JP2000512994A

JP2000512994A - テトラヒドロイミダゾキノリンアミン調製方法

Info

Publication number: JP2000512994A
Application number: JP10502897A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．リンドストローム，カイル
Original assignee: ミネソタマイニングアンドマニュファクチャリングカンパニー
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1996-10-22
Publication date: 2000-10-03
Also published as: NO315086B1; US5693811A; ATE230744T1; NZ333168A; PT912564E; NO986001D0; IL127347A0; NO986001L; WO1997048703A1; CA2258262A1; ES2185808T3; DE69625712T2; DE69625712D1; DK0912564T3; EP0912564A1; EP0912564B1; AU7465896A; IL127347A; AU717564B2

Abstract

(57)【要約】 6，7，8，9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの調整方法が開示される。方法は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンまたは6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンの還元を伴う。

Description

【発明の詳細な説明】テトラヒドロイミダゾキノリンアミン調製方法発明の背景技術分野この発明は、6,7,8.9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの調製方法に関する。関連技術の説明特定の免疫調節物質6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンおよびそれらの調製方法は既知であり、米国特許番号第5,352,784（Nikolai des）で開示されている。開示された方法では、環状β-ケトエステルまたは5,6, 7,8-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-2（1H）-キノリノンのどちらかから開始して、分子の残部を構築する。発明の要約この発明は、式Ｉ、（式中、R₁は、水素と、3、4、または5個の炭素原子を有するシクロアルキルと、1〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび1〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルキル（置換基は、3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルによって置換された3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルとからなる群より選択される。）と、1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が2〜約6個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アシルオキシ部分が2〜約4個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜約6個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキルと、1〜約4個の炭素原子を有するアミノアルキルと、アルキル部分が2〜約4個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルとからなる群より選択され、 R₂は、水素と、1〜約8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、 -C（R_s）（R_t）（Ｘ）（式中、R_SおよびR_Tは、水素と、1〜約4個の炭素原子を有するアルキルとからなる群より独立に選択され、Ｘは、1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アルキル基が1〜約4個の炭素原子を含有するアルキルアミドと、アミノと、置換基が1〜約4個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノと、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルとからなる群より独立に選択される。）とからなる群より選択され、 Rは、水素と、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルとからなる群より選択される。）の化合物を調製する方法であって、（i）式II、（式中、R、R₁、およびR₂は、上で定義した通りである。）の化合物を用意するステップと、（ii）式IIの化合物の強酸中の溶液または懸濁液を酸化白金（IV）の存在下、水素圧下で還元するステップと、（iii）式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその付加塩を分離するステップ、を含む。この発明は、式Ｉ、（式中、R、R₁、およびR₂は上で定義した通りである。）の化合物を調製する方法であって、（i）式III、（式中、R、R₁、およびR₂は、上で定義した通り）の化合物を用意するステップと、（ii）式IIIの化合物の強酸中の溶液または懸濁液を酸化白金（IV ）存在下、水素圧下で還元するステップと、（iii）式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその付加塩を分離するステップ、を含む方法も提供する。発明の詳細な説明かっこで示した置換基は、例えば、非置換4-アミノ基または置換4-アミノ基のどちらかをを含有する4-（置換）アミノ化合物のように、要すれば置換基が存在することを示す。反応スキームＩは、発明の方法を示す。式IIの化合物およびそれらの調製方法は既知であり、例えば、全てここに参考として引用したヨーロッパ特許出願番号第90.301776.3号、米国特許番号第4,689,338号（Gerster）、第4,988,815号（An dre）、第5,175,296号（Gerster）、第5,266,575号（Gerster）、第5.376,976号（Gerster）、第5,389,640号（Gerster）および第5,395,937号（Nikolaides）で開示されている。反応スキームI 反応スキームＩのステップ（1）では、式IIの4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンが還元されて、式Ｉの4-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5- c]キノリンが提供される。還元は、式IIの化合物を強酸（例えばトリフルオル酢酸または濃硫酸）中で懸濁または溶解し、触媒量の酸化白金（IV）を添加して、次に混合物に水素圧[25〜100psi（1.72 X 10⁵〜6.89 X 10⁵Pa）]をかけて実施される。要すれば、エタノールなどの溶剤を加えても良い。好ましい方法は、追加の溶剤なしにトリフルオル酢酸を使用することである。反応は、パールの装置内で都合良く実施される。生成物または薬学的に容認できるその付加塩は、従来の方法を使用して分離される。反応スキームII（式中、R、R₁およびR₂は、上で定義した通り。）は、発明の方法を図示する。式IVの非置換化合物は既知の化合物であり、式IVの他の化合物は、例えばChemistry of Heterocyclic Compounds（英語版）、1981、16、（12 ）、1286-1288（Zyryanov）で開示された、当業者には既知の方法によって調製できる。反応スキームII 反応スキームIIのステップ（1）では、式IVのテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5- オールがニトロ化されて、式Ｖの４-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールが提供される。このような反応の従来条件は、周知である。Rが水素である場合の好ましい条件は、硝酸存在下における酢酸中での加熱を伴う。その他の場合の好ましい条件は、使用する特定のテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5- オールに左右され、当業者は適切な条件を選択することができる。生成物は、従来の方法を使用して反応混合物から分離できる。反応スキームIIのステップ（２）では、式Ｖの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールをハロゲン化スルホニルまたは好ましくは無水スルホン酸と反応させて、式VIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-スルホネートが提供される。適切なハロゲン化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニルおよび塩化トリフルオロメタンスルホニルなどのハロゲン化アルキルスルホニルと、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p-ブロモベンゼンスルホニル、および塩化p-トルエンスルホニルなどのハロゲン化アリールスルホニルとが挙げられる。適切な無水スルホン酸としては、上述のハロゲン化スルホニルに対応するものが挙げられる。反応副産物として生成するスルホン酸陰イオンは、求核性に比較的劣るため、ニトロ基が置換されたものなどの望ましくない副産物が生じない事実から考えて、無水スルホン酸が好ましい。特に好ましい無水スルホン酸は、トリフルオロメタン無水スルホン酸である。反応は、好ましくはジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、式Ｖの化合物を塩基、好ましくは過剰な三級アミン塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基）と混合し、次にハロゲン化スルホニルまたは無水スルホン酸を添加して実施される。添加は好ましくは制御された方法によって（例えば滴下しながら）、低温で実施される（例えば約0℃）。生成物は従来の方法によって分離でき、あるいはステップ（３）に関して以下で述べるように分離させずに進行できる。反応スキームIIのステップ（３）では、好ましくはジクロロメタンなどの溶剤中の過剰なアミン塩基の存在下、式VIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5- スルホネートをアミンと反応させて、式VIIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンが提供される。適切なアミンとしてはアンモニア、好ましくは一級アミンが挙げられる。一級アミンは、アミノ置換基がR₁で表される式VIIの5-置換アミノ化合物を提供する。特に好ましいアミンとしては、イソブチルアミンおよび2-アミノメチル-2-プロパノールが挙げられる。反応は、ステップ（２）から得られた反応混合物に、過剰なアミンを添加して実施できる。反応はジクロロメタンなどの溶剤中の式VIの化合物溶液に、過剰なアミンを添加しても実施できる。スルホネートは、比較的容易に離れる基であるので、反応は周囲温度で行える。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。反応スキームIIのステップ（４）では、式VIIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンを還元して、式VIIIのテトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミンが提供される。このような還元方法は、当業者には周知である。好ましくは還元は、炭素上の白金または炭素上のパラジウムなど、従来の不均−水素付加触媒を使用して実施される。還元は、エタノールなどの溶剤中のパールの装置上で都合良く実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。反応スキームＩのステップ（５）では、式VIIIのテトラゾロ[1,5-a]キノリン- 4,5-ジアミンをカルボン酸またはその相当物と反応させて、式IIIの6H-イミダゾ [4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンが提供される。カルボン酸の適切な相当物としては、ハロゲン化酸、オルトエステル、および1,1-ジアルコキシアルキルアルカノエートが挙げられる。カルボン酸または相当物は、6-置換基がR₂で表される式IIIの化合物中で、望ましい6-置換基を生じさせるように選択される（例えば塩化アセチルからは、R₂がメチルである化合物が生じる）。反応は、溶剤なしで、または好ましくは不活性溶剤中で、カルボン酸またはその相当物の存在下、反応の副産物として形成するあらゆるアルコールまたは水を追い出すのに十分な加熱を行って実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。反応スキームIIのステップ（６）では、式IIIの6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-]キノリンを還元して、式Ｉの4-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンが提供される。還元は、式IIIの化合物を強酸（例えばトリフルオル酢酸または濃硫酸）中で懸濁または溶解し、触媒量の酸化白金（IV）を添加して、混合物に水素圧[25〜100psi（1.72 X 10⁵〜6.89 X 10⁵Pa）]をかけて実施される。要すれば、エタノールなどの溶剤を含めても良い。好ましい方法は、追加の溶剤なしにトリフルオル酢酸を使用することである。反応は、パールの装置内で都合良く実施される。生成物または薬学的に容認できるその付加塩は、従来の方法を使用して分離される。反応スキームIIでは、R'はハロゲン化スルホニル、または無水スルホン酸に組み込めるいかなる基でも良い。アルキル（例えばメチル）と、ペルフルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含むハロアルキルと、アリール（例えばフェニル、ハロフェニルおよびトリル）は全て適切である。反応スキームIII（式中、R、R₁およびR₂は、上で定義した通り。）は、発明の方法を図示する。式XIの化合物およびそれらの調製方法は既知であり、例えばどちらもここに参考として引用した、米国特許番号第4,988,815号（Andre）、および第5,268,376号（Gerster）に開示されている。反応スキームIII 反応スキームIIIのステップ（1）では、式IXの（4-置換）アミノ-2-クロロ-3- ニトロキノリンをアジ化ナトリウムと反応させて、式VIIの４-ニトロテトラゾロ [1,5-a]キノリン-5-アミンが提供される。反応は、式IXの化合物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶剤中でアジ化ナトリウムと混合して、加熱（約50 ℃）して実施される。生成物は、従来の方法を使用して反応混合物から分離できる。反応スキームIIIのステップ（２）、（３）および（４）は、それそれ反応スキームIIのステップ（４）、（５）および（６）と同様に実施できる。反応スキームIV（式中、R、R₁およびR₂は上で定義した通り。）は、発明の方法を図示する。式Xの化合物およびそれらの調製方法は既知であり、例えば全てここに参考として引用したヨーロッパ特許出願番号第90.30177 6.3号、米国特許番号第4,689,338号（Gerster）、第4,698,348号（Gerster）、第4,988,815号（Andre）、および第5,389,640号（Gerster）で開示されている。反応スキームIV 反応スキームIVのステップ（1）では、式Ｘの4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンをヒドラジンと反応させて、式XIの4-ヒドラジノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンが提供される。反応は、式Xの化合物を過剰なヒドラジンと混合して、必要ならば加熱して実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。反応スキームIVのステップ（２）では、式XIの4-ヒドラジノ-1H-イミダゾ[4,5 -c]キノリンを亜硝酸ナトリウムと反応させて、式IVの6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンが提供される。反応は、酸（例えば酢酸）の存在下、適切な溶剤（例えば水）中で、式XIの化合物を亜硝酸ナトリウムと混合して実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。反応スキームIVのステップ（３）は、反応スキームIIのステップ（６）と同様にして実施できる。式Ｉの化合物は、塩酸塩、硫酸二水素塩、リン酸三水素塩、硝酸水素塩、メタンスルホン酸塩、および薬理学的に認容できるその他の酸の塩などの酸付加塩の形態で使用できる。薬理学的に認容できる式Ｉの酸付加塩は、一般にそれぞれの化合物と、好ましくは塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、またはメタンスルホン酸などの有機酸である強酸の等モル量を、極性溶剤中で反応させて調製される。塩の分離は、その中で塩が不溶性である溶剤（例えばジエチルエーテル）を添加することで促進される。発明の方法は、その好ましい例が式Ｉによって表される6,7,8,9-テトラヒドロ -1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを最終生成物として提供する。好ましい R₁置換基は、1〜約8個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖アルキルと、アルキル部分が1〜約6個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルである。最も好ましいR₁置換基は、2-メチルプロピルおよび2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルである。好ましいR₂置換基は、水素と、1〜約6個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖アルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルである。最も好ましい R₂置換基は、水素、メチルおよびエトキシメチルである。好ましいR置換基は水素である。発明の方法で調製される6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン- 4-アミンは、米国特許番号第5,352,784号（Nikolaides）で免疫調節物質として開示されている。上述の方法を、以下の実施例で例証する。部および百分率は、特に断りのない限り全て重量による。実施例１ α,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノールヒドラジン（3mL、6.9mM）中の4-クロロ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c] キノリン-1-エタノール（1.0g、3.6mM、米国特許番号第4,689,338号の実施例189 パートD）の懸濁液を蒸気浴上で1時間加熱し、次に水で希釈した。結果的に得られた沈殿物を濾過により分離した。固形分を酢酸（2mL）と水（15mL）の混合物中に溶解し、次に亜硝酸ナトリウム（0.5g）の水溶液と混合した。結果的に得られた沈殿物を濾過により分離して、水で洗浄し乾燥して、0.71gのα,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノールを融点246〜24 7℃（230℃で縮小）の白色固形分として得た。分析：C₁₄H₁₄N₆Oの計算値：％C＝ 59.56、％H＝5.00、％N＝29.77。測定値：％C＝59.45、％H＝5.06、％N＝29.51 。実施例２ 4-アミノ-α,α-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール触媒量の酸化白金（IV）をトリフルオル酢酸（10mL）中のα,α-ジメチル-6H- イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノール（0.40g、1.4mM、実施例1）の溶液に添加した。混合物を50psi（3.44 X 10⁵Pa）で48時間かけて水素付加した。触媒を濾過して除去し、エタノールで洗浄した。ヘプタンを使用してトリフルオル酢酸を共沸し、真空下で濾液を濃縮した。結果的に得られた油は、放置すると固化した。塩酸を十分含有する水に固形分を溶解し、生成物の塩を形成した。木炭を通して水性溶液を濾過した。濾液を塩化アンモニウムで塩基性にした。結果的に得られた沈殿物を濾過により分離して乾燥し、0.3gの4-アミノ- α,α-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを融点259.8〜261.3℃の白色固形分として得た。分析：C₁₄H₂₀N₄Oの計算値：％C＝64.59、％H＝7.74、％N＝21.52。測定値：％C＝64.49、％H＝7.63、％N ＝21.41。実施例３ 4-アミノ-α,α,2-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール酸化白金（IV）（2.3g）をトリフルオル酢酸（200mL）中の4-アミノ-α,α,2- トリメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（10g、32mM、米国特許番号第5,266,575号の比較実施例C1）の溶液に添加した。混合物を50psi（3.44 X 10⁵Pa）で、５日間かけて水素付加した。触媒を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、次に水性10％水酸化ナトリウムと混合した。この混合物を1時間攪拌した。沈殿物を濾過により分離し、乾燥して9.7g の4-アミノ- α,α,2-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを融点290〜292℃の固形分として得た。分析：C₁₅H₂₂N₄Oの計算値：％C ＝65.67、％H＝8.08、％N＝20.42。測定値：％C＝65.45、％H＝7.68、％N＝20.5 2。実施例４４-アミノ-２-ブチル-α,α,-ジメチル-６,7,8,９-テトラヒドロ-1H-イミダゾ [4,5-c]キノリン-1-エタノール酸化白金（IV）(0.3g）をトリフルオル酢酸（20mL）中の4-アミノ-2-ブチル- α,α,-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（1.0g，3.2mM）懸濁液に添加した。混合物を50psi（3.44 X 10⁵Pa）で３日間かけて水素付加した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、次に真空下で濃縮した。結果的に得られた残留物を水と水性炭酸水素ナトリウムで覆った。白色固形分を濾過により分離して、次に酢酸エチルから再結晶した。1.5gの出発原料を使用して、反応を繰り返した。生成物を一緒にしてジクロロメタンに入れ、10％水酸化ナトリウムで洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空下で濃縮した。物質を酢酸エチル、次にトルエンから再結晶して、1.15gの粗生成物を得た。この物質をメタノール中に溶解し、次にまず1当量の塩酸と、次にジエチルエーテルと混合した。結果的に得られた塩を遊離塩基に転換し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィで、酢酸エチル中の10％メタノールで溶出し精製した。結果的に得られた物質をトルエンから再結晶して、次に真空下で110℃で乾燥し、0.7gの4-アミノ-2-ブチル-α,α,-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを融点160〜161.5℃ の固形分として得た。分析：C₁₈H₂₈N₄Oの計算値：％C＝68.32、％H＝8.92、％N ＝17.70。測定値：％C＝67.96、％H＝8.95、％N＝17.48。実施例５ 4-アミノ-α,α-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール酸化白金（IV）（0.3g）をトリフルオル酢酸（15mL）中の４-アミノ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（0.5g、1.95mM、米国特許番号第4,689,338号の実施例189）の懸濁液に添加した。混合物を50psi（3.44 X 10⁵ Pa）で一晩水素付加した。反応混合物濾過して触媒を除去し、次に真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、次に水性炭酸水素ナトリウムと混合した。結果的に得られた沈殿物を濾過により分離した。核磁気共鳴分析法からは、還元生成物が示された。実施例６ 2-メチル-[（4-ニトロ-5-テトラゾロ[1,5-a]キノリンイル）アミノ]-2-プロパノール外側部分にアセトンを含有するジャケット付き1L丸底フラスコに、アジ化ナトリウム（19.5g，0.3モル）、2-メチル-[（2-クロロ-3-ニトロキノリン-4-イル）アミノ]-2-プロパノール（29.6g，0.10モル、米国特許番号第4,988,815号の実施例12）およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（100mL）を入れた。反応混合物を撹拌子で攪拌し、アセトンを還流して内部反応温度を53℃に維持した。18時間後、反応混合物を水（100mL）で希釈した。結果的に得られた黄色沈殿物を濾過により分離して、次に洗浄液が淡色になるまで50％N,N-ジメチルホルムアミド／水で洗浄した。次に黄／緑色固形分を水で洗浄し、押さえて乾燥しエーテルで洗浄した。固形分を風乾し、27.2gの粗生成物を黄色／淡緑色固形分として得た。この物質をエタノール／ジクロロメタンから再結晶して、2-メチル-[（4-ニトロ-5-テトラゾロ[1,5-a] キノリンイル）アミノ]-2-プロパノールを融点204℃（dec.）の黄色結晶性固形分として得た。分析：C₁₃H₁₄N₆O₃の計算値：％C＝51.65、％H＝4.67、％N＝27.8 。測定値：％C＝51.30、％H＝4.69、％N＝27.43。実施例７ [（4-アミノ-5-テトラゾロ[1,5-c]キノリンイル）アミノ]-2-メチル-2-プロパノール 2-メチル-[（4-ニトロ-5-テトラゾロ[1,5-a]キノリンイル）アミノ]-2-プロパノール（30.2g、0.10M、実施例6）、エタノール（300mL）および5％のPd/C（1.0 gの50％水湿潤）をパールの装置に入れた。混合物を水素付加した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次に濾過して触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をエタノールから再結晶して、20.5gの[（4-アミノ-5-テトラゾロ[1, 5-c]キノリンイル）アミノ]-2-メチル-2-プロパノールを融点164〜167℃の黄／緑色結晶性固形分として得た。分析：C₁₃H₁₆N₆Oの計算値：％C＝57.33、％H＝5. 92、％N＝30.88。測定値：％C＝56.94、％H＝5.88、％N＝30.80。実施例８ α,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4.5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノール [（4-アミノ-5-テトラゾロ[1,5-c]キノリンイル）アミノ]-2-メチル-2-プロパノール（5g、0.18M、実施例7）をオルトギ酸トリエチル（17g）に溶解した。溶液を120℃で２０時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に1N塩酸で希釈した。ギ酸（20mL）を混合物に添加し、次に還流しながらそれを1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に水酸化ナトリウムで中和した。粗生成物をエタノール／酢酸エチルから再結晶して、α,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5 -c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノールを融点245〜248℃の固形分として得た。分析：計算値C₁₄H₁₄N₆O：％C＝59.55、％H＝4.99、％N＝29.77。測定値：％C＝59.44、％H＝4.93、％N＝29.65。実施例９テトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールパートＡアントラニル酸（274.3g）および無水酢酸（1.1L）を混合し、次に還流しながら3.5時間にわたり加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール（550mL）と混合し、次に真空下で濃縮して、2-メチル-4-オキソ-3,1-ベンゾオキサジンを褐色油として得た。パートＢ粗2-メチル-4-オキソ-3,1-ベンゾオキサジンを酢酸（1.9L）中に溶解した。アジ化ナトリウム（130.0g）を攪拌しながら溶液に徐々に添加した。反応混合物を氷浴中で冷却して、添加の間、反応温度を25〜30℃に保った。反応混合物を周囲温度で、週末にかけて攪拌した。酢酸を真空下で除去し、白色固形分を得た。固形分を10％水酸化ナトリウム（1.4L）と混合し、次に蒸気浴上で1時間加熱した。追加の水酸化ナトリウム（120gの50％水酸化ナトリウム）を添加した。混合物を蒸気浴上でさらに1時間加熱して、次に一晩、周囲温度に冷却した。追加の水酸化ナトリウム（120gの50％水酸化ナトリウム）を添加した。混合物を蒸気浴上で２時問加熱して、次に冷却した。反応混合物を急激に攪拌しながら、濃塩酸（1.0L）と氷（ 3L）の混合物中に注いだ。結果的に得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により分離し、水ですすいで、次に水（4L）でスラリにした。固形分を濾過により分離し、水ですすいで50℃でオーブン乾燥し、278.0gの粗2-（5- メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸を融点157〜160℃の黄褐色固形分として得た。粗製品を10％水酸化ナトリウム（2.5L）中に溶解した。結果的に得られた溶液を2.5時間加熱し（95〜99℃）、次に激しく攪拌しながら濃塩酸（500mL）と氷（5L）の混合物中に注いだ。結果的に得られた混合物を攪拌しながら２時間冷却した。沈殿物を濾過により分離して水ですすいで、次に水（3L）でスラリにした。固形分を濾過により分離して水ですすいで、次に周囲温度で一晩乾燥し、融点164〜166℃の2-（5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸を228g得た。パートＣアセトン（3.2L）および2-（5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸（228 g）を混合し、次に周囲温度で1５分間攪拌した。炭酸カリウム（228g）を反応混合物に一度に添加した。ヨードエタン（366.8g）を反応混合物に滴下して、軽度の発熱反応を引き起こした。反応混合物を還流しながら約４時間加熱し、次に周囲温度に冷却しながら一晩攪拌した。沈殿した塩を濾過により除去して、次にアセトンですすいだ。混合した濾液を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（1.5L ）に溶解した。ジクロロメタン溶液を水（1.5L）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に真空下で濃縮して、227gの安息香酸エチル-2-（5-メチル-1H- テトラゾル-1-イル）を融点98〜100℃の白色固形分として得た。パートＤカリウムエトキシド（173.5g）を攪拌しながら安息香酸エチル-2-（5-メチル- 1H-テトラゾル-1-イル）（227g）とN,N-ジメチルホルムアミド（1.6L）の混合物に徐々に添加した。反応混合物を氷浴で冷却して、結果的に生じた発熱反応を制御した。反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次に水（17L）で急冷した。酢酸（170mL）でpHをpH5に調節した。結果的に得られた沈殿物を濾過により分離して、水ですすいで、次に水（2.5L）で再度スラリにした。固形分を濾過により分離して、水ですすいで、次に16時間かけてオーブン乾燥（55〜60℃）し、169.0g の白色固形分を得た。3.0gのサンプルをエタノール／ジクロロメタンから再結晶させ、テトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールを融点248℃（dec.）の白色固形分として得た。分析：C₉H₆N₄Oの計算値：％C＝58.06、％H＝3.25、％N＝30.09。測定値：％C＝58.02、％H＝3.29、％N＝30.20。実施例10 4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール水和物テトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール（10g、5４mM、実施例９）を酢酸（200m L）中に懸濁して、次に40℃に加温した。硝酸（4mLの16M、59mM）を反応混合物に添加した。反応混合物を80℃で30分間加熱して、次に周囲温度に冷却した。結果的に得られた沈殿物を濾過により分離し、水ですすいで、次にイソプロパノール／水から再結晶させて、8.1gの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール水和物を融点186.5〜187℃の淡黄色板状結晶として得た。分析：C₉H₅N₅O₃・H₂O の計算値：％C＝43.38、％H＝2.83、％N＝28.10。測定値：％C＝43.27、％H＝2. 84、％N＝28.25。実施例11 トリフルオロメタンスルホン酸4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-イル] トリエチルアミン（0.6mL、4.32mM）をジクロロメタン（20mL）中の4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール（1.0g、4.32mM、実施例2）懸濁液に添加した。反応混合物を0℃に冷却した。無水トリフリック（0.73mL、4.32mM）を添加した。反応混合物を0℃で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（50m L）で希釈し、0.5N塩酸で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン（100mL）と混合し、15分間還流して濾過した。冷却すると、固形分が濾液から沈殿した。固形分を濾過により分離し、乾燥して0.2gのトリフルオロメタンスルホン酸4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-イル]を融点132〜134℃の白色固形分として得た。分析：C₁₀H₁₄F₃N₅O₅Sの計算値：％C＝ 33.07、％H＝1.11、％N＝19.28。測定値：％C＝33.19、％H＝1.28、％N ＝19.6。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ、（式中、R₁は、水素と、3、4、または5個の炭素原子を有するシクロアルキルと、1〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび1〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルキル（置換基は、3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルによって置換された3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルとからなる群より選択される。）と、1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が2〜約6個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アシルオキシ部分が2〜約4 個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜約6個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキルと、1〜約4個の炭素原子を有するアミノアルキルと、アルキル部分が2〜約4個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルとからなる群より選択され、 R₂は、水素と、1〜約8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、 -C（R_s）（R_t）（Ｘ）（式中、R_SおよびR_Tは、水素と、1〜約4個の炭素原子を有するアルキルとからなる群より独立に選択され、Ｘは、1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシ部分が1〜約4 個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アルキル基が1〜約4個の炭素原子を含有するアルキルアミドと、アミノと、置換基が1〜約4個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノと、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルとからなる群より独立に選択される。）とからなる群より選択され、 Rは、水素と、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルとからなる群より選択される。）の化合物を調製する方法であって、（i）式II、（式中、R、R₁、およびR₂は、上で定義した通りである。）の化合物を用意するステップと、（ii）式IIの化合物の強酸中の溶液または懸濁液を酸化白金（IV）の存在下、水素圧下で還元するステップと、（iii）式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその付加塩を分離するステップ、を含む方法。２．強酸が、トリフルオル酢酸および濃硫酸からなる群より選択される請求項1に記載の方法。３．強酸がトリフルオル酢酸である請求項1に記載の方法。４． R₁が、1〜約8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、および1〜約6個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルからなる群より選択される請求項1に記載の方法。５． R₁が、2-メチルプロピルである請求項1に記載の方法。６． R₁が、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルである請求項1に記載の方法。７． R₂が、水素と、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルとからなる群より選択される請求項1 に記載の方法。８． R₂が、水素、メチルおよびエトキシメチルからなる群より選択される請求項1に記載の方法。９． Rが、水素である請求項1に記載の方法。 10．式Ｉ、（式中、R₁は、水素と、3、4、または5個の炭素原子を有するシクロアルキルと、1〜約10個の炭素原子含有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび1〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルキル（置換基は、3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルによって置換された3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルとからなる群より選択される。）と、1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭索原子を含有し、アルキル部分が2〜約6 個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アシルオキシ部分が2〜約4個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜約6個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキルと、1〜約4個の炭素原子を有するアミノアルキルと、アルキル部分が2〜約4個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルとからなる群より選択され、 R₂は、水素と、1〜約8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、 -C（R_s）（R_t）（Ｘ）（式中、R_sおよびR_Tは、水素と、1〜約4個の炭素原子を有するアルキルとからなる群より独立に選択され、Ｘは、1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アルキル基が1〜約4個の炭素原子を含有するアルキルアミドと、アミノと、置換基が1〜約4個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノと、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルとからなる群より独立に選択される。）とからなる群より選択され、 Rは、水素と、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルとからなる群より選択される。）の化合物を調製する方法であって、（i）式III、（式中、R、R₁、およびR₂は、上で定義した通りである。）の化合物を用意するステップと、（ii）式IIの化合物の強酸中の溶液または懸濁液を酸化白金（IV）の存在下、水素圧下で還元するステップと、（iii）式Ｉの化合物または薬理学的に許容可能なその付加塩を分離するステップ、を含む方法。 11．強酸が、トリフルオル酢酸および濃硫酸からなる群より選択される請求項10に記載の方法。 12．強酸が、トリフルオル酢酸である請求項10に記載の方法。 13． R₁が、1〜約8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、および1〜約6個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルからなる群より選択される請求項10に記載の方法。 14. R₁が、2-メチルプロピルである請求項10に記載の方法。 15. R₁が、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルである請求項10に記載の方法。 16. R₂が、水素と、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルとからなる群より選択される請求項10 に記載の方法。 17. R₂が、水素、メチルおよびエトキシメチルからなる群より選択される請求項10に記載の方法。 18. Rが水素である請求項10に記載の方法。