JP2000511900A

JP2000511900A - 皮膚症状処置用のオキサ酸および関連化合物

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Publication number: JP2000511900A
Application number: JP10500710A
Authority: JP
Inventors: ピチェリンセフ，ドミトリ; スキャンカレラ，ネイル; カラフスキイ，ロバート
Original assignee: エイヴォンプロダクツ，インク．
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 2000-09-12
Also published as: BR9709427A; ATE280577T1; US6534543B2; WO1997046231A1; US6333356B1; AR008384A1; CN1221342A; JPH1072334A; CA2256582A1; EP0910362B1; US5847003A; CN1110302C; BR9709427B1; EP0910362A4; DE69731385D1; US20020040056A1; DE69731385T2; CA2256582C; US6071962A; US6069169A

Abstract

(57)【要約】本発明は、皮膚症状の処置のための活性主成分として、下記に示す式（Ｉ）で示される化合物の使用、これら化合物を含む組成物、これら化合物および組成物を使う皮膚症状の処置法に関する。式中、Ｒ₄は(ＣＲ₅Ｒ₆−ＣＲ₇Ｒ₈−Ｘ₁)_n−ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は独立に水素または非水素置換基であり、Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚは独立にＯ、ＮＨまたはＳである。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称皮膚症状処置用のオキサ酸および関連化合物発明の背景Ｉ．発明の分野本発明は、皮膚症状の局所処置用の活性主成分として使用する新規な部類の化合物、これら化合物を含む組成物、これら化合物および組成物を使う皮膚症状の処置法に関する。この部類の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。式中、Ｒ₄は(ＣＲ₅Ｒ₆−ＣＲ₇Ｒ₈−Ｘ₁)_n−ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁であり；ｎは１乃至１８の整数であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は独立に水素または非水素置換基であり；好ましい非置換基はアルキル、アルケニル、オキサアルキル、アラルキル、アリールを含み；Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚは独立にＯ、ＮＨまたはＳであり、好ましい化合物はＸ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々酸素であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁が各々水素である化合物を含む。 II．従来技術の説明全て炭素である骨格からなるα−ヒドロキシ酸の皮膚への使用が、米国特許第５，０９１，１７１号に記載されている。２−ヒドロキシアルケン酸を使う化粧組成物が、たとえば米国特許第５，１０８，７５１号に開示されている。上記化合物は、炭素骨格に非置換α−ヒドロキシル基をもつ必要があり、皮膚に有利な効果を与えるために意図的に使われる。しかし、上記α−ヒドロキシ酸は、例えばグリコール酸および乳酸といった最も一般的な形態についていえば、その使用に際し低いｐＨ範囲を必要とすることから、皮膚刺激を引き起こすことが知られており、使用されなくなる傾向にある。直鎖の全て炭素からなる骨格を有するジカルボン酸からなる局所用処方物が、 α−ヒドロキシ酸の代替物として提案されてきた。たとえば、米国特許第４,２９２,３２６号、同第４,３８６,１０４号、同第５,３８５,９４３号は種々の皮膚徴候に７乃至１３の炭素原子をもつジカルボン酸の使用を記載している。同様に、米国特許第４，８８５，２８２号は、４乃至１８炭素原子のジカルボン酸化合物が皮膚障害の治療に有用であると述べている。これらジカルボン酸の使用における問題は、水溶液中のその固有の不溶解性である。上記溶液は、化粧用放出システムの大半を構成する。また、全て炭素骨格をもつジカルボン酸は、常温で固体であり、取扱が極度に困難であり、溶液が達成されても、化粧用には適当でない美的に不快な混合物を生じる。従って、皮膚の局所処置用の穏和な剥脱性活性成分として使用できる化合物または化合物の部類が必要である。また、美的に受容可能で、化粧用、または皮膚科学的製品を製造できる水溶性化合物を含む穏和な剥脱性局所用組成物が必要である。発明の概要本発明の目的は、局所用の美的に受容可能で、穏和な剥脱性組成物を製造できる水溶性化合物、または、上記化合物の部類を提供することである。本発明の他の目的は、複数のスキンケア利点を有する上記水溶性化合物を含む局所用組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、オキサ酸の皮膚科学的および化粧用の新規な用途を提供することである。これらおよび他の目的は、次の開示から明らかとなる。発明の詳細な説明本発明の基本化合物は、次の式（Ｉ）の化合物である。式中、Ｒ₄は(ＣＲ₅Ｒ₆−ＣＲ₇Ｒ₈−Ｘ₁)_n−ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁であり；ｎは１乃至１８の整数であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は独立に水素または非水素置換基である。Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚは独立にＯ、ＮＨまたはＳである。好ましくは、Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが全て酸素である化合物である。最も好ましくは、Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々酸素であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁が各々水素である化合物である。好ましい非水素置換基は、アルキル、アルケニル、オキサアルキル、アラルキル、アリールを含む。非水素置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ドデカニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキセニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロブチル、シクロヘキサニルを含む。式（Ｉ）の化合物の例は、３，６−ジオキサヘプタン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；７，７−ジメチル−３，６−ジオキサヘプタン酸（(ＣＨ₃)₂ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；３，６−ジオキサヘプタン酸エチル（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；３，６−ジオキサヘプタン酸アミド（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ₂）；３，６−ジオキサヘプタン酸ドデシル（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₁₂Ｈ₂₅）；２−フェニル−３，６−ジオキサヘプタン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ（Ｐｈｅ）−ＣＯＯＨ）；２−ベンジル− ３，６−ジオキサヘプタン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₂Ｐｈｅ)−ＣＯＯＨ）；２−メチル−３，６−ジオキサヘプタン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＯＯＨ）；３−アミノ−６−オキサヘプタン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）、３，６，９−トリオキサデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；２−フェニル−３，６，９−トリオキサデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ(Ｐｈｅ)−ＣＯＯＨ）；２−ベンジル−３，６，９−トリオキサデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₂−Ｐｈｅ)−ＣＯＯＨ）；２−デシル−３，６，９−トリオキサデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ(Ｃ₁₀Ｈ₂₁) −ＣＯＯＨ）；３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；２−メチル−３，６，９−トリオキサデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨ）；１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸（(ＣＨ₃)₂ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；２−エチル−３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ(Ｃ₂Ｈ₅)−ＣＯＯＨ）；１０−フェニル−３，６，９− トリオキサデカン酸（Ｐｈｅ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；３，６，９−トリオキサデカン酸エチル（ＣＨ₃−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；３，６，９−トリアミノデカン酸(ＣＨ₃−ＮＨ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ)；３，６，９，１２−テトラアミノトリデカン酸（ＣＨ₃−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；９−アミノ−３，６−ジオキサデカン酸（ＣＨ₃−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＯＯＨ）；６，９−ジアミノ−３−オキサデカン酸（ＣＨ₃−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；３，６，９−トリチオデカン酸（ＣＨ₃−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；９，１２−ジチオ−３，６−ジオキサトリデカン酸（ＣＨ₃−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）；９−アミノ −３，６−ジオキサデカン酸モノアミド（ＣＨ₃−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ₂）；３，６，９−トリオキサデカン酸モノアミド（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ₂）；１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸アミド（(ＣＨ₃)₂ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ₂）；１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸エチル（(ＣＨ₃)₂ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸ヘプタデカニル（(ＣＨ₃)₂ＣＨ−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₁₇Ｈ₃₅）；１０，１０ −ジメル−３，６，９−トリオキサデカン酸（(ＣＨ₃)₂ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＯＯＨ）を含む。式（Ｉ）の化合物は、米国特許第５,０１７,６７５号および同第５,３１９,００４号（両者はＨｏｅｃｈｓｔＡＧ．に譲渡された）に、エポキシ樹脂の硬化剤の製造に有用な中間体として記載されている。ドイツ公開出願番号ＤＥ-Ａ-２９３６１２３は、このようなエポキシ樹脂中間体化合物の製造を記載している。上記化合物はまた、ＨｏｅｃｈｓｔＡＧ．から商業上入手できる。 March，Advanced ０rganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Struc ture， 3rd ed.，John Wiley Interscience（1985）およびCarey et al.,Advance d 0rganic Chemistry ， 3rd.ed.，Parts AおよびB，Plenum Press,New York(19 90)を含め、有機化学の教科書に記載のように、アミド化、接触酸化、エステル化、他の熟知の有機化学合成手法のように、当業者に良く知られた慣例の化学反応により、商業上入手できるポリアミン、ポリオール、ポリチオールから、式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。本発明の局所用組成物として有用なオキサ酸化合物は、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、アミダーゼのような皮膚中の加水分解酵素の作用により、酸形に戻すことができる誘導体形であってもよい。適当な誘導体の例は、式（Ｉ）の化合物と脂肪族アルコール、炭水化物、アミド、ラクトン、無水物とのエステルを含む。ここで定義した式（Ｉ）の全化合物およびその誘導体は、纏めて“オキサ酸” および／または“オキサ化合物”および／または“オキサ酸化合物”と呼ばれる。 “局所応用”は、皮膚表面に広げる、かまたは直接置くことを指す。“局所用組成物”とは、皮膚表面に直接置くか、または広げることが意図されている組成物を指す。“有効量”とは、異常な落屑に起因し、あるいはそれに伴い、またそれにより悪化するような、処置しようとする皮膚症状に改善の変化（たとえば落屑の正常化）を誘起するのに十分な化合物または組成物の量を意味する。“薬理学的に受容可能なビークル”または“適当な局所用ビークル”とは、不適当な毒性なしでヒトの組織と直接接触使用に適する薬、化粧品、薬剤、または不活性成分を指す。％は全て、局所用組成物の全重量基準の重量％である。本発明によれば、オキサ化合物は、異常な落屑に起因し、あるいはそれに伴い、またはそれにより悪化する種々の皮膚症状の処置のため、局所応用における活性主成分として使われる。上記症状は、乾燥皮膚、魚鱗癬、手掌および足底の角化症、ふけ、慢性単純苔癬、ダリエルス病、角化症、ほくろ、老齢斑点、黒皮症、斑点皮膚、アクネ、乾蘇、湿疹、かゆみ、炎症性皮膚症、皮膚線条（例えば、妊娠線）、いぼ、たこを含むが、これらに限定されない。本化合物は、目の周りの細かいしわまたは“目尻のしわ”または口の周りの細かいしわといったような皮膚のしわ、不規則色素沈着、青白み、皮膚の弾力および弾性の喪失を含め、光老化および本質的老化双方の皮膚科学的老化の徴候を治療するのに使用する局所用製剤中の活性剤として有用なことが、予想外にまた驚くべきことに見いだされた。オキサ化合物およびこれを含む局所用組成物は、内方成長髪、毛包炎、偽毛包炎ひげのような髪、爪、表皮に関連した障害の治療にも有用である。本化合物は、髪をやわらげ、髪の内方成長の除去を促進もし、式（Ｉ）の化合物をひげ剃り組成物として有用なものとしている。オキサ化合物は、遊離酸として、またはトリエタノールアミン、アルギニン、リシン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウムのような有機または無機塩基で中和して得られる相当する塩として、組成物中に混入できる。薬理学的に受容可能なビークルと組み合わせて使用し、局所用組成物を形成する場合は、オキサ化合物の有効量は約０．１％乃至約９５％の範囲で可能である。有効量および使用頻度の双方は、処置を要する特定の皮膚の症状、処置される個人の年齢と身体状態、症状の酷さ、処置の期間、同時処置の性質、使う特定の化合物または組成物、化合物または組成物の放出に利用される特定のビークル、当業者の知識と経験内の他の類似因子に基づき、この範囲内で変化する。皮膚症状の処置におけるオキサ酸化合物の有効性は、組成物のｐＨにより影響を受けることが分かった。そこで、組成物のｐＨを、７．０未満、好ましくは５．０未満、最も好ましくは３．５乃至４．０のｐＨ範囲に保つことが望ましいと考えられる。強塩基（たとえばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＨ4ＯＨ）と弱酸（たとえばリン酸、酢酸、乳酸、炭酸）とから形成された水溶性塩を添加することにより、組成物のｐＨを調節できる。上記塩の例は、重リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどを含む。局所用組成物のｐＨ調節に有用な他の方法は、当業者には既知である。本発明の組成物は、優れた穏和性を含め、α−ヒドロキシ酸処方物よりも明らかな利点をもつ。グリコール酸、乳酸のようなα−ヒドロキシ酸を含む処方物は、顔に塗るとき、ある人には実質的不快を招き、他の人には酷い皮膚刺激の症状を招く可能性がある。グリコール酸処方物よりも皮膚に対し著しく穏和でありながら、本発明のオキサ酸組成物は、上部角質層の落屑の正常化に非常に有効である。上記正常化は、上で挙げた皮膚症状の軽減に必要である。本発明の局所用組成物は、一層良好な水溶性および優れた角質層落屑活性を含め、ジカルボン酸を含む組成物よりも利点を有する。オキサ酸は少なくとも２０乃至３０重量％の濃度まで、水に容易に溶ける。従って、オキサ酸は、より広い範囲の組成の融通性を可能にすることが見いだされている。直鎖の全て炭素骨格を有する中乃至長鎖長のジカルボン酸は、水および他の美的に受容可能なビークルに実際上不溶である。これはジカルボン酸用の放出ビークルの選択を著しく制限する。上記ジカルボン酸の落屑活性も疑問である。たとえば、５％および１０％のジカルボン酸を含む処方物は、そのビークル単独以上に、角質層落屑に対する正常化効果を生じないことが示されてきた。オキサ酸と共に使用するのに適するビークルの特別の例は次のものを含む。（１）（ａ）約２乃至約１０重量％のグリセリン、（ｂ）約１乃至約１０重量％のプロピレングリコール、（ｃ）約０．１乃至約２重量％のヒドロキシエチルセルロース、（ｄ）約０．１乃至約１重量％のイミダゾリジリル尿素、（ｅ）約０．０１乃至約２重量％の二ナトリウム−ＥＤＴＡ；（２）（ａ）約１乃至約１０重量％のグリセリン、（ｂ）約１乃至約１０重量％のプロピレングリコール、（ｃ）約１乃至約１０重量％のパルミチン酸オクチル、（ｄ）約１乃至約１０重量％のミリスチン酸ミリスチル、（ｅ）約１乃至約６重量％のセテアリールアルコール／Ceteareth-20、（ｆ）約０．５乃至約６重量％のモノステアリン酸グリセリル、（ｇ）約０．１乃至約２重量％のヒドロキシエチルセルロース、（ｈ）約０．１乃至約１重量％のイミダゾリジリル尿素、（ｉ）約０．０５乃至約０．５重量％のメチルパラベン、（ｊ）約０．０１乃至約２重量％の二ナトリウム−ＥＤＴＡ；（３）（ａ）約２乃至約１０重量％のグリセリン、（ｂ）約１乃至約１０重量％のパルミチン酸オクチル、（ｃ）約１乃至約１０重量％のミリスチン酸ミリスチル、（ｄ）約１乃至約７重量％のセテアリールアルコール／Ceteareth-20、（ｅ）約１乃至約１０重量％のプロピレングリコール、（ｆ）約１乃至約６重量％のモノステアリン酸グリセリル、（ｇ）約０．１乃至約２重量％のヒドロキシエチルセルロース、（ｈ）約０．１乃至約１重量％のイミダゾリジリル尿素、（ｉ）約０．０５乃至約０．５重量％のメチルパラベン、（ｊ）約０．０１乃至約２重量％の二ナトリウム−ＥＤＴＡ。本発明の局所用組成物は、ローションとして製造できる。第１のまたはより基本的なローションは、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸、および残りの水からなる。第２のローションは、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸、約０．５乃至約５０重量％の皮膚軟化剤、約０．１乃至約３０重量％の乳化剤、および残りの水からなる。第２ローションは、約１０重量％までの保存料、約０．１乃至約３重量％の芳香剤、約５重量％までの染料または顔料を含むこともできる。本発明の局所用組成物は、クリームとして処方もできる。第１のまたはより基本的なクリームは、約０．１乃至約９５重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸、約０．５乃至約５０重量％の皮膚軟化剤、約０．１乃至約６重量％のシックナー、および残りの水からなる。第２の好ましいクリームは、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸、約０．５乃至約５０重量％の皮膚軟化剤、約０．１乃至約３０重量％の乳化剤、約０．１乃至約６重量％のシックナー、および残りの水からなる。オキサ酸を、鉱油、ペトロラタム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、マイクロクリスタリンワックス、ペルヒドロスクワレン、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シリコーン／グリコール共重合体、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸およびアルコール、ラノリンおよびその誘導体、多価アルコールエステル、ステロール、みつろう誘導体、多価アルコールおよびポリエーテル、脂肪酸のアミドを含め、最も通常使用されている皮膚軟化剤と混合できる。他の適当な皮膚軟化剤は、Sagarin，Cosmetics ．Science and Technology , 2nd.Ed.，vol.l，pp.32-43(1972)に見いだすことができ、その内容をここで引用文献とする。乳化剤は、カチオン、アニオン、非イオン、両性、またはその組み合わせが可能である。非イオン乳化剤が好ましい。非イオン乳化剤の例は、商業的に入手できるソルビタン、アルコキシル化脂肪アルコール、アルキルポリグリコシドである。アニオン乳化剤は、石鹸、硫酸アルキル、リン酸モノアルキルおよびジアルキル、スルホン酸アルキル、イソチオン酸アシルを含むことができる。他の適当な乳化剤は、McCutcheon，Detergents and Emulsifiers ，North American Editi on，pp.317-324(1986)に見いだすことができ、その内容をここで引用文献とする。本組成物で使うのに適する保存料は、アルカノール、特にエタノールとベンジルアルコール、パラベン、収着質、尿素誘導体、イソチアゾリノンを含む。上記ローションまたはクリームは、当業者に既知の従来の均質化法を使い製造できるが、高圧ホモジナイザー中で上記クリームおよびローションの水相と油相の共混合を含むミクロ流動化法を使うこともでき、高圧をかけることなく製造したクリームおよびローションの粒径の約１／４００に劇的に乳濁液粒径を減少する。ミクロ流動化は、慣例の乳化剤および界面活性剤を使うことなく、有効量のオキサ酸を含む高品質で安定なクリームおよびローションの製造を可能にする。本発明の局所用組成物は、ミクロエマルションとして処方もできる。第１の基本的ミクロエマルションは、約０．１乃至約５０重量％の、好ましくは約１乃至約３０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸、約０．５乃至約２０重量％の炭化水素、約０．５乃至約２０重量％の油、および残りの水からなる。第２の更に好ましいミクロエマルション系は、約１乃至約２０重量％のオキサ酸、約０．５乃至約１５重量％の炭化水素、約１乃至約１５重量％の油、約０．１乃至約１０重量％の脂肪アルコール、３０重量％までの非イオン界面活性剤、および残りの水からなる。本発明の局所用組成物は、水中油型または油中水型乳濁液、ゲル、ローション、軟膏、スチック、スプレー、テープ、パッチとして処方できる。本発明の組成物は、ここで引用文献とする米国特許第４，２５４，１０５号に開示のように、水中油中水型乳濁液のような多相乳濁液形にすることもできる。本発明の組成物はまた、ここで引用文献とする米国特許第４，９６０，７６４号に開示のシリコーン液中水中油型の三重乳濁液として処方できる。本発明の組成物はまた、たとえばMezei，J.Pharmaceut.Pharmacol.，vol.34,p p.473-474(1982)またはその変形に従い、リポソーム処方物として製造できる。上記組成物においては、オキサ酸溶液の液滴が、リン脂質または他の適当な脂質（たとえば皮膚脂質）からなるリポソームの殻を有するリポソームビシクルの内部に包まれていることが可能である。局所用組成物を形成するためには、たとえば、ここで引用文献とするMezei，Topics in Pharmaceutical Sciences,Breimer et al.，Eds.，pp．345-358，Elsevier Science Publishers BV，New York（19 85）に記載の製造方式、局所リポソームの使用および組成物に従って、またはここで引用文献とする、Szoka et al.，Proc ．Nat．Acad．Sciences，vol .75，pp.4194-4198（1978）およびDiploses et al.，J.Soc.Cosmetic Chemists, vol．43，pp.93-100(1972)に記載の逆相蒸発法に従って、リポソームを上記キャリヤー系に添加できる。オキサ酸の溶液を、ゼラチン、橋かけしたゼラチン、ポリアミド、ポリアクリレート等のような適当な重合体材料からなる殻を有する重合体ビシクル内に包み込んで、ビシクルを形成し、これを局所用組成物に混合することができる。本発明の組成物は、唯一の活性成分としてオキサ酸化合物を含むことができ、または他の化粧および薬剤活性物および賦形剤と組み合わせてオキサ酸化合物を使用できる。適当な他の化粧および薬剤は、抗かび剤、ビタミン、日焼け止め、レチノイド、抗アレルギー剤、脱色素剤、抗炎症剤、麻酔薬、界面活性剤、モイスチャライザー、剥離剤、安定剤、保存料、防腐剤、シックナー、潤滑剤、湿潤剤、キレート化剤、皮膚浸透促進剤、および上記の乳化剤、皮膚軟化剤、芳香剤、着色剤を含むが、これらに限定されない。適当なシックナーの例は、キサンタンガム、耐塩水キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボポール、アカシアガム、Sepigel 305（Seppic Co.，Franceから入手可能）、ビーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムを含む。局所用組成物中において、オキサ酸は尿素、ＰＣＡ、アミノ酸、ある種のポリオールのような吸湿性を有する他の化合物とも相溶性であり、その有用性はこれらの化合物により増加できる。局所用組成物はまた、サリチル酸、過酸化ベンゾイルのような表皮剥離剤、コウジ酸べンゾキノン、甘草誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、たとえば（アスコルビルリン酸マグネシウム）、グリセルヘチン酸およびその誘導体のような皮膚淡色剤と組み台わせて、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を含むように形成することができる。二酸化チタン、酸化亜鉛、ベンジリデンショウノウ、アントラニル酸塩、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ナフトールスルホン酸塩、ケイ皮酸誘導体のような有機および無機の日焼け止めと組み合わせて、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最とも好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を使い、局所用処方物を形成できる。このうち、ブチルメトキシジベンゾイルメタンおよびケイ皮誘導体が好ましい。本発明の局所用組成物はまた、（ｉ）レチノール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、酢酸レチニル、イソトレチノインのようなレチノイド、および合成レチノイド模倣物、（ii）エストリオール、エストラジオール、エストロンまたは共役エストロゲンのようなホルモン化合物、（iii）グリコール酸、乳酸、酒石酸、グロン酸、他のカルボン酸およびその単量体、重合体、環状または非環状誘導体のようなα−ヒロキシ酸またはポリヒドロキシα −ヒドキシ酸、（iv）ピルビン酸、２−オキソプロパン酸、２−オキソブタン酸、２−オキソペンタン酸などのようなα−ケト酸と共に処方された、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を含むことができる。約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を、１種以上の次のものを含む局所用処方物において、更なる有用性を得るために利用することができる。（ｉ）たとえば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ３、１，２５− ジヒドロキシビタミンＤ３、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＫ、ビタミンＥ、トコトリエノールおよびその誘導体、ニコチン酸およびそのエステル、パントセン酸およびそのエステル、パンテノール、葉酸およびその誘導体、コリン、カルニチンのような酵素補因子、ビタミンＦまたはｃｉｓ，ｃｉｓ−リノール酸、ビタミンＭまたはプテロイルグルタミン酸、ビタミンＢ１０およびＢ１１、ごま油因子、テルミチン、ペニシン、インセクチン、ヒポマイシン、マイコイン、ビタミンＬまたはアントラニル酸、ビタミンＬ２またはアデニルチオメチルペントース、ミオイノシトールまたはｃｉｓ−１，２，３，５−ｔｒａｎｓ−４，６−シクロヘキサンヘキソールおよびそのエステル、特にフェイチン酸、ラエトリルまたは１−マンデロ−ニトリル−β−グルクロン酸、アミグダリン、ビタミンＢ１５またはパンガミン酸、ビタミンＢ１３またはオロト酸、ビタミンＨ３またはプロカイン塩酸塩、ビタミンＵまたはメチオニンのメチルスルホニウム塩、ピロロキノリンキノンのような正規のビタミン状態ではない物質または“疑ビタミン”を含むビタミン類；（ii）たとえば、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフイン、トルナフテート、アンフォテリシンＢ、ニスタチン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン（このうちトルナフテート、ハロプロギン、ミコナゾールが最も好ましい）を含む抗かび剤；（iii）たとえば、ジヒドロキシアセトン、ローソン（このうちジヒドロキシアセトンが最も好ましい）を含む自己なめし剤；（iv）エリスロマイシン、テトラサイクリンおよび関連化合物、特にドキシサイクリンおよびメタサイクリン、セファロスポリン、ペニシリン、マクロライド、およびノボビオシン、バンコマイシン、オレアンドマイシン、パロモマイシン、ロイコマイシン、マクロライド分子をもつアンホマイシン、キノロン誘導体といったペプチド化合物、および細菌細胞壁合成、膜機能、ＲＮＡ代謝、プリン、ピリミジンおよび蛋白質合成、呼吸またはリン酸化を妨害する他の化合物のような抗マイコバクテリア剤；（ｖ）リドカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、テトラカイン、ちょうじ油、オイゲノール（このうちベンゾカイン、リドカインが最も好ましい）のような局所用鎮痛剤；（vi）たとえば、セラミド、必須脂肪酸およびそのエステル、特にグリセリド、 ω−ヒドロキシ脂肪酸、およびカルボキシルヒドロキシルによりアルカノールから、またはω−ヒドロキシルで他の脂肪酸から（後者の型が最も好ましい）誘導されるそのエステル、リン脂質、コレステロールおよびそのエステル、たとえばヘミコハク酸コレステリル、リン酸コレステリル（このうちリン酸コレステリル、必須脂肪酸が最も好ましい）、フィトステロール、コレスタノールおよびその誘導体を含む皮膚の障壁機能に必須の脂質化合物。脂質化合物は、単一分子物質として、または、合成で、あるいは動物または植物源から得られた脂質の複合混合物として、局所用組成物に添加できる。（Vii）ジフェニルヒドラミン、クレミゾール、アンタゾリン、テナルジン、フェニルトロキサミンクエン酸塩、ケトチフェン、ジチアデン、チアデンの３− チエニルスルフィドのような３環式抗アレルギー剤、Ｈ２受容体遮断薬、特にブリマミド、メチアミド、シメチジエン、クロモル酸およびその塩のような抗アレルギー剤およびＨ１および／またはＨ２抗ヒスタミン剤； (Viii)オキサ酸を、炎症を軽減できる局所用抗炎症剤と共に使用できる。これら抗炎症剤は、約０．０２５乃至約１０重量％の、好ましくは０．５乃至１重量％の濃度で使用され、使う薬剤の効力に依存して、抗炎症剤濃度を上下に調節する。オキサ酸と共に使用できるステロイド抗炎症剤の例は、ヒドロコーチゾン、ヒドロキシトリアムシロン、α−メチルデクサメタゾン、デクサメタゾンリン酸塩、ベクラメタゾンジプロピオン酸塩、ヒドロコーチゾン吉草酸塩、ヒドロコーチゾンシクロペンチルプロピオン酸塩、プレドニゾロン、およびその混合物であり、最も好ましいものはプレドニゾロン、ヒドロコーチゾンである。（ix） Rainsford，Antiinflammator and Anti-Rheumatic Drus ，Vols.I-III, CRC Press，Boca Raton，Florida（1985）に記載にように、非ステロイド抗炎症剤も使用でき、適当なＮＳＡＩＤの例は、たとえばオキシカム（たとえばピロキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体、メクロフェナム酸誘導体（たとえばメクロフェナム酸ナトリウム）、フルフェナム酸誘導体、メフェナム酸誘導体、プロピオン酸エステル、たとえばイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン（このうちイブプロロフェンが最も好ましい）、ピラゾリジンジオン（このうちフェニルブタゾンが最も好ましい）、酢酸誘導体、たとえばジクロフェナック、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダック（このうちインドメタシンが最も好ましい）、サリチル酸誘導体、たとえばアスピリン、ジサルアシッド、ベノリレート（このうちアスピリン、ジサルアシッドが最も好ましい）を含む。本発明の組成物はまた、当業者に既知のアロエベラ抽出物、Rubis属（Rubia C ordifolia）からの抽出物、Commiphom属（Commiphora Mukul）からの抽出物、ヤナギ属樹皮、マトリカリアの花、アルニカ花、コンフリーの根、コロハの種などのような、抗炎症活性を有することが示された天然源の安全な抗炎症製品を含むことができる。本発明の局所用組成物は、没食子酸誘導体（たとえば没食子酸プロピル）、ビオフラボノイド（たとえばケルセチン、ルチン、ダイゼイン、ゲニステイン）、フェルラ酸誘導体（たとえばフェルラ酸エチル、フェルラ酸ナトリウム）、６− ヒドロキシ−２，５，７−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のようなフェノール性ヒドロキシ官能基を有する酸化防止剤と組み合わせて、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を含むことができる。組成物はまた、有効量の尿酸、レダクチン酸、タンニン酸、ロマリン酸、カテキンのような水溶性酸化防止剤を含むことができる。特に電磁放射線およびイオン化放射線、または化学的若しくは生化学的に活性の高い化合物の作用に応答し、皮膚赤み、血管拡張、炎症反応を軽減する酸化窒素合成酵素抑制剤と共に、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を含む処方物も有用である。酸化窒素合成酵素抑制剤は、約０．０５乃至１０重量％の、最も好ましくは１乃至３重量％の濃度で添加でき、グアニジン誘導体、特にモノアミノグアニジンおよびメチルグアニジン、Ｌ−アルギニン誘導体、特にＮ^G−ニトロ −Ｌ−アルギニンおよびそのエステル、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン、２ −イミノピペリジン、他の２−イミノ複素環を含む群から選ばれる。組成物が含むことのできる他の可能な酸化防止剤は、還元形または非還元形の一つ以上のチオール官能基（−ＳＨ）をもつもの、たとえばグルタチオン、リポ酸、チオグリコール酸、他のスルヒドリル化合物である。スルフヒドリル酸化防止剤の濃度は、組成物の化粧用途に対しては、０．５重量％を越えてはならないが、効力を考慮して指定されるときは、薬剤用途に対しては一層高くてもよい。組成物はまた、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、または酸化状態＋４の硫黄を含む他の無機塩および酸のような、無機酸化防止剤を含むことができる。無機硫黄含有酸化防止剤の好ましい濃度は、約０．０１乃至約０．５重量％であり、最も好ましい濃度は約０．１乃至約０．４重量％である。本発明の組成物はまた、ニトロン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン、α−（４ −ピリジル−１−オキシド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン、または半減期１分以上の遊離基を形成することが知られている他の化合物のような、電子スピン捕獲剤として知られている化合物約０．０２５乃至約５重量％、好ましくは約０．５乃至２重量％、最も好ましくは０．５乃至１重量％と共に処方した、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を含むことができる。脂肪族、環式または芳香族アミド、シトロネラ油、テルピネオール、シネオール、ニーム油、テレフタル酸およびそのエステルのような、昆虫忌避剤を含む組成物において、約０．１乃至約９０重量％の、好ましくは約１重量％乃至約５０重量％の、最も好ましくは約５乃至約２０重量％のオキサ酸を使用することもできる。他の適当な昆虫忌避剤は、U.S．Department of Agricultureの発行するTe chnical Bulletin No．1549またはそのAgricultural Handbook Nos.69，340， 461に見いだすことができる。本発明のオキサ酸含有局所用組成物はまた、その一例としてメントール、メンチルグリセリン、不斉炭酸塩、チオ炭酸塩、ウレタン、Ｎ−置換カルボキシアミド、尿素またはホスフィンオキシド（J．Cosmet．Chem.，vol.29，p.185(1978)) に記載のような）、乳酸メンチル、メントングリセリンアセタールのような、皮膚冷却化合物を含むことができる。本局所用組成物の皮膚に対する一般的活性および穏和性は、グリシン、アラニン、バリン、セリン、チオニン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、シスチン、システイン、トリプトファン、セリン、フェニルアラニン、シトルリン、クレアチン、プロリン、３−または４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、オルニチンおよびその誘導体、３−アミノプロパン酸および他のアミノカルボン酸、カナバニン、カナリン、ホモアルギニン、タウリン、アミノアルドン酸、アミノ糖、アミノウロン酸、アミノアルダル酸、脱アセチル化ヒアルロン酸、ヒアロビウロン酸、コンドロシン、脱硫酸化ヘパリン、ノイラミン酸またはシアル酸、メチオニンスルホン、グリシルグリシン、コンドロイチン、Ｄ，Ｌ−スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、オフィジン、グルカゴン、ホモカルノシン、ホスファチジルセリン、ココアンフォグリシン、ホスファチジルエタノールアミン、システインスルホン酸、グルタチオン、両性無機酸化物、ポリアミドアミン、ポリアミドアミンを基礎とするデンドリマー、ナトリウムヒドロキシメチルグリシナート、ポリエチレンアミンのような、１種以上の両性および疑両性化合物により、ｐＨ３．５乃至７．０に、最も好ましくはｐＨ３．７乃至５．６に中和することにより、増すことが可能である。本局所用組成物の有用性と穏和性はまた、約０．０１乃至２５重量％の、更に好ましくは約０．５乃至約１０重量％の、最も好ましくは約１乃至約５重量％の水準で、組成物に混合されたある種のキレート化剤により増加する。キレート化剤の適当な例は、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、鉄および／または銅イオンに対し高い親和性をもつもの、たとえばエチレンジアミン四酢酸、（エチレンジオキシ）ジエチレンジニトリロ四酢酸、サリチルアルドキシム、キノリノール、ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ジメチルグリオキシム、ベンゾインオキシム、トリエチレンテトラミン、デスフェリオキサミンまたはこれらの混合物を含む。本発明はまた、前記皮膚症状を取り扱うにあたって、これらの化合物を使用可能な方法をも含む。上記方法は、通常１日に１、２回、冒された皮膚領域に、有効量の式（Ｉ）に示される１種またはそれ以上の化合物を局所的に塗ることを含む。上記方法はまた、通常１日に１、２回、冒された皮膚領域に、薬理学的に許容されるビークル中の有効量の式（Ｉ）に示される１種またはそれ以上の化合物を含む組成物を、局所的に塗ることを含む。本発明の方法は、上記化合物が常温で液体（たとえば３，６，９−トリオキサウンデカン二酸）であるとき、および、たとえば皮膚を剥がしたり髪を柔らかくするために使うときには、１００％までの濃度で、式（Ｉ）に示される化合物を局所的に適用することを含む。次の実施例は、本発明の例であるが、本発明を限定するものではない。実施例本発明の組成物は、局所用途には、一般にローション、クリームまたはゲルに製造される。実施例１オキサ酸局所用組成物の製造適当な容器に、水、グリセリン、プロピレングリコール、Ｎａ₂−ＥＤＴＡ、３，６，９−トリオキサデカン酸を加え、これらをいっしよに混合する。ｐＨを望む範囲に調節するため、水酸化アンモニウムをさらに容器に加える。このｐＨを調節した相を、１７０乃至１７５°Fに加熱する。次いで、ヒドロキシエチルセルロースを、均一になるまでかきまぜて添加し、相Ａを完成する。ローションおよびクリーム用には、相Ｂを適当な第２容器に加え、混合し、１７０乃至１７５°Fに加熱する。ついで、相Ｂを、再度１７０乃至１７５°Fで、十分にかきまぜながら相Ａに添加する。バッチを次いで１２０°Fに冷やす。相Ｃをバッチに添加し、均一となるまで混合する。ｐＨ範囲および水の残部の十分量以外は、全数値は組成物の全重量の％として表されている。当業者は、この開示に触れた後であれば、ローション、クリームまたはゲル以外の可能なビークルを容易に思いつくであろう。角質層の落屑の微視的正常化または表皮の巨視的剥脱は、本オキサ酸化合物および組成物がねらいとしている皮膚症状の軽減において欠くことのできない活性である。次の実施例は、とりわけ、本オキサ酸組成物により提供される優れた角質層落屑活性を示す。実施例２色素過剰斑点用クリームこの実施例は、手の皮膚上の色素過剰斑点外観を軽減するために調製され、使用可能なクリームを示す。ｐＨに関する以外は、全数値は、組成物の全重量の％として表されている。実施例３乾燥皮膚、魚鱗癬角化症用クリームこの実施例は、本発明に従い、乾燥皮膚、魚鱗蘚、角化症の治療のために、調製され使用可能なシリコーンクリームを示す。ｐＨに関する以外は、全数値は、組成物の全重量の％として表されている。実施例４シリコーンゲルこの実施例は、シリコーン中水型ゲル組成物を示す。ｐＨに関する以外は、全数値は、組成物の全重量の％として表されている。実施例５アクネ、皮膚斑点、老齢斑点用クリームこの実施例は、アクネ、皮膚斑点、老齢斑点の治療のため、使用可能な顔用クリームを示す。ｐＨに関する以外は、全数値は、組成物の全組成物の％として表されている。本発明に対する種々の修正および変更は、この開示を検討することで理解することができる。これらの変更および追加は、次の請求の範囲により定義される本発明の範囲および精神内に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｄ 17/10 ６１７Ｅ 17/12 ６１７ＦＡ６１Ｋ 31/16 ６１７Ｇ 31/19 31/16 31/195 31/19 31/215 31/195 31/255 31/215 31/255 (72)発明者カラフスキイ，ロバートアメリカ合衆国．07439 ニュージャージイ，オグデンスバーグ，ウィロウグローヴコート 24

Claims

【特許請求の範囲】１．適当な局所用ビークルおよび式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ₄は(ＣＲ₅Ｒ₆−ＣＲ₇Ｒ₈−Ｘ₁)_n−ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は独立に水素または非水素置換基であり、Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚは独立にＯ、ＮＨまたはＳである）からなる局所用組成物。２．前記式（Ｉ）で示される化合物が、前記組成物の約０．１乃至約９５重量％を構成する請求項１記載の組成物。３．前記式（Ｉ）で示される化合物が、前記組成物の約１乃至約５０重量％を構成する請求項２記載の組成物。４．前記式（Ｉ）で示される化合物が、前記組成物の約５乃至約２０重量％を構成する請求項３記載の組成物。５．ｎが２乃至１２の整数である請求項１記載の組成物。６．少なくとも２種の異なる式（Ｉ）で示される化合物の混合物をさらに含む請求項１記載の組成物。７．前記化合物の非水素置換基が、アルキル、アルケニル、オキサアルキル、アラルキル、アリールからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。８．前記非水素置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ドデカニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキセニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロブチル、シクロヘキサニルからなる群から選ばれる請求項７記載の組成物。９．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁が各々水素である請求項１記載の組成物。１０．Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々酸素である請求項１記載の組成物。１１．Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々ＮＨである請求項１記載の組成物。１２．Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々硫黄である請求項１記載の組成物。１３．前記化合物が、３，６−ジオキサヘプタン酸、７，７−ジメチル−３，６−ジオキサヘプタン酸、３，６−ジオキサヘプタン酸エチルエステル、３，６ −ジオキサヘプタン酸アミド、３，６−ジオキサヘプタン酸ドデシルエステル、２−フェニル−３，６−ジオキサヘプタン酸、２−ベンジル−３，６−ジオキサヘプタン酸、２−メチル−３，６−ジオキサヘプタン酸、３−アミノ−６−オキサヘプタン酸、３，６，９−トリオキサデカン酸、２−フェニル−３，６，９− トリオキサデカン酸、２−ベンジル−３，６，９−トリオキサデカン酸、２−デシル−３，６，９−トリオキサデカン酸、３，６，９、１２−テトラオキサトリデカン酸、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸、２−メチル −３，６，９−トリオキサデカン酸、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸、２−エチル−３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸、１０−フェニル−３，６，９−トリオキサデカン酸、３，６，９−トリオキサデカン酸エチルエステル、３，６，９−トリアミノデカン酸、３，６，９，１２− テトラアミノトリデカン酸、９−アミノ−３，６−ジオキサデカン酸、６，９− ジアミノ−３−オキサデカン酸、３，６，９−トリチオデカン酸、９，１２−ジチオ−３，６−ジオキサトリデカン酸、９−アミノ−３，６−ジオキサデカン酸モノアミド、３，６，９−トリオキサデカン酸モノアミド、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸アミド、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸エチルエステル、１０，１０−ジメチル−３，６，９− トリオキサデカン酸ヘプタデカニルエステル、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸およびその混合物からなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。１４．前記ビークルがローション、クリーム、ゲルからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。１５．抗かび剤、ビタミン、日焼け止め、レチノイド、抗アレルギー剤、脱色素剤、抗炎症剤、麻酔薬、界面活性剤、モイスチャライザー、剥離剤、乳化剤、安定剤、保存料、防腐剤、皮膚軟化剤、シックナー、潤滑剤、湿潤剤、キレート化剤、芳香剤、着色剤、皮膚浸透促進剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の活性成分をさらに含む請求項１記載の組成物。１６．前記組成物が７．０未満のｐＨを有する請求項１記載の組成物。１７．前記ｐＨが約３．５乃至約７．０である請求項１６記載の組成物。１８．前記ｐＨが約３．５乃至約４．０である請求項１７記載の組成物。１９．前記組成物が、前記式（Ｉ）で示される化合物約１乃至約５０重量％を含み、７．０未満のｐＨを有する請求項２記載の組成物。２０．前記ビークルが、前記式（Ｉ）で示される化合物０．１乃至約９５重量％、皮膚軟化剤０．５乃至約５０重量％、乳化剤約０．１乃至約３０重量％を含む請求項１６記載の組成物。２１．前記化合物が、３，６−ジオキサヘプタン酸、３，６，９−トリオキサデカン酸、３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸からなる群から選ばれ、前記皮膚軟化剤が、鉱油、ペトロラタム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、マイクロクリスタリンワックス、ペルヒドロスクワレン、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シリコーン／グリコール共重合体、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、脂肪酸のアルキルエステル、脂肪酸およびアルコール、ラノリンおよびその誘導体、多価アルコールエステル、ステロール、みつろう誘導体、多価アルコールおよびポリエーテル、脂肪酸のアミドからなる群から選ばれ、前記乳化剤が、ソルビタン、アルコキシル化脂肪アルコール、アルキルポリグリコシド、石鹸、硫酸アルキル、モノアルキルおよびジアルキルホスフェート、スルホン酸アルキル、イソチアン酸アシルからなる群から選ばれる請求項２０記載の組成物。２２．前記組成物が、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、水中油中水型乳濁液、シリコーン液中水中油型乳濁液かなる群から選ばれる請求項２記載の組成物。２３．前記局所用ビークルが、水酸化アンモニウム、セテアリールアルコール／Ceteareth-20、ＥＤＴＡ、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、イミダゾリジリル尿素、メチルパラベン、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸オクチル、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選ばれる成分からなる請求項１４記載の組成物。２４．３，６，９−トリオキサデカン酸約０．１乃至約２０重量％およびビークルからなる請求項１４記載の組成物。２５．前記ビークルが、（ａ）グリセリン約２乃至約１０重量％、および（ｂ）プロピレングリコール約１乃至約１０重量％からなり、前記組成物が約７．０以下のｐＨを有する請求項２２記載の組成物。２６．前記ビークルが更に、ヒドロキシエチルセルロース約０．１乃至約２重量％を含む請求項２５記載の組成物。２７．前記ビークルが更に、イミダゾリジリル尿素約０．１乃至約１重量％、および二ナトリウム−ＥＤＴＡ約０．０１乃至約２重量％を含む請求項２６記載の組成物。２８．前記ビークルが、（ａ）グリセリン約１乃至約１０重量％、（ｂ）プロピレングリコール約１乃至約１０重量％、（ｃ）パルミチン酸オクチル約１乃至約１０重量％、（ｄ）ミリスチン酸ミリスチル約１乃至約１０重量％、（ｅ）セテアリールアルコール／Ceteareth-20約１乃至約６重量％、および（ｆ）モノステアリン酸グリセリル約０．５乃至約６重量％を含み、前記組成物が約７．０以下のｐＨを有する請求項２４記載の組成物。２９．前記ビークルが更に、ヒドロキシエチルセルロース約０．１乃至約２重量％を含む請求項２８記載の組成物。３０．前記ビークルが更に、イミダゾリジリル尿素約０．１乃至約１重量％、メチルパラベン約０．０５乃至約０．５重量％、および二ナトリウム−ＥＤＴＡ約０．０１乃至約２重量％を含む請求項２９記載の組成物。３１．前記ビークルが、（ａ）グリセリン約２乃至約１０重量％、（ｂ）パルミチン酸オクチル約１乃至約１０重量％、（ｃ）ミリスチン酸ミリスチル約１乃至約１０重量％、（ｄ）セテアリルアルコール／Ceteareth-20約１乃至約７重量％、（ｅ）プロピレングリコール約１乃至約１０重量％、（ｆ）モノステアリン酸グリセリル約１乃至約６重量％を含み、前記組成物が約７．０以下のｐＨを有する請求項２４記載の組成物。３２．前記ビークルが更に、ヒドロキシエチルセルロース約０．１乃至約２重量％を含む請求項３１記載の組成物。３３．前記ビークルが更に、イミダゾリジリル尿素約０．１乃至約１重量％、メチルパラベン約０．０５乃至約０．５重量％、およびニナトリウム−ＥＤＴＡ約０．０１乃至約２重量％を含む請求項３２記載の組成物。３４．有効量の式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ₄は(ＣＲ₅Ｒ₆−ＣＲ₇Ｒ₈−Ｘ₁)_n−ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は独立に水素または非水素置換基であり、Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚは独立にＯ、ＮＨまたはＳである）を皮膚に適用することからなる、異常な落屑に起因し、あるいはそれに伴い、またはそれにより悪化する皮膚症状を処方する方法。３５．前記化合物が、局所用組成物中に適当な局所用ビークルが混合されている請求項３４記載の方法。３６．有効量の２種以上の異なる式（Ｉ）で示される化合物の混合物を皮膚に適用することからなる請求項３４記載の方法。３７．前記式（Ｉ）で示される化合物が、前記組成物の約０．１乃至約９５重量％を構成する請求項３５記載の方法。３８．前記式（Ｉ）で示される化合物が、前記組成物の約１乃至約５０重量％を構成する請求項３７記載の方法。３９．ｎが２乃至１２の整数である請求項３７記載の方法。４０．前記化合物の非水素置換基が、アルキル、アルケニル、オキサアルキル、アラルキル、アリールからなる群から選ばれる請求項３４記載の方法。４１．前記化台物の非水素置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ドデカニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキセニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロブチル、シクロヘキサニルからなる群から選ばれる請求項４０記載の方法。４２．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁が各々水素である請求項３４記載の方法。４３．Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々酸素である請求項３４記載の方法。４４．Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々ＮＨである請求項３４記載の方法。４５．Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚが各々硫黄である請求項３４記載の方法。４６．前記化合物が、３，６−ジオキサヘプタン酸、７，７−ジメチル−３，６−ジオキサヘプタン酸、３，６−ジオキサヘプタン酸エチルエステル、３，６ −ジオキサヘプタン酸アミド、３，６−ジオキサヘプタン酸ドデシルエステル、２−フェニル−３，６−ジオキサヘプタン酸、２−ベンジル−３，６−ジオキサヘプタン酸、２−メチル−３，６−ジオキサヘプタン酸、３−アミノ−６−オキサヘプタン酸、３，６，９−トリオキサデカン酸、２−フェニル−３，６，９− トリオキサデカン酸、２−ベンジル−３，６，９−トリオキサデカン酸、２−デシル−３，６，９−トリオキサデカン酸、３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸、２−メチル −３，６，９−トリオキサデカン酸、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸、２−エチル−３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸、１０−フェニル−３，６，９−トリオキサデカン酸、３，６，９−トリオキサデカン酸エチルエステル、３，６，９−トリアミノデカン酸、３，６，９，１２− テトラアミノトリデカン酸、９−アミノ−３，６−ジオキサデカン酸、６，９− ジアミノ−３−オキサデカン酸、３，６，９−トリチオデカン酸、９，１２−ジチオ−３，６−ジオキサトリデカン酸、９−アミノ−３，６−ジオキサデカン酸モノアミド、３，６，９−トリオキサデカン酸モノアミド、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸アミド、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸エチルエステル、１０，１０−ジメチル−３，６，９− トリオキサデカン酸ヘプタデカニルエステル、１０，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサデカン酸、およびその混合物からなる群から選ばれる請求項３４記載の方法。４７．前記化合物が３，６，９−トリオキサデカン酸である請求項４６記載の方法。４８．前記皮膚症状が、乾燥皮膚、魚鱗癬、手掌および足底の角化症、ふけ、慢性単純苔癖、ダリエルス病、角化症、ほくろ、老齢斑点、黒皮症、斑点皮膚、アクネ、乾癬、湿疹、かゆみ、炎症性皮膚症、皮膚線条、いぼ、たこ、皮膚老化の徴候、皮膚のしわ、口部周辺の細かいしわ、不規則色素沈着、青白み、皮膚の弾力および弾性の喪失、爪、表皮、髪に関連した疾患からなる群から選択される請求項３４記載の方法。４９．前記組成物が、更に抗かび剤、ビタミン、日焼け止め、レチノイド、抗アレルギー剤、脱色素剤、抗炎症剤、麻酔薬、界面活性剤、モイスチャライザー、剥離剤、乳化剤、安定剤、保存料、防腐剤、皮膚軟化剤、シックナー、潤滑剤、湿潤剤、キレート化剤、芳香剤、着色剤、皮膚浸透促進剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の活性成分を含む請求項３５記載の方法。５０．式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ₄は(ＣＲ₅Ｒ₆−ＣＲ₇Ｒ₈−Ｘ₁)_n−ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は独立に水素または非水素置換基であり、Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚは独立にＯ、ＮＨまたはＳである）を皮膚に適用することからなる皮膚をはがす方法。５１．式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ₄は(ＣＲ₅Ｒ₆−ＣＲ₇Ｒ₈−Ｘ₁)_n−ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は独立に水素または非水素置換基であり、Ｘ、Ｘ₁、Ｙ、Ｚは独立にＯ、ＮＨまたはＳである）を髪に適用することからなる髪の柔軟化法。