JP2000512294A - 安定化されたヒノキチオールおよびこれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、保存剤として有効な量のヒノキチオール含有マイクロカプセルを含有する化粧品または医薬組成物であって、該マイクロカプセルがコラーゲンおよびグリコサミノグリカンを含有するマトリックスを含むものである、組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 安定化されたヒノキチオールおよびこれを含有する組成物 発明の分野 本発明は医薬および化粧品組成物に有用な保存剤に関する。特に、本発明は安 定化された、抗刺激性保存剤であるヒノキチオールに関する。 発明の背景 細菌および／または真菌類による医薬および化粧品組成物の汚染は製剤業者に 重大な課題を与えることになり得る。この課題に取り組むため、そして製品の貯 蔵寿命を長くするため、こうした組成物に抗微生物活性を有する保存剤を含有さ せることが多い。しかし、入手し得る保存剤の多様な化学的性質、およびこれを 使用する対象となる組成物のそれと同様に多様な性質を前提として、与えられた 保存剤が特定の製剤にうまく使用できるかどうかを推論することはできない。 こうした保存剤の１つはヒノキチオールとして知られる物質、［2-ヒドロキシ -4-(1-メチルエチル)-2,4,6-シクロヘプタトリエン-1-オン；イソプロピルトロ ポロン］である。ヒノキチオールは松、ヒマラヤ杉その他から得ることができる 木材抽出物である。その製造方法は例えばJP第0586396号およびJP第05105898号 に記載されている。この物質は抗微生物作用の能力を有し、これによって以前か ら各種の目的に使用されてきた。例えば、ヒノキチオールは食品の保存および脱 色の防止に（JP第78035145号；JP第6277019号；JP第6153788号；JP第6090661号 ；JP第5344861号；JP第59085279号）；防腐および／または感染の治療のために 亜鉛と、またはアルコールおよびプロピレングリコールと組合せて（WO第931755 9号；JP第3133334号）；界面活性剤組成物に（WO第9205240号）；そして木材の 保存剤として（JP第1038203号）使用されてきた。ヒノキチオールは各種のタイ プの化粧品および医薬組成物においても使用されてきた。例えば、DE第4202964 号にはヒノキチオールとヘリオトロピンまたは化粧品用アルコールとを含む水相 ヘアおよびボディトリートメントが開示され、この中で、ヘリオトロピンおよび アルコールはヒ ノキチオールの抗微生物活性を相乗的に増強するとされている。同様に、JP第22 43607号には、フェノキシエタノールおよびフタル酸エステルと組合せてヒノキ チオールを含有する保存剤の化粧品組成物における使用が記載されている。その 上、ここに示されているように、ヒノキチオールはそれまで認知されていなかっ た抗刺激作用をも保有している。 ヒノキチオールは多岐にわたる条件下で効果的な保存剤であることが示された が、これを使用することが所望されるすべての条件下でそれ自体が完全に安定で はない。例えば、ポリエチレンプラスチック容器内の組成物中でこれを使用した 結果、脱色し、かつ／または不快臭のある製品となることがある。これはまた、 光または空気に直接接触した後、安定でないことがある。これらは通常の環境下 で許容されない制限であり、また外見および芳香が決定的となる化粧品組成物で の使用には不適当と判断される制限である。したがって、保存剤としての有用な 特性を十分開発するためには、ヒノキチオール自身が所望の組成物中で安定化さ れ、しかも抗微生物および抗刺激活性などの有用な生物学的特性を保持するよう な方法がなお必要である。本発明は化粧品組成物中でヒノキチオールを効果的に 使用することができる方法を提供する。 発明の要約 本発明は、ヒノキチオールを含有するマイクロカプセルを含有する化粧品およ び医薬組成物であって、該マイクロカプセルがコラーゲンおよびグリコサミノグ リカンを含有するマトリックスを含むものである、組成物を提供する。マイクロ カプセルは、ヒノキチオールを含有する組成物中で脱色および不快臭を防止し、 なおかつヒノキチオールがこれを含有する組成物に保存および抗刺激効果を及ぼ すことができるという、ヒノキチオールに適切な安定性を提供する。また本発明 は、保存剤として有効な量のヒノキチオールを含有するマイクロカプセルを組成 物中に添加することを含む化粧品および医薬組成物の保存方法、ならびに有効量 のヒノキチオールを含有する微小球を含む化粧品組成物の適用による皮膚に対す る刺激を減少させる方法をも提供する。発明の詳細な説明 本発明において使用するマイクロカプセルはUS特許第5,395,620号に開示され た方法論に従って調製する。この特許の内容を参照として引用する。簡単に述べ ると、ヒノキチオールおよび架橋剤の存在下でアテロコラーゲンを含有する溶液 およびポリホロシド、好ましくはグリコサミノグリカンを含有する溶液を混和す ることによって、マイクロカプセルを調製する。アテロコラーゲンは典型的なコ ラーゲンと架橋結合するテロペプチドを除去したコラーゲンの１タイプである。 グリコサミノグリカンは当業界でよく知られており、本目的のためには、例えば 、コンドロイチン4-硫酸、コンドロイチン6-硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫 酸、ケラタン硫酸、ヘパリンおよびこれらの誘導体から選択することができ、好 ましくはカルシウムまたはナトリウム塩などの化粧品用または医薬用に許容され る塩が使用される。マイクロカプセル中に存在するグリコサミノグリカンの量は 典型的には製剤中で使用するアテロコラーゲンの約15〜50重量％となる。厳密に 言えば、出発溶液中のアテロコラーゲンの量は約0.5〜2重量％であり、グリコサ ミノグリカン溶液は約0.5〜4％、好ましくは0.5〜2重量％のグリコサミノグリカ ンを含有する。特に好ましい１態様において、アテロコラーゲンおよびグリコサ ミノグリカンの両方が海産物起源である。マイクロカプセルの調製に有用な架橋 剤として、限定するわけではないが、酸二塩化物、酸無水物、または二塩基性若 しくは多塩基性カルボン酸が含まれる。ヒノキチオールに関しては、この物質が 出発溶液の0.01〜10重量％、好ましくは0.5〜4重量％存在する。 ヒノキチオールを含有するマイクロカプセルは、これが含まれる組成物中で安 定なままで、予測を超えた高レベルの保存効力を提供する。この中で見られるレ ベルの抗微生物活性の保持は、ヒノキチオール自体が保存を目的とする媒体と直 接接触することが予想されていないという事実からすれば、特に驚くべきことで ある。ヒノキチオールを含有するマイクロカプセルは本質的に非透過性である。 すなわち、これらを含有す る製品中に不快臭または好ましくない着色が存在しないことによって証明される ように、マイクロカプセルを含有する媒体中にヒノキチオールの漏出は見掛け上 実質的にはない。ヒノキチオールはカプセル化しない形態で使用する量と本質的 に同じ量を使用するので、この「保護された」ヒノキチオールによる抗微生物活 性の実質的に完全な保存は確かに予測を超えている。 カプセル化されたヒノキチオールは多岐にわたる化粧品および／または医薬組 成物中で、また食品組成物中の保存剤として使用することができる。特に、ヒノ キチオールは、溶液、コロイド分散液、エマルジョン、懸濁液、クリーム、ロー ション、ゲル、フォーム、ムースなど、それらの組成物が製剤化される、事実上 どんな形態でも使用することができる。こうした組成物を調製するための方法お よび成分は当業界で周知であり、それらは例えば、CTFA国際化粧品成分事典（CT FA International Cosmetics Ingredients Dictionary），化粧品、トイレトリ ーおよび香料協会（The Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association）,Wash ington,DC,1991、中に見られる。ヒノキチオールを含有する微小球の量は組成物 の性質およびその微小球中に含有されるヒノキチオールの量に応じて異なるが、 ヒノキチオール自体の保存効果のある量は、微小球中のヒノキチオールが上記の ものである場合、一般的に全組成物中約0.1〜1重量％の範囲内である。これらの パラメーターが与えられた上では、製剤中の所望の微小球濃度を決定することは 十分に当業者の技術範囲内である。 本発明の組成物に、この製剤の他の成分に適応するのに適切な量の医薬および 化粧品として許容される担体をもさらに含ませる。用語「医薬および化粧品とし て許容される担体」とは、活性成分を目的とする標的まで配送し、そしてヒトま たはその他の受容生物体に対して有害源にならない、医薬または化粧品用伝達体 を称する。ここで使用する「医薬用」または「化粧品用」とは、ヒトおよび動物 用の医薬および化粧品の両方を包含するものと解釈される。担体は配送のモード に適切などんな形態でもよく、例えば、溶液、コロイド分散液、エマルジョン、 懸濁液、 クリーム、ローション、ゲル、フォーム、ムースなどである。 好ましい１態様において、担体は懸濁液、分散液またはエマルジョンである。 エマルジョンは水中油エマルジョンでも油中水エマルジョンでもよい。これらの エマルジョンは所望のエマルジョンの性質に応じて選択される１以上の油成分、 １水性成分、および特定の乳化剤成分を含有する。 油成分は医薬または化粧品として許容される本質的に水に不溶性である物質の いずれでもよい。これらの物質は例えばCTFA国際化粧品成分事典（CTFA Interna tional Dictionary of Cosmetics Ingredients）および米国薬局方または同等の 文献中から見つけることができる。好適な油成分として、限定するわけではない が、ココナッツ油などの天然油、鉱油および水素化ポリイソブテンなどの炭化水 素、オクチルドテカノールなどの脂肪族アルコール、Ｃ12〜15アルキルベンゾエ ートなどのエステル、プロピレングリコールジペラルゴネートなどのジエステル 、グリセリルトリオクタノエートなどのトリエステル、ラノリンなどのステロー ル誘導体、蜜ろうなどの動物ワックス、カルナウバなどの植物ワックス、オゾケ ライトなどの鉱物ワックス、パラフィンワックスなどの石油ワックス、ポリエチ レンなどの合成ワックス、ならびにこれらの混合物が含まれる。また、好適な油 成分として限定するわけではないが、シクロメチコーンなどの揮発性シリコーン 、ジメチコーンなどの高分子シリコーン、セチルジメチコーンおよびラウリルト リメチコーンなどの高分子シリコーンのアルキル化誘導体、ジメチコノールなど の高分子シリコーンのヒドロキシル化誘導体、ならびにこれらの混合物を含むシ リコーンでもよい。水性成分とは、医薬または化粧品として許容される、実質的 にまたは主要成分として水からなる任意の物質を称する。 水中油エマルジョンの調製のためには、水中油乳化剤は親水性親油性比（HLB ）が６以上の乳化剤、またはこうした乳化剤と１以上の油中水乳化剤（すなわち HLBが約２から約６までの乳化剤）との混合物である。この場合、混合物中に存 在する各乳化剤のタイプおよび量は生成する水 中油乳化剤成分の有効なHLBが約６以上になるように選択される。乳化剤の組合 せおよび混合物の有効なHLBの確定手法は既知である。L.M.Prince,in M.G.DeNav arre，「化粧品の化学および製造（The Chemistry and Manufacture of Cosmeti cs）」第III巻、第２版（Continental Press,Orlando,1975），25〜37ページを 参照されたい。 好適な水中油乳化剤として、限定するわけではないが、ソルビタンモノラウレ ートおよびポリソルベート20などのソルビトール誘導体、ラウレス-23などのエ トキシル化アルコール、PEG-1000ステアレートなどのエトキシル化脂肪酸、ステ アルアミドエチルジエチルアミンなどのアミドアミン誘導体、ラウリル硫酸ナト リウムなどの硫酸エステル、DEAセチルホスフェートなどのリン酸エステル、TEA ステアレートなどの脂肪酸アミン塩、ならびにこれらの混合物が含まれる。 エマルジョンは油中水エマルジョンでもよい。この目的のためには、油中水乳 化剤を使用する。これはHLBが６以下、好ましくは約２〜約４の化粧品として許 容されるいずれの乳化剤をも意味する。 好適な油中水乳化剤として、限定するわけではないが、ソルビタンラウレート およびソルビタンパルミテートなどのソルビタン誘導体、ラウレス-4などのアル コキシル化アルコール、ジメチコーンコポリオールなどの高分子シリコーンのヒ ドロキシル化誘導体、セチルジメチコーンコポリオールなどのヒドロキシル化高 分子シリコーンのアルキル化誘導体、ポリグリセリル-4イソステアレートなどの グリセリルエステル、イソステアロイル-2ラクチル酸ナトリウムなどの蜜ろう誘 導体、レシチン、ならびにこれらの混合物が含まれる。 医薬または化粧品組成物の活性成分は組成物が意図される目的によって決ま る。組成物の一部を形成することができるこうした活性薬剤の例として、限定す るわけではないが、以下のものが含まれる；老人斑、角化およびしわを改善また は根絶する薬剤、鎮痛薬、麻酔薬、抗ざ瘡薬、抗細菌薬、抗酵母薬、抗真菌薬、 抗ウイルス薬、ふけ防止薬、抗皮膚炎薬、鎮痒薬、制吐薬、乗物酔い止め、抗炎 症薬、抗角化症薬、抗皮脂欠 乏薬、抗発汗薬、抗乾癬薬、抗脂漏薬、ヘアコンディショナーおよびヘアトリー トメント剤、老化防止剤、しわ防止剤、抗喘息薬および気管支拡張薬、サンスク リーン剤、抗ヒスタミン薬、美白剤、脱色剤、ビタミン、コルチコステロイド、 日焼け剤、ホルモン、レチノイド、局所心臓血管薬、クロトリマゾール、ケトコ ナゾール、ミコノゾール、グリセオフルビン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラ ミン、プラモキシン、リドカイン、プロカイン、メピバカイン、モノベンゾン、 エリスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、メクロサイクリン、 ヒドロキノン、ミノサイクリン、ナプロキセン、イブプロフェン、テオフィリン 、クロモリン、アルブテロール、レチノイン酸、13-シスレチノイン酸、ヒドロ コルチゾン、ヒドロコルチゾン 21-アセテート、ヒドロコルチゾン 17-バレレー ト、ヒドロコルチゾン 17-ブチレート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾン ジプロプリオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロベタ ゾール、プロプリオネート、過酸化ベンゾイル、クロタミトン、プロプラノロー ル、プロメタジン、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥアセテート、ならびに これらの混合物。 好ましい１態様において、組成物はサンスクリーン剤を含有する組成物である 。ここで使用する用語「サンスクリーン剤」は、約280から約400nmの波長を有す る紫外線放射から、こうした放射を効果的に吸収すること、および／またはヒト の皮膚表面からこうした放射を反射若しくは散乱させることによって、ヒトの皮 膚を保護することができるどんな物質をも意味する。本発明の目的に好適なサン スクリーン剤として、限定するわけではないが、以下のものが含まれる；二酸化 チタン、特に平均粒子サイズが10〜100ナノメーターの二酸化チタンなどのチタ ン誘導体、最も好ましくは、平均粒子サイズが10〜100ナノメーターで、かつ凝 集を最少にするための疎水性被覆剤を含有する二酸化チタン、酸化亜鉛、特に平 均粒子サイズが10〜100ナノメーターの酸化亜鉛などの亜鉛誘導体、メラニンお よびメラニン誘導体、ジオキシベンゾン、2-エチルヘキシル-2-シアノ-3,3-ジフ ェニルアクリレート、2-エチルヘキシル-p-メ トキシシンナメート、2-エチルヘキシルサリチレート、ホモサレート、メンチル アントラニレート、オキシベンゾン、オクチルジメチルPABA、赤色ペトロラタム 、フェルラ酸エステル、ならびにこれらの混合物。 上に特定して記載したこれらの成分の他に、組成物はさらに別の保存剤、香料 、緩和剤、防腐剤、抗炎症剤、抗細菌剤、安定剤、抗酸化剤、ビタミン、色素、 染料、湿潤剤、および推進薬、ならびに化粧品、医薬、またはその他のために組 成物中に存在させることが所望されるこの他の種類の物質を含んでいてもよい。 こうした成分は上記のCTFA国際化粧品成分事典（The CTFA International Cosme tics Ingredients Dictionary）中に見ることができる。 本発明を以下の非−限定的な実施例によってさらに説明する。 実施例１ ヒノキチオールを含有するThalaspheres（登録商標）（30μｍ）はBioetica社 (Portland,Maine)から提供される。Thalaspheres（登録商標）100ｇ中の組成（ グラム）は以下の通りである。 成分 総量 支持相中 カプセル組成物中 脱イオン水 81.494 77.86％ 89.98％ ブチレングリコール 15.0 21.43％ ヒノキチオール 2.4 8.0％ キサンタンガム 0.5 0.71％ アテロコラーゲン 0.441 1.47％ コンドロイチン 0.165 0.55％ 100ｇ 100％ 100％ 等量（ｇ／製品100ｇ） 70ｇ 30ｇ実施例２ 実施例１に記載したカプセル化ヒノキチオールを、当業界で認識された手法に よって、サンスクリーン剤を含有する分散剤、保水クリームエマルジョン、およ び皮膚減感剤ローションエマルジョン中に混和する。 組成は以下の通りである。 ^*フェニルトリメチコン、シクロメチコン、ホスホグリセリド、ジメチコノー ル、フェノキシエタノール、カーボマー、およびトリエタノールアミンを含む市 販（Collaborative Labs）のエマルジョン。 このようにして調製された処方は長期の保存後も劣化、脱色および不 快臭がなく、カプセル化ヒノキチオールがカプセル化によって安定化されると同 時に、その保存効果を保持することを示している。 実施例３ ヒノキチオール単独をその刺激防止効果の能力について試験する。ヒノキチオ ール（カプセル化していないもの、0.5重量％）をパネリストの腹側前腕に適用 する。この物質を20分間吸収させ、その後刺激物の１つ、ペルーバルサムを試験 部位に適用する。皮膚の刺激を皮膚の赤みの増加によって測定する。陽性対照と してコーラ ニチダ（Cola nitida）（10％ヒドロ−アルコール1:1）を使用する 。 赤みの程度をミノルタクロマメーターで測定し、陽性および陰性対照と比較す る。陽性対照はペルーバルサムのみで処理した皮膚の色であり、陰性対照はヒノ キチオールと同様にコーラ物質でチャレンジ処理した皮膚である。コーラの場合 は平均67％であるのに比較して、ヒノキチオールは、71％の活性を示す。 次に、保持される抗刺激活性について、カプセル化ヒノキチオールを試験する 。上記のように調製したカプセル化ヒノキチオールを4.2％および2.8％水性溶液 に調製する。これらの溶液を前の実施例で記載したのと同じプロトコルを使用し て、空のマイクロカプセルおよびコーラ ニチダ（10％ヒドロ−アルコール1:1） と対照して試験する。結果は、ペルーバルサムによる刺激の攻撃を減少させる点 で、4.2％のカプセル化ヒノキチオールの活性が10％コーラの活性とほぼ同等で ある（それぞれ61％対64％）ことを示している。低い方の濃度のヒノキチオール カプセルは53％の活性を示し、一方空のマイクロカプセルは28％の活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/42 47/42 (72)発明者 ゼクチノ，ジュリアス アメリカ合衆国 07624 ニュージャージ ー州，クロスター，アーヤンセン コート 30 (72)発明者 シュニットガー，スティーブン アメリカ合衆国 11746 ニューヨーク州, ハティングトン ステーション，ウィレッ ツ プレイス 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．保存剤として有効な量のヒノキチオール含有マイクロカプセルを含有する 化粧品または医薬組成物であって、該マイクロカプセルがコラーゲンおよびグリ コサミノグリカンを含有するマトリックスを含むものである、組成物。 ２．マトリックスがアテロコラーゲンおよびコンドロイチン硫酸を含む、請求 項１に記載の組成物。 ３．マイクロカプセル中に0.1〜10重量％の量のヒノキチオールが存在する、 請求項１に記載の組成物。 ４．約1〜10％の量のマイクロカプセルが存在する、請求項１に記載の組成物 。 ５．溶液、コロイド分散液、エマルジョン、懸濁液、クリーム、ローション、 ゲル、フォームまたはムースの形態の、請求項１に記載の組成物。 ６．分散液である、請求項５に記載の組成物。 ７．エマルジョンである、請求項５に記載の組成物。 ８．油中水型エマルジョンである、請求項７に記載の組成物。 ９．さらにサンスクリーン剤を含有する、請求項６に記載の組成物。 10．サンスクリーン剤が二酸化チタンである、請求項９に記載の組成物。 11．約1〜5％の量のマイクロカプセルが存在する、請求項10に記載の組成物。 12．保存剤として有効な量のヒノキチオール含有マイクロカプセルを含有する 食品組成物であって、該マイクロカプセルがコラーゲンおよびグリコサミノグリ カンを含有するマトリックスを含むものである、組成物。 13．保存剤として有効な量のヒノキチオール含有マイクロカプセルを組成物に 添加することを含む、医薬、食品または化粧品組成物の保存方法。 14．抗刺激剤として有効な量のヒノキチオール含有マイクロカプセルを組成物 に添加することを含む、化粧品または医薬組成物の皮膚に対する刺激作用の減少 方法。