JP2000512992A - 多形性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はHMG−CoA還元酵素阻害剤フルバスタチンの新しい型、特にフルバスタチンナトリウムＢ型と称されるフルバスタチンナトリウムの高結晶型に関する。本発明はまたフルバスタチンナトリウムＢ型の製造方法、フルバスタチンナトリウムＢ型を含有する医薬組成物、および医療におけるフルバスタチンナトリウムＢ型の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 多形性化合物 〔技術分野〕 本発明はHMG−CoA還元酵素阻害剤フルバスタチンの新しい型、特にフルバスタ チンナトリウムＢ型と称される、フルバスタチンナトリウムの高結晶型に関する 。本発明はまたフルバスタチンナトリウムＢ型の製造方法、フルバスタチンナト リウムＢ型を含有する医薬組成物、および医療におけるフルバスタチンナトリウ ムＢ型の使用に関する。 〔背景技術〕 正式な化学名がR^*,S^*−（Ｅ）−（±）−７−〔３−（４−フルオロフェニル ）−１−（１−メチルエチル）−1H−インドル−２−イル〕−3,5−ジヒドロキ シ−６−ヘプテン酸であるフルバスタチン並びにそのナトリウム塩はEP−A−011 4027号に開示されている。フルバスタチンは、コレステロール生合成の調節にお ける重要な酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（HMG−C oA）還元酵素の阻害剤である。フルバスタチンは特に高コレステロール血症剤、 高リポ蛋白血症剤および抗アテローム性動脈硬化症剤として製薬上使用できる。 凍結乾燥により回収されるフルバスタチンナトリウムは米国特許4,739,073号に 開示されている。 EP−A−0547000にはフルバスタチンナトリウムが約８より低いpHで極めて影響 を受け易いことが開示されている。記載された溶液は薬剤とアルカリ性溶媒を含 有する組成物を与えるものであり、これは組成物の水溶液または分散液を少なく ともpH８とすることにより可能となる。 EP−A−0547000にはpH感受性に加えてフルバスタチンナトリウムの熱および光 に対する感受性、並びに吸湿性がフルバスタチンナトリウムの医薬剤形の製造と 保存に特に制限を加えていることが指摘されている。化学物質の化学安定性の改 善と貯蔵期間の延長のためにはより低い吸湿性が必要であることは当該分野で知 られるとおりである。 従って、改善された化学安定性を有し、安定化剤のあまり必要でない、貯蔵期 間の長い、そして複雑なパッケージを要しないで供給できるフルバスタチンナト リウムの製剤の調製を可能にするフルバスタチンナトリウムの新しい型が必要と されている。 〔図面の簡単な説明〕 図１：フルバスタチンナトリウムＡ型（Ａ）およびＢ型（Ｂ）のFT−IR吸収ス ペクトル。横軸スケール：4000−450cm^-1。縦軸スケール：吸光度最高値はスペ クトルＡでは1577cm^-1で0.66、スペクトルＢでは1587cm^-1で1.11。 図２：フルバスタチンナトリウムＡ型（Ａ）およびＢ型（Ｂ）のFT−IR吸収ス ペクトル。横軸スケール：1800−450cm^-1。縦軸スケール：吸光度最高値はスペ クトルＡでは1577cm^-1で0.66、スペクトルＢでは1587cm^-1で 1.11。 図３：フルバスタチンナトリウムＡ型のＸ線粉末回折図。 図４：フルバスタチンナトリウムＢ型のＸ線粉末回折図。 図５：水収着・脱着プロフィール：（ａ）フルバスタチンナトリウムＡ型；（ ｂ）フルバスタチンナトリウムＢ型 〔発明の詳述〕 我々はフルバスタチンナトリウムの凍結乾燥により結晶型と不定形の物質の混 合物が得られることを発見した。この混合物を構成する結晶型はフルバスタチン ナトリウムＡ型と称される。意外にもフルバスタチンナトリウムは新しい結晶型 （以下フルバスタチンナトリウムＢ型と称する）に結晶化することが解った。 フルバスタチンナトリウムＢ型はフルバスタチンナトリウムのこれまで知られ ている型と比較して、以下に示す幾つかの有利な特性を有する多形性フルバスタ チンナトリウムの１つの新しい型である。 − フルバスタチンナトリウムＡ型および不定形フルバスタチンナトリウムよ りも吸湿性が低い。 − 露光に対する安定性が改善されている。 これらの有利な特性は、フルバスタチンナトリウムＢ型を含有する純物質およ び医薬剤形の双方に対し、改善された化学安定性およびより長い貯蔵保存性をも たらすことが予測される。従って、医薬製剤形への安定化剤添加の必要性が低減 され、特に水分透過性および光透過性に関する包材への要求事項が少なくなる。 即ち、複雑性がより低く環境をより重視した材料でパッケージを作成でき、例え ば、ブリスタパックを透明材料で作成することにより錠剤が見えるようにでき、 アルミブリスタパックの場合よりもパッケージ全体が小さくなる。 フルバスタチンナトリウムＢ型の特性 本発明のフルバスタチンナトリウムの新しい型、即ち、Ｂ型は赤外スペクトル 分析および粉末Ｘ線回折分析のような方法によりＡ型と判別できる。 第１の特徴において本発明はフルバスタチンナトリウムの新しい型、好ましく は実質的に結晶学的に純粋なフルバスタチンナトリウムＢ型を提供する。結晶学 的に純粋な型とはPXRDで測定する限り他の結晶変形体由来のピークを有しない結 晶変形体である。即ち「実質的に結晶学的に純粋なフルバスタチンナトリウムＢ 型」という表現は、フルバスタチンナトリウムの何れかの他の結晶型をわずかに 少量含有するフルバスタチンナトリウムＢ型を指すものであり、フルバスタチン ナトリウムの何れかの他の結晶型は好ましくは５％以下、より好ましくは３％以 下含有する。「型」という用語は本明細書では「結晶変形体」と同等である。 フルバスタチンナトリウムＢ型はフルバスタチンナトリウムＢ型に特徴的であ ってＡ型ではみとめられない3343、2995、1587、1536、1386、1337、1042および 1013cm^-1でピークを示す赤外スペクトルを有することを特徴とする。 フルバスタチンナトリウムＢ型はまた後述の実験セクション2.2に記載するＸ 線粉末回折パターンを示す特徴を有する。 フルバスタチンナトリウムＢ型の調製 更にべつの特徴において、本発明はフルバスタチンナトリウムＢ型の調製方法 に関する。フルバスタチンナトリウムＢ型は有機溶媒１種以上と水との混合物か ら制御された条件下で調製してよい。水と混和できる有機溶媒の混合物を使用す ることが好ましい。Ｂ型を得るための混合物中の有機溶媒と水との最適な比は、 選択された有機溶媒の特性および製造条件、例 えば温度、圧力および各溶媒中並びに溶媒混合物中のフルバスタチンナトリウム の溶解性により大きく異なる。 特にフルバスタチンナトリウムＢ型は以下の方法の１つにより調製できる。 （ｉ）スラリー中の多形性の変換。フルバスタチンナトリウムの何れかの非Ｂ型 、例えば不定形物質またはフルバスタチンナトリウムＡ型をまず有機溶媒と水と の混合物に溶解し、所望のＢ型が形成されるまで撹拌する。方法には出発物質の 完全な溶解を行わないスラリー中の変換も含まれる。このような変換は当該技術 者には知られているように一般的条件下でより高い熱力学的安定性を有する形態 が存在する場合に起こり得る。（この方法が得られた理由はより安定な形態が通 常はより低い溶解度を有するという点である。） （ii）適当なナトリウム化合物の存在下の有機溶媒系および水、好ましくは水酸 化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの水溶液中の反応結晶化。出発物質は例えば フルバスタチンナトリウムの相当する遊離の酸、またはエステルまたは塩である 。反応体添加後に得られる混合物の組成はフルバスタチンナトリウムＢ型の形成 に必要な有機溶媒と水との比を有するものである。結晶化は自然に開始されるが 、フルバスタチンナトリウムＢ型の結晶種を添加するのが好ましい。 （iii）有機溶媒と水との混合物中のフルバスタチンナトリウムの溶液からの結 晶化。フルバスタチンナトリウムの原料溶液は既に単離されたフルバスタチンナ トリウムの溶解により形成するか、または、化学反応によりフルバスタチンナト リウムを形成する前工程において形成することができる。溶液は、Ｂ型がより低 い溶解度を有するのでＢ型について過飽和となり、そしてＢ型の結晶化が自然に 起こる。しかしながら、もとの溶液がＢ型に ついて不十分な飽和状態である場合は、例えば混合物の冷却により、溶媒の一部 蒸発により、または、沈殿溶媒を添加して混合するなどして、系内のフルバスタ チンナトリウムの溶解度を低下させることにより結晶化を誘発してもよい。沈殿 溶媒との混合は、これにより所望のフルバスタチンナトリウムＢ型を形成する際 に必要な溶媒混合物を得ることのできる溶媒の選択肢が広くなる点で、特に有利 である。これはまたより早い方法および例えば収率や濾過性をコントロールする 、より良好な方法が可能となる。最終混合物中の水含量は重要であるが、必要な 溶媒／水の比の調節は、工程の何れの時点で行ってもよく、例えば沈殿溶媒との 混合中または混合後に行うことができる。 フルバスタチンナトリウムの結晶化のための出発物質が既に単離されたフルバ スタチンナトリウムＡまたはＢ型である場合は、方法は以下の通り記述できる。 フルバスタチンナトリウムを１種以上の有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒、 より好ましくはメタノールまたはエタノールに溶解する。出発物質を完全に溶解 するためには、溶媒を加温するか、または少量の水を溶媒系に添加すればよい。 溶媒混合物の量はフルバスタチンナトリウムを全て溶解するのに十分な量、使用 量が非経済的となるほど大量になってはならない。溶媒混合物の好ましい量は２ 〜20ml／ｇフルバスタチンナトリウム、最も好ましくは３〜10ml／ｇである。溶 解中は混合物全体をかきまぜ、例えば撹拌するのが好ましい。水の添加は方法の 何れの時点で行ってもよく、即ち、沈殿溶媒との混合前、混合中または混合後に 行うことができる。沈殿溶媒との混合前に必要な水全てを添加することが好まし く、得られる溶媒系への沈殿溶媒の添加前の水対有機溶媒の比は、有機溶媒によ り異なり、１：100〜１：２、好ましくは１：20〜１：５である。 Ｂ型の結晶化は特定の溶媒混合物の沸点までの温度で別の有機溶媒または特定 の沈殿溶媒と混合することにより行うことができる。沈殿溶媒との混合中の混合 物の温度は、好ましくは０〜＋50℃、最も好ましくは＋30℃〜＋40℃であり、沈 殿溶媒は混合前は周囲温度であるのが好ましい。沈殿溶媒をフルバスタチンナト リウム溶液に添加することが好ましい。沈殿溶媒は継続的または断続的に、好ま しくは断続的に２回または３回に分けて８時間までの間にわたって添加してよい 。沈殿溶媒としては、有機溶媒を使用してよく、好ましくは極性溶媒、例えば、 エタノール、プロパン−２−オール、アセトニトリル、アセトン、エチルメチル ケトン、イソブチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル を用いてよく、最も好ましくはアセトニトリル、酢酸エチル、プロパン−２−オ ールまたはアセトンである。沈殿溶媒の量は得られる混合物中のフルバスタチン ナトリウムの濃度が溶解度より高くなるようなものでなければならない。フルバ スタチンナトリウム溶液に対する沈殿溶媒の好ましい比は、容量で0.5：１〜10 ：１の範囲でなければならない。最終混合物中の水含量は好ましくは10容量％未 満であり、これが満足されない場合は、収率が許容できないほど低くなるか、ま たは所望の多形体Ｂが形成されない。 結晶化は自然に開始されるが、沈殿溶媒の最初の添加後にフルバスタチンナト リウムＢ型の結晶種を添加して結晶化を誘発し、結晶化速度を速くすることによ り、工程時間をより短くすることが望ましい場合が多い。混合、例えばかきまぜ は、好ましくは、沈殿溶媒とフルバスタチンナトリウムの混合中、および、結晶 化工程中の両方で行う。結晶化はこれができるだけ完全におこなわれるような時 間、例えば１〜15時間、好ましくは３〜８時間、継続しなければならない。 フルバスタチンナトリウムの結晶の溶液からの分離は、例えば濾過また は遠心分離、次いで、洗浄液、好ましくはフルバスタチンナトリウムＢ型の溶解 度が極めて低い溶媒混合物、最も好ましくは沈殿溶媒による洗浄により行ってよ い。洗浄液対生成物量の好ましい比は１：１〜５：１重量％である。スラリーを 室温に冷却した後に結晶を分離するのが好ましい。分離したフルバスタチンナト リウム結晶は例えば＋30℃〜＋50℃で、好ましくは減圧下、例えば10〜48時間乾 燥させて恒量としなければならない。沈殿工程で得られる生成物は、針状結晶ま たは凝集塊、または針状結晶と凝集塊の混合物としてフルバスタチンナトリウム Ｂ型を含む。 上記したフルバスタチンナトリウムＢ型の調製方法は再現性があり、実質的に 純粋で結晶性の物質が得られるものである。これは凍結乾燥に好適である。フル バスタチンナトリウムＢ型の結晶化方法は薬学的な基準と仕様を満足し、例えば 結晶性に関して、薬剤のバッチごとのばらつきを低減することができる。濾過と 乾燥の条件はフルバスタチンナトリウムＡ型よりもフルバスタチンナトリウムＢ 型に対してより適するものである。 更に別の特徴において、本発明は上記方法により得られる化合物、あるいはよ り広い意味において、このような化合物を含有するフルバスタチンナトリウムを 提供する。 フルバスタチンナトリウムＢ型の医療上の使用 フルバスタチンナトリウムＢ型は動物、特に哺乳類、例えばヒトにおいて血中 コレステロール値を低下させるのに有利である。従ってこれは心臓血管疾患の治 療において、特に、高コレステロール血症剤、高リポ蛋白血症剤および抗アテロ ーム性動脈硬化症剤として有用である。 更に別の特徴において、本発明は上記適応症の治療のための医薬の製造におけ るフルバスタチンナトリウムＢ型の使用に関する。本発明はまた、このような適 応症の治療方法にも関し、その方法は、フルバスタチンナト リウムＢ型の医薬上有効量を上記治療の必要なヒトを含む哺乳類に投与すること を包含する。 製剤 別の特徴において、本発明は活性成分としてフルバスタチンナトリウムＢ型を 含有する医薬組成物に関する。 フルバスタチンナトリウムＢ型は好都合な方法で投与に適する製剤としてよく 、本発明はヒトの医療で用いるのに適したこの特定の結晶型を含有する全ての医 薬組成物を包含する。経口投与が好ましいが、直腸または非経腸（経皮、鼻内、 気管、気管支または吸入による）投与のような他の経路も考えられる。 製剤の例は錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、懸濁液、溶液および座薬であり 、これらの製剤は即時放出性または制御放出性を有することができる。医薬組成 物はそれ自体知られた方法で調製する。好ましくは、各投与単位は活性成分を２ mg〜200mgの量で含有し、１日１〜４回投与する。 実施例 １．フルバスタチンナトリウムＢ型の調製 1.1. スラリー中のＡ型の変換によるフルバスタチンナトリウムＢ型の調製 凍結乾燥したフルバスタチンナトリウムＡ型（４ｇ）を室温でプロパン−２− オール（80ml）に懸濁し、水（２ml）を添加し、まず黄色のスラリーを磁気撹拌 機で20時間撹拌した。約10時間の後、スラリーは白色に変った。生成物を濾過し 、プロパン−２−オール（８ml）で洗浄し、減圧下＋40℃で乾燥し、フルバスタ チンナトリウム１水和物Ｂ型3.6ｇを得た。 1.2. 反応結晶化による（遊離酸からの）フルバスタチンナトリウムＢ型の結晶 化 フルバスタチンナトリウム（４ｇ）を＋５℃で水（20ml）中に懸濁した。酢酸 エチル（25ml）を添加し、撹拌しながら酢酸の20％水溶液（１当量）を添加する ことにより生成物を有機層に抽出した。次に水層を分離した。有機層を塩化ナト リウムの飽和水溶液20mlで抽出した。まずメタノール（12ml）を撹拌しながら有 機層に添加した。次に炭酸ナトリウムの水溶液（1.9ｇ、30％）を有機層に添加 した。溶液を＋20℃に加熱し、溶液にＢ型結晶の結晶種を添加し、生成物を結晶 化させた。15分後、酢酸エチル（25ml）を添加した。22時間後生成物を濾過し、 酢酸エチル（２×５ml）で洗浄し、＋40℃で減圧下乾燥し、フルバスタチンナト リウムＢ型2.9ｇを得た。 1.3. 凍結乾燥Ａ型の再結晶によるフルバスタチンナトリウムＢ型の調製 凍結乾燥フルバスタチンナトリウムＡ型（５ｇ）を＋40℃でエタノール（20ml ）と水（2.5ml）の混合物に溶解し、次に溶液を５分間撹拌した。アセトニトリ ル（30ml）を沈殿溶媒として添加し、溶液にＢ型の結晶種を添加して結晶化を誘 導した。２時間後、更にアセトニトリル（40ml）を添加した。スラリーを＋40℃ で４時間撹拌し、次に室温に冷却した。生成物を濾過し、アセトニトリル（２× ８ml）で洗浄し、減圧下＋40℃で乾燥し、フルバスタチンナトリウム１水和物Ｂ 型4.6ｇを得た。 1.4. 凍結乾燥Ａ型の再結晶によるフルバスタチンナトリウムＢ型の調製 凍結乾燥フルバスタチンナトリウムＡ型（５ｇ）を＋30℃でメタノール（20ml ）に溶解し、少量の水（2.5ml）を添加し、次に溶液を５分間撹拌した。プロパ ン−２−オール（30ml）を沈殿溶媒として添加し、溶液にＢ型の結晶種を添加し て結晶化を誘導した。２時間後、更にプロパン−２−オ ール（40ml）を添加した。スラリーを＋30℃で４時間撹拌し、次に更にプロパン −２−オール（20ml）を添加し、スラリーを室温に戻した。２時間後、生成物を 濾過し、プロパン−２−オール(２×８ml)で洗浄し、減圧下＋40℃で乾燥し、フ ルバスタチンナトリウム１水和物Ｂ型4.5ｇを得た。 1.5. 結晶種を添加しない凍結乾燥Ａ型の再結晶によるフルバスタチンナトリウ ムＢ型の調製 凍結乾燥フルバスタチンナトリウムＡ型（２ｇ）を＋30℃でメタノール（８ml ）に溶解し、溶液を５分間撹拌した。溶液をガラスフィルターで濾過した。水( １ml)およびプロパン−２−オール(12ml)を添加した。溶液を磁気撹拌機を用い て21時間撹拌した。生成物を濾過し、エタノール（２ml）とプロパン−２−オー ル（３ml）との混合物で洗浄し、減圧下＋35℃で乾燥し、フルバスタチンナトリ ウム１水和物Ｂ型1.4ｇを得た。 1.6. フルバスタチンナトリウムＢ型の再結晶によるフルバスタチンナトリウム Ｂ型の調製 フルバスタチンナトリウムＢ型（５ｇ）を＋30℃でメタノール（20ml）に溶解 し、少量の水(2.0ml)を添加し、次に溶液を５分間撹拌した。酢酸エチル（40ml ）を沈殿溶媒として添加し、溶液にＢ型の結晶種を添加して結晶化を誘導した。 ２時間後、更に酢酸エチル（50ml）を添加し、スラリーを＋30℃で４時間撹拌し た。次にスラリーを１時間20℃に冷却した。２時間後、生成物を濾過し、プロパ ン−２−オール（２×８ml）で洗浄し、減圧下＋40℃で乾燥し、フルバスタチン ナトリウム１水和物Ｂ型3.9ｇを得た。 1.7. フルバスタチンナトリウムＢ型の再結晶によるフルバスタチンナトリウム Ｂ型の調製 フルバスタチンナトリウムＢ型（５ｇ）を＋30℃でメタノール（20ml） に溶解し、少量の水(2.5ml)を添加し、次に溶液を５分間撹拌した。アセトン（4 0ml）を沈殿溶媒として添加し、溶液にＢ型の結晶種を添加して結晶化を誘導し た。１時間後、更にアセトン（50ml）を添加し、スラリーを＋30℃で３時間撹拌 した。スラリーを0.5時間20℃に冷却した。２時間後、生成物を濾過し、アセト ン(２×８ml)で洗浄し、減圧下＋35℃で乾燥し、フルバスタチンナトリウム１水 和物Ｂ型3.5ｇを得た。 1.8. 自然結晶化によるフルバスタチンナトリウムＢ型の調製 凍結乾燥フルバスタチンナトリウムＡ型(２ｇ)を＋20℃でアセトン(20ml)に溶 解し、少量の水（８ml）を添加し、次に溶液を６時間撹拌した。濃厚な白色のス ラリーが得られ、更にアセトン（20ml）を添加して系を希釈した。４時間後、生 成物を濾過し、アセトン（５ml）で洗浄し、減圧下＋30℃で乾燥し、フルバスタ チンナトリウム１水和物Ｂ型1.85ｇを得た。 1.9. フルバスタチンナトリウムＡ型の結晶化（比較例） 凍結乾燥フルバスタチンナトリウムＡ型（３ｇ）を＋40℃で水（15ml）とアセ トン（１ml）の混合物に溶解した。溶液を＋10℃に冷却した。得られたスラリー は濃厚であり、軟質で針様の結晶を含有していた。スラリーが適当な濾過特性を 有していないため生成物を単離できなかった。 ２．フルバスタチンナトリウムＢ型の特性 2.1. 赤外スペクトル 〜250mgのKBr中に〜１mgのＡ型またはＢ型を含有するように、乳鉢ですり潰し 、圧縮して錠剤としたものを用いて、フルバスタチンナトリウムのフーリエ変換 赤外（FT−IR）スペクトルを測定した。スペクトルは吸光度表示に変換し、図１ および２に示した。 フルバスタチンナトリウムＢ型の赤外スペクトルは表１に示す主要ピークを示 した。 3343、2995、1587、1536、1386、1337、1042および1013cm^-1のピークはＢ型に 特徴的なものであり、Ａ型には認められなかった。 2.2. Ｘ線粉末回折（XRPD） Ｘ線回折は、例えばKitaigorodsky，A.I.(1973)，Molecular Crystals and Mo lecules，Academic Press，New York;Bunn，C.W．(1948)，Chemi-cal Crystallo graphy，Clarendon Press，London；またはKlug，H.P．& Alexander，L.E．(197 4)，X-Ray Diffraction Procedures，John Wiley & Sons,New Yorkに記載されて いる定法に従って実施した。 Bragg-Brentano多面形態において得たフルバスタチンナトリウムＡ型およびＢ 型のＸ線粉末回折（XRPD）パターンを図３および４に示す。回折角、ｄ−値およ び相対強度は表２に示す。 フルバスタチンナトリウムＡ型は４°、12°および19°においてのみ強いピー クを示しているのに対し、Ｂ型は多くの比較的強いピークを示している。この差 はＡ型の２次元構造の規則性がより低く、Ｂ型の構造の規則性がより高いことを 示している。これはＢ型の非吸湿性を示すものである。 Ａ型およびＢ型のXRPD回折図は共に、ブロードなバックグラウンドとして観察 される不定形物質による寄与を受けているが、これらは結晶化度が異なっている 。回折図における全強度に対する回折図の結晶性部分の強度から２種の型の結晶 化度を推定したところ、Ａ型は〜50％結晶性であり、Ｂ型は〜80％であった。即 ち、フルバスタチンナトリウムＢ型はＡ型と比較して結晶化度が明らかに高い値 であった。 Ａ型およびＢ型の単位格子を各XRPD回折図の結晶性部分から推定した。 これにより表３に示す三斜晶単位格子に相当する以下の単位格子パラメーターが 得られた。モル質量Ｍは両方の型とも１水和物について計算し、計算された密度 はＺの値を２としたものである。 Ａ型のXRPDパターンは、3.965°、11.931°、12.215°、17.769°、18.640° 、19.856°および20.518°に強いピークを示しており、残りのピークはむしろ弱 い。 Ａ型の試料の湿潤後、XRPDパターンは、3.965°、7.936°、11.931°、15.916 °および19.856°にのみピークを示すパターンに変化するこど解った。これらの ピーク値は〜４°の倍数である列となっている。このような強いピークがほとん どないピークの列となっているパターンは層状結晶構造に特徴的なものである。 即ち、フルバスタチンナトリウムＡ型は層状結晶構造を有すると考えら れる。この層状結晶構造中では、層は恐らくは極性と非極性が交互になっている 。Na⁺カチオンと結晶水が極性を有する親水性の層を形成し、これに対し有機性 のフルバスタチンアニオンがその親水性COO^-末端を向けている。フルバスタチン アニオンの芳香族の疎水性末端はファンデルワールス距離で疎水性の層内部で相 互に向き合って充填されている。 層間の距離は23.0Åである。層に相当するピークを除いてXRPDパターンに強い バンドがほとんどないという事実は層内の規則性が低いことを示す。 Ｂ型のXRPDパターンには比較的強いピークの数が遥かに多い。Ａ型（湿潤前） とＢ型との間のXRPDパターンの相違はＡ型よりもＢ型の結晶構造の規則性が高い ことを示している。Ｂ型もまた層状結晶構造を有すると考えられるが、Ｂ型で比 較的強いピークが多数みられることからも解るとおり、層内部の規則性はＡ型よ りも高い。 湿潤によるＡ型の回折図の変化は恐らく層間の距離はほぼ一定であるが、層、 特に親水性の層の規則性が水の取り込みにより低下すると解釈できる。 Ａ型の吸湿性はフルバスタチンナトリウム分子の親水性部分の比較的高いエネ ルギーとその低いエネルギーへの競合の結果と思われる。大量の水を取り込んだ 後、層内の規則性は、主に親水性層で消失する。これにより層間距離に相当する ピーク以外にピークを有さないXRPDパターンが得られる。 Ｂ型では親水性の層は規則性を有し、安定である。水を取り込む必要はない。 即ちＢ型は非吸湿性である。 2.3. 水の収着／脱着特性 フルバスタチンナトリウムの吸湿性をDVS自動水収着分析器を用いて25 ℃で測定した。物質の収着／脱着は湿度を段階的に変化（40、60、80、95および ０％RH）させることにより、種々の相対湿度％で試験した。結果を図５に示す。 フルバスタチンナトリウムＡ型は直線的な水の取込みを示した。相対湿度95％ では重量増加は約35％であった。不定形のフルバスタチンナトリウムはフルバス タチンナトリウムＡ型と同様の水収着を示した。 フルバスタチンナトリウムＢ型は非吸湿性であった。相対湿度80％までの重量 増加は１％未満であり、相対湿度95％では水の収着は約４％であった。 ３．安定性 3.1. 分解生成物の測定 以下の実験ではフルバスタチンナトリウムの分解生成物をHypersil 0DSカラム (５μｍ、50*4.6mm)を有する逆相系を用いて高速液体クロマトグラフィーにより 定量した。化合物を水酸化テトラメチルアンモニウム0.5〜0.2％；アセトニトリ ル19〜30％；およびメタノール28〜45％の勾配溶離に付した。生成物は305およ び365nmで検出した。 3.2. 光安定性 フルバスタチンナトリウムＡ型およびＢ型の薄層を、蓋をしないペトリ皿上に 広げた。物質を24時間露光(キセノンランプ、150klux、280-830nm)した。24時間 の露光後の未分解フルバスタチンナトリウムの量を表４に示す。フルバスタチン ナトリウムＡ型は24時間の露光後に暗黄色に変色していた。Ｂ型は24時間の曝露 後にも変色しなかった。 3.3. 制御された温度および相対湿度における促進安定性試験 極端な保存条件を用いて被験物質の化学分解または物理的変化を検討するため に促進安定性試験を行った。これらの結果は非促進条件でのより長期の化学的作 用の評価にも適すると考えられる。 フルバスタチンナトリウムＡ型およびＢ型の薄層を、蓋をしないプラスチック ビーカー上に広げ、温度および相対湿度（RH）が制御された棚の上に置いた。表 ５は＋40℃（75％RH）および＋50℃（周囲RH）６ケ月後の未分解フルバスタチン ナトリウムの量を示している。 3.4. 結論 セクション3.2および3.3に記載した実験の結果によれば、検査したストレス条 件下（光、高湿度および高温）において、フルバスタチンナトリウムＢ型は凍結 乾燥物質Ａ型と比較して安定性の改善を示すことがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．フルバスタチンナトリウムＢ型に特徴的な、3343、2995、1587、1536、1386 、1337、1042および1013cm^-1でピークを示す赤外スペクトルを有するフルバスタ チンナトリウム。 ２．好ましくはフルバスタチンナトリウムの何れかの他の結晶型５％以下を含有 する実質的に結晶学的に純粋なフルバスタチンナトリウムＢ型である請求項１記 載のフルバスタチンナトリウム。 ３．以下のｄ値および相対強度を実質的に示すＸ線粉末回折パターンを呈する請 求項１または２記載のフルバスタチンナトリウム。 ｄ−値，Å 相対強度 21.73 100.0 7.80 5.5 7.24 45.2 6.82 34.6 5.93 9.3 5.80 4.5 5.62 18.5 5.42 10.6 4.99 17.6 4.84 14.3 4.70 11.3 4.57 7.0 4.50 13.4 4.35 13.5 4.16 8.5 4.08 15.9 3.93 7.5 3.72 5.4ｄ−値，Å 相対強度 3.66 3.6 3.64 3.6 3.50 5.6 3.47 3.6 ４．フルバスタチンナトリウムを有機溶媒１種以上と水との混合物から沈殿させ 、これより単離する請求項１〜３の何れか１項に記載のフルバスタチンナトリウ ムの調製方法。 ５.（ａ）非Ｂ型フルバスタチンナトリウムを有機溶媒／水混合物に部分的に溶 解し：そして （ｂ）フルバスタチンナトリウムＢ型が得られるまで撹拌する 工程からなる請求項４記載の方法。 ６．フルバスタチンナトリウムＢ型、フルバスタチンまたはその誘導体と反応す るナトリウム化合物を用いる反応結晶化により、有機溶媒／水混合物中に形成さ せる請求項４記載の方法。 ７．ナトリウム化合物が水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムである請求項６ 記載の方法。 ８．フルバスタチンナトリウムＢ型を、別の沈殿溶媒の存在下、有機溶媒／水混 合物中から結晶化する請求項４記載の方法。 ９.（ａ）第１の有機溶媒または第１の有機溶媒と水との混合物中にフルバスタ チンナトリウムを溶解し： （ｂ）フルバスタチンナトリウムＢ型を結晶化させるために必要な場合には水お よび極性沈殿有機溶媒を添加し、場合により次いで結晶性フルバスタチンナトリ ウムＢ型の結晶種を添加し；そして （ｃ）このようにして得られた結晶性フルバスタチンナトリウムを単離乾燥する 各工程からなる請求項８記載の方法。 10．フルバスタチンナトリウムをまず、メタノール、エタノールまたはこれらと 水との混合物から選択される有機溶媒中に溶解する請求項８または９記載の方法 。 11．フルバスタチンナトリウムを、２〜20ml／ｇの量の有機溶媒または有機溶媒 ／水混合物中に溶解する請求項８〜10の何れか１項に記載の方法。 12．上記沈殿溶媒の添加前に溶媒系に水を含有させ、そして水対沈殿溶媒の添加 前の有機溶媒の比が１：100〜１：２である請求項８〜11の何れかに記載の方法 。 13．フルバスタチンナトリウムの結晶化が生じる最終混合物中の水含量が10容量 ％未満である請求項８〜10の何れかに記載の方法。 14．沈殿溶媒がアセトニトリル、プロパン−２−オール、酢酸エチルまたはアセ トンである請求項８〜13の何れか１項に記載の方法。 15．沈殿溶媒を0.5：１〜10:１容フルバスタチンナトリウム溶液の範囲で添加す る請求項８〜14の何れか１項に記載の方法。 16．請求項４〜15の何れか１項に記載の方法で得られるフルバスタチンナトリウ ム。 17．治療に用いるための請求項１〜３または16の何れか１項に記載のフルバスタ チンナトリウム。 18．活性成分として請求項１〜３または16の何れか１項に記載のフルバスタチン ナトリウムを、製薬上許容しうる希釈剤または担体と組合わせて含有する医薬組 成物。 19．心臓血管疾患、例えば高コレステロール血症、高リポ蛋白血症および／また はアテローム性動脈硬化症の治療または予防における使用のため の医薬の製造における請求項１〜３または16の何れか１項に記載のフルバスタチ ンナトリウムの使用。 20．医薬が高コレステロール血症剤、高リポ蛋白血症剤または抗アテローム性動 脈硬化症剤である請求項19記載の使用。 21．心臓血管疾患、例えば高コレステロール血症、高リポ蛋白血症および／また はアテローム性動脈硬化症の治療が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜３また は16の何れか１項に記載のフルバスタチンナトリウムの医薬上有効量を投与する ことからなる上記疾患の治療または予防のための方法。 22．活性成分として請求項１〜３または16の何れか１項に記載のフルバスタチン ナトリウムを製薬上許容しうる希釈剤または担体と組合わせて含有する、心臓血 管疾患、例えば高コレステロール血症、高リポ蛋白血症および／またはアテロー ム性動脈硬化症の治療または予防のための製剤。