JPH0213644B2 - - Google Patents

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JPH0213644B2
JPH0213644B2 JP57074175A JP7417582A JPH0213644B2 JP H0213644 B2 JPH0213644 B2 JP H0213644B2 JP 57074175 A JP57074175 A JP 57074175A JP 7417582 A JP7417582 A JP 7417582A JP H0213644 B2 JPH0213644 B2 JP H0213644B2
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methyl
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジI1（以下PGI1と記
す。）誘導体、プロスタグランジI2（以下PGI2と記
す。）またはその誘導体、或いはその包接化合物
或いは非毒性塩を有効成分とする脳神経細胞の酸
素欠乏性疾患の治療剤に関する。更に詳しくは、
本発明は、 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基、
R2は２−メチルヘキシル基、または低級アルキ
ル基で置換されていてもよいシクロアルキル基を
意味する。） で表わされるPGI1誘導体、または一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基、
Ｘは酸素原子またはメチレン基、R3は２−メチ
ルヘキシル基、または低級アルキル基で置換され
ていてもよいシクロアルキル基である。但し、Ｘ
が酸素原子のときは、クロロ低級アルキル置換シ
クロアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
てもよいシクロアルキルメチル基、１位がメチル
基で置換されていてもよいペンチル基、１または
２位メチル置換−５−クロロペンチル基でもよ
い。） で表わされるPGI2またはその誘導体、或いは前
記一般式（）または（）で表わされる化合物
のシクロデキストリン包接化合物或いは前記一般
式（）または（）で表わされる化合物のR1
が水素原子であるときはその酸の非毒性塩を有効
成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤
に関する。但し、本発明においてシクロアルキル
基とは、環を構成する炭素数が４〜７であるシク
ロアルキル基を意味する。 本発明に係る治療剤の有効成分であるPGI1誘
導体（）、PGI2およびその誘導体（）、並び
にそれらのシクロデキストリン包接化合物および
塩は、特開昭53−103464、53−116365、54−
115368、54−125653、54−130543、55−64541、
55−111465、USP4178367、4232009、4234597、
Tet rahedron LettersNo.32、pp2805−2808、
1977に記載の方法またはこれに準じて製造され
る。これらの化合物が、結小板凝集阻止作用、血
管平滑筋弛緩作用、胃酸分泌抑制作用等を有する
ことは、既に知られている（月刊薬事22巻２号、
49−57頁、1980）。 脳は、他の臓器と違つて頭蓋骨や脳硬膜等の剛
体内で脳随液に浸された特殊な環境下に存在し、
エネルギー代謝が最も活発な臓器の一つであり、
酸素消費速度はすべての臓器のうちで最高のもの
に属している。脳の神経細胞が必要とするエネル
ギーの大部分は酸素とブドウ糖により支えられて
おり、これらのエネルギー源は脳内にはほとんど
貯蔵されておらず、常時血液から供給されてい
る。故に、脳組織のエネルギー源を安定供給し、
脳神経細胞の外部環境を一定に保つために、脳血
管自身の脳血流を調節する機構がよく発達してい
る。脳の恒常的機構が血腫、腫瘍あるいは脳外傷
などの物理的圧迫により破綻すると、脳神経細胞
は低酸素状態にさらされ、その機能を正常に営む
ことができなくなる。脳神経細胞が酸素欠乏状態
（以下脳アノキシアと記す。）をきたすと、脳神経
細胞膜の透過性に変化をもたらし、細胞外液の侵
入により浮腫がひき起される。脳浮腫がある程度
以上に増大すると、脳圧が亢進し脳の循環障害を
起す。そして、それによる脳アノキシアの増強と
ブドウ糖欠乏およびその代謝物の蓄積が、脳の浮
腫を助長し、脳浮腫、脳圧亢進がさらに強くな
り、脳幹の圧迫と髄液の通過障害が起き、これは
さらに脳アノキシアの増強、脳浮腫の促進、脳圧
の亢進という悪循環を形成する。従つて、病巣が
拡大し、健常脳組織までが脳アノキシアをきた
し、脳循環不全状態に陥り、障害は重篤となる。
脳のアノキシアがほとんどの脳循環障害に基づく
疾患の公分母（Eur.Neurol.17（Supple.1）、113−
120、1978）といわれる所以である。 現在、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患を治療する
ためにフエノバルビタール、チオバルビタール等
の催眠麻酔剤が用いられている。催眠麻酔剤は脳
の神経活動を抑制するので、神経細胞自身のエネ
ルギー需要が減少し、神経細胞の保護作用が発現
する。換言すれば、催眠麻酔剤は神経細胞機能を
正常以下のレベルに強制的に抑制することによ
り、効果を発現する。故に、所期の効果を期待す
るためには中枢神経系全般にわたつて抑制作用を
発現しうる量の投薬が必要であり、その結果呼吸
あるいは血圧調節中枢の抑制に基づく呼吸器、循
環器系への悪影響が副作用として随伴してくる。 従つて、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療に
際しては、催眠麻酔剤の如き副作用を有さず、し
かもごく低用量で優れたその治療効果を発現する
薬剤の開発が強く望まれている。 本発明者は、鋭意研究の結果、PGI1誘導体
（）、PGI2およびその誘導体（）が神経細胞
機能の抑制作用に基づかず、しかもごく低用量で
優れた脳アノキシアに対する保護作用を発現する
という全く新しい知見を得、本発明を完成するに
至つた。 すなわち、本発明は前記一般式（）で表わさ
れるPGI1誘導体、前記一般式（）で表わされ
るPGI2またはその誘導体、或いはそのシクロデ
キストリン包接化合物或いは非毒性塩を有効成分
とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤に関
する。その好適な有効成分としては、16，19−エ
タノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1メ
チルエステル、17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６，
9α−ニトリロ−PGI1メチルエステル、17（Ｓ）−
メチル−ω−ホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1、
PGI2ナトリウム塩、17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ
−６，9α−メタノ−5EZ−PGI2メチルエステル、
15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−PGI2メ
チルエステル、16，19−エタノ−ω−ホモ−
PGI2メチルエステル、16（ξ）−メチル−20−ク
ロロ−PGI2メチルエステル、16（ξ）−メチル−
20−クロロ−PGI2ナトリウム塩、17（Ｒ）−メチ
ル−20−クロロ−PGI2メチルエステル、15−シ
クロペンチル−ω−ペンタノル−5E−６，9α−
メタノ−PGI2、およびそれらのシクロデキスト
リン包接化合物が挙げられる。 本発明に係る治療剤は、脳アノキシアに対する
保護作用を有するので、脳アノキシアの誘因とな
る頭蓋内疾患の治療に用いられる。 そのうえ、本発明に係る治療剤は、従来脳神経
細胞の酸素欠乏性疾患に用いられてきた催眠麻酔
剤の如く、脳の神経活動を抑制することにより神
経細胞機能の保護作用を発現するのではないの
で、中枢神経系全般の抑制に基づく呼吸抑制や循
環不全のような副作用を生じない。また、催眠麻
酔剤が急性期にしか投与できなかつたのに対し、
本発明に係る治療剤は催眠麻酔作用を示さないた
め、慢性期および発作の再発を予防する目的での
投与が可能である。さらに、本発明に係る治療剤
はごく低用量で脳のアノキシアに対して保護作用
を発現し、その作用は強力であるのに加えて、毒
性も低く、従つて、高い安全性を有する。例え
ば、16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニ
トリロ−PGI1メチルエステルは30mg／Kgのマウ
ス皮下投与において全く致死性を示さず、最小有
効量との比は100倍以上である。 本発明の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤
は、非経口または経口投与されるが、好ましくは
非経口投与される。 非経口投与のための製剤としては、無菌の水性
あるいは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用する無菌の固形製剤が挙げられる。さら
に、直腸内投与のための坐剤、膣内投与のための
ペツサリ等が挙げられる。また経口投与のための
製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤お
よび顆粒剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸
濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤などの液体製剤
が挙げられる。 本発明に係る治療剤の投与量は、通常１日当り
0.001〜100mg／Kgであり、筋肉内、皮下あるいは
静脈内投与では0.001〜10mg／Kg、経口投与では
0.001〜30mg／Kgが好ましい。しかしながら、投
与量は患者の年令、体重、症状の程度、疾患の種
類、投与回数等により異なるので、これに限定さ
れるできものはない。 以下、実験例および製剤例により本発明をさら
に詳述する。 実験例 １ 〔低酸素によるマウスの致死に対する延命効
果〕 STD−ddY系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を
１群５匹とし、検体の所要量を0.1mlのエタノー
ルで溶解した後0.1Mグリシン−水酸化ナトリウ
ム緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマウス体重
10ｇ当り0.1mlの割合で皮下投与した。それぞれ
の検体の最高作用発現時間（検体No.１、２、３、
５、11は2.0時間、検体No.４は0.5時間、検体No.
６、７、８、９、10、13、14、15、16は0.25時
間）に、マウスを2.5容量のプラスチツク製容
器内に入れ、４％酸素と96％窒素からなる低酸素
混合気体を１分間当り４の割合で通気し、マウ
スが死亡するまでの時間を呼吸の停止を指標にし
て測定した。比較対照群には同じ濃度のエタノー
ルを含む0.1Mグリシン−水酸化ナトリウム緩衝
液を同様に投与した。その結果は第１表に示す通
りである。 なお、使用検体は下記の通りである。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実験例 ２ 〔完全虚血による喘ぎ運動時間の延長効果〕 STD−ddY系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を
１群５匹とし、検体の所要量を0.1mlのエタノー
ルで溶解した後0.1Mグリシン−水酸化ナトリウ
ム緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマウス体重
10ｇ当り0.1mlの割合で皮下投与した。それぞれ
の検体の最高作用発現時間（検体No.１、２、３、
５、11、12は2.0時間、検体No.４は0.5時間、検体
No.６、７、８、９、10、13、14、17、18は0.25時
間）に、マウスの頚部を断頭用鋏で切断し、分離
された頭部に発現する喘ぎ運動の消失までの持続
時間を測定した。比較対照群には同じ濃度のエタ
ノールを含む0.1Mグリシン−水酸ナトリウム緩
衝液を同様に投与した。その結果は第２表の通り
である。なお、表中の検体No.は実験例１に示した
ものと同じである。
【表】
【表】
【表】 製剤例 １ 16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニト
リロ−PGI1メチルエステル（検体No.１）50mgを
エタノール10mlに溶解し、これをマンニトール
18.5ｇに混合し、30−メツシユのふるいを通して
30℃で90分間乾燥させた後、再び30−メツシユの
ふるいを通した。 その粉末にエアロシル（ミクロフアインシリ
カ）200mgを加えてNo.３ハードゼラチンカプセル
100個に充填して、１カプセル当り0.5mgの16，19
−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−
PGI1メチルエステル（検体No.１）を含む胃溶カ
プセルを得た。 製剤例 ２ 16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニト
リロ−PGI1メチルエステル（検体No.１）0.5mgを
エタノール５mlに溶かし、バクテリア保留フイル
ターをとおして殺菌し、１ml容量アンプル当り
0.1mlずついれることにより、アンプル当り10μｇ
の16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニト
リロPGI1−メチルエステル（検体No.１）が含ま
れる様にし、アンプルを封管した。アンプルの内
容物は適当な容量、例えばPH8.6のトリス塩酸緩
衝液で１mlに希釈して、注射剤として用いられ
る。 製剤例 ３ 16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニト
リロ−PGI1メチルエステル（検体No.１）50mgと
α−シクロデキストリン1.6及び蒸留水10mlの溶
液に、クエン酸10mg、ラクトース50ｇと蒸留水
800mlを加えて溶解し、蒸留水で全量を１とす
る。以下常法に従い無菌ろ過した後１mlずつアン
プルに充填し凍結乾燥して熔閉し、注射用凍結乾
燥製剤を得た。 製剤例 ４ 製剤例１、２、３と同様にして、検体No.２、
３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、
14、15、16、17、18についても、胃溶カプセル、
注射剤、注射用凍結乾燥製剤を製造し得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基、
    R2は２−メチルヘキシル基、または低級アルキ
    ル基で置換されていてもよいシクロアルキル基を
    意味する。） で表わされるプロスタグランジンI1誘導体、また
    は一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基、
    Ｘは酸素原子またはメチレン基、R3は２−メチ
    ルヘキシル基、または低級アルキル基で置換され
    ていてもよいシクロアルキル基である。但し、Ｘ
    が酸素原子のときは、クロロ低級アルキル置換シ
    クロアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
    てもよいシクロアルキメチル基、１位がメチル基
    で置換されていてもよいペンチル基、１または２
    位メチル置換−５−クロロペンチル基でもよい。） で表わされるプロスタグランジンI2またはその誘
    導体、或は前記一般式（）または（）で表わ
    される化合物のシクロデキストリン包接化合物或
    いは前記一般式（）または（）で表わされる
    化合物のR1が水素原子であるときはその酸の非
    毒性塩を有効成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性
    疾患の治療剤。 ２ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基、
    R2は２−メチルヘキシル基、または低級アルキ
    ル基で置換されていてもよいシクロアルキル基を
    意味する。） で表わされるプロスタグランジンI1誘導体、また
    はそのシクロデキストリン包接化合物またはR1
    が水素原子であるときはその酸の非毒性塩を有効
    成分とする特許請求の範囲第１項記載の脳神経細
    胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ３ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基、
    Ｘは酸素原子またはメチレン基、R3は２−メチ
    ルヘキシル基、または低級アルキル基で置換され
    ていてもよいシクロアルキル基である。但し、Ｘ
    が酸素原子のときは、クロロ低級アルキル置換シ
    クロアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
    てもよいシクロアルキルメチル基、１位がメチル
    基で置換されていてもよいペンチル基、１または
    ２位メチル置換−５−クロロペンチル基でもよ
    い。） で表わされるプロスタグランジンI2またはその誘
    導体、或いはそのシクロデキストリン包接化合物
    或いはR1が水素原子であるときはその酸の非毒
    性塩を有効成分とする特許請求の範囲第１項記載
    の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ４ 16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニ
    トリロ−プロスタグランジンI1メチルエステルを
    有効成分とする特許請求の範囲第１項または第２
    項記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ５ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６，9α−ニト
    リロ−プロスタグランジンI1メチルエステルを有
    効成分とする特許請求の範囲第１項または第２項
    記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ６ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６，9α−ニト
    リロ−プロスタグランジンI1を有効成分とする特
    許請求の範囲第１項または第２項記載の脳神経細
    胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ７ プロスタグランジンI2ナトリウム塩を有効成
    分とする特許請求の範囲第１項または第３項記載
    の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ８ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６，9α−メタ
    ノ−5EZ−プロスタグランジンI2メチルエステル
    を有効成分とする特許請求の範囲第１項または第
    ３項記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療
    剤。 ９ 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−プロ
    スタグランジンI2メチルエステルを有効成分とす
    る特許請求の範囲第１項または第３項記載の脳神
    経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 １０ 16，19−エタノ−ω−ホモ−プロスタグラ
    ンジンI2メチルエステルを有効成分とする特許請
    求の範囲第１項または第３項記載の脳神経細胞の
    酸素欠乏性疾患の治療剤。
JP57074175A 1982-04-30 1982-04-30 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 Granted JPS58192821A (ja)

Priority Applications (4)

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JP57074175A JPS58192821A (ja) 1982-04-30 1982-04-30 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤
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