JP2000511882A - Ａｃｅ阻害剤及び／またはｎｅｐ阻害剤として有用なｎ―ホルミルヒドロキシルアミン化合物 - Google Patents

Ａｃｅ阻害剤及び／またはｎｅｐ阻害剤として有用なｎ―ホルミルヒドロキシルアミン化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明はＡＣＥ阻害剤及び／あるいはＮＥＰ阻害剤として有用なN−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を提供する。本発明のN-ホルミルヒドロキシルアミン化合物は、下記式（Ｉ）で示され、 式中、RとR1は明細書の記載と同意義および、Aはアミノ酸由来のジペプチド或いは立体配座的に制限されたジペプチド擬似体である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＣＥ阻害剤及び／またはＮＥＰ阻害剤として有用な N −ホルミルヒドロキシルアミン化合物 発明の概要 本発明はアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害活性及び/または中性エンドペプ チダーゼ(NEP)阻害活性を有する新規な化合物並びにそれらの化合物の製造方法 に関する。本発明はまた、そういったACE及び/またはNEP阻害化合物或いはそれ らの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物及び該組成物を用いる方法にも 関連する。 本発明化合物は、下記式（Ｉ）で示されるものであり、それらの医薬的に許容し うる塩をも含有する。 式中、Xは0もしくは1； Rは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール-(CH2)p-、ヘテロアリール-(C H2)p-、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、或いは Rはそれが結合する炭素原子と合して、任意にベンゼン環に縮合しうる3員〜7 員環を形成； R1は水素原子或いは-COR2（R2はアルキル、アリール-(CH2)p-、シクロヘテロ アルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p-、アルコキシ或いはシクロアルキル -(CH2)p-）； ｐは0或いは１〜8の整数；及び Aは１個もしくは２個の非タンパク性(non-proteinogenic)アミノ酸由来のジペ プチドもしくは以下に記載の立体配座的に制限されたジペプチド擬似体、或いは Aは構造式A(1)：のジペプチド誘導体、 ここで、R1a、R1b、R2a及びR2bは独立して水素原子、アルキル、アリールー(CH2 )p-、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p -、ビフェニルメチルから選ばれ、または R1aとR1b、或いはR2aとR2bはそれらが結合する炭素原子と合して、任意にベン ゼン環に縮合しうる3員〜7員環を形成；及び は、一個のヘテロ原子を含有した任意の５員もしくは６員環を指称し、かつ、水 素原子、アルキル、アリール-(CH2)p-もしくはシクロアルキル-(CH2)p-、シクロ ヘテロアルキル−(CH2)p-もしくはシクロヘテロアリール-(CH2)p-であるR5置換 基（記載どおり）を任意に含有してよく； R3は水素原子、アルキルもしくはアリール-(CH2)p-； R4はヒドロキシル基(OH)、O-アルキル、O-(CH2)p-アリール、もしくはNR1(R2) であり、R1及びR2独立して水素原子、アルキル、もしくはアリール-(CH2)p-もし くはヘテロアリール-(CH2)p-であって、但し、上記式；A(1)中、 の少なくとも一つは天然のα-アミノ酸以外、すなわちバリン、ロイシン、フェ ニルアラニン、チロシン、セリン、システイン、スレオニン、メチオニン、アス パラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン或いはプロリン以外でなければ ならない。 加えて、Aは以下の構造式A(2)を有する立体配座的に制限されたジペプチド擬 似体であってよく、かつ非タンパク性ジペプチドである。 従って、式Ｉの化合物は式： および を包含する。 語句“立体配座的に制限されたジペプチド擬似体”とは、従来のジペプチド： の属性を有し、かつ、回転自由を制限する付加的結合に基づき、高い生物学的性 質を有する構造骨格を指称する。 A(2)のジペプチド擬似体の具体例としては以下に列挙する立体配座的に制限さ れたジペプチド擬似体のいずれかが包含される。 なお、or及びandはそれぞれ、「または」及び「および」と訳す（以下、同様） 、Heterocy leは「ヘテロ環」と訳す A(5)に関しては、R11及びR12は独立して水素原子、アルキル、置換アルキル、 アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-、置 換アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれるか、またはR11及 びR12はそれらが結合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和シクロアルキル環 を形成、またはR11及びR12はそれらが結合した炭素原子と合してケト置換基、す な わち を形成； A(13)に関しては、R8、R9及びR7は独立して水素原子、アルキル、置換アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m- 、置換アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれ； R10及びR6は独立して水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換 アルケニル、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-、置換アリール-(CH2)m -及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれるか、またはR6及びR10はそれらが結 合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和シクロアルキル環を形成、或いはR6及 びR8はそれらが結合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和シクロアルキル環を 形成、或いはR9及びR10はそれらが結合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和 シクロアルキル環を形成； mは0もしくは1〜6の整数； R4はヒドロキシル基(OH)、O-アルキル、O-(CH2)m-ヘテロアリール、或いはNR1(R2)； R1及びR2は独立して水素原子、アルキル、アリール(CH2)p-、アリールもしく はヘテロアリール； R14は水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、もしくはフェニル； R15は水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはフェニル； R16はアルキル或いはアリール-(CH2)m-； R17は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シ クロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-、置換アリール-(CH2)m-或いはヘテロ アリール-(CH2)m-； R18は水素原子、アルキルもしくはアルケニル、またR18及びR17はそれらが結 合した炭素原子及び窒素原子と合して、５員或いは６員環の飽和なN-含有環を形 成； R19は水素原子もしくはアルキルであり、またA(4)中のR19及びX(CH)はそれら が結合した炭素原子と合して、炭素原子から成る芳香環を形成してもよい（A(15 )のように）。 出発化合物H-A(1)及びH-A(2)は文献に記載されており、或いは公知製造方法を 部分修正することで得る。例えば、式H-A(1)或いはH-A(2)［ここで、A(1)或いは A(2)は式A(5)、A(13)、A(16)、A(21)と同意義、Y（存在する場合）はCH2］の出 発化合物は、Thorsett等によるJ.Med.Chem.,29,p.251-260(1988)、Harris等によ る米国特許公報4,587,050、4,587,238、4,629,787及びヤナギサワ等による米国 特許公報4,734,410に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)［ここで、A(1)或いはA(2)は式A(3)及びA(13)と同意義 、YはS(O)n］の出発化合物は、ヤナギサワ等によるJ.Med.Chem.,30,p.1984-1991 (1987)及び31,p.422-428(1988)、Karanewskyによる米国特許公報4,460,579、Che ung等による米国特許公報4,594,341及びヤナギサワ等による米国特許公報4,699, 905に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)［ここで、A(1)或いはA(2)は式A(5)と同意義］の出発化 合物は、Karanewskyによる米国特許公報4,460,579、及び4,711,884に開示されて いる。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(3)（Yは-CH2-）及び A(21)と同意義]の出発化合物は、Watthey等によるJ.Med.Chem.,28,p.1511-1516( 1985)、及びWatthey等による米国特許公報4,410,520、4,470,988、4,473,575、4 ,537,885及び4,575,503並びに、Parsons等によるBiochemical＆Biophysical Res earch Comm.,117,p.108-113(1983)及び米国特許公報4,873,235に開示されている 。） 式H-A(1)或いはH-A(２)[ここでA(1)或いはA(2)は式(3)と同意義、Yは硫黄原子 もしくは酸素原子]の出発化合物は、Slade等によるJ.Med.Chem.,28,p.1517-1521 (1985)及び米国特許公報4,477,464及びイトウ等によるChem.Pharm.Bull.,34,p.1 128-1147(1986)及び34,p.2078-2089(1986)、並びにスギハラ等による米国特許公 報4,548,932（この場合、Yは酸素原子）及びカタカミ等による米国特許公報4,53 9,150（この場合、Yは硫黄原子）に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式(16)と同意義]の出発化合 物は対応する出発化合物[A(1)或いはA(2)は式A(3)と同意義]を還元することによ り得られる。 式H-A(1)或いはH-A(２)[ここで、A(1)いはA(2)は式A(22)と同意義]の出発化合 物は、Flynn等による米国特許公報4,973,585に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式(10)と同意義、Yは硫黄原 子(S)、-SOもしくは-SO2]の出発化合物は、Harris等及びPatchett等によるそれ ぞれ米国特許公報4,415,496及び4,617,301に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(10)（YはCH2）または式 A(23)（X2はCH2）と同意義]の出発化合物は、ThorsettによるActual.Chim.Ther. ,13,p.257-268(1986)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(11)、A(19)及びA(20)と 同意義]の化合物は、Attwood等によるFederation of European Biochemical Stu dies 165,p.201-206(1984)及び米国特許公報4,512,994並びにNatoff等によるDru gs of The Future,12,p.475-483(1987)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(12)と同意義]の出発化 合物は、Huang等による米国特許公報4,465,679に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)はA(式18)と同意義］の出発化 合物は、Bolos等によるTetrahedron，48，p.9567-9576(1992)に開示されている 。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(4)及びA(15)と同意義] の出発化合物は、欧州特許出願0629627A2に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(9)は同意義]の出発化合 物は、、米国特許出願番号100,408(ファイル HA611a)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(7)及びA(8)と同意義]の 出発化合物は、欧州特許出願481,522（Flynn等による）及び欧州特許出願053436 3A2（Warshawsky等による）に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(14)と同意義]の出発化 合物は、米国特許出願番号153,854(ファイル HA615)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式M17)は同意義]の出発化合物 は、欧州特許出願0599444A1（Barrish等による）に開示されている。 加えて、本発明によれば、治療上有効量の化合物Ｉ及び該化合物Ｉ用の医薬的 に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。 かかる医薬組成物は、高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった心臓血管の 治療に有用であろう。 更に、本発明によれば、ヒトや犬、猫を含めた哺乳類に対し、治療上有効量の 上記組成物を投与する工程を含む、高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった 心臓血管病の治療方法が提供される。発明の詳細な説明 語句“アルキル”或いは“低級アルキル”とは、炭素数１０以下、好ましくは 炭素数６以下の直鎖或いは枝分かれ炭素鎖を指称し、ヒドロキシ、アミノ、アル キル、シクロアルキル、アリール、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、-NH(低 級アルキル)、-N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボ キシもしくはヘテロアリールを含めた一個、二個或いは三個の置換基を任意に含 有していてもよい。 語句“アルケニル”とは、一個或いは二個の二重結合を有する炭素数３〜１０ の直鎖或いは枝分かれ炭素鎖、好ましくは一個の二重結合を有する炭素数３〜５ の直鎖の炭素鎖を指称し，アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、 アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、-NH(低級アルキル)、-N(低級アル キル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシもしくはヘテロアリー ルを含めた一、二或いは三個の置換基で任意に置換されていてもよい。 語句“アルコキシ”もしくは“低級アルコキシ”、並びに“アルキルチオ”も しくは“低級アルキルチオ”とは、酸素原子もしくは硫黄原子に上述のアルキル い基が結合したものを指称する。 語句“シクロアルキル”とは、炭素数３〜７の飽和環を指称する。 語旬“ハロ”とは、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードを指称する。 語句“アリール”とは、炭素数６〜１０の芳香族基、好ましくはフェニル、1- ナフチル及び2-ナフチルを指称し、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ 、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、-SO2NH2、アミノ-NH(低級アルキル)、-N( 低級アルキル)2、二及び三置換フェニル、1-ナフチル，或いは2-ナフチルから選 ばれる一、二或いは三個の置換基を任意に含んでもよく、ここで置換基は好まし くはメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ヒドロキシ及びアミノから選ばれる 。 語句“ヘテロアリール”とは、酸素原子及び硫黄原子の一個もしくは二個、及 び／或いは一個から四個の窒素原子を含有する（但し、環中のヘテロ原子の総数 は４以下）５員或いは６員の不飽和環を指称し、アルキル、アリール、シクロア ルキル、アルコキシ或いはハロを含む一、二或いは三個の置換基で任意に置換さ れていてもよい。ヘテロアリール環は、適当な炭素原子或いは窒素原子を経由し て結合している。好適なヘテロアリール基は、2-、3-或いは4-ピリジル、4-イミ ダゾリル、4-チアゾリル、2-及び3-チエニル並びに2-及び3-フリルを包含する。 また、語句“ヘテロアリール”とは上述の酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を含 有する５或いは６員環がベンゼン或いはピリジル環に縮合した二環式環も指称す る。好適な二環式環は２-及び３-インドリル並びに４-及び５-キノリニルである 。単環或いは二環性のヘテロアリール環はまた、低級アルキル、ハロ、ヒドロキ シ、ベンジル、或いはシクロヘキシルメチルによって適当な炭素原子上で更に置 換さ れていてもよい。また、単環或いは二環性の環が適当なN-原子を有するならば、 そういった窒素原子は、 ２,４-ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジル、或いはベンズヒドリル等の N−保護基で置換されていてもよい。 本発明の式Ｉの化合物は、下記反応式Ｉで概説するように製造することができ る（Xは０もしくは１の場合）。反応式Ｉ 反応式Ｉに示すとおり、酸２を適切に0-保護された（例えばPG1はベンジル、p -メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、トリチル、ベンズヒドリル等）ヒ ドロキシルアミンと反応させて、付加体3を得る。化合物3を直接アミンH-A(1)或 いはH-A(2)とカップリング反応させて分離しうるジアステレオマー混合物を得る か、または好ましくは化合物3を従来の技法を用いて、光学的にインリッチ(enri ched)にするかあるいは精製して、3*を得る。 引き続いて、H-A(1)或いはH-A(2)とカップリング反応させて、4をジアステレオ 的にインリッチ或いは純粋な形で得る。 4中のヒドロキシルアミンの窒素原子とホルミル化剤との反応により5を得る。こ の段階で一方或いは両方の保護基を、続けて或いは同時に脱離することにより、 本発明化合物IAを得る。例えば、PG1がベンジル、R4が0-ベンジルであるならば 、両方の保護基は水素化分解反応によって脱離されうる。PG1がベンジル及びR4 が0-メチル、もしくは0-エチルならば、PG1基は水素化分解によって脱離され、 エステル基は塩基による加水分解によって酸に変換されうる。THP或いはトリチ ルといったPG1基は、プロトン性溶媒中塩酸或いはトリフルオロ酢酸などの強酸 で処理することによって脱離されうる。 別法として、本発明化合物のIAは、下記反応式IIで示される手段により得るこ ともできる（Xは０もしくは１の場合）。反応式II 反応式IIに示したとおり、化合物3をホルミル化剤4aでホルミル化することによ り、酸化合物7を得る。この酸化合物はA(1)或いはA(2)と直接にカップリング反 応させるか、或いは光学分割することにより、7*を得、次いでカッップリング反 応をして化合物5を得る。次いで化合物5を上記に示したとおり、本発明化合物IA に変換する。 本発明の式Ｉの化合物は一つ以上の不斉中心を有する。従って、これらの化合 物はジアステレオマーの形態或いはそれらの混合物として存在し、そういった形 態のすべてが本発明の範囲内である。上記の製造プロセスで出発物質としてラセ ミ体、エナンチオマー、或いはジアステレオマーを用いることができる。ジアス テレオマー化合物を製造するとき、それらは従来のクロマトグラフィー或いは分 別再結晶法によって分離可能である。 本発明の式Ｉの化合物は、医薬的に許容しうる塩の形態で単離可能である。こ の目的に適当な塩は、ナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム 及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びにアルギニン、リシンなどの アミノ酸由来の塩が挙げられる。これらの塩は、以下の手順によって得られる。 すなわち、酸形態の該化合物を目的のイオンを与える当量の塩基と、塩が沈殿す る媒体或いは水性の媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥する。 本発明の式Ｉの化合物は、アンギオテンシン変換酵素及び／成いは中性エンド ペプチダーゼの阻害剤である。従って、式Ｉの化合物（及びそれらの医薬的に許 容しうる塩を包含）は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤或いは中性エンドペプ チダーゼ阻害剤が有用であることが明らかな生理学的な症状の治療に有用である 。かかる症状としては、心臓血管病、特に高血圧、うっ血性心不全、腎臓疾患、 肝硬変、並びに鎮痛性活性が挙げられる。式Ｉの化合物はまた、マトリックス金 属プロテアーゼ、例えばゼラチナーゼ、コラゲナーゼ及びストロミリシン(strom ylysin)といった他の金属プロテアーゼの阻害剤でもあり、従って骨関節症、リ ュウマチ性関節炎、転移腫瘍及び血管形成の治療において有用である。 式Ｉの化合物或いはそれらの医薬的に許容可能な塩の一種以上を、一日あたり 約１〜100mg/体重（kg）、好ましきは約１〜50mg/体重（kg）の量で投与するこ とにより、ヒトなどの咄乳類宿主において、利尿、ナトリウム排泄増加及び血圧 降下をもたらす。式Ｉの化合物は経口投与が好ましいが、皮下、筋肉内及び静脈 注射等の非経口ルートも用いることができる。一日あたりの投与量は一回、或い は一日を通して投与すべき服用量を二回から四回に分けることも可能である。 式ＩのACE及び／或いはNEP阻害剤は、ヒトANF99−126と組み合わせて投与可能 である。そういった組み合わせは、式Ｉの阻害剤を約1〜100mg/体重（kg）で、 及びヒトANF99−126を約0.001〜0.1mg/体重（kg）で含有する。 式ＩのACE及び／或いはNEP阻害剤は、医薬的に活性な他の物質と組み合わせて 投与可能である。例えば、カルシウムチャンネルブロッカー、カリウムチャンネ ルアクチベーター、コレステロール減少剤等が挙げられる。 式ＩのACE及び／或いはNEP阻害剤、またはそれらの医薬的に許容しうる塩並び に他の医薬的に許容しうる成分を、上述の医薬用途用に配合することができる。 経口投与に適当な組成物は、錠剤、カプセル剤及びエリキシル剤を包含し、非経 口投与に適当な組成物は、無菌溶液及び懸濁液を包含する。活性成分の約10〜50 0mgを許容医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理学的に許容しうるビヒク ル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤等と共に配合する。 本発明の好適な化合物は式Ｉにおいて、 R1が水素原子、 Xが1、 Rがアルキル或いはアリールアルキル、並びに R1a及びR1bがそれぞれ独立してメチルもしくはエチル等のアルキル、或いはベ ンジル等のアリールアルキル、または R1a及びR1bがそれらが結合している炭素原子と合して3員から７員環、好まし くは５員環を形成、または R1a及び/或いはR1bがビフェニルメチレンで、その他が水素原子 の場合である。 また、好適なものとしてAがA(1)、好ましくは式： が非タンパク性アミノ酸、R3が水素原子、メチルもしくはエチルといったアルキ ル、フェニルといったアリール、或いはベンジルといったアリールアルキル、 R2a及びR2bが独立して、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル(R2a 及びR2bの少なくとも一つは水素原子以外である）、或いはR2a及びR2bがそれ らが結合している炭素原子と合して3員から７員環、好ましくは５員環或いは６ 員環を形成する 場合の化合物である。 また、AがA(2)であり、Ｒ4が水酸基である化合物も好適である。 以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を表す。 実施例１ 化合物：の製造 A. A(1). BOC−L−セリン(24.3g、0.118mol)/乾燥ジメチルホルムアミド（25ml）溶液を 、冷却した(0℃、氷−塩浴)60％水素化ナトリウム（10.1g、0.25mol）/乾燥ジメ チルホルムアミド（200ml）の懸濁液に1.0時間かけて滴下し、攪拌を0℃で泡立 ちが収まるまで（約2.0時問）続けた。反応混合物を１−フルオロ−２−ニトロ ベンゼン(14.3ml、0.13mol)で20分間かけて滴下処理し、0℃、アルゴン下で4.0 時間攪拌し、次いで氷−水（750ml）に注ぎ、エーテル(Et2O、2x100ml) で抽出した。水層を６N塩酸（70l）でｐＨ1.0とし、酢酸エチル（3x500ml）で抽 出し、併せた有機抽出液を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム) し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成混合物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、溶出液：ジクロロメタン/メタノー ル/酢酸=100/5/0.2）を行うことにより精製し、1H-NMR)13C−NMRスペクトルデー タが一致した濃厚な黄色シロップ状の表題化合物（27.222g、70.7％）を得た。T LC:Rf0.27(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール/酢酸＝100/5/0.5;UV、PMA) 。 A(2). 上記A(1)化合物(27.1g、83mmo1)/乾燥メタノール（500ml)溶液を10%パラジウ ム/炭素（900mg）で処理し、2.0時間水素化（40psi）した。反応混合物をミリ細 孔単位のセライト(Celite、登録商標）パッドを通してろ過し、そのパッドをメ タノール（5x100ml）で十分に洗浄した。その暗色濾液を乾固するまで蒸発させ 、真空下で乾燥したところ暗色固体を得た。粗生成物をジクロロメタン/ヘキサ ン（1/4）でトリチュレートしたところ、1H-NMR、13C−NMRスペクトルデータが 一致した淡黄褐色固体の表題化合物（17.69g、71%)を得た。TLC：Rf0.15(シリカ ゲル；ジクロロメタン/メタノール/酢酸=20/1/1；UV)。 A(3). 上記A(2)化合物(16.69g、56.3mmol)/乾燥ジメチルホルムアミド（121ml）溶液 を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(10.64g、55.5mmol) で処理し、室温で3.0時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル （2x492mmol）と1.ON炭酸水素ナトリウム（492m）間に分配し、併せた有機抽出 液を水（3x492ml）及び食塩水(492ml)で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム） し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（メルク社、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン混合液＝1 /4、1/2、1/1）を行うことにより精製し、1H-NMR、13C−NMRスペクトルデータが 一致した、帯灰白色結晶の表題化合物（10.5g、72.4％）を得た。TLC：Rf0.40( シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン＝1/4；UV)。 B. 上記A込化合物(640mg、2.30mmo1)/乾燥テトラヒドロフラン（12ml)溶液を0℃ でLiN(TMS)2(テトラヒドロフラン中、1.0M、2.60ml、2.60mmol)、続いて約30秒 後、ベンジルブロモアセテート(475μｌ、687mg、3.0mmol)で処理した。25分後 、混合物を飽和塩化アンモニウムで反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出 した。酢酸エチル抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ 過し、ストリップしたところ、黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（メルク社SiO2、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝3/7）を行うことによ り精製し、無色油状／泡状の表題化合物（967mg、98%）を得た。 C. 上記B化合物(960mg、2.25mmol)/1，４−ジオキサン（4ml)溶液を室温で4.0M塩 酸／1，4−ジオキサン(6ml)で処理した。3時間後、混合物を真空下で濃縮し、エ ーテルでトリチュレートしたところ固体を得、更にストリップしたところ表題化 合物（858mg、理論値の105%）を得た。m.p．152-155℃。 D. D(1). ベンジルマロン酸(23.06g、0．12mol)/水（200m）溶液を37%ホルムアルデヒド 溶液（278.4ml）及び40%水性ジメチルアミン（(CH3)2NH）(35ml、0.31mol)で処 理し、室温、アルゴン下、一晩攪拌した。透明な溶液を内部温度が90℃になるま で2.0時間加熱し（そのとき、気体の発生が止まった）、冷却し、12N塩酸(20ml) でｐＨ1.0にまで酸性とした。白色沈殿物をろ別し、水で洗浄し（3x25ml）、真 空下で乾燥したところ、1H-NMR、13C−NMRスペクトルデータが一致した白色固体 の表題化合物（12.85g、66.6％）を得た。TRC：Rf0.63(シリカゲル；ジクロロメ タン/メタノール＝9/1；UV)。m.p．66-68℃。 D(2). 上記D(1)化合物(8.9g、54.9mmol)及び0-ベンジルヒドロキシルアミン(26.7g、 0.23mol)/無水エタノール(9.Oml)溶液を７日間加熱還流し、室温まで冷却し、乾 固するまで蒸発させた。残渣のシロップを1.ON水酸化ナトリウム溶液（55ml）に 溶解し、15分間攪拌し、次いで酢酸エチル（4x18ml）で抽出した。有機層を水 洗し（3x10ml）、水性抽出液を併せ、l.ON塩酸（62ml)でpH2.0に酸性とした。酸 性の水層を酢酸エチル（5x75ml）で抽出し、併せた有機抽出液を水洗し(2ｘ30ml )、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で 乾燥した。粗生成物（3.93g、25.1%）をエーテル/ヘキサン(1/4、2x25ml)でトリ チュレートし、得られたすべての固体をジクロロメタンに溶解し、ろ過し、不溶 性の沈殿をジクロロメタンで洗浄した。透明なろ液を蒸発させ、真空下で乾燥し たところ、1H-NMR及び13C−NMRスペクトルデータが一致した不透明な無色固体と して表題化合物を得た。 TLC：Rf0.33(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール＝9/1；UV、PMA)。 m.p．69-71℃。 D(3). ギ酸（17.5m）と無水酢酸（Ac2O）(1.75ml)の冷却した(0℃、氷−塩浴）混合 物を20分間攪拌し、上記D(2)化合物(1.Og、3.5mmol)で処理し、攪拌を0℃で更に 3.0時間続けた。反応混合物を乾固するまでストリップさせ、エーテル(2x25ml) 、トルエン(20ml)及びヘキサン(2x50ml)から蒸発させ、真空下で乾燥したところ 、1H-NMR及び13C−NMRスペクトルデータが一致した濃厚シロップ状の表題化合物 (1.096g、100%粗収率）を得た。 TLC：Rf0.23(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール＝9/1；UV、PMA)。 D(4). 上記D(3)化合物(366mg、l.19mmol)/ジクロロメタン(9ml)溶液を0℃で、ヒドロ キシベンゾトリアゾール(HOBT)水和物(210mg)、続けてエチルアルミニウムジク ロライド(EDAC、230mg、1.20mmol)で処理した。20分後、混合物を上記Cのアミン 塩酸塩3(390mg、1.07mmol）、続けて４−メチルモルホリン(200μｌ、184mg、1. 8mmol）で処理した。混合物を0℃で1時間、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸 エチルと5%織酸水素カリウム(KHSO4)間に分配した。酢酸エチル抽出液を水、50% 飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥(NaSO4)し、ろ過し 、ストリップした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク社Si02、溶出 液：50%〜60％%酢酸エチル/ヘキサン）を行うことにより精製し、白色泡状の表 題化合物（550mg、84%）を得、このものはNMR及びHPLCにより１：１のジアステ レオマー混合物であることがわかった。 E．異性体A 上記D化合物(535mg、0.87mmol)/メタノール(10ml)溶液を、10%パラジウム/炭 素（123mg）を用いて室温で2.75時間水素化（風船を装備）した。溶媒をセライ トろ過し、濾液をストリップしたところ、表題異性体Aと異性体B： のジアステレオマー混合物を得た。 その残渣/メタノール溶液をエーテルでトリチュレートしたところ、ジアステ レオマー混合物(350mg)を得た。本混合物（約255mg）を分取HPLC（YMC S5ODS， 30x250mm カラム；流速25ml/分、220nmで検出；40%B溶媒混合物(AとB)から100% Bで直線勾配による溶出（溶媒A:90%水/10%メタノール/0．１%トリフルオロ酢酸( TFA)、溶媒B：10%水/90%メタノール/0.1%TFA）、表題異性体A tR＝14.4分；分 離を三回行った）。目的のフラクションをストリップし、酢酸エチルで共沸、次 いで酢酸エチルに再度溶解し、エーテルでトリチュレートしたところ帯灰白色固 体の表題異性体A(105.5mg）を得た。 MS：(M+NH4)+459； (M-H)- 440。 HPLC YMC S3 ODSカラム(6.0x150mm)；20分かけて、40%B溶媒混合物(AとB)か ら100%Bで直線勾配による溶出（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸、溶媒B ：0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）；流速1.5ml/分、220nmで検出、ｔR＝9.67 分（96.0%）。 元素分析（C22H23N3O7・1.6水・0.1酢酸エチル・0.1エーテル）： 理論値；C,56.29;H,5.80；N,8.64、 実測値；C,56.21;H,5.15；N,8.29。実施例２ 化合物： の製造 実施例1/Eの異性体Aと異性体B(1：1ジアステレオマー混合物、535mg、0.87mmol) /メタノール(10ml)溶液を、10%パラジウム/炭素（123mg）を用いて室温で2.75時 間水素化（風船を装備）した。溶媒をセライトろ過し、濾液をストリップしたと ころ異性体A及びBのジアステレオマー混合物を得た。残渣のメタノール溶液をエ ーテルでトリチュレートしたところジアステレオマー混合物(350mg)を得た。本 混合物（約255mg）を分取HPLC(YMC S5 ODS，30x250mm カラム；流速25ml/分 、220nmで検出；40%B溶媒混合物(AとB)から100%Bを30分かけて直線勾配(溶媒A:9 0%水/10%メタノール/0.1%TFA、溶媒B：10%水/90%メタノール/0.1%TFA)、異性体B ｔR=18.6分；分離を３回行った）による分離を行なった。目的のフラクション をストリップし、酢酸エチルで共沸、次いで酢酸エチルに再び溶解、エーテルで トリチュレートしたところ、帯灰白色固体の異性体B(88.0mg)を得た。 MS:（M+NH4）+459； (M-H)- 440。 HPLC YMC S3 ODSカラム(6.0x150mm)；20分かけて40%B溶媒混合物(AとB)から1 00%Bで直線勾配による溶出（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸、溶媒B：0 %水/90%メタノール/0.2%リン酸）；流速1.5ml/分、220nmで検出、tR＝13.8分（9 4.0%）。 元素分析(C22H23N3O7・1.5水・0.2エーテル)： 理論値：C,56.66;H,5.84；N,8.69、 実測値：C,56.84;H,5.22；N,8.42。実施例３ 化合物： の製造 A.(１R,2S)-(−)−エフェドリン塩 実施例1/D(1)の化合物： (2.563mg、8.98mmol)/アセトニトリル(20ml)溶液を、(1R,2S)−(−)−エフェド リン(1.522mg，9.2mmol）で処理し、均一になるまで攪拌した。溶媒のほとんど を回転蒸発により除去し、残渣をエーテル(25ml)に溶解し、混合物が僅かに濁る まで数回に分けてヘキサン(16ml)で処理した。溶液に種を入れ、室温で一晩静置 した。沈殿物をろ過して集め、エーテル/ヘキサン（1/1）ですすぎ、乾燥したと ころ、白色結晶(2.101mg)([α]D＝−16.4°(c0.6、ジクロロメタン))を得た。固 体(2.087mg)をジクロロメタンに溶解し、濃縮し、エーテル(18ml)及びヘキサン( 8m1)で希釈し、種を入れた。沈殿物をろ過して集め、エーテル/ヘキサン（1/1） で洗浄し、続いてヘキサンで洗浄したところ、表題化合物(l.995mg)を得、この ものは一方の異性体においてはジアステレオ的にインリッチであったが、ジアス テレオ的に純粋でなかった([α]D＝−17.0°(c0.6、ジクロロメタン))。 m.p．110-114℃。 その固体をアセトニトリルから再結晶を繰り返すことにより、X-線結晶構造解析 に適当なものを得た。m.p．117−119℃。([α]D＝−19.7°(c0.4、ジクロロメタ ン))。 B. B(1). L-(+)-ヒドロキシノルロイシン(75g、509.6mmol)及び炭酸ナトリウム(54g、50 9.6mmol)／水(900ml)の攪拌した溶液を室温、アルゴン下で、N-エトキシ-カルボ ニル-フタルイミド(111.7g，509.6mmol)で処理した。2.0時間攪拌後、生成した 溶液をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を氷浴下で冷却し、６N塩酸溶 液を用いて注意深くｐＨ=3にまで酸性とした。沈殿化した白色固体をろ過し、真 空下で五酸化リン(P2O5)を用いて乾燥したところ、B(1)化合物（124.5g）を得た (収率88.1%)。 m.p．162℃。 B(2). 上記B(1)化合物(124.5g、0.449mol)及び炭酸セシウム(73.2g、0.225mol)/DMF( 1.25L)の攪拌したスラリーに、室温、アルゴン下で、臭化ベンジル(98.4g，0.57 5mol)を加えた。2.5時間後、生成した溶液を酢酸エチル(3.0L)に注ぎ、水洗(３ 回）し、5%塩化化リチウム（LiCl）溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マ グネシウム）し、真空下で蒸発させたところ油状の表題化合物(142g)を得た(収 率86.1%)。 B(3). 攪拌、冷却した(-78℃、ドライアイス-IPA浴)、塩化オキサリル溶液(ジクロロ メタン中、2.0M溶液、16.3ml、32.6mmol)にアルゴン下で、ジメチルスルホキシ ド(4.64ml、65.32mmol)／乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液を滴下した。滴下が完 結後その溶液を−78℃で15分間攪拌し、次いで上記B(2)化合物(10g、27.22mmol) /乾燥ジクロロメタン(70ml)溶液で処理し、更に−78℃で15分間攪拌し、ゆっく りとトリエチルアミン(16ml)で処理した。生成した溶液を−78℃で15分間攪拌し 、徐々に0℃まで昇温し、酢酸エチル/エーテル(1：1、500ml)に注ぎ、1.0N塩酸 溶液、水及び食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発し たところ淡黄色油状の表題化合物(10g)を得た(収率100%)。 B(4). 攪拌、冷却した(0℃、氷浴)、上記B(3)化合物(10.1g、27.64mmol)/乾燥ジクロ ロメタン(100ml)溶液をアルゴン下で、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中、2 .0M溶液、23.4ml、46.8mmol)溶液で処理した。生成した溶液を45分間攪拌し、飽 和塩化アンモニウム溶液(100ml)で反応を抑え(発泡)、エーテル/水(1/1、400ml) 間に分配した。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル(2x150ml)で抽出した。 有機抽出液を併せて食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下 で蒸発したところガム状の表題化合物（10.3g）を得た(収率98.7%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝6/4、Rf＝0.42、UV及びPMA。B(5). 攪拌、冷却した(-78℃、ドライアイス−IPA浴)、塩化オキサリル溶液(ジクロ ロメタン中、2.0M溶液、257.3ml、514.6mmol)にアルゴン下で、ジクロロメタン( 300ml)を加えた。この溶液に、ジメチルスルホキシド(80.4g、1.03mol)／乾燥ジ クロロメタン(30ml)溶液を滴下した。滴下が完結後、反応混合物を−78℃で20分 間攪拌し、次いで上記B(4)化合物(151g、395.88mmol)／乾燥ジクロロメタン(700 ml)溶液で処理し、更に−78℃で20分間攪拌し、ゆっくりとトリエチルアミン（3 00ml）で処理した。生成した溶液を−78℃で15分間攪拌し、徐々に0℃まで昇温 し、酢酸エチル/エーテル(1/1、３L)に注ぎ、1.0N塩酸溶液、水及び食塩水で洗 浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発したところ黄色油状の表 題化合物（149.4g）を得た(収率99.5%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝6/4、Rf＝0.5、UV及びPMA。 B(6). 冷却(−78℃、ドライアイス−IPA浴)、攪拌した塩化チタン(iv)(112.05g、590 .65mmol)/ジクロロメタン(1.5L)溶液をアルゴン下で、塩化メチルマグネシウム （テトラヒドロフラン中、3M溶液、196.9ml、590.65mmol)で処理した。その黒色 溶液を−35℃まで昇温し、上記B(5)化合物(149.4g、393.77mmol)の溶液を滴下し た。滴下が完結後、生成した溶液を0℃まで昇温し、0℃で２時間攪拌し、飽和塩 化アンモニウム溶液で反応を抑えた。ジクロロメタン層を分離した。水層 をジクロロメタン(2x700ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を併せて、食塩 水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させた。黒色残渣 をシリカゲルのパッド（E.メルク社、230-400メッシュ、900g、溶出液：酢酸エ チル/ヘキサン＝1/1）に通して溶出したところ、TLC上単一の黄色油状の表題化 合物(144.8g)を得た(収率93%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、Rf＝0.4、UV及びPMA。 B(7). 攪拌した上記B(6)化合物(44.3g、364.89mmol)及びアジドトリメチルシラン(63 .06g、547.34mmol)／乾燥ジクロロメタン(2.2L)溶液を室温、アルゴン下で、ボ ロン トリフルオリド ジエチルエーテラート（67.32g、474.36mmol）で処理し た。５日間攪拌後、生成した溶液に水(1.5L)を加え、反応を抑えた。有機層を分 離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マ グネシウム）し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（E.メルク社、230-400メッシュ、700g、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/ 3）で精製したところ、TLC上単一の淡黄色油状の表題化合物（124.9g）を得た( 収率81.3%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝3/7、Rf=0.5、UV及びPMA。 B(8). 上記B(7)化合物(124.8g、296.81mmol)及び10％パラジウム/炭素（32g）/乾燥 ジメチルホルムアミド(2.0L)溶液を、24時間水素化した。反応完結後、アルゴン を反応混合物にバブルして過剰の水素を除去し、硫化メチル(2.6ml)をパラジウ ム毒として加えた。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（46. 74g）、続いてエチル-3-(3-ジメチルアミノ)-プロピルカルボジイミド・塩酸塩( 68.74g)を加えた。生成した溶液を室温、アルゴン下で、3.5時間攪拌し、酢酸エ チル(2L)で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を0.5N塩酸溶液、飽 和炭酸水ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し 、真空下で蒸発させ、ガム質を得た。このものをエーテル/ヘキサン（2/1）でト リチュレートしたところ、TLC上単一の白色固体の表題化合物(74.5g)を得た(収 率87.7%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ジクロロメタン＝3/7、Rf＝0.35、UV及びPMA。 B(9). 上記B(8)化合物(74.5g、260.19mmol)／メタノール(900ml)とジクロロメタン(2 50ml)混合の攪拌溶液を室温、アルゴン下で、ヒドラジン・一水和物(18.24g、36 4.26mmol)で処理した。48時間後、固体をろ過して除き、ろ液を真空下で蒸発さ せ、固体(41g)を得た。 上記の固体(41g)/ジクロロメタン(2L)の攪拌溶液に室温、アルゴン下で、トリ エチルアミン(50ml)及び塩化トリフェニルメチル(83.41g)を加えた。1.5時間後 、生成したスラリー物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（無 水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させたところガム質を得た。このものを エーテル-ペンタンでトリチュレートしたところ、白色固体の表題化合物（100.1 g）を得た(収率96.5%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝6/4、Rf＝0.53、UV及びPMA。B(10). 攪拌した、上記B(9)化合物(50g、125mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(1020ml) 溶液に室温、アルゴン下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトヒ ドロフラン中、1.0M溶液、627.3ml、627.3mmol)溶液とエチルブロモアセタート( 104.8g、627.3mmol)/テトラヒドロフラン(523ml)溶液を1.0時間かけて同時に（ 同速度で）加えた。完全に加え終わった後、その溶液を30時間攪拌し、飽和塩化 アンモニウム溶液(1.OL)で反応を抑え、酢酸エチル(3x700ml)で抽出した。酢酸 エチル抽出液を併せて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥 （無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させたところ黒色油状物を得た。こ の実験を同スケールで繰り返し、同様の結果を得た。その黒色油状物を併せて、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（E.メルク社、230-400メッシュ、1.6kg、 溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）による精製を行ったところ、淡黄色油状物 を得た。このものを乾燥ジクロロメタン(2L)に溶解し、トリフルオロ酢酸(78ml) で処理した。溶液を室温、アルゴン下で1.0時間攪拌し、次いで真空下30℃で蒸 発させた。残渣を1.0N塩酸溶液（400ml）で希釈し、エーテル（2x400ml）で洗浄 した。水層を固体の炭酸水素ナトリウムで注意深くｐＨ=7-8に中和し（発泡）、 ジクロロメタン(3x1.2L)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を併せて、乾燥（無 水硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発させたところ，TLC上単一の淡褐色油状の 表題化合物(51.5g)を得た(収率84.7%)。 TLC：シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/酢酸＝8/1/1、Rf＝0.3、PMA及び ニンヒドリン。 C. 上記A化合物(641mg、1.42mmol)を酢酸エチルと5%KH2PO4（リン酸でpH2.5に調 節）間に分配した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。貯めた酢酸 エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ストリッ プしたところ油状物を得た（推定1.42mg）。油状物をジクロロメタン(10ml)に溶 解し、生成した溶液を上記Ｂアミン（364mg、l.50mmol）／ジクロロメタン(2ml) で処理し、0℃に冷却した。混合物を引き続いて、HOBT水和物(l95mg)、続いてED AC(285mg、1.48mmol)で処理した。0℃で45分間、室温で45分間攪拌後、混合物を 酢酸エチル及び5%KH2PO4(リン酸でpH2.5に調節）間に分配した。酢酸エチル抽出 液を水、50%飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥(硫酸ナ トリウム)し、ろ過し、ストリップした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （E.メルク社、SiO2、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝7/3）による精製を行った ところ、ジアステレオ的に純粋な化合物として表題化合物(427mg、59％、TLC Rf 0.37（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝8/2）)を得た。加えて、少ない方のジア ステレオマーをそのカラムより単離（66mg、9%、TLC：Rf 0.27（酢酸エチル/ヘ キサン＝8/2）した。このもののNMRは表題化合物の異性体と一致した。 D. 無水酢酸(500μｌ)を0℃でギ酸(5.0ml)に加え、混合物を30分間攪拌した。こ の溶液の約2.6mlを、上記Ｃ化合物(208mg、0.413mmol)/テトラヒドロフラン（1. 1ml）溶液に0℃で加えた。30分後、溶媒のほとんどを回転蒸発させることによっ て除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。酢酸エ チル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、ストリップし たところ油状泡状の表題化合物(2l6mg、97%)を得、このものは更に精製すること なく次の反応に直接用いた。 TLC：Rf＝0.37(酢酸エチル)。 HPLC YMC S3 ODS カラム（6.0x150mm）；40%B溶媒混合物(AとB)から100%Bで 20分かけて直線勾配による溶出、（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸；溶 媒B:0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）、流速1.5ml/分、220nmで検出；tR＝17.2 分（100％）)。 E. 上記D化合物(216mg、0.402mmol)/無水エタノール(5ml)溶液を、10%パラジウム /炭素（33mg）を用いて室温で2時間水素化した(風船装備)。混合物をセライトろ 過し、ストリップし、酢酸エチル／エーテル／ヘキサンで二回共沸させたところ 、帯灰白色の泡状の表題化合物（174mg、97%）を得た。 TLC：Rf＝0.33(酢酸/酢酸エチル＝5/95)。 HPLC YMC S3 ODS カラム（6.0ｘ150mm）；40%B溶媒混合物(AとB)から100%B で20分かけて直線勾配による溶出、（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸； 溶媒B:0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）、流速1.5ml/分、220nmで検出；tR＝12 .8分（100％））。 F. 攪拌した、上記E化合物(168mg、0.376mmol)/メタノール(3ml)溶液を、室温で １N水酸化ナトリウム水溶液（3ml）で処理した。3.5時間後、更に１N水酸化ナト リウム水溶液（3ml）を加えた。総計6時間後、混合物を5%硫酸水素カリウム（KH SO4）で酸性とし、酢酸エチルで二回抽出した。その酢酸エチル抽出液を食塩水 で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ストリップした。残渣を少量の メタノール及び酢酸エチルに溶解し、エーテル/ヘキサンでトリチュレートする ことによって、帯灰白色固体/泡状の表題化合物(134mg、86%)を得た。 （[α]D＝＋18.0°（c0.5,ジクロロメタン）。 TLC Rf0.10（酢酸/酢酸エチル＝5/95）。 HPLC YMC S3 ODS カラム（6.0x150mm）；40%B溶媒混合物(AとB)から100%Bで 20分かけて直線勾配による溶出、（溶媒A90%水/10%メタノール/0.2%リン酸；溶 媒B:0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）、流速1.5ml/分、220nmで検出；tR＝9.00 分（>97.4%）)。 元素分析（C21H29N3O6・0.75水・0.3エーテル）: 理論値:C,58.57;H,7.42;N,9.23、 実測値:C,58.31;H,7.20;N,8.99。実施例４ [S-(R*,R*)]-3-[[3-(ホルミルヒドロキシアミノ)-1-オキソ-2-（フェニルメチル ）プロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-１H-ベンズアゼピン-1-酢 酸の製造 A. A(1). 固体アジ化ナトリウム(26.0g、0.2mol)を、上部にスタラーを備えた三ツ口丸 底フラスコに入れ、温水(26ml)でペースト状にし、クロロホルム（160ml）層と し、0℃(氷-塩浴)まで冷却した。混合物を10分かけて濃硫酸(11.2ml、0.5当量) で滴下処理し、更に10分間攪拌、次いで無水硫酸ナトリウムを入れたフラスコに デカントした。その乾燥させた溶液を漏斗に詰めたグラスウールを通して、500m l丸底フラスコにろ過した。アリコート(aliquot、1.0ml)を、指示薬としてフェ ノールフタレインを用い、1.0N水酸化ナトリウムで滴定したところ、規定度1.7N のアジ化水素酸を得た。 テトラロン(15.94g、0.108mol)をアジ化水素酸溶液(0.136mol或いは1.25当量) に加え、40-45℃に加熱（油浴）、次いで36.0N硫酸(28.7ml、5当量)で1.0時間か けて滴下処理した（最初の30分間は滴下毎に、激しい発砲が起こった）。反応混 合物を室温まで冷却し、水(720ml)に注ぎ、５分間攪拌した。そして溶液を 酢酸エチル(3x250ml)で抽出し、併せた有機抽出液を食塩水(100ml)で洗浄し、乾 燥(無水硫酸マグネシウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥し た。粗生成物(17.819g)を、ジクロロメタン(70ml)及びヘキサン(400ml)から再結 晶し、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した帯灰白色沈殿物（10.017g 、融点：138−140℃）の表題化合物を得た。 その母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、240g、溶出液：酢 酸エチル/ヘキサン＝1/4）で精製したところ、別途5.058g量を得た(総収量＝15. 075g、85.6%)。 TLC：Rf 0.37（シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン＝１／１；UV）。 A(2). 上記A(1)化合物(1.0g、6.20mmol)/乾燥クロロホルム(15ml)溶液を、0℃(氷-塩 浴)まで冷却し、五塩化リン(1.5g、7.20mmol)、続いてヨウ素（15mg）で処理し 、0℃でアルゴン下で30分間攪拌した。黄色溶液を臭素(0.39mlもしくは1.2g、7. 51mmol)で処理し、室温まで昇温させ、アルゴン下4.0時間加熱還流した。そして 、混合物を氷-水(20g)に注ぎ、攪拌し、各層を分離し、水層をクロロホルム（25 ml）で洗浄した。併せた有機抽出液を水（5.0ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグ ネシウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成混合 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、70g、溶出液：酢酸エチ ル/ヘキサン＝1/9）で精製したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが 一致した帯灰白色沈殿物(1．137g、融点：170-172℃、70.1%)の表題化合物を得 た。TLC：Rf0.13（シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン＝1/4；UV）。 A(3). 上記A(2)化合物(936mg、3.9mmol)及びアジ化ナトリウム(300mg、4.6mmol)/乾 燥ジメチルスルホキシド(20ml)溶液を、60℃（油浴）、アルゴン下で6.0時間攪 拌した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水(l25ml)に注ぎ、15分間攪拌し、ろ 過し、形成した固体を水で洗浄した。粗生成物を真空下、60℃で24時間ドライエ ライト（drierite）で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRが一致した帯灰白色 固体の表題の化合物(725mg、融点：150-152℃、91.9%)を得た。TLC：Rf 0.58（ シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4、次いで1/1；UV）。 A(4). 上記A(3)化合物(10.858g、53.7mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(100ml)溶液を 、臭化テトラブチルアンモニウム（Bu4NBr）(1.791g、5.56mmol)及び粉末水酸化 カリウム(3.937g、70.2mmol)、次いでブロモ酢酸エチル（6.8ml、61.3mmol）で 処理した。反応混合物を室温、アルゴン下で、1.5時間攪拌し、次いで水（196ml ）及びジクロロメタン（2x375ml）間に分配した。併せた有機抽出液を水（2x196 m1）及び食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固 するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物を先の工程の粗生成混合物(2.9 36g、12.86mmolスケール)と併せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル ク社、溶出液：トルエン/酢酸エチル＝98/2及び酢酸エチル/ヘキサン＝1/9）で 精製を行ったところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した固体の表 題の化合物(15.48g、93.5%)を得た。 TLC：Rf 0.63（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/2、UV）。 A(5). 上記A(4)化合物(8.95g、31.0mmol)/無水エタノール(50ml)溶液を、10%パラジ ウム/炭素（443mg）で処理し、最初の1.5時間は30分毎にパール・ボトル（Parr bottle）をガス抜きながら、3.5時間水素化(45psi)した。混合物をミリ細孔単位 のセライトパッドを通してろ過し、該パッドを無水エタノール(50ml)で十分に洗 浄した。透明ろ液を乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥したところ、IH-NMR及 び13C-NMRスペクトルデータが一致した濃厚黄色シロップ状の表題化合物（7.929 g、97.5%）を得た。 TLC：Rf 0.45（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=9/1、UV）。 A(6). 上記A(5)化合物(14.8g、56.4mmol)及びL-酒石酸(8.50g)/熱無水エタノール(11 8ml)溶液を、0℃で一晩、室温で３日間、次いで0℃で更に２日間放置した。形成 した固体を無水エタノール(118ml)から二回以上再結晶を行い、ばらつきのない 比旋光度が得られるまで該再結晶を行った。二回目の再結晶からの沈殿物（6.31 9g）を酢酸エチル(100ml)に懸濁し、10%水酸化アンモニウム(12ml)で処理し、５ 分間攪拌した。有機層を分離し、10%水酸化アンモニウム(10ml)及び食塩水(15ml )で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真 空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した白色固 体の表題化合物(3.927g、融点：105−107℃、26.5%)を得た。 [α]D＝-277°（c0.99、エタノール）、TLC：Rf 0.45（シリカゲル、ジクロロ メタン/メタノール＝9/1、UV）。 B. 実施例3/Aエフェドリン塩(414mg、0.93mmol)を、５％第一リン酸カリウム（KH2 PO4、pH2.5に調節、4.0ml）と酢酸エチル（2x20ml）間に分配し、有機抽出液を 併せて、食塩水(4.0ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固 するまで蒸発させ真空下で乾燥したところ、透明のシロップである実施例4/A化 合物の遊離酸（286.6mg、100%粗収率）を得た。 上記遊離酸(286.6mg、0.93mmol)/乾燥ジクロロメタン(6.0ml)溶液を0℃(氷−塩 浴)まで冷却し、上記の遊離アミン(271mg)/乾燥ジクロロメタン溶液、HOBT水和 物(126.1mg、0.93mmol)及びEDAC(185.4mg、0.97mmol)で連続的に処理した。反応 混合物を０℃で1.0時間、室温で2.0時間攪拌し、次いで酢酸エチル(2x20ml)及び 水(4.0ml)間に分配した。その有機抽出液を5%KH2PO4（pH2.5に調節；4.0ml）、 水(4.0ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（4.0ml）及び食塩水（4.0ml）で洗浄 し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で 乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、70g、 溶出液：酢酸エチル/ヘキサン混合物＝1/3及び1/1）で精製を行ったところ、純 粋な表題化合物(202mg)及び純粋でない生成物を得た。二回目のクロマトグラフ ィーにより、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致したシロップ状の表題 化合物(総計：292.1mg、59.3%)を得た。 TLC：Rf 0.32（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 C. 冷却したギ酸溶液(5.0ml)を無水酢酸（Ac2O、0.5ml）で処理し、0℃で30分間 攪拌した。上記B化合物(288mg、0.54mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)溶液 を0℃(氷-塩浴)まで冷却し、上記の無水酢酸/ギ酸混合物(3.4ml)で処理し、次い で0℃で1.0時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣のシロップ を酢酸エチル(40ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(5.0ml)及び食塩水(5.0m l)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、ト ルエンから蒸発させ、真空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトル データが一致したシロップ状の表題化合物（311.3mg、100%粗収率）を得た。TLC :Rf 0.18（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 D. 上記C化合物(311mg)/メタノール(10ml)溶液を、10%パラジウム/炭素(53mg)で 処理し、室温で2.0時間水素化した(風船装備)。反応混合物をメタノール(10ml) で希釈し、ミリ細孔単位のセライトパッドを通してろ過し、該パッドをメタノー ル(3x10ml)で十分に洗浄した。透明ろ液を乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥 したところ、1H-NMR及び13C-NMRデータが一致したシロップ状の表題化合物（256 .7mg、100%粗収率）を得た。TLC：Rf 0.25（シリカゲル、ジクロロメタン/メタ ノール＝9/1、UV）。 E. [S-(R*，R*)]-3-［［3-（ホルミルヒドロキシアミノ）-1-オキソ-2-（フェ ニルメチル）プロピル］アミノ］-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズア ゼピン-1-酢酸 上記D化合物(256.7mg)/メタノール(3.5ml)溶液を、1.0N水酸化ナトリウム（2 ．17ml、4当量）で処理し、室温、アルゴン下で１時間攪拌した。反応混合物を5 %KHSO4（9.45ml）を用いてpH1.0にし、酢酸エチル（40ml）で抽出し、有機抽出 液を食塩水（5.0ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固す るまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をジクロロメタン/ヘキサン（1/4 、25ml）及びヘキサン（20ml）でトリチュレートし、真空下で乾燥したところ、 MS、IR、1H-NMR及び分析データが一致したアモルファス状の帯灰白色の固体（21 5.6mg、90.4%）の表題化合物を得た。TLC：Rf 0.30（シリカゲル、酢酸エチル/ 酢酸=95/5、UV）。 [α]D＝-332.8°（c0.558,メタノール）。 HPLC：ｔR＝5.21分(95.8%、R異性体)；tR＝9.58分(3.59%、S異性体)；YMCS3 OD S-A 150x6mm)；220nm、流速＝1.5ml/分；56%(10%水/90%メタノール/0.2%リン酸 )/44%（90%水/10%メタノール/0.2%リン酸）、無勾配(isocratic)。 元素分析（C23H25N3O6）： 理論値：C,62.86;H,5.73；N,9.56、 実測値：C,62.88;H,5.98；N,9.20。実施例５ 化合物： の製造 A. Ｌ-ヒドロキシノルロイシン（2.0g、13.6mmol）/乾燥メタノール（70ml）溶液 を、透明の黄色溶液が得られるまで、塩化水素ガスで飽和させた。反応混合物を 室温まで冷却し、2.0時間攪拌し、乾固するまで蒸発させ、シロップをトルエン （100ml）から一回蒸発させ、次いで真空下で蒸発させたところ、黄色油状物の エステルを得た。該粗エステルを乾燥ジクロロメタン（50ml）及び乾燥ジメチル ホルムアミド（15ml）に溶解し、N-メチルモルホリン（NMM、2.5ml、22.7mmol） で処理し、0℃まで冷却した（氷-塩浴）。混合物をN-フタロイル-L-フェニルア ラニン（4.0g、13.6mmol）、HOBT水和物（1.89g、13.99mmol）及びEDAC（2.87g 、14.98mmol）で処理し、0℃で25分間、室温で2.0時間攪拌した。 反応混合物を酢酸エチル（2x200ml）及び水（60ml）間に分配し、有機抽出液 を併せて、0.5N塩酸（60ml）、水（60ml）、1/2飽和炭酸水素ナトリウム（60ml ）及び食塩水（60ml）で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し 、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成混合物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（メルク社、200g、溶出液：酢酸エチル）による精製を行っ たところ、シロップ状の目的の生成物（4.0g）を得た。その純粋でないフラクシ ョンについて再度クロマトグラフィーによる精製を行なって別途321mgを得るこ とにより、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した表題化合物（4.32g、 73%）を得た。 TLC：Rf 0.43（シリカゲル、酢酸エチル、UV）。 B. 塩化オキサリル（1.02ml、11.7mmol）/乾燥ジクロロメタン（56ml）溶液を、- 78℃まで冷却（ドライアイス−アセトン浴）し、乾燥ジメチルスルホキシド（1. 67ml、21.6mmol）/ジクロロメタン（2.0ml）溶液で処理し、-78℃で20分間攪拌 した。混合物を上記A化合物（4.29g、9.78mmol）/乾燥ジクロロメタン（22ml） 溶液で処理し、-78℃で更に15分間攪拌し、トリエチルアミン（8.4ml）で処理し た。その反応混合物を-78℃で5.0分間攪拌し、45分間かけて室温まで昇温させ、 次いで酢酸エチル（200ml）及び0.5N塩酸（2x20ml）間に分配した。有機層を食 塩水（40ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸 発させ、真空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致 した濃厚シロップ状の表題化合物（4.428g、100%粗収率）を得た。 TLC：Rf 0.73（シリカゲル、酢酸エチル、UV）。 C. 上記B化合物（4.428g、9.78mmol）及びトリフルオロ酢酸（0.20ml、2.6mmol） /乾燥ジクロロメタン（62ml）混合物を、アルゴン下で2.0時間加熱還流した。反 応混合物を室温まで冷却し、1/2飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）及び食塩水（2 0ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ 、真空下で乾燥した。粗生成混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ ルク社、200g、溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル＝9/1）による精製を行った ところ、シロップ状の目的の生成物を得た。該シロップをエーテル/ヘキサン（2 /1,60ml）でトリチュレートしたところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが 一致した白色沈殿物の表題化合物（2.92g、72%；融点：141-143℃）を得た。 TLC：Rf 0.67（シリカゲル、ジクロロメタン/酢酸エチル＝9/1、UV）。 D. 上記C化合物（2.923g、6.99mmol）/乾燥ジクロロメタン（14ml）溶液を、トリ フリック酸（4．15ml、6.7当量）で処理し、生成した黄色溶液を室温で20時間攪 拌した。次いで、反応混合物を氷-水（100ml）に注ぎ、酢酸エチル（3x100ml） で抽出し、有機抽出液を併せて、水（2x25ml）及び食塩水（25ml）で洗浄し、乾 燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した 。粗生成混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、溶出液：酢 酸エチル/ヘキサン＝1/1；2/1及び酢酸エチル/酢酸＝100/1）による精製を行っ た。目的のフラクションを集め、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥したとこ ろ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した固体泡状の純粋でない表題 化合物（1.238g、42%）を得た。TLC：Rf 0.73（シリカゲル、酢酸エチル/酢酸 ＝95/5、UV）。 E. 上記D化合物（1.238g、3.06mmol）/乾燥ジメチルホルムアミド（3.5ml）溶液 を、臭化ベンジル（0.35ml、2.94mmol）及び炭酸セシウム（Cs2CO3、450mg、1.3 8mmol）で連続的に処理し、次いで室温で3.0時間攪拌した。混合物を酢酸エチル （50ml）で希釈し、水（5.0ml）、0.5N塩酸（5.0ml）及び食塩水（5.0ml）で洗 浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空 下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、溶 出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）による精製を行ったところ、1H-NMR及び13C- NMRスペクトルデータが一致したシロップ状の表題化合物（586.4mg、39%）を得 た。TLC:Rf 0.45（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 F. 上記E化合物（586mg、1．18mmol）/乾燥メタノール（15ml）溶液を、ヒドラジ ン（NH2NH2）水和物（66μｌ、1.2当量）で処理し、室温で48時間攪拌した。反 応混合物をエーテル（50ml）で希釈し、ミリ細孔単位でろ過し、固体をエーテル （40ml）で十分に洗浄した。透明溶液を乾固するまで蒸発させ、得られた固体を ジクロロメタン（90ml）に懸濁し、溶液をミリ細孔単位でろ過し、固体をジクロ ロメタン（40ml）で十分に洗浄した。有機抽出液を併せて食塩水（15ml）で洗浄 し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させたところ、1H -NMRスペクトルが一致した濃厚シロップ状の表題化合物（351mg、82%）を得た。 TLC：Rf 0.42（ジクロロメタン/メタノール＝9/1、UV、ニンヒドリン）。 G. 実施例3/Aエフェドリン塩（538mg、1.2mmol）を、5%KH2PO4（pH2.5に調節；5. 4ml）及び酢酸エチル（2x22ml）間に分配し、有機抽出液を併せて食塩水 （5.4ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発 させ、真空下で乾燥したところ、透明シロップ状のエフェドリン塩の遊離酸（32 3mg、100%粗収率）を得た。 上記遊離酸/乾燥ジクロロメタン（8.0ml）溶液を、0℃（氷-塩浴）まで冷却し 、上記F化合物（351mg、0.96mmol）/乾燥ジクロロメタン（2.0ml）溶液、HOBT水 和物（163mg、1.2mmol）及びEDAC（240mg、1.25mmol）で連続的に処理した。反 応混合物を0℃で1.0時間、室温で1.5時間攪拌し、次いで酢酸エチル（40ml）及 び水（5.0ml）間に分配した。有機抽出液を5% KH2PO4（pH2.5に調節；5.0ml）、 水（5.0ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（5.0ml）及び食塩水（5.0ml）で洗浄し 、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥 した。粗生成物（810mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、 溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）による精製を行ったところ、1H-NMR及び13 C-NMRスペクトルデータが一致した固体泡状の純粋な表題化合物(494mg、65%)を 得た。 TLC：Rf 0.45（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 H. ギ酸（5.0ml）の冷却溶液（0℃、氷-塩浴）を、無水酢酸（0.5ml）で処理し、 0℃で30分間攪拌した。上記G化合物（493mg、0.78mmol）/乾燥テトラヒドロフラ ン（2.2ml）溶液を0℃（氷-塩浴）まで冷却し、上記の無水酢酸/ギ酸混合物（4. 9ml）で処理し、0℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、 エーテル（50ml）から蒸発させ、残渣のシロップを酢酸エチル（60ml）に溶解し 、飽和炭酸水素ナトリウム（7.0ml）及び食塩水（7.0ml）で洗浄し、乾燥(無水 硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、トルエンから蒸発さ せ、真空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した シロップ状の表題化合物(558.3mg、粗収率：100%)を得た。 TLC：Rf 0.2（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 I. 上記Ｈ化合物（535mg、0.78mmol）/メタノール（15ml）溶液を、10%パラジウ ム/炭素（83mg）で処理し、室温で4.0時間水素化した（風船装備）。反応混合物 をメタノール（15ml）で希釈し、ミリ細孔単位のセライトパッドを通してろ過し 、該パッドをメタノール（3x15ml）で十分に洗浄した。透明ろ液を乾固するまで 蒸発させ、真空下で乾燥したところ、シロップ（354.8mg）を得、このものをジ クロロメタン/ヘキサン（1/5、30ml）及びヘキサン（25ml）でトリチュレートし 、次いで真空下で乾燥した。表題化合物を帯灰白色の固体泡状で得た（348.5mg 、90%）。 TLC：Rf 0.38（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール＝9/1、UV）。 MS(M+H)+＝480 [α]D＝+44.6°（c0.52,メタノール）。 HPLC：tR＝11.72分(95.9%)；YMC S3 ODS-A 150x6mm；220nm、流速＝1.5ml/分 ；55%(10%水/90%メタノール/0.2%リン酸)/45%(90%水/10%メタノール/0.2%リン酸 ）、無勾配(isocratic)。 元素分析（C26H29N3O6・0.4水・0.14ヘキサン）： （有効分子量＝497.08）： 理論値：C,64.63;H,6.83；N,8.46、 実測値：C,64.24;H,6.43；N,8.12。 以下に示す実施例は、前述の詳細な説明及び前記実施例に記載の手順を用いて製 造しうる、本発明化合物の追加具体例である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4353 Ａ６１Ｋ 31/435 ６０１ 31/4365 ６０４ 31/55 31/55 31/551 ６０１ 31/553 ６０４ 38/00 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｄ 233/10 Ｃ０７Ｄ 233/10 267/14 267/14 471/04 １２１ 471/04 １２１ 471/06 471/06 487/04 １５１ 487/04 １５１ 495/14 Ｅ 495/14 498/04 １１６ 498/04 １１６ 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Xは0もしくは1； Rは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール-(CH2)p-、ヘテロアリール-(C H2)p-、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、或いは、 Rはそれが結合する炭素原子と合して、任意にベンゼン環に縮合しうる3員〜7 員環を形成； R1は水素原子或いは-COR2（R2はアルキル、アリール-(CH2)p-、シクロヘテロ アルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p-、アルコキシ或いはシクロアルキル -(CH2)p-）； ｐは0もしくは１〜8の整数；及び Aは１個もしくは２個の非タンパク性アミノ酸由来のジペプチドもしくは立体 配座的に制限されたジペプチド擬似体である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２．Aが構造式： ［式中、R1a、R1b、R2a及びR2bは独立して、水素原子、アルキル、アリール-(CH2 )p-、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p -、ビフェニルメチルから選ばれ、または、 R1aとR1b、或いはR2aとR2bはそれらが結合している炭素原子と合して、任意に ベンゼン環に縮合しうる３員〜７員環を形成；及び、は、 一つのヘテロ原子を含有した任意の５或いは６員環を指称し、かつ水素原子、ア ルキル、アリール-(CH2)p-、シクロアルキル-(CH2)p-、シクロヘテロアルキル-( CH2)p-或いはシクロヘテロアリール-(CH2)p-であるR5置換基を任意に含有してよ く； R3は水素原子、アルキルもしくはアリール-(CH2)p-； R4はヒドロキシル基、O-アルキル、O-(CH2)p-アリール或いはNR1(R2)であり、 R1及びR2独立して水素原子、アルキル、アリール、アリール-(CH2)p-或いはヘテ ロアリール-(CH2)p-であって、但し、上記式A(1)中、 の少なくとも一つは天然のα-アミノ酸以外である］ のジペプチド誘導体である請求項１に記載の化合物。 ３．Aが立体配座的に制限されたジペプチド擬似体である請求項１に記載の化合 物。 ４．立体配座的に制限されたジペプチド擬似体が、式： の構造を有する請求項3に記載の化合物。 ５．Aが式： なお、or及びandはそれぞれ、「または」及び「および」と訳し、Heterocy leは 「ヘテロ環」と訳す（以下、同様） で示され、 A(5)に関しては、R11及びR12は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、シ クロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ば れるか、またはR11及びR12はそれらが結合する炭素原子と合して、３〜７炭素数 の飽和シクロアルキル環を形成、またはR11及びR12はそれらが結合する炭素原子 と合して、ケト置換基を形成； A(13)に関しては、R8、R9及びR7は独立して水素原子、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から 選ばれ； R10及びR6は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル-(CH2 )m-、アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれるか、またはR6 及びR10はそれらが結合する炭素原子と合して３〜７炭素数の飽和シクロアルキ ル環を形成、或いはR6及びR8はそれらが結合する炭素原子と合して３〜７炭素数 の飽和シクロアルキル環を形成、或いはR9及びR10はそれらが結合する炭素原子 と合して３〜７炭素数の飽和シクロアルキル環を形成； R4はヒドロキシル基、O-アルキル、O-(CH2)m-ヘテロアリール、或いはNR1(R2)； R1及びR2は独立して水素原子、アルキル、アリール、アリール-(CH2)m或いはヘ テロアリール； R14は水素原子、アルキル、シクロアルキルもしくはフェニル； R15は水素原子、アルキル、アルコキシもしくはフェニル； R16はアルキル或いはアリール-(CH2)m-； R17は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル-(CH2 )m-、アリール-(CH2)m-、或いはヘテロアリール-(CH2)m-； R18は水素原子、アルキル或いはアルケニル、またR18とR17はそれらが結合し た炭素原子及び窒素原子と合して、５員或いは６員環の飽和なN-含有環を形成； R19は水素原子もしくはアルキルであり、またA(4)中のR19とX(CH2)はそれらが 結合した炭素原子と合して、炭素原子から成る芳香環を形成してもよい（A(15) のように） 請求項３に記載の化合物。 ６．Aが である請求項1に記載の化合物。 ７．Aが：である請求項6に記載の化合物。 ８．R1が水素原子、Rがアルキル或いはアリールアルキル、R4がヒドロキシルで ある請求項1に記載の化合物。 ９．A(1)中の が非タンパク性アミノ酸部分である請求項2に記載の化合物。 10．R1a及びR1bが独立してアルキル或いはアリールアルキル、或いはR1a及びR1b がそれらが結合した炭素原子と合して3〜7員環を形成、或いはR1a及びR1bの一方 がビフェニルメチレンで、他方がビフェニルメチレン或いは水素原子である請求 項9に記載の化合物。 11．A(1)中の が非タンパク性アミノ酸であり、R3は水素原子、アルキル或いはアリールアルキ ル、R2a及びR2bは独立して水素原子、アルキル、アリール成いはアリールアルキ ルから選ばれ、R2aとR2bの少なくとも一方は水素原子以外であるか、或いはR2a とR2bはそれらが結合した炭素原子と合して3員〜7員環を形成している請求項9に 記載の化合物。 12．治療上有効量の請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容しうる担体か ら成る医薬組成物。 13．高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった心臓血管病の治療に用いる請求 項１２に記載の医薬組成物。 14．高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった心臓血管病の治療方法であって 、請求項12に記載の医薬組成物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる 方法。 １５．式：で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
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