JP2000512653A

JP2000512653A - 大環状１３員環エリスロマイシンａ及びｂの誘導体

Info

Publication number: JP2000512653A
Application number: JP10502937A
Authority: JP
Inventors: ラーテイ，ポール・エイ; カーテイ，シンシア・ブルーネル; フアジー，ラミン; ネランズ，ヒユー・ネルビイ; ピーターセン，アルバート・クリスチヤン
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 2000-09-26
Also published as: WO1997048713A1; EP1021456B1; ATE236185T1; DE69720551D1; DK1021456T3; PT1021456E; EP1021456A1; DE69720551T2; ES2196331T3; CA2257361A1; US5712253A

Abstract

(57)【要約】高モチリン血症に伴う胃腸障害治療に用いる、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸが個別に定義される式（Ｉ）を有するエリスロマイシンＡ及びＢの環縮小により誘導される新規な大環状１３員環化合物及びその薬剤として許容される塩、それからなる薬剤組成物、前記組成物による高モチリン血症に伴う胃腸障害の治療法及びその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】大環状１３員環エリスロマイシンＡ及びＢの誘導体技術分野本発明は、新規な環縮小大環状１３員環エリスロマイシンＡ及びＢ誘導体、それらの化合物を含有する薬剤組成物、それらの化合物を含有する薬剤組成物による高モチリン血症（hypermotilinemia）に伴う胃腸障害の治療法及びその製造法に関する。発明の背景消化管すなわち胃腸管の主たる機能は、体に対して水分、電解質及び栄養のバランスのとれた供給をすることである。これが行われるためには、食物は適切な速度で胃腸管内を移動し、消化、吸収及び分泌されなければならない。通常、食物は前進運動によって良く調和のとれた状態で胃腸管内を移動する。この運動は蠕動と称する過程で平滑筋収縮によるものである。正常の胃腸管機能は、ホルモン、２２のアミノ酸からなるペプチドのモチリンといったいくつかの自然要因によって保たれている。モチリンの役割は、胃腸管の調和のとれた前進収縮を引き起こすことにあり、その作用は食道から始まって、胃から腸にまで及ぶ。これらの前進的収縮の目的は、胃で消化された食物を胃腸管を経由して運ぶことであり、この過程は移動運動複合（migrating motor complex）と呼ばれる。また、モチリンは膵液分泌にも作用し、それが食物栄養物の消化、吸収および貯蔵に関連する膵臓の諸因子およびホルモンの放出につながる。空腹状態でモチリンは周期的に放出され、筋電運動複合（myoelectric motor complex：ＭＭＣ）の第ＩＩＩ相として知られている前進的収縮運動が誘発される結果となる。ＭＭＣの誘発は空腹感をもたらすと言われており、食欲に結びつくこともある。秩序あるモチリンの放出は有益であるが、ある種の病的状態においては、胃腸管の正常運動パターンの何らかの欠陥がいくつかの徴候の発現をもたらす。例えば、下部食道括約筋が働かなくなったり機能が低下することにより、胃から食道への食物の逆流が頻繁に起こり、食道炎をきたすことがある。プロカイネティック剤（運動促進剤とも呼ばれている）は次の理由から逆流性食道炎治療に有用である。（ａ）下部食道括約筋の圧力を増加させ、それによって逆流を抑える。（ｂ）食道から食物をなくし胃へ移動させる食道の蠕動力を増加させる。（ｃ）胃通過を早め、それによって逆流の元となる固形物をさらに減少させる。一方、モチリンが過剰に放出するかあるいはモチリン受容体が過剰感作になると胃脳管収縮が無秩序かつ過剰に刺激されることがあり、様々な症状をもたらす。胃脳管ダンピング症候群、萎縮性胃炎、膵炎、下痢、過敏性町管症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎及び小児脂肪便症などである。モチリン拮抗剤が高モチリン血症及びモチリン受容体の過剰感作に伴う症状の治療あるいは予防に用いられることがある。さらに、モチリン拮抗剤の投与によって空腹感が抑制されることもあり、それによる満腹感が得られる。大環状ラクトン（マクロライド）のプロカイネティック剤が知られている。例えば、Ｊ．Ｓ．Ｇｉｄｄａ他は、欧州特許出願番号０３４９１００号（１９９０年１月３日）に、胃腸運動促進剤として有用な１２員環マクロライド類を開示している。Ｓ．Ｏｍｕｒａ及びＺ．Ｉｔｏｈは米国特許番号４，６７７，０９７号（１９８７年６月３０日）、欧州特許出願番号２１５，３５５号（１９８７年３月２５日）、及び欧州特許出願番号２１３，６１７（１９８７年３月１１日）に、消化管収縮運動の刺激剤として有用なエリスロマイシンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの誘導体を開示している。さらに、Ｔ．Ｓｕｎａｚｕｋａ他は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．(３７巻１０号：２７０１−２７０９(１９８９年))に、胃腸運動刺激作用を持つ８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミアセタール及び９，９−ジヒドロエリスロマイシンＡ９−エポキシドの四級塩を開示している。大環状ラクトン（マクロライド）のプロカイネティック剤が知られている。例えば、Ｒ．Ｆａｇｈｉｈ他は、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９３１２７８０号（１９９３年７月２２日）に、胃腸運動の促進に有用な４ ”−デオキシエリスロマイシン化合物類を、またＪ．Ｓ．Ｇｉｄｄａ他は、欧州特許出願番号０３４９１００号（１９９０年１月３日）に、胃腸運動促進剤として有用な１２員環マクロライド類を開示している。しかしながら、上述の文献のいずれにも、モチリン拮抗作用を有する誘導体は開示されていない。従って、モチリン拮抗剤として有用かつ、肥満の治療に用いることのできる化合物が求められている。発明の概要本発明の一態様においては、式（Ｉ）を有するエリスロマイシンＡ及びＢから誘導される大環状１３員環化合物及びそれらの薬剤として許容される塩を提供する。式（Ｉ）中、Ｒは水素又はヒドロキシ、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈− アルキル及びナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルからなるグループから選択され、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−フェニル、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル）、アミノ、Ｎ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｎ− ＣＯ−フェニル及びＮ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁ 〜Ｃ₈−アルキルであり）、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素からなるグループから選択される。本発明のエリスロマイシンＡ及びＢの環縮小化新規１３員環化合物はモチリン拮抗剤として、胃腸障害、特に次のような高モチリン血症にともなう障害の治療に有用である。障害とは胃腸管ダンピング症候群、萎縮性胃炎、膵炎、下痢、過敏性腸管症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症及び肥満などである。本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物を提供する。本発明の他の態様は、当該化合物を含有する薬剤組成物による高モチリン血症に関連する胃固障害の治療法である。さらに発明の他の態様においては、式（Ｉ）で示す化合物の製造法を提供する。発明の詳細な説明本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）でＲ¹及びＲ²がＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｒ³が水素、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈− アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₈− アルキル）及びアミノである。本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ｉ）でＲが水素、Ｒ¹及びＲ²がＣ₁ 〜Ｃ₈−アルキル、Ｒ³は水素及びＸがフッ素である。本発明の代表的な化合物には、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がエチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²が水素、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒがヒドロキシ、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がエチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がイソプロピル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がフェニルメチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がヒドロキシ、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がメトキシ、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がアミノ、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³が水素、Ｘが塩素である式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤として許容される塩が含まれる。本発明の好ましい化合物は下記式を有する化合物であって、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がエチル、Ｒ³が水素、及びＸがフッ素である式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤として許容される塩である。本発明の別の態様においては、下記式を有する化合物の製造法を提供する。上式で、Ｒは水素又はヒドロキシＲ¹及びＲ²は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈− アルキル及びナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルからなるグループから選択され、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−フェニル、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル）、アミノ、Ｎ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｎ− ＣＯ−フェニル及びＮ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁ 〜Ｃ₈−アルキル）からなるグループから選択され、さらに、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素からなるグループから選択される。本発明の方法は、（ａ）下記式を有する化合物（ここでＲ³は前記と同じ）を、中性非プロトン条件下で、酸無水物及び酸ハロゲン化物からなる群から選択した試薬で処理して、２’−水酸基を選択的に保護し下記式を有する第一の中間化合物を単離するステップと、（ｂ）第一中間化合物を、求核性ハロゲン種供与能のある試薬で常温、不活性ガス雰囲気中で処理して、環縮小し、下記式の１３損環に環縮小した第二中間化合物を単離するステップと、（ｃ）任意に、酢酸ナトリウムのメタノール溶液存在下でヨウ素で処理して、一つ又は複数の３’−Ｎメチル基を脱メチルし、次いでアルデヒド又はケトン及びアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で、ハロゲン化アルキル、水素及び貴金属触媒からなる群から選択した試薬で処理することによりＮ−アルキル化を行い、下記式の第三の中間化合物を単離するステップと、（ｄ）メタノールで処理して２’−水酸基の脱保護を行い、所望の生成物を単離するステップとを含む。上記の方法のうちさらに好ましくは、Ｘがフッ素で、工程（ｂ）の求核性ハロゲン種供与能のある試薬として好ましくはジエチルアミドサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を使用する。発明の別の態様においては、下記式を有する化合物の製造法を提供する。本発明の方法は、（ａ）下記式を有する化合物を、窒素気流中、室温で４時間無水酢酸で処理し、下記式を有する第一中間化合物を単離するステップと、（ｂ）第一中間化合物を、窒素気流中室温で、４時間ジエチルアミドサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理して、環縮小し、下記式で示す第二中間化合物を単離するステップと、（ｃ）第二中間化合物をメタノールと処理し、目的物を分離するステップとを含む。本明細書中で用いる「Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等のＣ₁〜Ｃ₈−アルキル直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味するが、これに限定されるものではない。「ナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル」という用語は、アルキル部分の一つの水素がナフチル基で置換された先に定義したＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを意味する。「フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル」という用語は、アルキル部分の一つの水素がフェニル基で置換された先に定義したＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを意味する。本明細書中で用いる「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン作用に比較的不活性な溶媒、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を意味する。ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン等の複素環化合物類、さらに、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテル等のエーテル類が例示できるが、これに限定されるものではない。このような化合物は当業者にはよく知られており、個々の溶媒又はそれらの混合物が、試薬の溶解度、試薬の反応性及び好ましい温度範囲等の因子に依存する特定の化合物及び反応条件にとって好ましいことは当業者には明らかである。非プロトン性溶媒についてのたちいった考察は、有機化学の教科書又はＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ（ジョンウイリーアンドサン、ニューヨーク、１９８６年）の中のＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄｄｉｃｋ他の編、第ＩＩ巻「ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」第４版、等の専門書に見い出すことができる。ここで用いた「水酸基保護基」とは、合成操作において望ましくない反応に対して水酸基を保護し、さらに選択的に除去され得る、当技術分野で知られた容易に除去可能な基を意味する。合成操作において望ましくない反応に対する保護基として水酸基保護基を用いることは当技術分野ではよく知られており、多くのこのような保護基が知られている。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びｐ．Ｇ．Ｍ．ｗｕｔｓ著「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（ジョンウイリーアンドサン、ニューヨーク、１９９１年）を参照。水酸基保護基の例には、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリル、芳香族基を有するアシル置換等があるが、これに限定されるものではない。「保護された水酸基」という用語は、先に定義した水酸基保護基で保護された水酸基を意味し、例としては、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基がある。「萎縮性胃炎」という用語は、ホルモン変化による胃腸管の消耗及び炎症を意味する。「小児脂肪便症」という用語は、グルテンに対する感受性に起因する胃腸管の異常を意味する。「クローン病」という用語は、小腸の炎症を意味する。「下痢」という用語は、腸からの液状便の異常な放出を意味する。「胃腸管ダンピング症候群」という用語は、一部未消化の食物が胃腸管を通過することを意味する。「過敏性腸管症候群」という用語は、胃腸管の秩序のない痙攣運動を意味する。「膵炎」という用語は、膵臓の炎症を意味する。「潰瘍性大腸炎」という用語は、大腸の炎症を意味する。「薬剤として許容される塩」とは、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を意味し、この塩は妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応もなく、妥当な利益危険比に比例するように、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しており、また、それらの使用目的にも有効である。薬剤として許容される塩は当技術分野ではよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他はＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓの６６巻１−１９ページ（１９７７年）に薬剤用の塩を詳細に述べている。薬剤として許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸又は、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸等の有機酸で、又は、イオン交換等の技術分野で用いられる他の方法によって形成されるアミノ基の塩がある。他の薬剤として許容される塩としては、硝酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、樟脳酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩、アルギン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パモ酸塩、ペルオキソ二硫酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ウンデカン酸塩等があり、これらは通常の方法に従って製造できる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム塩等がある。Ｒ⁴が存在する場合に形成される四級アンモニウム塩化合物の薬剤として許容される対イオンには、ハロゲン化物（特に臭化物及びヨウ化物）、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸等のイオンがある。本明細書で使用したように、「薬剤として許容される担体」とは、非毒性で不活性な固体、半固体又は液体の増量剤、希釈剤又はカプセル化剤、又はどのタイプの補助にもなる製剤を意味する。薬剤として許容される担体として有用な材料を例示する。ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類、コーンスターチ及び馬鈴薯デンプン等のデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロースとその誘導体類、粉末状トラガントゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び座薬用油類といった賦形剤、落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリブ油、とうもろこし油及び大豆油等の油類、プロピレングリコール等のグリコール類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール類、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝液用試薬、アルギン酸、パイロジェンフリーの水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液、及び製剤に用いられる非毒性のその他の物質。湿潤剤、乳化剤及びラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤ばかりでなく、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、調味及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、製剤担当者の判断によって組成に加えることができる。本発明化合物の「治療上の有効量」とは、いかなる薬物療法にも適用される妥当な有益性と危険性の比で胃腸障害を治療するのに充分な化合物の量を意味する。しかしながら、化合物及び組成物の一日分の使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決められるべきことは言うまでもない。ある患者に対して決められる治療上の有効投与量は種々の因子に左右される。それらの因子には、治療する障害、障害の重症度、用いた特定の化合物の活性、用いた特定の組成、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、投与時間、投与法及び用いた特定の化合物の排泄速度、治療期間、用いた特定の化合物と組合せるか又は併用した薬物、又は医学的技術分野では知られているその他の因子がある。単回又は分割してヒト又は他の哺乳類に投与される本発明による化合物の１日投与量は、例えば体重１キログラム当たり約０．０００１から約２５ミリグラムであり、好ましくは約０．０００５から約１０ミリグラム、より好ましくは約０．００５から約２ミリグラムである。単回投与用組成物は一日投与量、又は一日投与量の約数量を含有する。一般に、本発明による治療法は、１日当たり約１から１００ミリグラムの本発明化合物を必要とするヒト患者に複数回、又は単回投与により投与することを含む。経口投与のための液体投与形態には、薬剤として許容される乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及び水等の常用される不活性な希釈剤を含有するエリキシール等がある。このような組成物は湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、調味及び芳香剤等の補助剤を含むことができる。注射剤、例えば無菌の水性又は油性の懸濁注射剤は、分散剤又は湿潤剤、及び沈殿防止剤を使用する公知技術に従って製剤化できる。無菌注射剤はまた、非毒性で非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又は乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液でもよい。使用可能な許容されるビヒクル又は溶媒としては、水、アメリカ薬局方リンゲル溶液及び等張の食塩水等が含まれる。さらに無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁液の媒質として従来から用いられている。この目的の場合、合成モノ又はジグリセリド類を含む刺激のない不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の調製に用いてもよい。注射製剤の滅菌は、例えば、細菌濾過フィルタによるろ過、又は、滅菌水又は他の注射可能の媒質中に使用の直前に溶解又は分散させうる無菌の固体組成物の形で殺菌剤を導入することにより可能である。薬物の作用を持続させるため、皮下又は筋肉内注射により薬物の吸収を遅らせることがしばしば求められる。これを行うために最も普通の方法は、水溶性の低い結晶又は無定型材料の懸濁液を注射することである。薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存するようになるが、その溶解速度は、薬物の物理的状態、例えば結晶の大きさ及び結晶形に依存する。薬物の吸収を遅らせるもう一つの方法は、薬物を油中の溶液又は懸濁液として投与するものである。デポ型注射剤はまた、薬物及びポリラクチド−ポリグリコリド等の生物的に分解されるポリマーでマイクロカプセルマトリックスを形成することによっても製造可能である。薬物とポリマーの比率、及びポリマーの組成により、薬物放出の速度が制御できる。生物的に分解可能なポリマーの例として、ポリオルソエステル類及びポリアンヒドリド類がある。デポ型注射剤は、生体組織に適合したリポソーム類又は微小乳濁液類に薬物を取り込むことによっても製造可能である。経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、小球及び顆粒がある。このような固体の剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合することもある。この剤形はまた、不活性希釈剤以外の添加物質、例えばステアリン酸マグネシウム及びセルロース微結晶等の錠剤化用潤滑剤及びその他の錠剤化用剤を含むこともある。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝性の試薬を含むこともある。さらに、錠剤及び丸薬は腸溶コーティング及びその他の放出制御コーティングを行っても製造できる。同様のタイプの固体組成物は、高分子量のポリエチレングリコール類等ばかりでなくラクトース又は乳糖といった賦形剤を用いた軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の増量剤として用いられることもある。活性化合物はまた、前述の一種類以上の賦形剤とともにマイクロカプセル中に混合することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒等の固体剤形は、薬剤の製剤技術分野では知られている腸溶コーティングその他のコーティング等のコーティング及び殻をほどこして製造してもよい。それらは場合によっては乳白剤を含むこともあり、また活性化合物のみを放出、又は、好ましくは腸管の一定の場所に、場合によっては時問をずらして放出するといった組成とすることもできる。使用可能な付加組成物の例としては重合物質及びろうがある。生物学的に不安定な誘導体、又は、患者に投与することによって生体内で元の化合物に変換されるプロドラッグを形成することによって、本発明化合物の輸送をさらに改良することもできる。プロドラッグは当技術分野では知られており、本化合物では２’位のエステル化又は他の誘導化、又は薬剤として許容され生物学的に切断できるグループを付加することによって製造しても良い。（プロドラッグについての立ち入った考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、アメリカ化学会シンポジウムシリーズ第１４巻「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」、及びＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、「ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ」（アメリカ製薬協会及びペルガモンプレス、１９８７年）に提供されており、いずれの著書も本明細書中で参考として援用する）。このようなプロドラッグは当業者には自明のことであり、発明化合物と機能的な等価体であるとみなされるものと考えられる。合成法本発明の化合物及び製造工程は、発明化合物の製造方法を図示した以下の合成スキームでよりよく理解できよう。Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸの置換基は、以下に記述のない限り前記の式（Ｉ）で定義した通りである。下記のスキーム１に従い、化合物（１）の２’−水酸基を無水酢酸等の酸無水物で、例えば塩化メチレン又は酢酸エチル等の中性非プロトン性条件で処理するか、又は同様の条件で塩化アセチル等のハロゲン化アシルで処理することにより選択的に保護し、２’−水酸基が保護された化合物（２）を製造する。合成工程において望ましくない反応に対する保護基として水酸基保護基を用いることは当技術分野では知られており、このような多くの保護基が知られている。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（ジョンウイリーアンドサン、ニューヨーク、１９９１年）を参照。出発物質である化合物（１）は、エリスロマイシンＡ（Ｒは水酸基）又はＢ（Ｒは水素）の８，９−アンヒドロ−６，９−ヘミアセタール誘導体で、既報(Ｋｕｒａｔｈ他、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ,２７：３６２−３６３(１９７１年))の手順に従って製造する。式（Ｉ）の最終化合物においてＲ¹又はＲ²が水素であることが望ましい場合、他の試薬と窒素原子が反応するのを防ぐため、脱メチル化反応は工程の最後又はそれに近い段階で行う。Ｒ³がエステル、カーバメート等の４”水酸基誘導体である出発物質は、エリスロマイシン化学技術分野で標準的な方法で製造する。Ｒ³が４”−デオキシである出発物質は、Ｌａｒｔｅｙ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：１７９３−１７９８（１９９５年））の方法で製造する。Ｒ³がアミノ誘導体である出発物質は、Ｌ．Ａ．Ｆｒｅｉｂｅｒｇ他によって第２９回ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ヒューストン、テキサス州）、１０２９（１９８９年）に述べられた方法で製造する。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³を目的とする組み合わせにするのは適切な反応条件のもとで前駆体を段階的に処理することにより達成できる（本明細書中に述べたように又は引用した参考文献中にあるように）。さらに目的化合物を製造するもう一つのルートでは、始めにＮ−メチル基を他のアルキル基で置換し（Ｒ¹及びＲ²）、次いで２−水酸基の保護、さらに以下に述べる反応を行う。２’−水酸基を保護した化合物（２）を塩化メチレン等の非プロトン性溶媒に溶解し、常温、不活性雰囲気中、ジエチルアミドサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）等の求核性ハロゲン種供与能のある試薬で処理する。この反応で環縮小が起こり、環縮小した１３損環エリスロマイシン化合物（３）（新たにドデカライドと命名した）が得られ、同時に以前は環に含まれていた炭素原子（化合物（３）でＸ基がついた炭素原子）にハロゲン原子が導入される。スキーム１化合物（３）の３’−Ｎ−メチル基を置換したい場合は、メタノールに溶解し酢酸ナトリウムの存在下ヨウ素で処理し、一つ以上の３’−Ｎ−メチル基を除去する。Ｎ−脱メチル化合物（４，Ｒ¹が水素）又は一つ脱メチル化された化合物（４，Ｒ¹がメチル）はハロゲン化アルキルを用い、アルカリ金属水素化物の存在下アルデヒド若しくはケトンによる還元アルキル化反応、又はアルデヒド若しくはケトンで接触還元を行う還元アルキル化反応によってアルキル化を行い、目的化合物（５）を製造する。化合物（５）をメタノールと処理しアセチル基（２’−水酸基保護基）を除去し、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸが望む置換基である式（Ｉ）の化合物、化合物（６）が得られる。スキーム２環縮小の前にＲ¹及びＲ²を選択し、変換する別途製造法をスキーム２に図示する。化合物（７）（ＰＣＴ出願番号ＷＯ９３１２７８０号（１９９３年７月２２日）の実施例５の記述に従って製造した）を窒素気流中室温で４時間無水酢酸と処理し、化合物（８）を製造する。化合物（８）を窒素気流中室温で４時間ＤＡＳＴと処理し、化合物（９）を製造する。化合物（９）を一昼夜メタノール中でかきまぜ化合物（１０）を得る。実施例上記のスキームは以下の実施例を参照することにより、よりよく理解できよう。以下の実施例は、例示のために示したものにすぎず、本発明を限定するものではない。実施例１Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がエチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物ステップ１ａ．スキーム２の化合物（８）スキーム２の化合物（７）（３．０１グラム，４．３１ミリモル、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９３１２７８０号（１９９３年７月２２日）の実施例５の記述に従って製造した）を塩化メチレン（２３ミリリットル）に溶解した。無水酢酸（０．８ミリリットル、８．５ミリモル）を注射器で加え、混合物を窒素気流中、室温で４時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（１５０ミリリットル）で希釈し、飽和重曹水、水及び食塩水（各４０ミリリットル）の順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた固体をクロマトグラフィで精製すると標題化合物２．６０グラム（８１％）が得られた。［α］_D−３０．０（ｃ１．０、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１２．５）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１２．５、１２．５）、０．９６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１３．０）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１１．８、１１．８）、１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１１．５）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１２．０）、１．１７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝９．０）、１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０．０）、１．２５−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．８０（ｍ、７Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．７、１０．４、１１．９、１３．３、１４．１、１４．４、２１．１、２１．４、２１．７、２５．０、２５．４、２６．４、３１．９、３３．３、３３．６、３６．７、４２．１、４２．７、４３．０、４４．５、４５．９、４７．９、４９．２、６１．４、６２．３、６７．８、７０．７、７１．９、７６．８、７７．２、８０．０、８５．７、９５．６、１００．２、１０１．４、１５１．５、１６９．９、１７８．２：ＭＳｍ／ｅ７４０（Ｍ＋Ｈ⁺）：元素分析値計算値（Ｃ₄₀ Ｈ₆₉ＮＯ₁₁）：Ｃ、６４．９２；Ｈ、９．３９；Ｎ、１．８９．実測値：Ｃ、６４．９７；Ｈ、９．７９；Ｎ、２．１２．ステップ１ｂ．スキーム２の化合物（９）ステップ１ａで得られた化合物（０．５０グラム，０．６８ミリモル）を塩化メチレン（２０ミリリットル）に溶解した。ＤＡＳＴ（０．３ミリリットル、２．２７ミリモル）を注射器で加えた。混合物を窒素気流中、室温で４時間攪拌し、塩化メチレン（５０ミリリットル）で希釈し、飽和重曹水、水及び食塩水（各１０ミリリットル）の順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた混合物をクロマトグラフィで精製すると標題化合物０．３７グラム（７３％）が得られた。［ α］_D−２４．１°（ｃ、０．９、ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５、７．５）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．０）、０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）、０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５、７．５）、１．０９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０）、１．１９（ｄ、３Ｈ）Ｊ＝６．０）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）１．３２（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５、２４．３）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１４．８）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍＮ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）２．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）４．８０（ｍ、１Ｈ）４．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ９．４、９．４、１０．２、１３．０、１３．６、１４．１、１９．５、１９．８、２１．１、２１．４、２１、２５．５、２５．６、２７．０、３１．９、３３．９、３４．０、３４．１、３６．７、４２．５、４４．２、４５．７、４７．９、４９．４、５２．２、５２．５、６１．１、６２．５、６８．４、７０．７、７１．５、７７．３、８１．４、８２．２、８６．２、８８．９、９１．１、９６．５、１０１．２、１４６．０、１４６．２、１６９．９、１７７．２：ＭＳｍ／ｅ７４２（Ｍ＋Ｈ⁺）：元素分析値計算値（Ｃ₄₀Ｈ₆ ₈ ＦＮＯ₁₀）：Ｃ、６４．７５；Ｈ、９．２３；Ｎ、１．８８．実測値：Ｃ、６４．８１；Ｈ、９．４８；Ｎ、１．７５．ステップ１ｃ．Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がエチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物（スキーム２の化合物（１０））ステップ１ｂで得られた化合物（０．０７２グラム，０．０９７ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をクロマトグラフィにかけると０．０６グラム（９０％）の７が得られた。［α］_D−２０．５°（ｃ０．９、ＣＨＣｌ₃）；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５、７．５）、１．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３．５、３．５）、１．０９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）、１．１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５）、１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．４７（ｍ、８Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、４Ｈ）２．３３−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、１５．３）、２．５０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、４．６４−４．９５（ｍ、３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ９．０、９．４、１０．２、１２．９、１３．６、１３．９、１９．５、１９．８、２１．３、２１．６、２５．４、２５．６、２７．１、２９．８、３３．８、３４．０、３４．１、３６．２、４２．８、４４．２、４５．７、４５．７、４７．６、４９．４、５２．３、５２．５、６１．１、６４．７、６８．８、７０．４、７０．６、７７．２、８１．５、８２．２、８６．２、８８．９、９１．２、９６．５、１０３．３、１０４．１、１４６．１、１４６．２、１７７．３：ＭＳｍ／ｅ７００（Ｍ＋Ｈ⁺）：元素分析値計算値（Ｃ₃₈Ｈ₆₆ＦＮＯ₉．２Ｈ₂Ｏ）：Ｃ、６２．０１；Ｈ、９．５８；Ｎ、１．９０．実測値：Ｃ、６２．２４；Ｈ、９．２１；Ｎ、１．７５．実施例２−１０実施例１の方法に従ってステップ１ａの出発物質を適切に置換された出発物質（ここでＲ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は下記の表１に示す通り）に置き換え、表１に示したＲ¹、Ｒ²及びＲ³である下記式の化合物を製造する。実施例１１生物活性インビトロのプロキネティック活性及び抗菌活性インビトロプロキネティック活性本発明の化合物について、ウサギの小腸から分離した平滑筋ストリップの収縮誘発能をインビトロで以下の方法を用いて試験した。ウサギを致死せしめ、直ちに１５センチメートルの十二指腸を切除し、氷冷した改良リンゲル溶液（１２０ミリモルの塩化ナトリウム、２５ミリモルの炭酸水素ナトリウム、４．７ミリモルの塩化カリウム、１．２５ミリモルの塩化カルシウム、１．２０ミリモルの硫酸マグネシウム及び５．６ミリモルのグルコース）中に入れた。縦方向の筋肉層を鈍的剥離により環状の筋肉から分離し、１０×２０ミリメートルのストリップに切り分けた。二重に重ねたストリップを、１グラムの機械的負荷をかけて１０ミリリットルの組織浴中、二ヶ所のフックに垂直に吊した。上方のフックは等張力変換器に接続し、その変化をＧｒａｓｓポリグラフで記録した。組織浴には３７℃の改良リンゲル溶液を入れ、ｐＨを７．５に維持するため、９５%酸素及び５%の炭酸ガスを連続的に通気した。少なくとも６０分間の安定時間をおき、収縮能の用量−反応試験を１００マイクロリットル容量でメタコリンの最終濃度を段階的に増加させて（１０^-7モル、１０^-6モル及び１０^-5モル）行った。組織浴の溶液は用量毎に少なくとも３回交換した。メタコリン用量−反応試験の終了後、試験化合物の用量反応曲線をメタコリン用量−反応試験と同様の方法で開始した。この際、試験化合物濃度は１０^-10モルから１０^-4モルの範囲で、少なくとも五種類設定した。組織は各用量毎に繰り返し洗浄し、筋肉調製物が元のままであることを確認するために１０^-5モルのメタコリンに対する収縮応答を記録して試験を終了した。収縮応答は最大のメタコリン誘発収縮に対する百分率で表した。最大収縮の半分を生ずる試験化合物の濃度（ＥＤ₅₀値）及びＥＤ₅₀値の負対数値（ｐＥＤ₅₀）は用量−応答曲線から推定した。得られたｐＥＤ₅₀の値を、既知の胃腸管プロキネティック剤であるモチリン（ｐＥＤ₅₀は８．１０）と比較した。実施例１の化合物はｐＥＤ₅₀が４．０未満と、モチリンと比較して４桁も活性が低く、ウサギ十二指腸平滑筋調製物における収縮活性誘発の点からは、非常に弱い作用物質であることが判明した。抗菌活性次に、発明化合物の抗菌活性を試験したが、このような活性はモチリン拮抗剤療法の好ましくない副作用と考えられる。抗菌試験は当技術分野で知られている方法で行った（寒天希釈法）。表２で例示したように、発明化合物の抗菌活性は非常に低いことが判明し、従って、それらは典型的なエリスロマイシン抗生物質とはっきりと区別される。モチリン受容体結合活性モチリン受容体への結合親和性を、Ｐｅｅｔｅｒｓ他（「モチリン受容体」モチリン、ｚ．Ｉｔｏｈ編、アカデミックプレス、サンディエゴ、ＰＰ９３−１０９、１９９０年）の方法に従って決定した。モチリン受容体は、ウサギの平滑筋組織から単離した。¹²⁵Ｉで標識したモチリンを受容体のリガンドとして使用した。試験化合物の結合は、結合した ¹²⁵Ｉで標識したモチリンの５０%を交換する試験化合物濃度の負対数で表した。実施例１の化合物はｐK dが７．９４でモチリン受容体と結合することが分かった。同様の条件でモチリンのｐＫ_dが９．１であり、従って、この化合物はモチリン受容体と強く結合することが明らかとなった。本発明化合物が強力なモチリン受容体結合能を有し、また予想治療濃度でもウサギの十二指腸平滑筋で収縮活性がほとんど見られないことは、いずれも、本発明化合物のモチリン拮抗活性に結びつくものである。上記の詳細な記述及び付属の実施例は例示のために示したものにすぎず、添付の特許の請求範囲及びそれら同等のものを定義したにすぎない、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。開示された具体例に対する種々の変更や改良は当業者にとっては明白であろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は本発明の使用法に関連する際限ない変更及び修正をその精神及び範囲から逸脱することなく加えることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０３Ｋ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/7048 31/70 ６１３ (72)発明者フアジー，ラミンアメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイク・フオレスト、ノース・ワシントン・ロード・36 (72)発明者ネランズ，ヒユー・ネルビイアメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイク・ブラフ、ウエスト・シエリダン・プレイス・44 (72)発明者ピーターセン，アルバート・クリスチヤンアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイビル、クラブツリー・レイン・1022

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式を有する化合物であって、Ｒは水素又はヒドロキシ、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル及びナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルからなる群から選択され、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−フェニル、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₈−アルキルである）、アミノ、Ｎ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｎ−ＣＯ−フェニル及びＮ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₈−アルキルである）からなる群から選択され、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素からなる群から選択される化合物又はその薬剤として許容される塩。２．Ｒ¹及びＲ²がＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｒ³が水素、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈ −アルキルであり、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁ 〜Ｃ₈−アルキルである）及びアミノである請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²が水素、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒがヒドロキシ、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がエチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がイソプロピル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がフェニルメチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がヒドロキシ、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がメトキシ、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³がアミノ、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物及びＲが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³が水素、Ｘが塩素である式（Ｉ）の化合物、からなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ｒが水素、Ｒ¹及びＲ²がＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｒ³が水素、及びＸがフッ素である請求の範囲第１項に記載の化合物。５．Ｒが水素、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がエチル、Ｒ³が水素、Ｘがフッ素である式（Ｉ）の化合物である請求の範囲第４項に記載の化合物。６．治療上有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。７．治療上有効な量の請求の範囲第５項に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。８．治療上有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む、治療を必要とするヒト及び他のほ乳類における、高モチリン血症に伴う胃腸障害の治療法。９．治療上有効な量の請求の範囲第５項に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む、治療を必要とするヒト及び他のほ乳類における、高モチリン血症に伴う胃腸障害の治療法。１０．下記式を有する化合物の製造方法であって、ここで、Ｒは水素又はヒドロキシＲ¹及びＲ²は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈− アルキル及びナフチル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルからなる群から選択され、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｏ−ＣＯ−フェニル、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₈−アルキルである）、アミノ、Ｎ−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｎ−ＣＯ−フェニル及びＮ−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₈−アルキルである）からなる群から選択され、さらに、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素からなる群から選択され、（ａ）下記式を有する化合物（ここでＲ³は前記と同じである）を中性非プロトン条件下で酸無水物及び酸ハロゲン化物からなる群から選択した試薬で処理して、２’−水酸基を選択的に保護し、下記式を有する第一の中間化合物を単離するステップと、（ｂ）第一中間化合物を、求核性ハロゲン種供与能のある試薬で常温、不活性ガス雰囲気中で処理して、環縮小し、下記式の１３Ｄ環に環縮小した第二中間化合物を単離するステップと、（ｃ）任意に、酢酸ナトリウムのメタノール溶液存在下でヨウ素で処理して、一つ又は複数の３’−Ｎメチル基を脱メチルし、次いでアルデヒド又はケトン及びアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で、ハロゲン化アルキル、水素及び貴金属触媒からなる群から選択した試薬で処理することによりＮ−アルキル化を行い、下記式の第三の中間化合物を単離するステップと、（ｄ）メタノールで処理して２’−酸基を脱保護し、所望の生成物を単離するステップとを含む方法。１１．Ｘがフッ素であり、ステップ（ｂ）において求核性ハロゲン種供与能のある試薬がジエチルアミドサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）である請求の範囲第１０項に記載の方法。１２．下記式を有する化合物の製造方法であって、（ａ）下記式を有する化合物を、窒素気流中、室温で４時間無水酢酸で処理し、下記式を有する第一中間化合物を単離するステップと、（ｂ）第一中間化合物を、窒素気流中、室温で４時間、ジエチルアミドサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理して、環縮小し、下記式で示す第二中間化合物を単離するステップと、（ｃ）第二中間化合物をメタノールで処理し、所望生成物を単離するステップとを含む方法。