JP2000512659A - 炎症抑制に好適な薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、慢性炎および自己免疫性炎の進行における炎症を抑制するために使用するのに好適で、かつ／または血管拡張と交感神経遮断作用を生じる薬に関する。本発明によれば、本発明の目的は、エステル型またはアミド型の局所麻酔薬、望ましくは塩酸プロカインと、水と、混合物のｐＨを７．６〜８．６の範囲に調整するための少なくとも一つの物質とを含む混合物から調製された薬に適っている。活性成分として局所麻酔薬を含む市販薬や既知の薬と比較して、この薬を用いると、注射可能な局所麻酔薬の量を大幅に増加させることができる。この混合物は皮下注射または静脈注射により連続的に使用することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 炎症抑制に好適な薬 発明の分野 本発明は慢性炎および自己免疫性炎の進行における炎症を抑制するために好適 に使用でき、かつ／または血管拡張と交感神経遮断の効果を生じる薬に関する。 従来の技術 エステル型とアミド型の局所麻酔薬の薬理学的性質についてはよく知られてい る。塩酸プロカイン（プロカイン、プロカイン−Ｎ−グルコシド−塩酸塩、化学 名：２−ジエチルアミノエチル−４−アミノ安息香酸塩）は基本的なエステル型 の局所麻酔薬である。この薬は感覚神経繊維、運動神経繊維、自律神経系繊維の ような興奮性組織の機能を抑制し、心臓における刺激の伝導に影響を及ぼし、局 所の神経遮断用に臨床上利用されている。 塩酸プロカインは可逆的かつ局所に限定した方法で感覚神経繊維の伝導能力を 無効にする。痛みに対する感受性が下がった後、前から順に、冷たさ、暖かさ、 触感、圧力に対する感受性が低下する。塩酸プロカインは不整脈を調整し刺激に 対する感受性を低下させる薬として平滑筋に作用する。さらに、塩酸プロカイン は緩和な抗ヒスタミン作用と副交感神経遮断の作用も有している。 塩酸プロカインの作用については、塩酸プロカインが陽イオン、特にナトリウ ムイオンや、濃度がより高い場合はカリウムイオンに対しても膜の透過性を減少 させるということが知られている。このため、濃度依存的に神経繊維の興奮性を 低下させることができる。なぜならば、活動電位の進展に必要なナトリウムの透 過性が急に増加するのを防ぐことができるからである。膜の安定化は細胞膜に脂 肪親和性の麻酔薬を蓄えることに基づいており、したがってイオンチャンネル、 特にナトリウムチャンネルが遮断される。 しかしながら、局所麻酔薬の吸収、ゆえに塩酸プロカインの吸収については疑 問があり、これらの有用性が限定されることも知られている。塩酸プロカインの 吸収は注射した部位における血管新生や血流に左右される。作用開始前の潜伏期 は、湿潤麻酔の場合は１〜２分で、硬膜外麻酔の場合は１５〜２０分である。作 用が持続するのは１〜２時間である。一般に、塩酸プロカインは吸収される率が 低いので、望ましい神経遮断を十分に行える最小量しか投与されない。投与量は 個々の症例の特性に基づいて決定される(German Federal Gazette１４４号（１ ９９４年３月８日）に掲載されたモノグラフ「procaine as Injection Medizinprodukte))。ここで推薦したいのは、物質の吸収が迅速に行われる組織 に使用する場合、塩酸プロカインの個別用量は血管収縮薬を加えないならば５０ ０mgを超えないほうがよく、血管収縮薬を加えるとしても６００mgを超えないほ うがよいということである。多くの予防指標を考慮に入れるべきである。これに 関して、２９０ミリオスモルという高い浸透度やｐＨ４．０から６．０の間の低 いｐＨも不都合である。 結果として、塩酸プロカインは連続使用には不適であると以前は考えられてい た。従来の方法で塩酸プロカインを投与すると、注射後の少しの間に注射した部 位において、痛み、赤み、発熱、および腫れが生じる。皮下に注射すると、皮下 組織に塩酸プロカインが吸収される割合が不十分である結果として起こるように 上述した症状に加えて液体の部屋が生じてしまう。末梢の静脈に注射すると、約 ４８時間後にさらに血栓静脈炎の合併症が起こる。 塩酸プロカインの抗炎症作用についても知られている。しかしながら、現行の 最大投与可能量で不連続に投与して抗炎症作用の可能性を十分に利用することは これまで不可能であった。この作用を発揮させるためには塩酸プロカインを大量 かつ連続的な方法で投与するのが望ましいのであるが、当業者には、上述した副 作用や、限界、および危険性ゆえに塩酸プロカインを連続的に注射することは不 可能であると未だ想定されている。 プロカインアミドを錠剤やカプセルの形で服用させる試みも行われたが、この 方法は個々の吸収率に対する許容度の幅が広いため、制御することが困難であっ た。この不確実性を考慮すると、塩酸プロカインの心筋における刺激の伝導に及 ぼす影響が著しいと、危険を伴う結果となる。したがって逆に、安全な使用法は 活性成分の水準をうまく制御できることを前提とする。 発明の詳細な説明 本発明の目的はこれらの活性成分の有利な効果を十分に利用した局所麻酔薬に 基づく薬剤を提供することである。 本発明によれば、この目的は少なくとも一つのエステル型あるいはアミド型の 局所麻酔薬と、水と、混合物のｐＨを７．６〜８．６の範囲に調整するための少 なくとも一つの物質とを含む混合物から調製された薬剤に適っている。活性成分 として局所麻酔薬を含む市販薬や既知の薬と比較して、この薬を用いると、注射 可能な量を大幅に増加させることができる。この混合物は皮下注射または静脈注 射により連続的に使用できる。以前の使用可能性と比較すると、毎日の投薬量が 決定的に増加し、特に抗炎症性効果の可能性を発展させたことに関して、作用の 強さと持続性について薬効を増す結果となった。また、毎日の用量や注射の持続 時間を増した場合でも痛みや赤み、発熱などの望ましくない副作用は起こらなか った。 本発明の特に好適な実施形態では、塩酸プロカインを局所麻酔薬として使用し ている。さらに別の実施形態では、以下の物質を局所麻酔薬として用いている。 リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ベンゾカイン、コカイン、ブタカイ ン、テトラカイン、アイソカイン、プロパラカイン、メタブトキシカイン、プリ ロカイン、ピロカイン、ジブカイン、ピリドカイン、および／またはユーカイン とする。 その結果、この混合物に入れて投与した局所麻酔薬の吸収率が十分高いことが 示された。とりわけ塩酸プロカインは、より大きな範囲で利用でき、炎症の抑制 、特に慢性炎および自己免疫性炎の進行における炎症の抑制に極めて肯定的な結 果を示した。非常に将来有望な応用の可能性は、病気の衰退が骨のシンチグラム 造影によって検出されなくなるまでの間、慢性脊椎炎の治療に使用するというも のである。この有利な効果は、免疫系特にＴリンパ球とＢリンパ球に対する今ま で未知の影響に基づくものと思われる。 別の重要な利点は、血清濃度が投薬量と正比例なため、吸収率の増加をうまく 確実に制御でき、心筋における刺激の伝導への影響やそれに付随する危険性を非 常に好ましい方法で監視できることにある。 ４００件の点滴に基づく臨床試験において、ｐＨ７．２〜７．６の第一群とｐ Ｈ７．８〜８．６の第二群とを比較した。第一群では、２４時間の点滴期間にわ たって、あらゆる場合において、赤み、腫れ、ときどき強烈な痛みが起こった。 第二群では、上記の副作用は全く起こらなかった。 本発明の実施例において、重炭酸ソーダをｐＨ調整の手段として使用している 。混合液は重量比１の塩酸プロカインに対して重量比１．８の重炭酸ソーダを含 む。それ故に、吸収率は通常の環境下で達成されて、毎日の投与量を増加して危 険なく長期間使用でき、そうすることでとりわけ塩酸プロカインの抗炎症作用が 進展する。 重量比１の塩酸プロカインに対して、重量比４０〜７０の水を加えた混合物が 有利な方法で利用される。この結果、本薬剤を皮下注射又は静脈注射したときに よい結果が得られる。 この実施形態の観点から、重量比１の塩酸プロカインに対し、重量比１．３の 重炭酸ソーダと重量比６０の水とを含むのがよい。これによって、複数の患者の 血液分析から得られた炎症のパラメータに対する上記の値は最高の結果を示す。 本発明の特に好ましい実施形態では、混合物が２４０ミリオスモルより小さい 浸透度を有する。本発明による混合物の浸透度の調整は、水の割合を変化させる ことにより行われる。 別の非常に好ましい実施形態では、混合物に塩化ナトリウムが含まれる。塩化 ナトリウムを加え、かつその量を変えることにより、医療上の利用の実際的な要 求に合わせて、非常に有利な方法で薬の体積を調節することが可能である。 その薬の混合物は重量比１の塩酸プロカインに対し、重量比１．３の重炭酸ソ ーダと重量比６０の水と０．９の塩化ナトリウムを含む。このように、毎日の投 与量を増加して長期間使用すると、リウマチ症の治療に優れた効果を発揮するこ とができる。 本発明のさらなる発展の結果、混合物には付加的な通常の担体、助剤、付加材 料、および／または安定剤を含むことができる。 本発明はさらに、慢性炎および自己免疫性炎の進行における炎症の抑制および ／または血管拡張と交感神経遮断作用とを達成するために上記混合物を使用する ことに関連している。この点で、使用方法の実施形態では、本薬剤を少なくとも ２４時間にわたって、点滴により投与することが定められる。 特に好ましい方法では、混合物を点滴の期間中一定の注入量で投与する。注入 量は注入ポンプによって都合良く一定に保たれる。 上に述べた方法を用いると、塩酸プロカインの抗炎症作用を治療に利用するこ とができる。 実施例 本発明を実施例に関して以下に述べる。例えば、本薬剤は以下の成分の混合物 である。 ６０ml ２％塩酸プロカイン溶液 ６０ml 点滴に適する水 ２０ml ８．４％重炭酸ソーダ溶液 １１０ml ０．９％塩化ナトリウム溶液 これらの成分を混合し、２４時間にわたって皮下または静脈注射に使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＴ，ＡＵ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ， ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＫ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ロイター、ウヴェ ドイツ連邦共和国 Ｄ―07973 グライツ ミューレンハウザー シュトラーセ 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも一つのエステル型またはアミド型局所麻酔薬と、 水と、 混合物の範囲を７．６〜８．６に調整するための少なくとも一つの物質とを構 成成分とした混合物であることを特徴とする慢性炎および自己免疫性炎の進行に おいて炎症を抑制するために好適な薬。 ２．前記局所麻酔薬として塩酸プロカインを使用することを特徴とする請求項１ に記載の薬。 ３．前記局所麻酔薬としてリドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ベンゾカ イン、コカイン、ブタカイン、テトラカイン、アイソカイン、プロパラカイン、 メタブトキシカイン、プリロカイン、ピロカイン、ジブカイン、ピリドカイン、 および／またはユーカインを使用することを特徴とする請求項１に記載の薬。 ４．ｐＨ調整手段として重炭酸ソーダを使用することを特徴とする請求項１〜３ のいずれか一項に記載の薬。 ５．混合物が２４０ミリオスモルより小さい浸透度を有し、２４０ミリオスモル より小さい値への浸透度の調整を水の割合を変化させることによって行うことを 特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬。 ６．混合物が重量比１の塩酸プロカインに対し重量比１．０〜１．８の重炭酸ソ ーダを含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬。 ７．混合物が重量比１の塩酸プロカインに対し重量比１．３の重炭酸ソーダと重 量比６０の水とを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬 。 ８．混合物がさらに塩化ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１〜７のいず れか一項に記載の薬。 ９．混合物が重量比１の塩酸プロカインに対し重量比１．３の重炭酸ソーダと重 量比６０の水と重量比０．９の塩化ナトリウムとを含むことを特徴とする請求項 ８に記載の薬。 １０．混合物がさらに通常の担体、助剤、付加材料、および／または安定剤を含 むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬。 １１．慢性炎および自己免疫性炎の進行における炎症の抑制および／または血管 拡張と交感神経遮断作用達成のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の 混合物の利用法。 １２．薬剤投与を少なくとも２４時間にわたる点滴により行うことを特徴とする 請求項１１に記載の利用法。 １３．薬剤投与を点滴期間中、一定の注入量で行うことを特徴とする請求項１２ に記載の利用法。 １４．注入量を注入ポンプにより一定に保つことを特徴とする請求項１３に記載 の利用法。