度を、自動分光測光プレートリーダーにより５１５ｎｍの波長で読みとった。読み取りをマイクロコンピュータに移し、特別に開発したソフトウェアを用いて最終記録を得た。表１ａＩＣ５Ｏ＝ＮＣＩの６０種のヒト腫瘍細胞系アッセイに対して５０％細胞成長阻害（ＧＩ）を生じるのに必要な薬物の最小医薬濃度（μｍ）の平均値。表２例１、１１及び１２に対するin vitroでの抗腫瘍活性データここに示されたデータは、μｍ濃度での５０％成長阻害（ＧＩ）値を表す。ＮＳＬＣは、非小細胞肺ガンを表し、ＣＮＳは中枢神経系を表す。本発明の一般式１の化合物（これらの薬学的に許容しうる塩、及びこれらを含有する組成物を含む。）の全ては、抗ガン剤及び抗ウイルス剤として有用である。純粋な形態又は適切な薬学的組成物の新規な式１の活性な化合物の投与は、同様な効用をもたらす投与の何れかの許容された方法を経て行われうる。従って、投与は、例えば錠剤、座薬、ピル、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ローション、エアロゾル、軟膏、注射剤等のような固体、半固体、凍結乾燥した粉末の形態、又は液体投与量形態で、例えば経口、鼻、非経口又は局所的、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投与量形態でありうる。組成物には、従来の薬学的担体、希釈剤又は賦形剤及び一般式１の活性な化合物が含まれ、加えて、医薬、薬学的薬剤、希釈剤、担体、アジュバント等も含まれうる。本発明は、以下に与えられる特別な実験例で詳細に説明される。該例は、例示のためにのみ提供され、本発明の範囲を制限するものではない。実験例：例１５−ヒドロキシアミノカンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（２００ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ）の混合物を、３０ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（１ｍｌ）の存在下で還流するように２０時間加熱した。反応混合物を、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で乾燥し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、１４０ｍｇの式１３の５−ヒドロキシルアミノカンプトテシン(Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ及びＲ⁶＝ＯＨ)を白色の固体として得た。例２５−（２’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（２００ｍｇ）及び２−アミノエタノール（６０ｍｇ）の混合物を１５ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（１ｍｌ）の存在下、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（２ ’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシン１４０ｍｇを白色固体として得た。例３５−（４’−ヒドロキシブチルアミノ）カンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及び４−アミノブタノール（５０ｍｇ）の混合物を１０ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（０．５ｍｌ）の存在下、６５℃で１０時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（４’−ヒドロキシブチルアミノ）カンプトテシン８０ｍｇを淡黄色の固体として得た。例４５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ）カンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１００ｍｇ）の混合物を、２０ｍｌのメタノールに懸濁し、トリエチルアミン（１ｍｌ）の存在下で還流するように８時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂である式１３の５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルレンジアミノ）カンプトテシン１４５ｍｇを固体として得た。例５５−ベンジルアミノカンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及びベンジルアミン（４０ｍｇ）の混合物を、６ｍｌのメタノールに懸濁し、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）の存在下、７５℃で１０時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂Ｐｈである式１３の５−ベンジルアミノカンプトテシン６０ｍｇを固体として得た。例６５−（２’−クロロエチルアミノ）カンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（５０ｍｇ）及び２−クロロエチルアミン（２０ｍｇ）の混合物を６ｍｌのメタノールに懸濁し、トリエチルアミンの存在下で還流するように２４時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌである式１３の５−（２’ −クロロエチルアミノ）カンプトテシン３０ｍｇを固体として得た。例７５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ）−９−メトキシカンプトテシンの合成Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチルレンジアミン（４６ｍｇ）の混合物を２５ｍｌのメタノールに懸濁し、トリエチルアミン（１ｍｌ）の存在下で還流すろように６時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂である式１３の５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ）−９−メトキシカンプトテシン３０ｍｇを固体として得た。例８５−（１’，３’−ジヒドロキシプロピル−２’−アミノ）カンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及びセリノール（６０ｍｇ）の混合物を１０ｍｌのメタノールに懸濁し、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）の存在下で還流するように１６時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して油状物を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（１’，３’−ジヒドロキシプロピル−２’−アミノ）カンプトテシン７５ｍｇを固体として得た。例９５−（１’，２’−ジヒドロキシプロピルアミノ）−９−メトキシカンプトテシンの合成Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシ−９− メトキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及び３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン（４６ｍｇ）の混合物を、２０ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（０．５ｍｌ）の存在下で還流するように２０時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これをメタノール− クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（１’，２’−ジヒドロキシプロピルアミノ）−９−メトキシカンプトテシン４０ｍｇを固体として得た。例１０５−（４’−ヒドロキシブチルアミノ）−９−メトキシカンプトテシンの合成Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシ−９− メトキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及び４−アミノブタノール（４２ｍｇ）の混合物を２０ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（０．４ｍｌ）の存在下で還流するように１５時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、メタノール−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−９−メトキシカンプトテシン４８ｍｇを固体として得た。例１１１０ヒドロキシ−５−ヒドロキシアミノカンプトテシンの合成Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン（５０ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ）の混合物を１０ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（０．５ｍｌ）の存在下で還流するように１８時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ²＝Ｒ⁶＝ＯＨである式１の１０−ヒドロキシ−５−ヒドロキシアミノカンプトテシン３５ｍｇを固体として得た。例１２５−メチルアミノカンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ^４＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及び４０％メチルアミン水溶液（０．２ｍｌ）の混合物を１０ｍｌのメタノールに溶解し、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で乾燥し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、酢酸エチル−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₃ である式１３の５−メチルアミノカンプトテシン７５ｍｇを固体として得た。例１３５−（Ｎ−ベンゾイル，Ｎ−２’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシンの合成ステップ１：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（２ ’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシンを例２で説明したように調製した。ステップ２：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（２ ’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシンの１０ｍｌ酢酸エチル溶液へ５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液加え、次いで１．２等量の塩化ベンゾイルを加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ＝ＣＯＰｈである式１の５−（Ｎ−ベンゾイル，Ｎ−２’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシン６４ｍｇを得た。例１４５−（Ｎ−tert.ブトキシカルボニル，Ｎ−２’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシンの合成ステップ１：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（２ ’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシンを例２で説明したように調製した。ステップ２：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式１３の５−（２ ’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシン５０ｍｇの酢酸エチル８ｍｌ溶液へ２０ｍｇの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、次いで１．２等量のジ−tert .ブチルジカーボネートを加え、反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製してＲ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ＝ＯＣＯＢｕ^tである式１の１７−（Ｎ−tert.−ブトキシカルボニル，Ｎ −２’−ヒドロキシエチルアミノ）カンプトテシン６４ｍｇを得た。例１５５−（ピロリジノエチルアミノ）カンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及びピロリジノエチルアミン（４２ｍｇ）の混合物を１５ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（０．４ｍｌ）の存在下で還流するように１８時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、メタノール−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₂)₄である式１３の５− (ピロリジノエチルアミノ)カンプトテシン４８ｍｇを固体として得た。例１６５−（ピペリジノエチルアミノ）カンプトテシン（5-(piperidinoethylamino) -camptothecin ）の合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（２５０ｍｇ）及びピペリジノエチルアミン（１００ｍｇ）の混合物を２５ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（０．８ｍｌ）の存在下で還流するように１８時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、メタノール−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₅ である式１３の５−（ピペリジノエチルアミノ）カンプトテシン２２０ｍｇを固体として得た。例１７５−（２’−メトキシエチルアミノ）カンプトテシンの合成Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈである式１２の５−ヒドロキシカンプトテシン（１５０ｍｇ）及び２’−メトキシエチルアミン（７３ｍｇ）の混合物を、２０ｍｌのメタノールに懸濁し、ピリジン（０．６ｍｌ）の存在下で還流するように１８時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これを、アセトン−クロロホルムを溶出液に用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅである式１３の５−（２’−メトキシエチルアミノ）カンプトテシン９８ｍｇを固体として得た。例１８５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カンプトテシンの合成ステップ１：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｍｅである式１３の５−（Ｎ−メチルアミノ）カンプトテシンを例２で説明したように調製した。ステップ２：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｍｅである式１３の５−（Ｎ−メチルアミノ）カンプトテシン１００ｍｇの１０ｍｌ酢酸エチル溶液へ、２５０ｍｌの無水炭酸カリウムを加え、次いで１．２等量のヨウ化メチルを加え、反応混合物を６５℃で1０時間加熱した。アセトンを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、Ｒ¹ ＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｍｅである式１の５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カンプトテシン６０ｍｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者デュブリ、スブラーマニャムインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27 (72)発明者アケラ、ベンカテスバールインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27 (72)発明者ベデュラ、シャーマ・マノハラインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27 (72)発明者クラカーニ、アーチャナ・プラバーカーインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 016、アメールペット７ ―１―27

Claims

【特許請求の範囲】１．式１の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、同じであるか、又は異なっており、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルであるか、又はＲ²及びＲ³はお互いに組合わさり、 −Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（但し、ｎ＝１又は２である。）を表わし、Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、アミノ基が１又は２置換される置換アミノメチルであって、２置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素、及び任意に１又は２の酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する５又は６員環系を形成するものを表す。Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、置換低級アルキル、置換低級アルカノイル、置換低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、フェニルベンジル又はベンゾリルであって、該フェニル基が無置換であるか、又は置換されうるものを表し、Ｒ⁶は水素；ヒドロキシ；低級アルコキシ：ＣＯＯＲ’（但し、Ｒ’は水素、低級アルキル又は低級アラルキルを表す。）：アミノ基が無置換でありうるか又は１若しくは２置換されうるアミド又はアミノ基であって、２置換される場合、両置換基が独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素、及び任意に１又は２の酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成するもの：フェノキシ、フェニル、ベンゾイル又はベンジルであって、フェニル基が無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミド、アミノ若しくは置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルから選択されうる１、２又は３の置換基で置換されうるもの；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルであって、該環が全て炭素原子である３員環から７員環系であるもの：１以上のヘテロ環で置換された低級アルキルであって、該ヘテロ環が炭素に加えて酸素、窒素又は硫黄のようなヘテロ原子の少なくとも１つを含有する３から７の原子を有するもの；低級アルカノイル；低級アルキル：置換低級アルキルであって、置換基がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ基が無置換であるか又は１若しくは２置換されうるアミド若しくはアミノ（但し、２置換される場合、両置換基は独立であるか、又はお互いに組合わさり、炭素、及び、任意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する３から８の原子の環系を形成する。）を表す。２．式１３の化合物。但し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ¹はメトキシを表し、Ｒ⁶は４ ’−ヒドロキシブチルを表す。３．式１３の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ⁶はヒドロキシルを表ず。４．式１３の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ⁶はメチルを表す。５．式１３の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ²はヒドロキシを表し、Ｒ⁶はメチルを表す。６．式１の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ及びＲ⁶はメチルを表す。７．式１の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ⁶はヒドロキシルを表し、Ｒはメチルを表す。８．式１の化合物。但し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ²及びＲ⁶はヒドロキシルを表し、Ｒはメチルを表す。９．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項、第６項、第７項又は第８項で説明した意味を有する、２０（Ｓ），５（Ｒ）及び２０（Ｓ），５（Ｓ）の配置を有する２種類のジアステレオマーとしての式１の化合物。１０．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項、第６項、第７項又は第８項で説明した意味を有する、２０（Ｓ），５（Ｓ）の立体異性体を実質的に含まない２０（Ｓ），５（Ｒ）配置を有する式１の化合物。１１．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項、第６項、第７項又は第８項で説明した意味を有する、２０（ｓ），５（Ｒ）の立体異性体を実質的に含まない２０（Ｓ），５（Ｓ）配置を有する式１の化合物。１２．請求の範囲第１項から第１１項の何れか１項に記載の化合物又はこれらの誘導体、及び薬学的に許容しうる非毒性の賦形剤、希釈剤又は担体を含有する薬学的組成物。１３．請求の範囲第１項から第１１項の何れか１項に記載の化合物又はこれらの誘導体、及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は溶媒を含有する、ガン、白血病又はＨＩＶに関連した症状を治療するための医薬。１４．ガン、白血病又はＨＩＶに関連した症状の治療のための、請求の範囲第１項から第１１項の何れか１項に記載の化合物の使用。１５．ガン、白血病又はＨＩＶに関連した症状の治療のための医薬の製造のための、請求の範囲第１項から第１１項の何れか１項に記載の化合物の使用。１６．ガン又は白血病を治療する方法であって、請求の範囲第１項、又は第６項から第１１項で定義した式１の化合物の効果的な量を前記治療の必要な患者に投与することを具備した方法。１７．ＨＩＶウイルスを処置する方法であって、請求の範囲第１項、又は第６項から第１１項で定義した式１の化合物の効果的な量を前記処置の必要な患者に投与することを具備した方法。１８．Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲第１項で説明した意味を有する式１の化合物を製造するための方法であって、（ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求の範囲第１項で説明した意味を有する。塩基の存在下で式Ｒ⁶−ＮＨ₂を有する化合物と反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は請求の範囲第１項で説明した意味を有する。（ii）式１３の化合物を塩基の存在下で式Ｒ−Ｇ（但し、Ｒは低級アルキル；低級アルケニル：置換低級アルケニル；置換低級アルキル；フェニル、ベンジル又はベンゾイルであって、該フェニル基が無置換であるか、又は置換されているもの：低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、又は置換低級アルカノイルであり、Ｇはハロゲンを表す。）を有する試薬と反応し、式１の化合物を得ることを具備する。１９．式１３の化合物を製造するための方法であって、 i）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素を表す。ピリジンの存在下で、メチルアミン溶液と反応し、式１３の化合物を得ることを具した方法。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素を表し、Ｒ⁶はメチルを表す。２０．式１の化合物を製造するための方法であって、（ｉ）式１２の化合物を、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表す。ピリジンの存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応し、式１３の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ⁶はヒドロキシルを表す。（ii）Ｒ¹からＲ⁶がステップ（ｉ）で説明した意味を有する式１３の化合物を炭酸カリウムの存在下でヨウ化メチルと反応し、式１の化合物を得ること、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ⁶はヒドロキシルを表す。を具備した方法。