JP2000512306A - ５―ｈｔ―２ｃ受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＸがＣＨまたはＮであり、Ｒ¹が水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ²およびＲ³基が独立してハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）で示される薬理学的活性を有する複素環化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、ならびに不安症のごときＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ−２Ｃ受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含有す る組成物、ならびにＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。 ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８（SmithKline Beecham p1c）には、５ＨＴ_{2C/2 B} 受容体アンタゴニスト活性を有すると記載されたインドールおよびインドリン 誘導体が記載されている。今回、ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８の一般的範囲に 含まれるが、そこには特に開示されていない新規クラスの化合物が見いだされ、 驚くべきことに、それらは増強された５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト活性の特徴 （増強された活性および経口投与後の作用持続性）を有することがわかった。５ ＨＴ_2C受容体アンタゴニストは、不安症、鬱病、てんかん、強迫観念性疾患、偏 頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、拒食症および貧食症のような摂食障害、パ ニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のよう な薬剤への耽溺、分裂病のごときＣＮＳ障害、さらには脊髄の外傷および／また は脳水腫のごとき脳の傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有用であると 考えられる。また本発明化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）のごとき特定のＧ Ｉ（胃腸）障害ならびに斑状水腫および網膜症のごとき微小血管の疾病の治療に おいても有用と考えられる。 それゆえ、本発明は第１の態様において、式（Ｉ）： ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²およびＲ³基は独立してハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、またはトリフルオロメ チルである］で示される化合物またはその塩を提供する。 Ｃ_1-6アルキル基は単独であっても別の基の一部であってもよく、直鎖状であ っても分枝状であってもよい。 好ましくは、ＸはＣＨである。 好ましくは、Ｒ¹はメチルである。 好ましくは、Ｒ²はＣＦ₃（トリフルオロメチル）である。 好ましくは、Ｒ³はＣ_1-6アルキル、詳細にはメチルである。 本発明の特定の化合物は： ５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３ −イルオキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン（この化合物は ５−メチル−１−[２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ピリジ ルカルバモイル]−６−トリフルオロメチルインドリンまたは２,３−ジヒドロ− ５−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−５−ピリジ ニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシアミ ドとも称される）、 ５−メチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ピリダジ ン−３−イルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン、 およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、慣用的に医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩 酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マン デリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸と酸付加塩を形成しうる。 特に好ましい塩は５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチ ルピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン 一塩酸塩である。 また式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドまたは水和物のごとき溶媒和物を形成 でき、本発明はこれらの形態も包含する。また本発明は、式（Ｉ）の化合物の互 変異性体およびそれらの混合物を包含する。本明細書において、用語「式（Ｉ） の化合物」はこれらすべての形態も包含する。ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８の 手順のごとき標準的手順を用いて、例えば、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）における定義と同じであり、ＡおよびＢ は、カップリングの際に部分−ＮＨＣＯ−を形成するに必要な適当な官能基を含 む］ で示される化合物とをカップリングさせ、その後、所望によりその医薬上許容さ れる塩を形成させることにより本発明化合物を製造することができる。 基ＡおよびＢの適当な例は： （ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでありＢが水素、 （ｉｉ）Ａが−ＮＨＣＯＬでありＢが水素 （ｉｉｉ）Ａが−ＮＨ₂でありＢがＣＯＬ、あるいは （ｉｖ）ＡがハロゲンでありＢが−ＣＯＮＨ₂ を包含する（Ｌは脱離基である）。脱離基Ｌの適当な例は、クロロ、ブロモのご ときハロゲン、イミダゾール、あるいは例えばハロゲンで置換されていてもよい フェノキシまたはフェニルチオを包含する。 好ましくは、Ａは−ＮＨＣＯＬであり、Ｂは水素であり、特に好ましくは、Ａ は−ＮＨＣＯＯＰｈであり、Ｂは水素である。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は既知方法または既知方法に類似の方法 および下記記載例に記載の方法により製造してもよく、例えば、ＷＯ９５／０１ ９７６およびＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８に記載の手順を用いて製造してもよ い。 新規な式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体は本発明の一部を形成する。 慣用的には、医薬上許容される塩を、適当な酸または酸誘導体との反応により 製造してもよい。慣用的には、過酸化水素または過安息香酸との反応によりＮ− オキシドを得てもよい。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５ＨＴ_2C受容体アンタ ゴニスト活性を有し、不安症、鬱病、てんかん、強迫観念性疾患、偏頭痛、アル ツハイマー病、睡眠障害、拒食症および貧食症のような摂食障害、パニック発作 、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のような薬剤への 耽溺、分裂病のごときＣＮＳ障害、さらには脊髄の外傷および／または脳水腫の ごとき脳の傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有用であると考えられる 。また本発明化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）のごとき特定のＧＩ（胃腸） 障害ならびに斑状水腫および網膜症のごとき微小血管の疾病の治療または予防に 潜在的に有用であると考えられる。 よって、さらに本発明は、とりわけ上記疾病の治療または予防における治療物 質として使用される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供す る。 さらに本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を対象に投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾病の 治療または予防方法を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、上記疾病の治療または予防のための医薬 の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供す る。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬 上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 本発明医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧での混合により製造して もよく、通常には経口、非経口または直腸投与に適合され、そのようなものとし て錠剤、カプセル、経口液体調合品、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末 、注射可能または輸液可能な溶液もしくは懸濁液、または坐薬の形態であっても よい。経口投与可能組成物が一般的に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形であってもよく、結合剤、充填 剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含 有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により錠剤をコー ティングしてもよい。 経口液体調合品は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な 担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合品は、懸濁剤 、乳化剤、非水性担体（食用油を包含）、保存料、および必要ならば慣用的な香 料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。 非経口投与用には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担 体を用いて液体の１回分の剤形を調製する。使用担体および濃度にもよるが、本 発明化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製に際して、化 合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填してシールする 前にフィルター滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩 衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解する。安定性をさせるために、組成物 をバイアルに充填後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を 担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行わないこと以外は実質 的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に溶解する前にエチレンオキ サイドにさらすことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性 剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。 投与方法にもよるが、組成物は０.１ないし９９重量％、好ましくは１０ない し６０重量％の活性物質を含有していてもよい。 上記疾病の治療に用いる化合物の用量は、疾病の重さ、対象の体重、および他 の同様の因子に応じて通常どおり変更されよう。しかしながら、一般的指針とし て、適当な１回分の用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５な いし２０.０ｍｇ、例えば０.２ないし５ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日 に１回以上、例えば１日に２回または３回投与して、１日の全用量が約０.５な いし１００ｍｇとなるようにしてもよい。かかる治療を何週間または何カ月かに わたり継続してもよい。 本発明に従って投与する場合、本発明化合物については許容されない毒物学的 効果は考えられない。 以下の記載例および実施例は本発明化合物の製造を説明する。 記載例１ （５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリ ル（Ｄ１） 乾ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメ チルベンゼン（９３ｇ,０.４２１ｍｏｌ）および４−クロロフェノキシアセトニ トリル（７７.５５ｇ,０.６３ｍｏｌ）の混合物を、−１０℃において、乾ＤＭ Ｆ（４００ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（１０３.８５ｇ,０.９２７ｍｏｌ）の撹拌さ れている溶液に、０.７５時間かけて滴下した。添加完了後、得られた紫色溶液 を−１０℃に１時間維持し、ついで、氷水（１.５Ｌ）および５Ｍ ＨＣｌ水溶液 （１．５Ｌ）の混合物中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ１Ｌ ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ せ、ついで、減圧蒸発させた。残渣を、１０〜１４％酢酸エチル／石油エーテル を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して粗生成物を得て、 これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させて標記化合物を白色固体として 得た（８５.１３ｇ,７８％）。融点１０３〜１０４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４.１０（３Ｈ,ｓ）,４.３７（２Ｈ,ｓ）,７.３４ （１Ｈ,ｓ）,８.５３（１Ｈ,ｓ）。 記載例２ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドール（Ｄ２） エタノール／水（９：１,１.６Ｌ）および氷酢酸（１６ｍｌ）中の（５−メト キシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（Ｄ１） （８５ｇ,０.３２７ｍｏｌ）を、炭素上１０％パラジウムを用いて５０ｐｓｉで ０.５時間、室温において水素添加した。反応混合物を減圧濾過し、蒸発させた 。残渣をＫ₂ＣＯ₃（１Ｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）間に分配させ、一 緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発させて標記インドールを灰 色固体として得た（６７.６３％,９６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.９４（３Ｈ,ｓ）,６.５３（１Ｈ,ｍ）,７.２１ （１Ｈ,ｓ）,７.３２（１Ｈ,ｍ）,７.６４（１Ｈ,ｓ）,８.２５（１Ｈ,ｂｒ ｓ ）。 記載例３ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ３） 氷酢酸（５００ｍｌ）中のインドール（Ｄ２）（６７.６３ｇ,０.３１５ｍｏ ｌ）に、室温において撹拌しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ,０. ６３７ｍｏｌ）を少しずつ添加することにより処理した。室温で３時間後、反応 混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、冷却しながら４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基 性にした。ついで、混合物をジクロロメタン（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、一緒 にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発させて標記化合物（６７.７３ｇ, ９９％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０７（２Ｈ,ｔ）,３.５８（２Ｈ,ｔ）,３.６７ （１Ｈ,ｂｒ ｓ）,３.８３（３Ｈ,ｓ）,６.８３（１Ｈ,ｓ）,６.８８（１Ｈ,ｓ ）。 記載例４ ５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ４） 乾クロロホルム（７０ｍｌ）中の５−メトキシ−６−トリフルオロメチルイン ドリン（Ｄ３,７.５ｇ,３４.３ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン （１２.５ｍｌ,８９.３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５時間還流させて加熱した。 ついで、冷却した混合物を撹拌しながらこれにメタノールを注意深く添加し、つ いで、溶媒を減圧除去した。残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液および水で処理し て塩基性にし、ついで、ジクロロメタン／メタノールで抽出した。有機抽出物を ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ソックスレー装置において残渣をエ ーテルで抽出し、得られた溶液を濃縮して標記化合物を３クロップで得た（全収 量２.８５ｇ,４１％）。融点＞１８０℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ：３.０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,３.５２ （２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,４.００（３Ｈ,ｓ）,６.７７（１Ｈ,ｓ）,６.８３（１Ｈ, ｓ）。 記載例５ １−アセチル−５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ５） 乾ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のインドリン(Ｄ４,２.８４ｇ,１４ｍｍｏｌ )および無水酢酸（１.３２ｍｌ,１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌し 、ついで、蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液で注意深く処理し、つ いで、固体生成物を濾別し、水洗し、乾燥させて標記化合物（３.２８ｇ,９６％ ）を得た。融点２４４〜２４７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.１０（３Ｈ,ｓ）,３.１１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝ ８）,４.０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.８８（１Ｈ,ｓ）,８.１８（１Ｈ,ｓ）。 記載例６ １−アセチル−６−トリフルオロメチル−５−トリフルオロメチルスルホニルオ キシ−インドリン（Ｄ６） ０℃の乾ピリジン（１０ｍｌ）中のアセチルインドリン（Ｄ５,１.１９ｇ,４. ９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.５２ｇ,５.４ ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物を一晩撹拌し、その間にゆっくりと室温 まで温めた。混合物を途中まで蒸発させ、残った液体を水で十分に希釈し、 沈殿を濾別した。粗生成物をフクロロメタンに溶解し、溶液を１Ｎ塩酸およびブ ラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物を得た（１.７７ｇ,９６％） 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２８（３Ｈ,ｓ）,３.３２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２９（１Ｈ,ｓ）,８.６０（１Ｈ,ｓ）。 ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８（ＭＨ⁺）。 記載例７ ５−メチル−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ７） 乾ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のトリフルオロメチルスルホニルオキ シインドリン（Ｄ６,１.７７ｇ,４.６９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０.６０ｇ, １４.１ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ Ｉ）（０.７２ｍｌ,５.２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラメチルすず（０.７２ｍ ｌ,５.２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３.５時間処理し、ついで 、冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水間に分配させ、有機相を ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をエタノール（３０ｍｌ） に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７.５ｍｌ）および水酸化ナトリウ ム（１ｇ）を添加し、混合物を一晩還流加熱した。エタノールを減圧除去し、残 渣を水で希釈し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、減圧下で２：１エーテル／石 油エーテルで溶離するシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに供して標記化 合物（０.７０ｇ,７４％）を得た。融点４３〜４４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３４（３Ｈ,ｓ）,３.０２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ３.５７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.７８（１Ｈ,ブロード）,６.８５（１Ｈ,ｓ）,７ .００（１Ｈ,ｓ）。 記載例８ ２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ニトロピリジン（Ｄ８） アルゴン下の乾ＤＭＦ（１.３Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン （４０ｇ,０.３７ｍｏｌｅ）を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中８０％ 分散物を１１.１ｇ,０.３７ｍｏｌｅ）を少しずつ添加し、混合物を０℃で１５ 分、ついで室温で３時間撹拌した。２−クロロ−５−ニトロピリジン（５８.６ ｇ,０.３７ｍｏｌｅ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍ ｌ）を滴下し、溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、１０％水酸化 ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させ て標記化合物を黄色固体として得た（８１.１％,９５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２.２２（３Ｈ,ｓ）,６. ９３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.００〜７.１３（１Ｈ,ｍ）,７.２３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ ＝１,８）,８.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１,５）,8.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３,８）, ８.７９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３）。 記載例９ ５−アミノ−２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（Ｄ９） エタノール（２Ｌ）中の２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５− ニトロピリジン（Ｄ８,８１.１ｇ,０.３５ｍｏｌｅ）を、濃塩酸（５００ｍｌ） 中の塩化すず（ＩI）（２３２ｇ,１.２３ｇ）で処理し、５０℃で１時間加熱し た。周囲温度まで冷却後、混合物を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし 、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物を 褐色固体として得た（６０.３ｇ,８９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２.２６（３Ｈ,ｓ）,３. ４０（２Ｈ,ｂｒ ｓ）,６.５６（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝９）,６.８１〜６.９７（２Ｈ, ｍ）,７.０８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１,５）,７.４３（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝３）,８.０９（ １Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１,４）。 記載例１０ Ｎ−［２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−５−イル］カル バミン酸フェニル 乾ＣＨ₂Ｃｌ₂（２.５Ｌ）中の５−アミノ−２−（２−メチルピリジン−３− イルオキシ）ピリジン（Ｄ９,６０.３ｇ,０.３ｍｏｌｅ）をアルゴン下、−２０ ℃まで冷却した。トリエチルアミン（４６ｍｌ,０.３３ｍoｌｅ）を添加し、つ いで、クロロギ酸フェニル（４１ｍｌ,０.３３ｍｏｌｅ）を滴下し、混合物を希 ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。残渣 を酢酸エチル／６０〜８０°石油エーテルから再結晶させて標記化合物をピンク 色固体（５３.７ｇ,５６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２.４４（３Ｈ,ｓ）,６. ９４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.０８〜７.２９（４Ｈ,ｍ）,７.３３〜７.４５（３ Ｈ,ｍ）,７.９０（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,７.９８〜８.１３（２Ｈ,ｍ）,８.３９（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）。 記載例１１ ６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボン酸エチ ルエステル（Ｄ１１） 水素化ナトリウム（油中８０％分散物を０.２１ｇ,７.０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （１５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（０.８８ｇ,８.０ｍｍ ｏｌ）の溶液に添加した。室温で１.５時間後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−ク ロロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（Chem．Pharm．Bull．1994，4 2(2)，371）（１.０ｇ,５.４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をさらに１.５ 時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を希ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）およ びＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）間に分配させた。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、有機相を 蒸発させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た(１.０９ｇ ,７８％)。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ：１.４６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.４ ５（３Ｈ,ｓ）,４.５０（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,７.２２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４）,７. ３７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,７.５１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,８.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ ＝１０）,８.４５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２,７）。 記載例１２ ６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピペラジン−３−カルボン酸ヒド ラジド（Ｄ１２） エタノール（１００ｍｌ）中の６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ） ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｄ１１）（１.０７ｇ,４.１３ｍ ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０.２３ｍｌ,７.２２ｍｍｏｌ）を室温で １時間撹拌し、ついで、５０℃で１時間加熱し、最後に還流して４時間加熱した 。さらにヒドラジン一水和物（０.２３ｍｌ,７.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合 物をさらに２時間還流させた。放冷後、溶媒を減圧除去した。わずかに灰色がか った白色の残渣を、２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるカラムク ロマトグラフィーに供し、白色結晶生成物を得た（０.６３ｇ,６２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ：２.４３（３Ｈ,ｓ）,４.０９（２Ｈ ,ｄ,Ｊ＝５）,６.９１（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,７.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１）,７.５ ０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２,８）,8.３３（１Ｈ,ｄ.Ｊ＝１０）,８.４７（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ＝２,５）,８.６６（１Ｈ,ｍ）。 記載例１３ ６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−カルボニルア ジド（Ｄ１３） アイスバスで０℃に冷却された濃塩酸（９ｍｌ）および水（７.５ｍｌ）中の ６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピペラジン−３−カルボン酸ヒド ラジド（Ｄ１２）（０.６２ｇ,２.５３ｍｍｌ）の溶液を、温度を５℃未満に保 ちながら、水（１.５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０.１８ｇ,２.５３ｍｍｏｌ ）の溶液を滴下して処理した。１０分後、炭酸カリウム飽和溶液を塩基性になる まで添加した。沈殿を濾別し、水洗し、風乾してクリーム色固体を得た(０.３３ ｇ,５１％)。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２.４６（３Ｈ,ｓ）,７. ２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,７.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,７.５３（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ＝１,８）,８.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,８.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１,８）。 実施例１ ５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３− イルオキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン（Ｅ１） 乾ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中のインドリン（Ｄ７,２０ｇ,９９.５ｍｍ ｏｌ）、カルバミン酸フェニル（Ｄ１０,３１.９ｇ,９９.５ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン（１３.９ｍｌ,１００ｍｍｏｌ）の混合物を９５〜１０５℃で１ 時間加熱し、ついで、冷却し、減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し 、メタノールを溶液に添加して生成物を溶液中に保持しながら１０％水酸化ナト リウム水溶液で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発 させた。粗生成物をジクロロメタンから再結晶させて標記化合物を得た（３２. ５ｇ,７６％）。融点１１２〜１１４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３Ｈ,ｓ）,２.３８（３Ｈ,ｓ）,３. ２２（２Ｈ,ｄ，Ｊ＝８）,４.１６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ８）,７.２５（１Ｈ,ｓ）,７.３０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,５）,７.４９（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝８）,８.０６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,２）,８.１６（１Ｈ,ｓ）,８.２０（１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝２）,８.３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝％）,８.７８（１Ｈ,ｓ）。 実施例２ ５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３− イルオキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン塩酸塩（Ｅ２） メタノール（１Ｌ）中の遊離塩基（Ｅ１,３２.５ｇ,７５.９ｍｍｏｌ）の撹拌 されている懸濁液に、メタノール（５０ｍｌ）中の塩化水素溶液（比重１.１８, ７ｍｌ,８４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下した。得られた溶液を減圧濃 縮してもとのほぼ半分の体積とし、ついで、濁りが維持されるまでエーテルをさ らに添加しながらスチームバス上で沸騰させた。最終的には氷で溶液を冷却し、 沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た （３３.８ｇ,９６％）。融点２４１〜２４６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.３５（３Ｈ,ｓ）,２.５８（３Ｈ,ｓ）,３. ２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,４.２０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８ ）,７.２６（１Ｈ,ｓ）,７.８３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,５）,８.１５（１Ｈ,ｓ）, ８.１８（１Ｈ,ｍ）,８.２１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.３２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）, ８.５１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,９.００（１Ｈ,ｓ）。 プロパノール中の遊離塩基の溶液を濃塩酸で処理することによっても標記化合 物を製造することができる。 実施例３ ５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３− イルオキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリンメチルスルホン酸 塩（Ｅ３） 還流されている３％アセトン水溶液（５０ｍｌ）中の遊離塩基（Ｅ１,２ｇ,４ .７ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（０.４７ｇ）で処理した。得られた溶液を減 圧濃縮し、沸騰メタノール（５０ｍｌ）中に取り、ついで、沈殿が生成し始める までエーテルを添加しながら、スチームバス上でさらに沸騰させた。最終的には 氷で溶液を冷却し、沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を 白色固体として得た（２.３５ｇ,９６％）。融点１５９〜１６１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.３５（３Ｈ,ｓ）,２.３８（３Ｈ,ｓ）,２. ５０（３Ｈ,ｓ）,３.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,３.８９（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,４.１ ８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２８（１Ｈ,ｓ）,７.７ ９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,５）,８.１０〜８.１８（３Ｈ,ｍ）,８.２９（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝２）,８.５１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.８５（１Ｈ,ｓ）。 実施例４ ５−メチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ピリダジン −３−イルカルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４） トルエン（２０ｍｌ）中の６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ピ リダジン−３−カルボニルアジド（Ｄ１３）（０.３３ｇ,１.２９ｍｍｏｌ）お よび５−メチル−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ７）（０.２６ｇ,１. ２９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間加熱し、ついで、放冷した。溶媒を減 圧除去し、てうす褐色固体を得た。これをＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶 させて白色粉末を得た（０.３０ｇ,５４％）。融点２１６〜２１７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２.４２（３Ｈ,ｓ）,２. ４７（３Ｈ,ｓ）,３.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１０）,４.１６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１０）, ７.１０（１Ｈ,ｓ）,７.１９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５,８）,７.２９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ １０）,７.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２,６）,７.９１（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,８.２７（ １Ｈ,ｓ）,８.３８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２,６）,８.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）。 薬理学的データ ２９３細胞において発現されたラットまたはヒト５−ＨＴ_2Cクローンへのインビ トロにおける［³Ｈ］−メスレルギンの結合 ＷＯ９４／０４５３３において説明されている手順に従って化合物を試験する ことができる。実施例の化合物はヒト細胞において約８.６ないし９.５のｐＫｉ を有していた。 ＭＣＰＰにより誘動される低運動性の回復 ＷＯ９４／０４５３３において説明されている手順に従って化合物を試験する ことができる。実施例の化合物は、ラットに１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与後、 良好な活性を示し、作用が長時間持続した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フォーブズ，イアン・トムソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²およびＲ³基は独立してハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、またはトリフルオロメ チルである］で示される化合物またはその塩。 ２．ＸがＣＨである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ¹がメチルである請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ｒ²がＣＦ₃である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。 ５.Ｒ³がＣ_1-6アルキルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合 物。 ６．Ｒ³がメチルである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。 ７．５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン −３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３ −イルオキシ）−ピリダジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 およびそれらの医薬上許容される塩 である請求項１記載の化合物。 ８．５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン −３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン塩酸塩であ る請求項１記載の化合物。 ９．請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式 （ＩＩ）：で示される化合物と式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）における定義と同じであり、ＡおよびＢ は下記の意味を有し： （ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでありＢが水素、 （ｉｉ）Ａが−ＮＨＣＯＬでありＢが水素 （ｉｉｉ）Ａが−ＮＨ₂でありＢがＣＯＬ、あるいは （ｉｖ）ＡがハロゲンでありＢが−ＣＯＮＨ₂、 Ｌは脱離基である］で示される化合物とを反応させ、その後、所望によりその医 薬上許容される塩を形成させることを含む方法。 １０．治療に使用する請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。 １１．請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容され る担体または賦形剤を含む医薬組成物。 １２．不安症および／または欝病の治療のための医薬の製造のための請求項１ ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。