JP2000512295A - リキソリッドシステムおよびそれを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 リキソリッドシステムは、液体薬剤の許容可能に流動性で、かつ、圧縮性の形態である。リキソリッドシステムの概念に従えば、適当な非揮発性溶剤に溶解させた液体親液性の薬剤または水不溶性の薬剤は、担体材料および被覆材料と称される選択された粉末賦形剤と単に混合することによって易流動性で、かつ、容易に圧縮可能な粉末に変換することができ；プロセスについて、概略的な工程を引き出すことができる。種々の等級の微結晶または非晶質セルロースを担体として使用することができ、他方、非常に微細な粒子寸法のシリカ粉末を被覆材料として使用することができる。担体材料および被覆材料がある量の液体のみを保持することができ、それと同時に、許容可能な流動性および圧縮性を維持することができるという理論に基づいて、許容可能に流動性で、かつ、圧縮可能な液体／粉末混合物を生ずるために必要とされる担体材料および被覆材料の最適量を計算するために、新しい配合物数学モデルを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 リキソリッドシステムおよびそれを製造する方法 発明の背景 １． 発明の分野 本発明は、許容可能な流動性と許容可能な圧縮特性とを有するように配合され た液体薬剤の粉末化された形とそれらを製造する方法とに関する。関連技術の説明 固体剤形中の活性成分は、それが胃腸管から吸収利用される前に溶解される必 要があることは十分に確立されている。経口投与される固体剤形として配合され る水溶性に乏しい薬剤の吸収速度は、吸収部位に存在する流体に溶解するその速 度によって調節され、すなわち、溶解速度が薬剤吸収の律速段階であることが多 い。これらは、乏しくかつ一定しない溶解プロフィールを示すので、大部分の水 不溶性薬剤は、生物学的利用能の差および不整合性により治療学的な不等価性の 危険性が高い薬剤リストにＦＤＡによって含められる。 溶解プロフィール、および、ひいては、水不溶性の固体薬剤、例えば、ジゴキ シン、ジギトキシン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スピ ロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド；および／または、液体親 液性の薬剤、例えば、クロフィブレート、クロルフェニラミン；水不溶性のビタ ミン類；魚油等の吸収効率を高める薬剤供給システムを配合するために種々の技 術が用いられてきた。薬剤の微粉状化、固体分散化、共沈殿、親液性化、マイク ロ封入化、および、薬剤溶液または液体薬剤のソフトゼラチンカプセルまたは特 にシールしたハードシェルカプセルへの包含は、水不溶性薬剤の溶解特性を高め ることが示されている若干の主要な配合手段である。 それらの製造コストが高く、技術的な要請により、特許され、かつ、進行しつ つある製造方法であるにもかかわらず、ソフトゼラチンカプセルは、液体油状薬 剤および／または水不溶性の固体薬剤の配合についてのユニークなアプローチを 表す。種々のジゴキシン経口固体剤形を比較することにより、Ebert（１）は、 主として薬剤が既に溶液であるという事実により、ソフトゼラチンカプセル製造 物が最高かつ最も一定した生物学的利用能を示したと報告している。Nelsonは、 彼の総説（２）において、種々のタイプの経口配合物から吸収するための薬剤の 利用能が、通常、以下の順序：溶液、懸濁液、粉末化された充填カプセル、圧縮 された錠剤、被覆された錠剤で低下することを指摘している。 より最近の技術は、"powdered solution technology"と題し、水不溶性の薬剤 を速放性の固体剤形に調製するために適用した。粉末化溶液は、液体薬剤を粉末 化された形で含有するように設計され、それによって、液体を含有するソフトゼ ラチンカプセル製剤のそれらと同様の薬剤供給機構を有する。粉末化された溶液 の概念は、選択された粉末賦形剤（例えば、セルロースおよびシリカ）を単に混 合することによって、薬剤溶液または液体薬剤を許容可能な流動粉末へと変換可 能とする。数種の水不溶性薬剤の放出プロフィールを改良するために、幾つかの 研究（３−８）が同様のアプローチを使用している。 しかし、この技術の工業的応用は、製造される液体／粉末混合物の乏しく、か つ、不安定な流動性および圧縮性によって妨げられている。このようなシステム の流動問題は、粉末化された溶液の配合を基礎とする原理についての新しい理論 的モデルの導入によって取り組まれている(３，４)。開発された数学的表現は、 予め特定した望ましい程度に許容可能な流動特性を有する液体／粉末混合物を製 造するために要求される成分の最適量を計算するために首尾よく許容されること が示された。 同様の研究において、流動可能な液体保持ポテンシャルまたは粉末のΦ−値（ phi）と称される鍵となる概念が導入され、粉末材料の単位重量をその本体の内 部に保持することができ、それと同時に、許容可能な流動性を維持することので きる液体の最大値として定義された。さらに、組み込まれる液体として軽質の無 機油を含有する液体／粉末混合物の流動性を評価するために、“angle of slide ”試験を使用して、数種の粉末賦形剤のΦ−値が決定された。許容可能な流動性 の限界は、３３°に等しいスライドの角度で設定された。その研究の批判は、“ angle of slide”試験が必ずしも流動特性の理想的な評価を表さず、軽質無機油 以外の液体もまた粉末を試験するために使用する必要があるという事実に基づく 。 続くプロジェクト（５）において、クロフィブレート（液体薬剤）およびプ レドニゾロン（非揮発性溶剤システムに溶解した）の許容可能に流動性の 錠剤配合物が新しい数学流動性モデルに従い製造され、一定で良好な流動性と、 ソフトゼラチンカプセル製剤を含め、市販製品のそれらより有意に高い溶解プロ フィールとを示した。しかし、クロフィブレートのリキソリッド錠剤の溶解プロ フィールを評価するものの、圧縮性の問題が現れた。特に、このようなクロフィ ブレートのリキソリッド配合物は、満足する硬度を有する錠剤に圧縮することが できなかった。市販されたいるソフトゼラチンカプセルのそれらと比較してこの ような“ソフト”クロフィブレートリキソリッド錠剤の優れた溶解プロフィール を達成するものの、８０％レベルでのそれらの溶解曲線の見かけのプラトー（放 出薬剤の累積パーセント対時間）もまた観測された。この現象は、圧縮の間にリ キソリッド錠剤の絞り出される液体薬剤のそれぞれの量によって発生すると結論 づけられた。したがって、流動性モデルおよびΦ−値の概念は、リキソリッド製 剤の許容可能な流動特性を保証するかも知れないが、それらは、予め特定された 程度に、許容可能な圧縮性を有する製造物を生成するのに不適切であることが立 証された。 このために、許容可能な流動性を有し、それと同時に、液体薬剤の圧縮可能な 液体／粉末混台物を、工業的な規模で、製造する方法の必要性が存在する。 発明の目的および概要 したがって、本発明の目的は、液体薬剤の許容可能に流動性で、かつ、圧縮可 能な液体／粉末混合物を安定して製造することを保証する方法を提供することで ある。 本発明の目的は、また、このような易流動性を有し、圧縮可能な液体／粉末混 合物を生成させるのに必要とされる賦形剤の量を最適化する手段を提供すること である。 かくして、本発明は、液体薬剤をリキソリッドシステムへと変換する方法であ り、液体薬剤が特定量の担体材料に組み込まれ、得られる湿潤混合物が計算され た量の被覆材料とブレンドされ、許容可能な流動性と同時に許容可能な圧縮特性 とを有する“ドライ”(すなわち、乾燥外観)、非付着性液体／粉末混合物を生成 する方法に係る。 新しい配合−数学モデルは、流動可能な(flowable)液体保持ポテンシャル （Φ値）と称する再定義された基本的な粉末の流動性を含み、圧縮可能な(compr essible)液体保持ポテンシャル（Ψ値）と称する新しい基本的な粉末の圧縮性を 導入し、このような許容可能に流動し、圧縮可能な液体／粉末混合物を生成する のに必要とされる担体材料および被覆材料の最適量を計算することを提供する。 さらに、粉末賦形剤のΦ−値およびΨ−値を評価するために必要とされる“リ キソリッド流動性試験”および“リキソリッド圧縮性試験”と称される２つの新 しい試験方法が導入される。 最後に、種々の代表的な速放性および徐放性リキソリッド錠剤配合物、および 、それらの流動性および圧縮性評価、ならびに、市販製品と比較したインビトロ およびインビボ放出プロフィールが含まれる。 図面の詳細な説明 図１は、リキソリッドシステムの製造に含まれる工程の概略である。 図２は、（１mgおよび５mgの）速放性リキソリッドおよび市販の錠剤からのプ レドニゾンの比較溶解プロフィールを示すグラフである。 図３は、（５mgの）速放性リキソリッドおよび市販の錠剤からのメチクロチア ジドの比較溶解プロフィールを示すグラフである。 図４は、速放性１００mgのリキソリッド錠剤および５００mgの市販のソフトゼ ラチンカプセルから放出されるクロフィブレートの平均累積量の比較を示すグラ フである。 図５は、新しいヒドロコルチゾンリキソリッド錠剤および１０カ月経過したヒ ドロコルチゾンリキソリッド錠剤の比較溶解プロフィールを示すグラフである。 図６は、１０mg/kgのリキソリッド圧縮粉または市販のAtromid-Sソフトゼラチ ンカプセルを含む配合物についての３時間に及ぶラットのクロフィブレート血漿 レベルを示すグラフである。 図７は、（１０mg/kgの）速放性のリキソリッド圧縮粉配合物および市販のLop id６００mg錠剤の経口投与後の６時間に及ぶラットのゲムフィブロジル血漿レベ ルを示すグラフである。 図８は、（０．１mg/kgの）速放性のリキソリッド圧縮粉配合物および市販の ソフトゼラチンカプセルの経口投与後の１２時間に及ぶラットのニフェディピン 血漿レベルを示すグラフである。 図９は、（３０mgの）徐放性リキソリッドおよび市販の錠剤からのニフェディ ピンの比較溶解プロフィールを示すグラフである。 定義 本明細書で使用する以下の用語は、特に断らない限り、以下に記載する意味を 有する。 “液体薬剤(liquid medication)”という用語は、液体親液性の薬剤および固 体水不溶性薬剤の適当な非揮発性溶剤システム薬剤懸濁液または溶液を含む。 “水不溶性薬剤”という用語は、USP XXIIまたはRemington's Pharmaceutical Scienceに定義されている通り、“限られた水溶性”３０−１００部の水に１部 溶質）薬剤、“わずかに水溶性”(１００−１０００部の水に１部の溶質)、“極 めてわずかに水溶性”（１０００−１０，０００部の水に１部の溶質および“事 実上水不溶性”または“不溶性”（１０，０００以上部の水に１部の溶質）を含 む。 “リキソリッドシステム(liquisolid system)”という用語は、液体親液性薬 剤、または、水不溶性の固体薬剤の適当な非揮発性溶剤システムの薬剤懸濁液も しくは溶液を、選択した担体材料および被覆材料とブレンドすることにより、“ ドライ”(すなわち、乾燥外観)、非付着性、易流動性かつ容易に圧縮可能な粉末 混合物へと変換することによって配合された液体薬剤の粉末化形態をいう。その 中に含有される液体薬剤のタイプに基づいて、リキソリッドシステムは、３つの サブグループに分類することができる。“粉末化された薬剤溶液”、“粉末化さ れた薬剤懸濁液”および“粉末化された液体薬剤”。最初の２つは、薬剤溶液（ 例えば、プレドニゾロンのプロピレングリコール溶液）または薬剤懸濁液（例え ば、ゲムフィブロジルのポリソルベート８０懸濁液）のリキソリッドシステムへ の変換により製造することができ、液体薬剤（例えば、クロフィブレート、バル プロン酸、液体ビタミン等）の配合物寄りの後者はリキソリッドシステムへの変 換により製造することができる。 “リキソリッド圧縮粉”という用語は、“リキソリッドシステム”の下に記載 し た技術を、錠剤化または封入のために必要とされる適当なアジュバント、例えば 、滑剤を；速放性または徐放性放出作用については、例えば、崩壊剤または結合 剤を、それぞれ、包含させるのと組み合わせて使用し、製造される速放性または 徐放性の錠剤またはカプセルをいう。 “リキソリッドマイクロシステム”という用語は、添加剤、例えば、ポリビニ ルピロリドン（ＰＶＰ）の液体薬剤への包含と組み合わせた“リキソリッドシス テム”の下に記載した技術によって製造されるカプセルであり、得られる単位寸 法がリキソリッド圧縮粉のそれよりも５倍ほど小さくしうる。 粉末材料の“流動可能な液体保持ポテンシャル”（Φ−値）という用語は、良 好な流動性を維持しつつ、特定量の液体を保持するその能力を称す。Φ−値は、 許容可能に流動性を有する液体／粉末混合物を製造するための粉末材料の単位重 量当たりに保持することのできる液体の最大重量として定義される。 粉末材料の“圧縮可能な液体保持ポテンシャル”（Ψ−値）は、良好な圧縮性 を維持しつつ、特定量の液体を保持するその能力を称す。Ψ−値は、許容可能に 圧縮可能な液体／粉末混合物を製造するために粉末材料の単位重量当たりに保持 することのできる、すなわち、圧縮の間にリキソリッド物質から絞り出させるい ずれの液体も生ずることなく、満足する機械的圧縮強度（硬度）を有する錠剤を 生成することのできる液体の最大重量として定義される。 リキソリッドシステムの“パクティシティ”（Ω）(pacticity)は、標準パク ティシティ条件（ＳＰＣ）で圧縮されたシステムの１グラム錠剤の最大圧縮強度 （硬度）である。 “プラトー圧縮力”という用語は、最大粉末凝集を達成し、ひいては、最大錠 剤硬度を生ずるために必要とされる力である。 “担体材料”という用語は、十分な吸収性を有する、好ましくは、多孔質材料 、例えば、微結晶セルロースおよび非晶質セルロースをいい、これは、液体吸収 に寄与する。 “被覆材料”という用語は、微細かつ高度に吸収性の粒予を有する材料、例え ば、種々のタイプの非晶質二酸化ケイ素（シリカ）をいい、これは、湿潤担体粒 子をカバーし、過剰の液体を吸収することによって乾燥外観粉末を示すのに寄与 する。これら吸収性粒子は、粒子寸法範囲約１０nm−５，０００nm径を有する。 現在好ましい実施態様の詳細な説明 リキソリッドシステムは、液体薬剤の許容可能に流動性で、かつ、圧縮可能な 粉末形態である。リキソリッドシステムの製造に含まれる工程の概略は、図１に 示す。図１に見られるように、液体親液性薬剤（例えば、クロルフェニラミン、 クロフィブレート、バルプロン酸、水溶性ビタミン類、魚油等）は、さらに改良 することなく、リキソリッドシステムへと変換することができる。他方、固体の 水不溶性薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、ニフェディピン、ジゴキシン、ジギ トキシン、ポリチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、エトポ シド、スピロノラクトン、プレドニゾロン、プレディニゾン、ヒドロコルチゾン 等）が配合される場合、それは、最初に、適当な非揮発性溶剤システムに溶解ま たは懸濁させて、所望される濃度の薬剤溶液または薬剤懸濁液を生成させる。不 活性高沸点で、好ましくは、水混和性で、かつ、高度に粘稠ではない有機溶剤シ ステム（例えば、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール類、ポリ ソルベート類、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、不揮発性油等）が この方法に最も適している。 次に、ある一定量の調製した薬剤溶液または懸濁液あるいは液体薬剤それ自体 を、好ましくは、多孔質性であり、十分な吸収性を有するはずの特定量の担体材 料に均質混合する。多孔質表面とそれらの内部に緊密に敷かれた繊維とを有する 材料、例えば、粉末および顆粒等級の微結晶セルロースおよび非晶質セルロース は、担体として最も好ましい。ついで、計算された量の被覆材料を単に添加およ び混合することによって、生成した湿潤混合物を、乾燥外観、非付着性、易流動 性、かつ、容易に圧縮可能な粉末へと変換する。微細、かつ、高度に吸収性の粒 子を有する賦形剤、例えば、種々のタイプの非晶質二酸化ケイ素（シリカ）が、 この工程について最も適している。圧縮または封入する前に、滑剤および崩壊剤 （速放性）または結合剤（徐放性）のような種々のアジュバントを仕上げのリキ ソリッドシステムに混合して、リキソリッド圧縮粉（錠剤またはカプセル）を製 造することができる。 その中に含有される液体薬剤のタイプに基づいて、リキソリッドシステムは、 ３つのサブグループに分類することができる。“粉末化された薬剤溶液”、“粉 末化された薬剤懸濁液”および“粉末化された液体薬剤”。最初の２つは、薬剤 溶液または薬剤懸濁液のリキソリッドシステムへの変換により製造することがで き、液体薬剤配合物よりの後者は、液体薬剤のリキソリッドシステムへの変換に より製造することができる。 使用する配合技術に基づいて、リキソリッドシステムは、２つのカテゴリー、 すなわち、リキソリッド圧縮粉またはリキソリッドマイクロシステムに分類され る。この最初のものは、錠剤またはカプセルを製造するために先に概説した方法 を使用して製造され、他方、後者は、担体材料および被覆材料に均質混合して封 入のために許容可能に流動性の混合物を生成する液体薬剤に、添加剤、例えば、 ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を包含させることと組み合わせた類似の方法を 使用する新しい概念に基づく。この新しい技術に由来する利点は、生成するリキ ソリッドマイクロシステムの単位寸法がリキソリッド圧縮粉のそれの５倍ほど小 さくすることができることである。 “粉末化された薬剤溶液”に関して、それらの製造は、乾燥または蒸発を含ま ないので、溶剤析出技術ではないことを強調する必要がある。薬剤溶液または懸 濁液を調製するために、非揮発性溶剤を使用するので、液体ビヒクルは、蒸発せ ず、かくして、薬剤は、液体システム内部に担持され、ひいては、最終製品全体 に分散される。 許容可能な流動性と圧縮性とを有するリキソリッドシステムの製造は、成分粉 末の“流動可能(Φ−値)、かつ、圧縮可能（Ψ−値）な液体ポテンシャル”と称 する新しい基本的な粉末特性に基づく、新しい配合−数学モデルの開発で取り組 まれた。提案する理論に従い、担体材料および被覆材料は、許容可能な流動性お よび圧縮性を維持したまま、ある一定量の液体のみを保持することができる。使 用する粉末システムの賦形剤；または、配台物（Ｒ＝Ｑ／ｑ）中に存在する担体 材料（Ｑ）および被覆材料（ｑ）の量の間の比である担体：被覆比に依存し、“ 負荷因子（Ｌｆ）と称され、システム（Ｌｆ＝Ｗ／Ｑ）中の担体材料（Ｑ）の量 にわたる液体薬剤の量（Ｗ）の比として定義される担体材料についての特性最大 液体負荷が存在し、これは、許容可能に流動性で、かつ、圧縮可能なリキソリッ ド システムが有する必要がある。 リキソリッド粉末賦形剤の２つの鍵となる性質、すなわち、Φ−値およびΨ− 値は、“リキソリッド流動性（ＬＳＦ）およびリキソリッド圧縮性（ＬＳＣ）試 験”と称される２つの最近開発された方法によって決定することができる。ＬＳ Ｆ試験において、記録する粉末流量計は、流速および稠度のような粉末流動特性 を評価および分類するために使用され、他方、ＬＳＣ試験において、“パクティ シティ”Ωと称される新しく導入された粉末圧縮性および誘導される線形“パク ティシティ式”が、調製されるリキソリッドシステムの圧縮特性を分類するため に使用される。 以下は、許容可能に流動性で、かつ、圧縮可能なリキソリッド圧縮粉の配合に 関する主要なプロセス工程および計算である： １． 固体の水不溶性薬剤を配合する場合、薬剤は、最初に、非揮発性溶剤（例 えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ポ リソルベート８０、ソルビタンモノラウレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 、不揮発性油、その他の液体界面活性剤等）に溶解または懸濁させ、ある一定組 成の（％w/w濃度）薬剤溶液または懸濁液を生成させる。 ２． 所望される強度の活性成分を有する単一リキソリッド圧縮粉に含まれるこ とが必要とされる薬剤溶液または懸濁液あるいは液体薬剤の重量（グラム）を選 択する。 ３． リキソリッド配合物に含まれるべき担体材料（例えば、セルロース）およ び被覆材料（例えば、シリカ）を選択する。 ４． 以下にまとめて示すように“リキソリッド流動性（ＬＳＦ）試験”を使用 して、担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の特性賦形剤または担体：被覆比Ｒ_min （w/w）および流動可能な液体保持ポテンシャル（Φ−値w/w）を決定する。 ５． 以下にまとめて示すように、“リキソリッド圧縮性（ＬＳＣ）試験を使用 して、担体材料（Ψ）および被覆材料（ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャル （Ψ−値，w/w）を測定する。 ６． リキソリッドシステムに含まれるべき担体：被覆組み合わせの所望される 賦形剤または担体：被覆比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min）を選択する。最小単位投与 重 量（Ｕ_min）が所望される場合、配合物の賦形剤比は、使用される担体：被覆シ ステムの特性最小賦形剤比であるＲ_minに等しくなるように選択する必要がある 。 ７． 式１−式４： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fの時、Ｌ_o＝^ΦＬ_f （式１） または、 ^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fの時、Ｌ_o＝^ΨＬ_f （式２） ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） （式３） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ（１／Ｒ） （式４） である。］ を使用して、許容可能に流動性で、かつ、圧縮可能なリキソリッドシステムを生 成させるために必要とされる最適負荷因子Ｌ_o（w/w）評価する。 その最小賦形剤比（Ｒ_min）で混合される粉末システム（担体：被覆）を選択 した場合、式５−式６： ^ΦＬ_max＜^ΨＬ_maxの時、Ｌ_max＝^ΦＬ_max （式１） または、 ^ΦＬ_max＞^ΨＬ_maxの時、Ｌ_max＝^ΨＬ_max （式２） ［ここで、^ΦＬ_max＝Φ＋φ（１／Ｒ_min） （式３） および、 ^ΨＬ_max＝Ψ＋ψ（１／Ｒ_min） （式４） である。］ を使用して、必要とされる最大負荷因子Ｌ_maxを決定することができる。 ８． 最後に、許容可能に流動性で、かつ、圧縮可能なリキソリッド圧縮粉を生 成させるのに所望される液体の量Ｗと混合するのに必要とされる担体材料（Ｑ_o ）および被覆材料（ｑ_o）の最適量（グラム）を、それぞれ、式９および式１０ を使用して決定する。 Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o （式９） ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ （式１０） 最小重量（Ｕ_min）を有し、液体量Ｗを含有する許容可能に流動性で、かつ、 圧縮可能なリキソリッド圧縮粉単位を生成させるのに必要とされる最小担体量（ Ｑ_min）および最大被覆量（ｑ_max）は、それぞれ、式１１および式１２を使用し て評価することができる。 Ｑ_min＝Ｗ／Ｌ_max （式１１） ｑ_max＝Ｑ_min／Ｒ_min （式１２） 実質的な単位寸法の圧縮粉を製造する観点から見て、製造することが望まれる リキソリッド配合物の実際の物質は、式１３を使用するその単位投与量重量を予 測することによって評価することができることを指摘しておく必要がある。これ は、（単一リキソリッド圧縮単位に含まれるべき）液体薬剤の重量Ｗおよび配合 物の所望される賦形剤比Ｒが必要とされる最適負荷因子Ｌ_oの決定を導くように 選択した。担体：被覆システムによって生成させることのできる最小可能な単位 投与重量Ｕ_minは、また、式１４を使用し、（単位投与量当たりの）液体薬剤の 重量Ｗを選択し、粉末システムの最小賦形剤比Ｒ_minおよび流動可能、かつ、圧 縮可能なリキソリッドシステムを生成させるのに必要とされるその対応する最高 負荷因子Ｌ_maxを決定して予測することもできる。 Ｕ_w＝Ｗ＋Ｗ（１＋１／Ｒ）(１／Ｌ_o) （式１３） Ｕ_min＝Ｗ＋Ｗ（１＋１／Ｒ_min）(１／Ｌ_max) （式１４） 許容可能に流動性で、かつ、圧縮可能なリキソリッドシステムを製造するため の担体材料および被覆材料の最適量を計算するために使用される配合工程および 数学的表現は、表１にまとめた。リキソリッド流動性（ＬＳＦ）試験 リキソリッド流動性（ＬＳＦ）試験と称する試験方法を開発し、リキソリッド 圧縮粉に含まれるような数種の粉末賦形剤の流動可能な液体保持ポテンシャル（ Φ−値）を決定するために使用した。この試験は、調査下の粉末の２５−３０グ ラムの混合物を、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、軽 質無機油およびクロフィブレエートのような非揮発性溶剤（すなわち、液体／固 体重量組成物）量を増大させつつ、均一性を保証する標準混合法を使用して製造 し、記録粉末流量計（ＲＰＦ）を使用して、それらの流速および稠度を評価する 、基本的に、滴定のような方法である。許容可能な流動性の所望され、かつ、予 め選択された限界をちょうど満たすその混合物の液体／固体重量組成(w/w)が賦 形剤のΦ−値として採用される。したがって、粉末材料のΦ−値より幾分高い液 体含量を有する液体／粉末混合物は、許容可能な流動の所望される限度内で流動 する必要はない。ＬＳＦ試験に使用される非揮発性溶剤は、標的としたリキソ リッド製造物の液体薬剤（薬剤溶液または薬剤懸濁液）に含まれるように選択さ れたものであり；液体薬剤が配合される場合、ＬＳＦ試験は、液体薬剤それ自体 で行う必要があることを指摘しておく。 この方法は、基本的に、以下の工程： （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、Ｒ₁＝Ｑ₁／ｑ₁、Ｒ₂＝Ｑ₂／ｑ₂、Ｒ₃＝Ｑ₃／ｑ₃・・・Ｒ_x ＝Ｑ_x／ｑ_xとなるように、 担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを標的とするリキソリッド 生成物の液体薬剤（薬剤溶液、薬剤懸濁液）または液体薬剤に含まれるものから 選択される非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／固体 重量組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性限度に従う粉末システムの流動可 能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）(ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝担 体材料の重量)のをこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程 （ｃ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャル（Φ−値）に等しい傾きとを有する線 形プロットを得る； 各工程からなる。 ＬＳＦ試験は、許容可能に流動性のリキソリッド圧縮粉の調製のために使用す ることができるだけではなく、粉末の流動性の一般的な評価のためにも使用する ことができる。許容可能な流動性の限度 本研究において、粉末または液体／粉末混合物は、２５−３０グラムの液体／ 粉末試料が粉末の流動開始時またはその間にいずれの障害もなく、４グラム／秒 以上の流速および流動稠度を示す（標準圧力１０psiによって生ずる振動レベル で）ＲＰＦアセンブリのホッパーを通ることができる場合に、許容可能な流動性 を有すると考えた。これら研究の目的が比較してΦ−値の概念を研究することで あったので、許容可能な流動の線は、多少とも任意に引いた。上記条件は、モデ ル配合物の粉末流動がZanasi LZ-64カプセルマシン(Zanasi Co.，Bologna，Ital y)について満足することを示す予備研究の結果に基づいて選択した。しかし、他 のマシンを選択する時、許容可能な流動性の限度は、検量し、装置の特殊片の要 件に調整する必要がある。したがって、許容可能な流動の限度を変更することに よって、同一の粉末でも、異なるΦ−値を示す可能性がある。リキソリッド圧縮性（ＬＳＣ）試験 リキソリッド圧縮性（ＬＳＣ）試験と称する試験法を開発し、圧縮可能な液体 保持ポテンシャル、すなわち、リキソリッド圧縮粉における担体材料または被覆 材料として含まれるような数種の粉末賦形剤のΨ−値を決定するために使用した 。 “ＬＳＣ試験”は、基本的に、以下の工程： （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、Ｒ₁＝Ｑ₁／ｑ₁、Ｒ₂＝Ｑ₂／ｑ₂、Ｒ₃＝Ｑ₃／ｑ₃・・・Ｒ_x ＝Ｑ_x／ｑ_xとなるように、担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを標的とするリキソリッド 生成物の液体薬剤（薬剤溶液、薬剤懸濁液）または液体薬剤それ自体に含まれる ものから選択される非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液 体／固体重量組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） プラトー圧縮力を使用して、かくして得られた各液体／粉末混合物を 一定重量の錠剤に圧縮して、最大錠剤圧縮強度を達成し； （ｄ） 生成させた錠剤の平均錠剤圧縮強度Ｓ_cを評価し、それらのパクティ シティΩ（ここで、Ω＝Ｓ_c／Ｗ_t、Ｗ_t＝平均錠剤重量グラム）を計算し； （ｅ） 圧縮した錠剤の平均液体含量を決定し、圧縮した液体／粉末混合物の 総液体／固体重量組成（Ｃ_w）を計算し； （ｆ） ｌｏｇΩ対Ｃ_w（ここで、ｌｏｇΩ＝ｌｏｇΩ_o−σ_i・Ｃ_wである。） として得られるデータをプロットすることによって、粉末システムの特性固有パ クティシティΩ_oおよびスポンジ指数σ_iを決定し； （ｇ） 粉末システムの圧縮可能な液体保持ポテンシャル（Ψ−値）であるΨ_mix ［ここで、Ψ_mix＝（ｌｏｇΩ_o−ｌｏｇ２０）／σ_i］を決定し； （ｈ） 粉末システムの圧縮可能な液体負荷因子（^ΨＬ_f）[ここで、^ΨＬ_f＝ Ψ_mix(１＋１／Ｒ)]を決定し； （ｉ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて工程（ｂ）〜（ｈ）を繰り返 し、それらの圧縮可能な液体負荷因子を決定し； （ｊ） かくして得られた圧縮可能な液体負荷因子を対応する粉末システムの 担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、担体材料（ Ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャル（Ψ−値）に等しいＹ切片と、被覆材料 （ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャル（Ψ−値）に等しい傾きとを有する線 形プロットを得る； こと； からなる方法である。 したがって、粉末のΨ−値は、プラトー圧力に圧縮した時に、いわゆる標準パ クティシティ条件が２０kg/gに等しいパクティシティΩを有する圧縮粉を生ずる ある一定の液体／固体含量（w/w）Ｃ_wを表す。 ＬＳＣ試験は、許容可能に圧縮可能なリキソリッド圧縮粉の調製のためだけで はなく、粉末の賦形剤および配合物の圧縮性の一般的な評価のためにも使用する ことができる。“圧縮シミュレーション”の現在の方法と比較して、ＬＳＣ試験 は、簡単、正確、かつ、再現可能である。 粉末賦形剤の決定される物理的性質、すなわち、Φ−値、Ψ−値およびＲ_min は、流動可能で、かつ、圧縮可能なリキソリッド圧縮粉の配合に不可欠であり、 先に記載したＬＳＦおよびＬＣＳ試験によって決定されるが、表２にまとめて示 す。 ａ：ＬＳＦ、ＬＳＣおよびＢ−ＬＳＣ試験（２章および３章参照）を使用して測 定したΦ−値、Ψ−値およびＲ_min ｂ：担体：被覆粉末システム中に被覆材料として含まれる；担体をイタリックで 示す。リキソリッドシステムの利点 例えば、先に列挙したようなわずかまたは非常にわずか水溶性で、実際には、 水不溶性の液体および固体薬剤の大多数は、新しい配合−数学モデルを使用して 、リキソリッドシステムに配合することができる。薬剤が溶液の形態である時、 経 口投与される水不溶性薬剤のより良好な利用能が達成されることが十分に確立さ れている。これが、このような薬剤の可溶化された形態を含有するソフトゼラチ ンカプセルが慣用的な経口固体剤形と比較してより高い生物学的利用能を示す理 由である。同様の原理が、リキソリッドシステム、特に、粉末化された薬剤溶液 からの薬剤供給機構をつかさどり、主として、これら製剤が示す溶解プロフィー ルの改良の原因である。これにより、薬剤は、錠剤化されるかまたは封入された 剤形中にあっても、可溶化された液体状態に保持され、これにより、薬剤の湿潤 性が高まり、それによって、薬剤の溶解性が高まる。 リキソリッドシステムのもう１つの利点は、リキソリッドシステムの製造法が 慣用的な錠剤の製造法に類似しているので、それらの製造コストがソフトゼラチ ンカプセルの製造コストよりも安いことである。リキソリッドシステム、特に粉 末化された液体薬剤についてのなおもう１つの可能な利点が挙げられる。崩壊プ ロセスが完了した後、リキソリッド錠剤の溶解の間に、薬剤溶液または液体薬剤 は、懸濁され、完全に撹拌された主要な粒子上に保持され、溶解媒体の体積全体 に分散されるが；このような現象は、ソフトゼラチンカプセル製剤の溶解プロセ スの間には専ら生じ得ない。したがって、より広い薬剤表面が溶解媒体に晒され るので、リキソリッドシステムは、高い薬剤放出性を示す。 大部分の液体または固体“水不溶性薬剤”は、速放性または徐放性“リキソリ ッド圧縮粉”または“リキソリッドマイクロシステム”に配合することができる 。 水不溶性の薬剤の最適化された速放性リキソリッド錠剤またはカプセルは、図 ２−図８に示すように、ソフトゼラチンカプセル製剤を含むそれらの市販されて いる同等品と比較して高いインビトロおよびインビボ薬剤放出性が高い。 水不溶性薬剤の最適化された徐放性リキソリッド錠剤またはカプセルは、図９ に示すように、浸透圧ポンプ技術およびレーザードリル錠剤を組み合わせる高価 な市販の製剤にのみ匹敵しうるほどの驚くほど一定な溶解速度（ゼロ次の放出） を示す。本発明の試験 種々の液体薬剤を含有する流動可能で、かつ、圧縮可能なシステムを製造する ことによって、新しい数学モデルの有効性および応用性を試験した。油状の液体 薬剤クロフィブレート；および、適当な非揮発性溶剤に溶解させた、例えば、ニ フェディピン、ゲムフィブロジル、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレド ニゾン、スピロノラクトン、メチクロチアジドおよびヒドロクロロチアジドのよ うな数種の水不溶性固体薬剤のリキソリッド配合物を評価した。さらに、このよ うなリキソリッド製造物のインビトロ溶解プロフィールをそれらの市販の同等品 のそれらと比較した。さらに、圧縮強度についての経時変化の効果および調製し たリキソリッド錠剤の溶解プロフィールもまた検討した。最後に、クロフィブレ ート、ニフェディピンおよびゲムフィブロジルリキソリッド圧縮粉をそれらの市 販の同等品と比較するために、ラットでインビボ研究を行った。材料： 以下の材料を標準として使用した：ゲムフィブロジル(Sigma Chem Corp.，St ．Louis，MO)；ニフェディピン(Barr Laboratories，Inc.，Pomona，NY)；ヒド ロクロロチアジドＵＳＰおよびヒドロコルチゾンＵＳＰ(Ciba-Geigy Co.，Pharm aceutical Division，Summit，NJ)；スピロノラクトンＵＳＰ、プレドニゾロン ＵＳＰおよびメチクロチアジドＵＳＰ(Geneva Pharmaceutical，Inc.，Broomfie ld，CO)；プレドニゾンＵＳＰ(Amend，Drug & Chemical Co.，Irvington，NJ)； クロフィブレート(Ayerst Laboratories，Inc.，New York，NY)；プロピレング リコール(Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO)；ポリエチレングリコール４０ ０およびポリソルベート８０(Tween^R80)(Ruger Chemical Co.，Inc.，Irvington ，NJ)；微結晶セルロース、すなわち、Avicel^RPH102-顆粒ＭＣＣ等級およびAvic el^RPH200-粗い顆粒ＭＣＣ等級(F．M．C．Corp.，Princeton，NJ)；実験室等級の 顆粒非晶質セルロース(E.G.C.)ナトリウムスターチグリコレート(Explotab^R)(Ed ward Mendell Co.，Inc.，Carmel，NY)；非晶質二酸化ケイ素、すなわち、Cab-O -Sil^RM5(Cabot Corp.，Tuscola，IL)およびSyloid^R 244 FP(C.W．Grace Co.，Da vison Chemical Division，Baltimore，MD)；粘度等級１５cpsを有するヒドロキ シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）(Shin-etsu Chemical Co.，Tokyo，Ja pan)；および、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）(ISP Chemical Co.，Bound Bro ok，NJ)。 リキソリッド錠剤配合物と薬剤溶解プロフィール比較目的のために、以下の市 販入手可能な製品を使用した：Hydrocortone^R１０mgヒドロコルチゾン，ＭＳＤ 錠剤(Merck，Sharp & Dohme，West Point，PA)プレドニゾロン５mg錠剤，ＵＳＰ (Rugby Laboratorles，Rockville Centre，LI，NY)，Meticorten^R１mgプレドニ ソン錠剤，ＵＳＰ(Schering Corp.，Kenilworth，NJ)，Deltasone^R５mgプレドニ ソン錠剤，ＵＳＰ(Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)；Aldactone^R２５mgスピロノラ クトン錠剤，ＵＳＰ(G．D．Searle & Co.，Chicago，IL)，Esidrix^R２５mgヒド ロクロロチアジド錠剤，ＵＳＰ(Ciba-Geigy Co.，Pharmaceutical Division，Su mmit，NJ)，メチクロチアジド５mg錠剤，ＵＳＰ(Geneva Generics，Broomfie1d ，CO)，Atromid-S^R５００mgクロフィブレートソフトゼラチンカプセル(Ayerst L aboratories，Inc.，New York，NY),Lopid６００mgゲムフィブロジル錠剤(Parke -Davis，Div．of Warner Lambert CO.，Morris Plains，NJ)およびニフェディピ ン１０mgソフトゼラチンカプセル(Block Pharmaceutical，Newark，NJ)。 活性成分の主要な薬理学的ならびに物理学的および科学的性質（１０）を以下 に簡単に記載する： １． ヒドロコルチゾン；ヒトにおける主として天然のグルココルチコイドであ り、白色ないし実際的に白色、無臭、若干の分解をともない約２１５℃で溶融す る結晶粉末である。それは、水およびエーテルに極わずか溶解し、クロロホルム にわずか溶解する；薬剤１グラムは、４０mlのアルコールに溶解する。 ２． プレドニゾロン；ヒドロコルチゾンよりも４倍も強力なグルココルチコイ ドであり、白色ないし実際的に白色、無臭、若干の分解をともない約２３５℃で 溶融する結晶粉末である。それは、水に極わずかに溶解し；薬剤１グラムは、３ ０mlのアルコールおよび１８０mlのクロロホルムに溶解する。 ３． プレドニゾン；ヒドロコルチゾンよりも３ないし５倍強力なグルココルチ コイドであり、白色ないし実際的に白色、無臭、若干の分解をともない約２３０ ℃で溶融する結晶粉末である。それは、水に極わずかに溶解し、薬剤１グラムは 、１５０mlのアルコールおよび２００mlのクロロホルムに溶解する。 ４． スピロノラクトン；アルドストロンの競争的アンタゴニストとして作用す るステロイドであり、明るいクリーム色ないし明るい淡褐色の結晶であり、かす かにメルカプタン様の臭いがする。それは、水に実際的に不溶であり、クロロホ ルムに自由に溶解し、アルコールに溶解し、不揮発性油にわずかに溶解する。そ れは、分解をともない１９８℃ないし２０７℃で溶融する。 ５． メチクロチアジド；チアジド群の経口的に有効な利尿および抗高血圧剤で あり、２２０℃で分解をともない溶融する白色ないし実際的に白色結晶粉末であ る。それは、無味無臭であるかまたはわずかな臭いがし、ｐＫ_a＝９．４を有す るそれは、アセトンに自由に溶解し；薬剤１グラムは、１０，０００mlより多量 の水、９２．５mlのアルコール、１０，０００mlより多量のクロロホルムおよび ２，７００mlのエーテルに溶解する。 ６． ヒドロクロロチアジド；原型のベンゾチアジアジン利尿剤クロチアジドよ りも１０倍も強力な有効な利尿剤であり、白色ないし実際的に白色、無臭、分解 をともない約２６８℃で溶融する結晶粉末である。それは、ｐＫ_a1＝７．９およ びｐＫ_a2＝８．６を示す。それは、水にわずかに溶解し、水酸化ナトリウム溶液 、ジメチルホルムアミドに自由に溶解し、メタノールにわずかに溶解し、エーテ ルおよびクロロホルムに不溶である。 ７． クロフィブレート；高トリグリセリド血症をともないヒトのＶＬＤＬレベ ルを有意に低下させるアンチリピデミック(antilipidemic)剤であり、安定で、 無色ないし淡黄色の液体であり、かすかな臭いがし、特徴的な味がする。それは 、１５８−１６０℃の沸点および分解点を有する。それは、水に不溶性であり、 アルコール、クロロホルムおよび他の一般的な有機溶剤に溶解する。 ８． ゲムフィブロジル；高トリグリセリド血症の処置に選択される薬剤である アンチリピデミック剤であり、約６１℃で溶融する白色結晶からなる。それは、 非常に低い水溶解度を有し、実際的に水不溶性の物質として分類される。 ９． ニフェディピン；強力な末梢血管拡張剤であり、１７４℃で溶融する黄色 結晶からなる。それは、実際的に水不溶性であり、アルコールにわずか溶解し、 アセトンおよびクロロホルムに非常に溶解する。ニフェディピン溶液は、極めて 軽い感受性であるので、取り扱いの間には特別な注意を払う必要がある。方法： Ａ． リキソリッド錠剤配合物の調製 種々のセルロース性担体(すなわち、Avicel^RPH102およびPH200、および、E.G. C.)およびシリカ被覆材料(すなわち、Cab-O-Sil^RM5およびSyloid^R244Fp)を使用 して、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレニドゾン、スピロノラクトン、 メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジドおよびクロフィブレートのリキソリッ ド配合物を調製した。“粉末化した薬剤溶液”または“粉末化した薬剤懸濁液” （すなわち、固体薬剤のリキソリッド圧縮粉）について、若干の例において異な る薬剤濃度（％w/w）を有する配合された薬剤溶液または懸濁液を調製するため に、例えば、プロピレングリコール(ＰＧ)、ポリエチレングリコール４００（Ｐ ＥＧ）およびポリソルベート８０のような非揮発性溶剤を使用した。許容可能に 流動性で、かつ、圧縮可能なシステムを生成させるために（単位用量当たり）必 要とされる成分の最適量を計算するために、新しい数学モデルを使用した。速放 性製剤を製造するために、全ての配合物に崩壊剤ナトリウムスターチグリコレー ト(Explotab^R)の５％−１２％w/w範囲の種々の量を包含させた。完成液体／粉末 混合物は、比圧縮強度１５kg/gを有するシリンダー状の錠剤に圧縮した。配合および計算工程 リキソリッド圧縮粉の配台物に関する主要なプロセスエ程および計算を表１に 概説した。最初に、システムに含まれることが望まれる担体材料および被覆材料 の賦形剤比（Ｒ、ここで、Ｒ＞Ｒ_min）とともに、単一リキソリッド圧縮粉に含 有されるべき薬剤溶液または液体薬剤の量（Ｗ）を選択した。表２にまとめた選 択した粉末システムのΦ−値、Ψ−値およびＲ_minは、既に決定されており、流 動可能で、圧縮可能なリキソリッドシステムを生成するために必要とされる（単 位用量当たりの）最適負荷因子（Ｌ_o）および、したがって、担体材料（Ｑ_o）お よび被覆材料（ｑ_o）は、式１−式４および式９−式１０を使用して評価した。 最後に、計算した液体および粉末量を所望される量のナトリウムスターチグリコ レートと混合し、シリンダー状の錠剤に圧縮した。薬剤溶液および懸濁液の調製 固体薬剤のリキソリッド圧縮粉について、若干の例において、異なる薬剤濃度 （％w/w）を有する薬剤溶液または懸濁液を調製するために、非揮発性溶剤（例 えば、ＰＧ、ＰＥＧ４００およびポリソルベート８０）を使用した。所望される 量の固体薬剤および選択した溶剤を２０mlのガラスビーカーに正確に秤取し、つ いで、均一な薬剤溶液が得られるまで、絶えず撹拌しつつ、８０℃−９０℃に加 熱した。生成する高温液体薬剤の選択量（Ｗ）を担体材料および被覆材料の計算 量に配合した。計算の例 目的：そのプロピレングリコール（すなわち、Ｗ＝０．１ｇ）の１０％w/w薬 剤溶液の０．１ｇの形でヒドロコルチゾン１０mgを含有する単一リキソリッド錠 剤に要求される、（Ｒ＝１０で）それぞれ、Avicel^RPH200（セルロース性担体） およびCab-O-Sil^RM5（シリカ被覆）の量Ｑ_oおよびｑ_oを計算することである。 表２にまとめて示した先の決定に従い、配合液体としてＰＧを使用して行った 実験に関連し、Avicel^RPH200は、Φ＝０．２６w/wおよびΨ＝０．２０９w/wを有 し、他方、担体としてAvicel PH200を含有する粉末システムにおける被覆として 使用したCab-o-Sil^RM5は、φ＝２．５７w/wおよびψ＝０．７１２w/wを有する。 許容可能で流動性のAvicel^RPH200:Cab-o-Sil^RM5システムの最小賦形剤比Ｒ_minは 、８に等しいことが見いだされており、かくして、選択した配合賦形剤比（Ｒ＝ １０）は、Ｒ≧Ｒ_min条件を満たす。式１−式４を使用し、上記リキソリッドシ ステムの最適負荷因子Ｌ_oは、以下のようにして計算することができる。^Φ Ｌ_f＝０．２６＋２．５７（１／１０）＝０．５１７であり、^ΨＬ_f＝０．２１ ＋０．７１２（１／１０）＝０．２８であり、^ΨＬ_f＞^ΦＬ_fであるので、この時 ：Ｌ_o＝^ΨＬ_fしたがって、Ｌ_o＝０．２８w/w。 したがって、粉末システム（Ｒ＝１０）の選択した賦形剤比についてのＬ_oの 要求値を知り、その各リキソリッド錠剤は、薬剤溶液重量０．１ｇを含有する必 要があり、担体材料および被覆材料の最適量（単位用量当たりＱ_oおよびｑ_o）は 、以下のように式９および式１０を使用して計算することができる。 Ｑ_o＝０．１／０．２８であり、かくして：Ｑ_o＝錠剤当たり０．３５７ｇのAvic elＲPH200であり、ｑ_o＝０．３５７／１０であり、かくして：ｑ_o＝錠剤当たり ０．０３６ｇのCab-O-Sil^RM5である。混合プロセス 全ての製剤について、標準混合プロセスを使用した。最初に、単位用量当たり の計算した成分量×因子５０（５０錠のバッチを製造するため）をプラスチック の秤量舟に正確に秤取した。ついで、２５−３５グランム重量の液体粉末含量を 磁製乳鉢内で、乳棒の助けをかりてブランドし、過剰のすり潰しおよび粒子寸法 の低下を回避した。第１工程の間、液体薬剤を粉末に均一に分散させるために、 ほぼ１秒当たり１回転の混合速度でほぼ１分間システムをブレンドした。第２の 混合工程において、乳鉢の表面に均一な層として液体／粉末混合物を均一に拡げ 、ほぼ５分間放置して、薬剤溶液または液体薬剤を粉末粒子内に吸収させた。第 ３の工程において、アルミニウムスパチュラによって粉末を乳鉢表面にこすり落 とし、ついで、第１の工程で使用したと同様の方式で、崩壊剤Explotab^Rの計算 量（５％−１２％w/w）とさらに３０秒間ブレンドし、圧縮すべき完成リキソリ ッド配合物を製造した。圧縮プロセス モデルＢ油圧Carver Laboratoryプレス(Fred S．Carver，Inc.，Hydraulic Eq uipment，Summit，NJ)を使用して、調製したリキソリッドシステムを手動で所望 される重量のシリンダー状の錠剤に圧縮した。円形の平担面パンチと、意図する 錠剤寸法に従い変更し得る径、１１／３２”〜１６／３２”を有するダイユニッ トとを使用した。全ての配台物を同一の比圧縮強度、すなわち、１５kg/gを有す る錠剤に圧縮した。錠剤の比圧縮強度は、その重量Ｗ_tにわたる圧縮強度Ｓ_c（硬 度）の比、すなわち、Ｓ_c／Ｗ_tである。例えば、０．６グラムおよび０．３グラ ム重量のリキソリッド錠剤は、それぞれ、９kg（すなわち、１５kg/g×０．６ｇ ）および４．５kg（すなわち、１５kg/g×０．３ｇ）の硬度（Ｓ_o）に圧縮した 。 Ｂ． 調製したリキソリッド錠剤配合物の例 ヒドロコルチゾン５mgおよび１０mgのリキソリッド錠剤（ＨＳＮ） ＨＳＮ−１、ＨＳＮ−２、ＨＳＮ−３およびＨＳＮ−４として表されるヒドロ コルチゾンの４つのリキソリッド錠剤配合物を調製した。配合物ＨＳＮ−１は、 そのＰＧ３．３３％w/w溶液０．１５ｇの形態で（錠剤当たり）ヒドロコルチゾ ン５mgを含有し、賦形剤比１０を有するE.G.C．：Cab-O-Sil^RM5と混合した。配 合物ＨＳＮ−１およびＨＳＮ−２は、それぞれ、そのＰＧ６．６６％w/w溶液０ ．１５９の形態およびそのＰＧ１０％w/w溶液０．１９の形態で（錠剤当たり） １０mgのヒドロコルチゾンを含有した。両製剤において、Avicel^RPH200：Cab-O- Sil^RM5粉末システムを賦形剤比１０で包含した。最後に、配合物ＨＳＮ−４は、 そのＰＧ１０％w/w溶液０．１９の形態で（錠剤当たり）１０mgのヒドロコルチ ゾンを含有し、賦形剤比２０を有するAvicel^RPH102：Cab-O-Sil^RM5粉末組み合わ せと混合した。崩壊剤Explotab^R１２％w/wを全てのリキソリッド圧縮粉に包含さ せた。調製したヒドロコルチゾン錠剤配合物を表３に挙げる。 プレドニゾロン５mｇリキソリッド錠剤（ＰＬＮ） ＰＬＮ−１、ＰＬＮ−２、ＰＬＮ−３およびＰＬＮ−４として表されるプレド ニゾロンの４つのリキソリッド錠剤配合物を調製した。全てのシステムは、その ＰＧの４．６３％w/w溶液０．１０８ｇおよび種々の担体：被覆組み合わせの形 態で（錠剤当たり）５mgのプレドニゾロンを含有した。特に、粉末システムAvic el^RPH102：Cab-O-Sil^RM5(Ｒ＝Ｒ_min＝１８)、Avicel^RPH200：Cab-O-Sil^RM5(Ｒ_{mi n} ＝８)、AviCel^RPH200：Syloid^R244FP（Ｒ_min＝７）およびE.G.C．：Cab-O-Sil^R M5（Ｒ_min＝７）を、それぞれ、配合物ＰＬＮ−１、ＰＬＮ−２、ＰＬＮ−３お よびＰＬＮ−４にそれらの最小賦形剤比で包含させた。１２％w/wのExplotab^Rを 全てのリキソリッド圧縮粉に包含させた。調製したプレドニゾロン錠剤配合物を 表４に挙げる。 プレドニゾン１mgおよび５mgのリキソリッド錠剤（ＰＳＮ） ＰＳＮ−１およびＰＳＮ−２で表される、異なる強度、すなわち、（錠剤当た り）１mgおよび５mgのプレドニゾンを有するプレドニゾンの２つのリキソリッド 錠剤配合物を調製した。両システムは、賦形剤比１０でのAvicel^RPH200：Cab-O- Sil^RM5の混合物と、標準５％w/w薬剤濃度を有する（錠剤当たり）種々の量の同 プレドニゾンのＰＧ溶液からなった。特に、各ＰＳＮ−１錠剤は、その５％w/w 薬剤溶液の０．０２９の形態で１mgのプレドニゾンを含有し、他方、ＰＳＮ−２ 錠剤は、その５％w/wＰＧ薬剤溶液の０．１ｇの形態で５mgの薬剤を含有した。 両リキソリッド圧縮粉において、１２％w/wのExplotab^Rを包含した。調製したプ レドニゾン配合物を表５に挙げる。 スピロノラクトン１０mgリキソリッド錠剤（ＳＰＮ） ＳＰＮ−１として表されるスピロノラクトンの１つのリキソリッド錠剤配合物 を調製した。システムは、その１０％w/wＰＥＧ４００の溶液０．１ｇと、賦形 剤比２０を有するAvicel^RPH102：Cab-O-Sil^RM5の粉末システムとの形態で（錠剤 当たり）１０mgのスピロノラクトンを含有した。１２％w/wのExplotab^Rもまた包 含した。調製したスピロノラクトンリキソリッド配合物を表５に挙げる。ヒドロクロロチアジド２５mgリキソリッド錠剤（ＨＴＺ） ヒドロクロロチアジドの１つのリキソリッド錠剤配合物、すなわち、ＨＴＺ− １を調製した。システムは、その２５％w/wＰＥＧ４００の０．１９と、賦形剤 比１０を有するAvicel^RPH102：Cab-O-Sil^RM5の粉末システムとの形態で（錠剤当 たり）２５mgのヒドロクロロチアジドを含有した。１２％w/wのExplotab^Rもまた 包含した。調製したＨＴＺ−１配合物を表５に挙げる。メチクロチアジド５mgリキソリッド錠剤（ＭＴＺ） ＭＴＺ−１およびＭＴＺ−２として表されるメチクロチアジドの２つのリキソ リッド錠剤配合物を調製した。両システムは、そのＰＥＧ４００の５％w/w薬剤 溶液の０．１ｇと、種々の担体：被覆システムとの形態で（錠剤当たり）５mgの メチクロチアジドを含有した。特に、粉末システムAvicel^RPH200：Cab-O-Sil^RM5 （Ｒ＝１０で）およびAvicel^RPHl02：Cab-O-Sil^RM5（Ｒ＝２０で）を、それぞれ 、配合物ＭＴＺ−１およびMＴＺ−２に包含した。 １２％w/wの崩壊剤Explotab^Rを両リキソリッド圧縮粉に包含した。調製したメチ クロチアジド錠剤配合物を表６に挙げる。クロフィブレート５０mgおよび１００mgリキソリッド錠剤（ＣＬＦ） ＣＬＦ−１およびＣＬＦ−２として表されるクロフィブレートの２つのリキソ リッド錠剤配合物を調製した。配合物ＣＬＦ−１は、賦形剤比１０を有するAvic el^RPH200：Cab-O-Sil^RM5システムと混合した（錠剤当たり）１００mgのこの油状 液体薬剤を含有した。他方、配合物ＣＬＦ−２は、賦形剤比２０を有するAvicel^R PH102：Cab-O-Sil^RM5組み合わせとブレンドした（錠剤当たり）５０mgのクロフ ィブレートからなった。５％w/w崩壊剤Exp1otab^R を両リキソリッド圧縮粉に包含させた。調製したクロフィブレート錠剤配合物を 表６に挙げる。 ゲムフィブロジル６０mgリキソリッド錠剤（ＧＦＳ） ＧＦ２として表されるゲムフィブロジルの最適化したリキソリッド錠剤配合物 を調製した。それは、その６０％w/wポリソルベート８０の６０％w/w懸濁液０． １ｇの形態の賦形剤比２０を有するAvicel^RPH200：Cab-O-Sil^RM5システムと混合 したそのポリソルベート８０の６０％w/w懸濁液０．１ｇの形態で（錠剤当たり ）６０mgのこの実際的に水不溶性の薬剤を含有した。５％w/wの崩壊剤Explotab を表７に挙げる配合物に包含させた。ニフェディピン１０mg速放性リキソリッド錠剤（ＭＦＤ−ＲＲ） ＮＦＤ−ＲＲとして表されるニフェディピンの最適化した速放性リキソリッド 錠剤を調製した。それは、賦形剤比２０を有するAvicel^RPH200：Cab-O-Sil^RM5シ ステムと混合したその５％w/wポリエチレングリコール４００溶液０．１ｇの形 態で（錠剤当たり）５mgのこの実際的に不溶性の薬剤を含有した。５％w/wの崩 壊剤Explotabを表７に挙げる配合物に包含させた。ニフェディピン３０mg徐放性リキソリッド錠剤（ＮＦＤ−ＳＲ） ＮＦＤ−ＳＲとして表されるニフェディピンの最適化した速放性リキソリッド 錠剤配合物を調製した。それは、賦形剤比２０を有するAvicel^RPH200：Cab-O-Si l^RM5システムと混合したその３０％w/wＰＥＧ４００懸濁液０．１ｇの形態で３ ０mgのニフェディピンを含有した。２２％の（マトリックス形成）結合剤ヒドロ キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および５％の滑剤マグネシウムステ アレートを表７に挙げる完成配合物に包含させた。Ｃ． 溶解研究 各薬剤製剤に関してのＵＳＰ／ＮＦ検査規定を使用して、調製したリキソリッ ド錠剤および市販製品からの薬剤のインビトロ放出研究を行った。BeckmanDu-37 自動溶解試験分光光度計(Beckman Instrument Inc.，Fullerton，CA)を結合させ た標準ＵＳＰ／ＮＦ Vanderkamp溶解装置(Van-kel Industries，Inc.，Chatam， NJ)を使用して溶解研究を行った。個々の薬剤を含有する製品の溶解研究の間に 使用した種々の条件、例えば、溶解装置、パドルまたはバスケットの回転速度、 容器当たりの溶解媒体のタイプおよび体積、薬剤分析のための分光学的波長等を 表８に挙げる。 各製品より６つの個々の錠剤またはカプセルを試験した。全ての研究において 、溶解媒体の温度を３７±０．５℃に維持した。Rabbit嬬動ポンプ(Rainin Inst rument Co.，Inc.，Woburn，MA)を使用して規則的な間隔で溶解試料を自動的に 取り出し、予め濾過し、０．４５μｍのナイロン膜を通して濾過し、分光学的に 分析した(表８)。これらの検定後、溶解試料は、それらの元の容器に再循環させ た。 前以て、以下のパラメータ：（ａ） 標準薬剤溶液の吸収の読み；（ｂ） 測 定する標準薬剤溶液の選択した濃度；および、（ｃ） １００％放出レベルで期 待される溶解媒体の薬剤の最大濃度をフィードしたBeckman DU-37ソフトウエア ーの内部計算システムを使用して、分光学的読みを放出された薬剤の累積パーセ ントに変換した。予備研究において、全ての薬剤は、選択した波長および濃度範 囲でビールの法則(Beer's Law)に従うので、分光学的定量が容易であることが確 立された。 最後に、調製したクロフィブレートリキソリッド錠剤の溶解プロセスの間の同 様のひけ条件(sink conditions)を保証するために、ＣＬＦ−２の５０mg錠剤は 、ＣＬＦ−１の１００mg錠剤に包含されるクロフィブレートの量の１／２しか含 有しないので、ＣＬＦ−２錠剤配合物の溶解研究は、各容器内に２つの錠剤を置 くことによって行った。同様の理由で、ＣＬＦ−１リキソリッド錠剤は、市販の ソフトゼラチンカプセル製品（Atromid-S^R−クロフィブレート５００mg）に見ら れる量の１／５である１００mgを含有するので、ＣＬＦ−１配合物の溶解研究は 、各容器内に５つのクロフィブレートリキソリッド錠剤を置くことによって繰り 返した。結果は、図４に含める。 Ｄ． 経時変化研究 リキソリッドシステムの安定化について幾つかの概念を得るための努力におい て、調製したヒドロコルチゾンリキソリッド錠剤の溶解プロフィールおよび圧縮 強度についての経時変化の効果を調べた。特に、ＨＳＮ−３およびＨＳＮ−４配 合物は、同一の装置、工具および条件を使用して、（各々）１５／３２”の径を 有する２４個の錠剤に圧縮した。ＨＳＮ−３およびＨＳＮ−４錠剤を、それぞれ 、製造するために、標準圧縮力３，６００および３，８００lbsを使用した。さ らに、全ての圧縮において、同一の圧縮速度（３００lbs/秒）および保圧時間（ １秒）を使用した。各配合物からの１２個の錠剤を室温条件下で貯蔵し、１０カ 月後、新しい錠剤を評価するために先に使用したのと同一の装置および条件を使 用して、溶解プロフィールおよび圧縮強度を測定した。新しいおよび経時変化さ せたヒドロコルチゾン１０mgリキソリッド錠剤よりの６つの測定値の平均として 得られた溶解プロフィールおよび錠剤硬度値の比較を表９に示し、溶解プロフィ ールを図５にプロットする。 Ｅ． 提案した数学モデルの評価 数個のシステムの流動性および圧縮性を評価することによって、許容可能に流 動性で、かつ、圧縮可能なリキソリッド圧縮粉を製造するための提案した配合お よび数学モデルの性能を試験した。崩壊剤の添加なしであるが、リキソリッド錠 剤について記載したようにして、ヒドロコルチゾン、メチクロチアジドおよびク ロフィブレートの新しいリキソリッド配合物を調製した。 ＬＣ＃１、ＬＣ＃２、ＬＣ＃３およびＬＣ＃４として表される、最小賦形剤比 を有する種々の担体：被覆の組み合わせと混合した１０％w/wのヒドロコルチゾ ンＰＧ溶液の（圧縮単位当たり）０．１９を含有する４つのリキソリッド圧縮粉 を調製した。特に、Avicel^RPH102：Cab-O-Sil^RM5(Ｒ_min＝１８)、Avicel^RPH200 ：Cab-O-Sil^RM5(Ｒ_min＝8)、Avicel^RPH200：Syloid^R244PH（Ｒ_min＝７）およびE .G.C．：Cab-O-Sil^RM5（Ｒ_min＝７）を、それぞれ、配合物ＬＣ＃１、ＬＣ＃２ 、ＬＣ＃３およびＬＣ＃４の粉末システムとして使用した。 さらに、ＬＣ＃５およびＬＣ＃５として表され、メチクロチアジドの５％w/w ＰＥＧ４００溶液の（圧縮単位当たり）０．１９を含有する２つのリキソリッド 圧縮粉を調製した。最小賦形剤比を有する粉末システムAvicel^RPH102：Cab-O-Si l^RM5（Ｒ_min＝１８）およびAvicel^RPH200：Cab-O-Sil^RM5（Ｒ_min＝８）を使用し て、それぞれ、ＬＣ＃５およびＬＣ＃６を配合した。最後に、ＬＣ＃７およびＬ Ｃ＃８として表され、それぞれ、（圧縮単位当たり）５０mgおよび１００mgのク ロフィブレートを含有するさらに２つのリキソリッド圧縮粉もまた調製した。粉 末システムAvicel^RPH102：Cab-O-Sil^RM5（Ｒ_min＝１８）およびAvicel^RPH200：C ab-O-Sil^RM5(Ｒ_min＝８)を、それぞれ、配合物ＬＣ＃７およびＬＣ＃８に最小賦 形剤比で包含した。 以下に記載する流速およびパクティシティによって、上記リキソリッド圧縮粉 の流動性および圧縮性を評価した。調製した配合物は、それらの流速およびパク ティシティ測定値とともに表１０および表１１に示す。流動性評価 記録粉末流量計（ＲＰＦ）アセンブリを使用し、調製したリキソリッドシステ ムの流速および稠度を特性決定した。ＲＰＦを使用する流速決定のための実験条 件は、リキソリッド流動性（ＬＳＦ）試験の間に使用したそれらと同一であった 。さらに、リキソリッドシステムを許容可能に流動性であるとして特性決定する 条件は、ＬＳＦ試験およびΦ−値決定の間に設定した条件と同一であった。した がって、３０グラムの混合物を、ＲＰＦアセンブリのホッパーを（標準圧力１０ psiによって生ずる振動レベルで）通すことができ、流速４グラム／秒以上およ び粉末流動の開始時およびその間に障害がない稠度を示す場合に、液体／粉末混 合物は、許容可能に流動性であると考えられる。８測定値の平均を示す調製した リキソリッド錠剤配合物の流速を表１０および表１１に示す。 圧縮性評価 モデルＢ油圧Carver Laboratory Press(Fred S．Carver，Inc.，Hydraulic Eq uipment，Summit，N.J.)を使用して、調製したリキソリッドシステムを手動で所 望される重量のシリンダー状の錠剤に圧縮した。円形で、平担面のパンチ；およ び、１３／３２”−１５／３２”で変更可能な径を有するダイユニットを使用し た。工具についての処方はない。標準パクティシティ条件（ＳＰＣ）、すなわち 、パクティシティ（Ｐ_Ω）の圧力６４，６５０psi/g、パクティシティ圧力速度 （ｒ_Ω）１２，９３０psi/g秒およびパクティシティ圧力保圧時間（ｔ_Ω）１秒 のようなプラトー圧縮設定を圧縮の間に使用した。このようなＳＰＣに対応する 錠剤化条件、すなわち、所望される重量Ｗ_tおよび径Ｄ_t（ダイ−径）を有するシ リンダー状のリキソリッド錠剤を圧縮するために使用した最大錠剤化圧縮力（Ｆ_t ）および錠剤圧縮速度（ｒ_t）は、式１５および式１６： Ｆ_t＝（π／４）Ｐ_ΩＱＤ_t ² （式１５） ｒ_t＝（π／４）ｒ_ΩＷ_tＤ_t ² （式１６） を使用して計算した。このようなＳＰＣを使用し、各システムよりの６個の錠剤 を圧縮し、リキソリッド配合物のパクティシティ（Ω）を評価し、許容可能な圧 縮性のパクティシティ限界（すなわち、Ω＝２０kg/g）と比較した。特に、各配 合物よりの６個の錠剤を最初に秤量し、それらの平均錠剤重量Ｗ_tを記録した。 ついで、Schleuniger-2E錠剤硬度試験器を使用して、錠剤を圧縮し、それらの平 均圧縮強度Ｓ_cを評価した。最後に、式１７：すなわち、Ω＝Ｓ_c／Ｗ_tを使用し て、調査下のリキソリッドシステムのパクティシティΩを（kg/gで）計算した。 リキソリッド圧縮粉のパクティシティΩは、ＳＰＣで圧縮したシステムの１グラ ム錠剤の圧縮強度である。ＬＳＣ試験の間に定義した条件に従い、調査下のリキ ソリッドシステムは、それが２０kg/g以上のパクティシティに圧縮することがで き、圧縮の間に圧縮粉から液体が絞り出されることが何らない場合に、許容可能 に圧縮可能であると考えた。調製したリキソリッド圧縮粉のパクティシティ結果 を表１０および表１１に含める。 Ｆ． ラットでのインビボ研究 クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびニフェディピンのリキソリッド錠 剤配合物をそれらの市販同等品に対して試験するためにインビボ研究を行った。 雄のスプレーグドーリーラット（２７５−３００ｇ）を一晩絶食させ、各々６匹 の動物群に割り当てた。図６、図７および図８に定義した全ての投与量を経口的 に投与した。特定の間隔で血液試料を収集し、ＲＰ−ＨＰＬＣ法を使用して分析 した。 結果および考察 リキソリッド圧縮粉ＬＣ＃１−８の測定された流速およびパクティシティを表 １０および表１１に示す。本発明の配合物数学モデルに従い調製された全てのシ ステムが許容可能な流動性および圧縮性を示した。ＲＰＦアセンブリを使用して 試験した全ての製剤が４９／秒より速い流速；および、粉末のホッパーオリフィ ス通過開始時またはその間にいずれの障害もない一貫した流動性を示した。さら に、標準パクティシティ条件（ＳＰＣ）で圧縮した同一の液体／粉末混合物は、 ２０kg/gより大または２０kg/gに近いパクティシティを生じた。このような流速 およびパクティシティ結果は、先に設定した許容可能な流動性および圧縮性の限 界を満たし、易流動性および容易に圧縮可能なリキソリッドシステムを生ずるた めの数学モデルの有効性についての確認を与えた。 リキソリッド錠剤とそれらの市販同等品との薬剤溶解プロフィールの間の比較 は、図２−図４に示す。そこに示されているように、調製したリキソリッド錠剤 は、ＵＳＰの溶解要件を上回るばかりではなく、それらの市販同等品のそれらよ りも有意に速い薬剤放出速度を生ずることが多い。 概して、リキソリッド錠剤の薬剤放出優位性は、含まれる薬剤の水溶性に逆比 例する。したがって、溶解プロフィールにおける最も印象的な相違は、溶解の最 初の１時間以内に、１００％の薬剤がリキソリッド錠剤より放出されるが、コス トの高い市販のソフトゼラチンカプセルからは、６％の薬剤しか放出されない液 体親液性のクロフィブレートの場合に示された。 薬剤溶解が非極性分子の経口薬剤吸収の律速段階であるので、リキソリッドシ ステムもまたそれらの市販同等品に優る実質的なインビボ優位性を示す。事実、 最近ラットで行ったクロフィブレートリキソリッドおよび市販同等品を使用する 制御されたインビボ研究は、リキソリッド圧縮粉の優れたインビトロ放出パター ンを確認した。図６に示されているように、リキソリッド錠剤よりのこの非極性 分子の体系的な吸収の度合いおよび速度がコスト的に高い市販のソフトゼラチン カプセルよりのそれらよりも有意に大であった。このような知見は、投与量の少 ない使用を許容とさえする。 さらに、図７および図８に示されているように、ゲムフィブロジルおよびニフ ェディピンのリキソリッド圧縮粉は、それらの非常に高価な市販同等品と比較し て、ラットでの有意に優れた薬剤血漿レベルを示した。特に、ラットでのゲムフ ィブロジルの１０−１２倍も高い生物学的利用能が、その市販同等品（LOPID６ ００mg錠剤）と比較して、リキソリッド圧縮粉（ＧＦＺ，６０mg）より観測され た。ラットでのニフェディピンの３−４倍高い利用能が、その市販同等品（ニフ ェディピンのソフトゼラチンカプセル）と比較して、リキソリッド圧縮粉（ＮＦ Ｄ−ＲＲ，５mg）より観測された。このような知見は、リキソリッド圧縮粉より のゲムフィブロジルおよびニフェディピンの生物学的利用能がヒトで有意に高め られ、より少ない投与量が可能であり、より経済的な製品を製造し得ることを示 唆する。 最後に、ヒドロコルチゾンの新しいおよび１０カ月経過したＨＳＮ− ３およびＨＳＮ−４リキソリッド錠剤の溶解プロフィールおよび圧縮強度を表９ に示す。液体の存在によりシステムの錠剤硬度が劣化するように思われるが、圧 縮強度の観測される低下は、元の錠剤硬度のわずか約６％−９％のみである。新 しいおよび経時変化したヒドロコルチゾンのリキソリッド錠剤溶解曲線の比較も また図５に示すが、これは、最初の５分間以外は、溶解速度が有意に相違しなか ったことを示す。 徐放性リキソリッド圧縮粉のポテンシャルについての典型的な試料は、図９に 示す。そこに示されているように、徐放性リキソリッド錠剤よりのニフェディピ ンの（１２時間の時間にわたる）インビトロ放出速度は、その非常に高価な市販 同等品(PROCARDIA-XL)によって示されるそれよりもより一定（ゼロ次放出）であ った。 ごく最近の研究において、リキソリッドシステムの薬剤放出についての賦形剤 比、負荷因子、崩壊レベル、溶剤システムおよび薬剤溶液濃度のような種々の配 合物パラメータの効果を調べた。これらパラメータは、種々の度合い、リキソリ ッド圧縮粉の溶解特性に影響を及ぼし、かくして、これらは、最適化のために使 用し得ることが示された。 本発明は、単に例として示した上記実施態様によって限定されるものではなく 、添付の請求の範囲の請求項によって定義した保護の範囲内で、種々に変更可能 である。

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】平成９年１２月９日（１９９７．１２．９） 【補正内容】 請求の範囲 １． 液体薬剤をリキソリッドシステムへと変換させることを含む液体薬剤の易 流動性かつ容易に圧縮可能な液体／粉末混合物を製造する方法であって、 （ａ） 単一のリキソリッド圧縮粉に包含されるように、液体薬剤の重量（Ｗ ）を選択し； （ｂ） リキソリッドシステムに包含される担体材料および被覆材料を選択し ； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体:被覆比Ｒ_minおよ び担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを決 定し； （ｄ） リキソリッド圧縮性試験を使用して、担体材料（Ψ）および被覆材料 （ψ）の特性圧縮可能な液体保持ポテンシャルを決定し； （ｅ） リキソリッドシステムに含まれる担体材料および被覆材料の担体：被 覆比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min，Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、および、ｑ＝ 被覆材料の重量）を選択し； （ｆ）式： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ（１／Ｒ）］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｇ）式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｈ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｉ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、非付着性、易流動性かつ圧縮可能な液体／粉末混合物を生成させる； 各工程を含む方法。 ２． さらに、液体／粉末混合物を錠剤化または封入するために有効な量の滑剤 と液体／粉末混合物を混合する工程を含む請求の範囲第１項に記載の方法。 ３． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤即放性を有するリキソリッド圧縮粉を 生成させるのに有効な量の崩壊剤を添加する工程を含む、請求の範囲第２項に記 載の方法。 ４． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤徐放性を有するリキソリッド圧縮粉を 生成させるのに有効な量の結合剤を添加する工程を含む、請求の範囲第２項に記 載の方法。 ５． 液体薬剤が、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体親液性薬剤である、請求の 範囲第１項に記載の方法。 ６． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、溶剤中に固体の水不溶性の薬剤を含 み、液体薬剤が、液体の親液性薬剤である、請求の範囲第５項に記載の方法。 ７． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第３項に記 載の方法。 ８． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第４項に記 載の方法。 ９． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性を 有する多孔質材料を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。 １０． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第９項に記載の方法。 １１． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの範囲の微細粒子寸法を有し、か つ、被覆材料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料を 含み、それによって、湿潤混合物を、非付着性、流動可能でかつ圧縮可能な液体 ／粉末混合物へと変換する、請求の範囲第１項に記載の方法。 １２． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第１１項に記載の方 法。 １３． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ_1・・・x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ_1・・・x＝Ｑ_1・・・x／ｑ_1・・・x、 Ｑ_1・・・x＝担体材料の重量であり、 ｑ_1・・・x＝被覆材料の重量である。]を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第６項の液体 薬剤に含まれる溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／固体重量 組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子(^ΦＬ_f)（ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝担 体材料の重量）をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程（ｃ ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロット を得る； ことを含む、請求の範囲第１項に記載の方法。 １４． 工程（ｄ）のリキソリッド圧縮性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ_1・・・x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ_1・・・x＝Ｑ_1・・・x／ｑ_1・・・x、 Ｑ_1・・・x＝担体材料の重量であり、 ｑ_1・・・x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第６項の液体 薬剤に含まれる溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／固体重量 組成の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） プラトー圧縮力を使用して、かくして得られた各液体／粉末混合物を 一定重量の錠剤に圧縮し； （ｄ） 生成させた錠剤の平均錠剤圧縮強度Ｓ_cを評価し、それらのパクティ シティΩ（ここで、Ω＝Ｓ_c／Ｗ_t、Ｗ_t＝平均錠剤重量グラム）を計算し； （ｅ） 圧縮した錠剤の平均液体含量を決定し、圧縮した液体／粉末混合物の 総液体／固体重量組成（Ｃ_w）を計算し； （ｆ） ｌｏｇΩ対Ｃ_w（ここで、ｌｏｇΩ＝ｌｏｇΩ_o−σ_i・Ｃ_wである。） として得られるデータをプロットすることによって、粉末システムの特性固有パ クティシティΩ_oおよびスポンジ指数σ_iを決定し； （ｇ） 粉末システムのΨ_mix［ここで、Ψ_mix＝（１０ｇΩ_o−ｌｏｇ ２０ ）／σ_f］を決定し； （ｈ） 粉末システムの圧縮可能な液体負荷因子（^ΨＬ_f）［ここで、^ΨＬ_f＝ Ψ_mix(１＋１／Ｒ)］を決定し； （ｉ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて工程（ｂ）〜（ｈ）を繰り返 し、それらの圧縮可能な液体負荷因子を決定し； （ｊ） かくして得られた圧縮可能な液体負荷因子を対応する粉末システムの 対応する担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、担 体材料（Ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料（ ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロットを 得る； ことを含む、請求の範囲第１項に記載の方法。 １５． （ａ） 単一のリキソリッド圧縮粉に包含される液体薬剤の重量（Ｗ） を選択し； （ｂ） リキソリッドシステムに含ませる担体材料および被覆材料を選択し； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体：被覆比Ｒ_minお よび担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを 決定し； （ｄ） リキソリッド圧縮性試験を使用して、担体材料（Ψ）および被覆材料 （ψ）の特性圧縮可能な液体保持ポテンシャルを決定し； （ｅ） リキソリッドシステムに含まれる担体材料および被覆材料の担体：被 覆比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min，Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、および、ｑ＝ 被覆材料の重量）を選択し； （ｆ） 式： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ（１／Ｒ）］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｇ）式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｈ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｉ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、非付着性、易流動性かつ圧縮可能な液体／粉末混合物を生成させる； 各工程を含み、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体薬剤である液体薬剤をリキソリ ッドシステムへと変換することによって製造される易流動性かつ容易に圧縮可能 な液体／粉末混合物。 １６． さらに、液体／粉末混合物を錠剤化または封入するために有効な量の滑 剤を含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 １７． さらに、薬剤即放性を有するリキソリッド圧縮粉を生成させるのに有効 な量の崩壊剤を含む、請求の範囲第１６項に記載の液体／粉末混合物。 １８． さらに、薬剤徐放性を有するリキソリッド圧縮粉を生成させるのに有効 な量の結合剤を含む、請求の範囲第１６項に記載の液体／粉末混合物。 １９． 液体薬剤が、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体薬剤である、請求の範囲 第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２０． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、溶剤中に固体の水不溶性の薬剤を 含み、液体薬剤が、液体親液性の薬剤である、請求の範囲第１９項に記載の液体 ／粉末混合物。 ２１． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第１７項 に記載の液体／粉末混合物。 ２２． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第１８項 に記載の液体／粉末混合物。 ２３． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性 を有する多孔質材料を含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２４． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第２３項に記載の液体／粉末混合物。 ２５． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの粒子寸法を有し、かつ、被覆材 料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料を含み、それ によって、湿潤混合物を、非付着性、流動性可能でかつ圧縮可能な液体／粉末混 合物へと変換する、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２６． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第２５項に記載の液 体／粉末混合物。 ２７． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ_1・・・x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ_1・・・x＝Ｑ_1・・・x／ｑ_1・・・x、 Ｑ_1・・・x＝担体材料の重量であり、 ｑ_1・・・x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第２０項の液 体薬剤に含まれる溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／固体重 量組成の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）（ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝ 担体材料の重量）をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程（ｃ ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロット を得る； ことを含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２８． 工程（ｄ）のリキソリッド圧縮性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体:被覆比：Ｒ_1・・・x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ_1・・・x＝Ｑ_1・・・x／ｑ_1・・・x、 Ｑ_1・・・x＝担体材料の重量であり、 ｑ_1・・・x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第２０項の液 体薬剤に含まれる溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／固体重 量組成の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） プラトー圧縮力を使用して、かくして得られた各液体／粉末混合物を 錠剤に圧縮し； （ｄ） 生成させた錠剤の平均錠剤圧縮強度Ｓ_cを評価し、それらのパクティ シティΩ（ここで、Ω＝Ｓ_c／Ｗ_t、Ｗ_t＝平均錠剤重量グラム）を計算し； （ｅ） 圧縮した錠剤の平均液体含量を決定し、圧縮した液体／粉末混合物の 総液体／固体重量組成（Ｃ_w）を計算し； （ｆ） ｌｏｇΩ対Ｃ_w（ここで、ｌｏｇΩ＝ｌｏｇΩ_o−σ_f・Ｃ_wである。） として得られるデータをプロットすることによって、粉末システムの特性固有パ クティシティΩ_oおよびスポンジ指数σ_fを決定し； （ｇ） 粉末システムのΨ_mix［ここで、Ψ_mix＝（ｌｏｇΩ_o−ｌｏｇ ２０ ）／σ_i］を決定し； （ｈ） 粉末システムの圧縮可能な液体負荷因子（^ΨＬ_f）［ここで、^ΨＬ_f＝ Ψ_mix（１＋１／Ｒ）］を決定し； （ｉ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて工程（ｂ）〜（ｈ）を繰り返 し、それらの圧縮可能な液体負荷因子を決定し； （ｊ） かくして得られた圧縮可能な液体負荷因子を対応する粉末システムの 担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、担体材料（ Ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料（ψ）の圧 縮可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロットを得る；こ とを含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２９． 液体薬剤をリキソリッドマイクロシステムへと変換することを含む液体 薬剤の易流動性液体／粉末混合物を製造する方法であって、 （ａ） 単一のリキソリッドマイクロシステムに包含される液体薬剤の重量（ Ｗ）を選択し； （ｂ） リキソリッドマイクロシステムに含まれる担体材料および被覆材料を 選択し； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体：被覆比Ｒ_minお よび担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを 決定し； （ｄ） リキソリッドマイクロシステムに含まれる担体材料および被覆材料の 被覆：担体比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min，Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、およ び、ｑ＝被覆材料の重量）を選択し； （ｅ） 式：^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ（１／Ｒ）］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｆ） 式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｇ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｈ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、非付着性、易流動性の液体／粉末混合物を生成させる； 各工程を含む方法。 ３０． さらに、液体／粉末混合物を封入するために有効な量の滑剤と液体粉末 混台物を混合する工程を含む、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３１． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤即放性を有するリキソリッドマイク ロシステムを生成させるのに有効な量の崩壊剤を添加する工程を含む、請求の範 囲第３０項に記載の方法。 ３２． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤徐放性を有するリキソリッドマイク ロシステムを生成させるのに有効な量の結合剤を添加する工程を含む、請求の範 囲第３０項に記載の方法。 ３３． 液体薬剤が、ポリビニルピロリドンと組み合わせた薬剤溶液、薬剤懸濁 液または液体薬剤である、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３４． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、溶剤中に固体の水不溶性の薬剤を 含み、液体薬剤が、液体親液性の薬剤である、請求の範囲第３３項に記載の方法 。 ３５． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性 を有する多孔質材料を含む、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３６． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第３５項に記載の方法。 ３７． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの範囲の微細粒子寸法を有し、か つ、被覆材料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料を 含み、それによって、湿潤混合物を、非付着性、易流動性かつ圧縮可能な液体／ 粉末混合物へと変換する、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３８． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第３７項に記載の方 法。 ３９． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ_1・・・x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ_1・・・x＝Ｑ_1・・・x／ｑ_1・・・x、 Ｑ_1・・・x＝担体材料の重量であり、 ｑ_1・・・x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第３４項の液 体薬剤に含まれる溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／固体重 量組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）（ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝ 担体材料の重量）をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程（ｃ ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子(^ΦＬ_f)を対応する粉末シ ステムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、担 体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料（ φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロットを 得る； ことを含む、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ４０． （ａ） 単一のリキソリッドマイクロシステムに包含される液体薬剤の 重量（Ｗ）を選択し； （ｂ） リキソリッドマイクロシステムに含ませる担体材料および被覆材料を 選択し； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体：被覆比Ｒ_minお よび担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを 決定し； （ｄ） リキソリッドシステムに含まれる担体材料および被覆材料の担体：被 覆比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min，Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、および、ｑ＝ 被覆材料の重量）を選択し； （ｅ） 式： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ（１／Ｒ）］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｆ） 式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｇ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｈ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、非付着性、易流動性の液体／粉末混合物を生成させる； 各工程を含み、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体薬剤である液体薬剤をリキソリ ッドマイクロシステムへと変換することによって製造される易流動性の液体／粉 末混合物。 ４１． さらに、液体／粉末混合物を封入するために有効な量の滑剤を含む請求 の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。 ４２． さらに、薬剤即放性を有するリキソリッドマイクロシステムを生成させ るのに有効な量の崩壊剤を含む、請求の範囲第４１項に記載の液体／粉末混合物 。 ４３． さらに、薬剤徐放性を有するリキソリッドマイクロシステムを生成させ るのに有効な量の結合剤を含む、請求の範囲第４１項に記載の液体／粉末混合物 。 ４４． 液体薬剤が、ポリビニルピロリドンと組み合わせた薬剤溶液、薬剤懸濁 液または液体薬剤である、請求の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。 ４５． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、溶剤中に固体の水不溶性の薬剤を 含み、液体薬剤が、液体親液性の薬剤である、請求の範囲第４４項に記載の液体 ／粉末混合物。 ４６． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性 を有する多孔質材料を含む、請求の範囲第４０項に記載液体／粉末混合物。 ４７． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第４６項に記載の液体／粉末混合物。 ４８． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの粒子寸法を有し、かつ、被覆材 料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料を含み、それ によって、湿潤混合物を、非付着性、流動可能でかつ圧縮可能な液体／粉末混合 物へと変換する、請求の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。 ４９． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第４８項に記載の液 体／粉末混合物。 ５０． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ_1・・・x: ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ_1・・・x＝Ｑ_1・・・x／ｑ_1・・・x、 Ｑ_1・・・x＝担体材料の重量であり、 ｑ_1・・・x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第４５項の液 体薬剤に含まれる溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／固体重 量組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）（ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝ 担体材料の重量）をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程（ｃ ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロット を得る； ことを含む、請求の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 液体薬剤をリキソリッドシステムへと変換させることを含む液体薬剤の易 流動性かつ容易に圧縮可能な液体／粉末混合物を製造する方法であって、 （ａ） 活性成分の強度を有する単一のリキソリッド圧縮粉に包含される液体 薬剤の重量（Ｗ）を選択し； （ｂ） リキソリッドシステムに包含される担体材料および被覆材料を選択し ； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体：被覆比Ｒ_minお よび担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを 決定し； （ｄ） リキソリッド圧縮性試験を使用して、担体材料（Ψ）および被覆材料 （ψ）の特性圧縮可能な液体保持ポテンシャルを決定し； （ｅ） リキソリッドシステムに含まれる担体材料および被覆材料の担体：被 覆比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min,Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、および、ｑ＝被 覆材料の重量）を選択し； （ｆ） 式： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ(１／Ｒ)］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｇ） 式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｈ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｉ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、乾燥外観、非付着性、易流動性かつ圧縮可能な液体／粉末混合物を生成させ る； 各工程を含む方法。 ２． さらに、液体／粉末混合物を錠剤化または封入するために有効な量の滑剤 と液体／粉末混合物を混合する工程を含む請求の範囲第１項に記載の方法。 ３． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤速放性を有するリキソリッド圧縮粉を 生成させるのに有効な量の崩壊剤を添加する工程を含む、請求の範囲第２項に記 載の方法。 ４． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤徐放性を有するリキソリッド圧縮粉を 生成させるのに有効な量の結合剤を添加する工程を含む、請求の範囲第２項に記 載の方法。 ５． 液体薬剤が、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体薬剤である、請求の範囲第 １項に記載の方法。 ６． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、非揮発性溶剤中に固体の水不溶性の 薬剤を含み、液体薬剤が、液体非揮発性の親液性薬剤である、請求の範囲第５項 に記載の方法。 ７． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第３項に記 載の方法。 ８． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第４項に記 載の方法。 ９． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性を 有する多孔質材料を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。 １０． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第９項に記載の方法。 １１． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの範囲の微細粒子寸法を有し、か つ、被覆材料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料を 含み、それによって、湿潤混合物を、乾燥外観、非付着性、流動可能でかつ圧縮 可能な液体／粉末混合物へと変換する、請求の範囲第１項に記載の方法。 １２． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第１１項に記載の方 法。 １３． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第６項の液体 薬剤に含まれる非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／ 固体重量組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子（ΦＬｆ）(ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝ 担体材料の重量)をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程 （ｃ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロット を得る； ことを含む、請求の範囲第１項に記載の方法。 １４． 工程（ｄ）のリキソリッド圧縮性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第６項の液体 薬剤に含まれる非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体／ 固体重量組成の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） プラトー圧縮力を使用して、かくして得られた各液体／粉末混合物を 一定重量の錠剤に圧縮し； （ｄ） 生成させた錠剤の平均錠剤圧縮強度Ｓ_cを評価し、それらのパクティ シティΩ（ここで、Ω＝Ｓ_c／Ｗ_t、Ｗ_t＝平均錠剤重量グラム）を計算し； （ｅ） 圧縮した錠剤の平均液体含量を決定し、圧縮した液体／粉末混合物の 総液体／固体重量組成（Ｃ_w）を計算し； （ｆ） ｌｏｇΩ対Ｃ_w（ここで、ｌｏｇΩ＝ｌｏｇΩ_o−σ_i・Ｃ_wである。） として得られるデータをプロットすることによって、粉末システムの特性固有パ クティシティΩ_oおよびスポンジ指数σ_iを決定し； （ｇ） 粉末システムのΨ_mix［ここで、Ψ_mix＝（ｌｏｇΩ_o−ｌｏｇ２０） ／σ_i］を決定し； （ｈ） 粉末システムの圧縮可能な液体負荷因子（^ΨＬ_f）[ここで、^ΨＬ_f＝ Ψ_mix(１＋１／Ｒ)]を決定し； （ｉ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて工程（ｂ）〜（ｈ）を繰り返 し、それらの圧縮可能な液体負荷因子を決定し； （ｊ） かくして得られた圧縮可能な液体負荷因子を対応する粉末システムの 対応する担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、担 体材料（Ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料（ ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロットを 得る； ことを含む、請求の範囲第１項に記載の方法。 １５． （ａ） 活性成分の強度を有する単一のリキソリッド圧縮粉に包含され る液体薬剤の重量（Ｗ）を選択し； （ｂ） リキソリッドシステムに含ませる担体材料および被覆材料を選択し； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体：被覆比Ｒ_minお よび担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを 決 定し； （ｄ） リキソリッド圧縮性試験を使用して、担体材料（Ψ）および被覆材料 （ψ）の特性圧縮可能な液体保持ポテンシャルを決定し； （ｅ） リキソリッドシステムに含まれる担体材料および被覆材料の担体：被 覆比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min,Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、および、ｑ＝被 覆材料の重量）を選択し； （ｆ） 式： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ(１／Ｒ)］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｇ） 式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｈ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｉ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、乾燥外観、非付着性、易流動性かつ圧縮可能な液体／粉末混合物を生成させ る；各工程を含み、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体薬剤である液体薬剤をリキ ソリッドシステムへと変換することによって製造される易流動性かつ容易に圧縮 可能な液体／粉末混合物。 １６． さらに、液体／粉末混合物を錠剤化または封入するために有効な量の滑 剤を含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 １７． さらに、薬剤速放性を有するリキソリッド圧縮粉を生成させるのに有効 な量の崩壊剤を含む、請求の範囲第１６項に記載の液体／粉末混合物。 １８． さらに、薬剤徐放性を有するリキソリッド圧縮粉を生成させるのに有効 な量の結合剤を含む、請求の範囲第１６項に記載の液体／粉末混合物。 １９． 液体薬剤が、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体薬剤である、請求の範囲 第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２０． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、非揮発性溶剤中に固体の水不溶性 の薬剤を含み、液体薬剤が、液体非揮発性の親液性薬剤である、請求の範囲第１ ９項に記載の液体／粉末混合物。 ２１． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第１７項 に記載の液体／粉末混合物。 ２２． リキソリッド圧縮粉が錠剤またはカプセルである、請求の範囲第１８項 に記載の液体／粉末混合物。 ２３． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性 を有する多孔質材料を含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２４． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第２３項に記載の液体／粉末混合物。 ２５． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの粒子寸法を有し、かつ、被覆材 料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料を含み、それ によって、湿潤混合物を、乾燥外観、非付着性、流動性可能でかつ圧縮可能な液 体／粉末混合物へと変換する、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２６． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第２５項に記載の液 体／粉末混合物。 ２７． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第２０項の液 体薬剤に含まれる非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体 ／固体重量組成の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）(ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝ 担体材料の重量)をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程 （ｃ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロット を得る； ことを含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２８． 工程（ｄ）のリキソリッド圧縮性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第２０項の液 体薬剤に含まれる非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体 ／固体重量組成の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） プラトー圧縮力を使用して、かくして得られた各液体／粉末混合物を 一定重量の錠剤に圧縮し； （ｄ） 生成させた錠剤の平均錠剤圧縮強度Ｓ_cを評価し、それらのパクティ シティΩ（ここで、Ω＝Ｓ_c／Ｗ_t、Ｗ_t＝平均錠剤重量グラム）を計算し； （ｅ） 圧縮した錠剤の平均液体含量を決定し、圧縮した液体／粉末混合物の 総液体／固体重量組成（Ｃ_w）を計算し； （ｆ） ｌｏｇΩ対Ｃ_w（ここで、ｌｏｇΩ＝ｌｏｇΩ_o−σ_i・Ｃ_wである。） として得られるデータをプロットすることによって、粉末システムの特性固有パ クティシティΩ_oおよびスボンジ指数σ_iを決定し； （ｇ） 粉末システムのΨ_mix［ここで、Ψ_mix＝（ｌｏｇΩ_o−ｌｏｇ２０） ／σ_i］を決定し； （ｈ） 粉末システムの圧縮可能な液体負荷因子（^ΨＬ_f）[ここで、^ΨＬ_f＝ Ψ_mix(１＋１／Ｒ)]を決定し； （ｉ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて工程（ｂ）〜（ｈ）を繰り返 し、それらの圧縮可能な液体負荷因子を決定し； （ｊ） かくして得られた圧縮可能な液体負荷因子を対応する粉末システムの 担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、担体材料（ Ψ）の圧縮可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料（ψ）の圧 縮可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロットを得る；こ とを含む、請求の範囲第１５項に記載の液体／粉末混合物。 ２９． 液体薬剤をリキソリッドマイクロシステムへと変換することを含む液体 薬剤の易流動性液体／粉末混合物を製造する方法であって、 （ａ） 活性成分の強度を有する単一のリキソリッドマイクロシステムに包含 される液体薬剤の重量（Ｗ）を選択し； （ｂ） リキソリッドマイクロシステムに含まれる担体材料および被覆材料を 選択し； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体：被覆比Ｒ_minお よび担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを 決定し； （ｄ） リキソリッドマイクロシステムに含まれる担体材料および被覆材料の 被覆：担体比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min，Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、およ び、ｑ＝被覆材料の重量）を選択し； （ｅ） 式： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ(１／Ｒ)］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｆ） 式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｇ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｈ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、乾燥外観、非付着性、易流動性の液体／粉末混合物を生成させる； 各工程を含む方法。 ３０． さらに、液体／粉末混合物を封入するために有効な量の滑剤と液体粉末 混合物を混合する工程を含む、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３１． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤速放性を有するリキソリッドマイク ロシステムを生成させるのに有効な量の崩壊剤を添加する工程を含む、請求の範 囲第３０項に記載の方法。 ３２． さらに、液体／粉末混合物に、薬剤徐放性を有するリキソリッドマイク ロシステムを生成させるのに有効な量の結合剤を添加する工程を含む、請求の範 囲第３０項に記載の方法。 ３３． 液体薬剤が、ポリビニルピロリドンと組み合わせた薬剤溶液、薬剤懸濁 液または液体薬剤である、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３４． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、非揮発性溶剤中に固体の水不溶性 の薬剤を含み、液体薬剤が、液体非揮発性の親液性薬剤である、請求の範囲第３ ３項に記載の方法。 ３５． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性 を有する多孔質材料を含む、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３６． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第３５項に記載の方法。 ３７． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの範囲の微細粒子寸法を有し、 かつ、被覆材料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料 を含み、それによって、湿潤混合物を、乾燥外観、非付着性、易流動性かつ圧縮 可能な液体／粉末混合物へと変換する、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３８． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第３７項に記載の方 法。 ３９． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第３４項の液 体薬剤に含まれる非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体 ／固体重量組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）(ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝ 担体材料の重量)をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程 （ｃ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロット を得る； ことを含む、請求の範囲第２９項に記載の方法。 ４０． （ａ） 活性成分の強度を有する単一のリキソリッドマイクロシステム に包含される液体薬剤の重量（Ｗ）を選択し； （ｂ） リキソリッドマイクロシステムに含ませる担体材料および被覆材料を 選択し； （ｃ） リキソリッド流動性試験を使用して、特性最小担体：被覆比Ｒ_minお よび担体材料（Φ）および被覆材料（φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルを 決定し； （ｄ） リキソリッドシステムに含まれる担体材料および被覆材料の担体：被 覆比Ｒ（ここで、Ｒ＞Ｒ_min，Ｒ＝Ｑ／ｑ、Ｑ＝担体材料の重量、および、ｑ＝ 被覆材料の重量）を選択し； （ｅ） 式： ^ΦＬ_f＜^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΦＬ_f または、^ΦＬ_f＞^ΨＬ_fである時、 Ｌ_o＝^ΨＬ_f ［ここで、^ΦＬ_f＝Φ＋φ（１／Ｒ） および、 ^ΨＬ_f＝Ψ＋ψ(１／Ｒ)］ に従い、システムの最適液体負荷因子（Ｌ_o）を計算し； （ｆ） 式： Ｑ_o＝Ｗ／Ｌ_o ｑ_o＝Ｑ_o／Ｒ に従い、担体材料（Ｑ_o）および被覆材料（ｑ_o）の最適量を計算し； （ｇ） 計算された量の担体材料（Ｑ_o）に、液体薬剤を混合し； （ｈ） 得られる湿潤混合物を計算された量の被覆材料（ｑ_o）とブレンドし て、乾燥外観、非付着性、易流動性の液体／粉末混合物を生成させる； 各工程を含み、薬剤溶液、薬剤懸濁液または液体薬剤である液体薬剤をリキソリ ッドマイクロシステムへと変換することによって製造される易流動性の液体／粉 末混合物。 ４１． さらに、液体／粉末混合物を封入するために有効な量の滑剤を含む請求 の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。 ４２． さらに、薬剤速放性を有するリキソリッドマイクロシステムを生成させ るのに有効な量の崩壊剤を含む、請求の範囲第４１項に記載の液体／粉末混合物 。 ４３． さらに、薬剤徐放性を有するリキソリッドマイクロシステムを生成させ るのに有効な量の結合剤を含む、請求の範囲第４１項に記載の液体／粉末混合物 。 ４４． 液体薬剤が、ポリビニルピロリドンと組み合わせた薬剤溶液、薬剤懸濁 液または液体薬剤である、請求の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。 ４５． 薬剤溶液および薬剤懸濁液の各々が、非揮発性溶剤中に固体の水不溶性 の薬剤を含み、液体薬剤が、液体非揮発性の親液性薬剤である、請求の範囲第４ ４項に記載の液体／粉末混合物。 ４６． 担体材料が、液体薬剤の担体材料への吸収を許容するのに十分な吸収性 を有する多孔質材料を含む、請求の範囲第４０項に記載液体／粉末混合物。 ４７． 担体材料が、微結晶セルロースまたは非晶質セルロースである、請求の 範囲第４６項に記載の液体／粉末混合物。 ４８． 被覆材料が、約１０nm〜５，０００nmの粒子寸法を有し、かつ、被覆材 料の湿潤混合物への吸収を許容するのに十分な吸収性を有する材料を含み、それ によって、湿潤混合物を、乾燥外観、非付着性、流動可能でかつ圧縮可能な液体 ／粉末混合物へと変換する、請求の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。 ４９． 被覆材料が非晶質二酸化ケイ素である、請求の範囲第４８項に記載の液 体／粉末混合物。 ５０． 工程（ｃ）のリキソリッド流動性試験が、 （ａ） 各々担体材料と被覆材料とを含有する数種の粉末システムを調製し、 各システムについて、担体：被覆比：Ｒ₁..._x： ［ここで、1・・・ｘは、調製される粉末システムに相当し、 Ｒ₁..._x＝Ｑ₁..._x／ｑ₁..._x、 Ｑ₁..._x＝担体材料の重量であり、 ｑ₁..._x＝被覆材料の重量である。］ を選択し； （ｂ） 工程（ａ）で調製した粉末システムの１つを請求の範囲第４５項の液 体薬剤に含まれる非揮発性溶剤の増量と組み合わせることによって、異なる液体 ／固体重量組成（Ｃ_w）の数種の均一な液体／粉末混合物を調製し； （ｃ） 記録粉末流量計を使用して、かくして得られた混合物の流速および稠 度を評価し、予め選択された許容可能な流動性の限度に従う粉末システムの流動 可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）(ここで、^ΦＬ_f＝Ｗ／Ｑ、Ｗ＝液体の重量、Ｑ＝ 担体材料の重量)をこの評価より決定し； （ｄ） 工程（ａ）の残る粉末システムについて、工程（ｂ）および工程 （ｃ）を繰り返して、これらシステムの流動可能な液体負荷因子を決定し； （ｅ） かくして得られた流動可能な液体負荷因子（^ΦＬ_f）を対応する粉末 システムの担体：被覆比の逆数（１／Ｒ）に対してプロットし、これによって、 担体材料（Φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しいＹ切片と、被覆材料 （φ）の流動可能な液体保持ポテンシャルに等しい傾きとを有する線形プロット を得る； ことを含む、請求の範囲第４０項に記載の液体／粉末混合物。