ES2312659T3

ES2312659T3 - Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.

Info

Publication number: ES2312659T3
Application number: ES02798470T
Authority: ES
Inventors: Raymond D. Skwierczynski; Terri F. Busch; Amy L. Gust-Heiting; Mary T. Fretland; Matthew T. Scholz
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2001-11-29
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2009-03-01
Anticipated expiration: 2022-11-27
Also published as: KR20040062974A; PL373303A1; NZ532769A; EP1450804B1; HRP20040474A2; HK1073778A1; BR0214566A; IL161786A0; AU2002363954B2; PL210514B1; DK1450804T3; MXPA04005023A; KR100962751B1; CA2467828C; ATE406164T1; RU2327460C2; JP2005510540A; EP1450804A1; JP4447914B2; AU2002363954A1

Abstract

Una formulación farmacéutica, que comprende: el compuesto modificador de la respuesta inmune (IRM) 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin- 4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un ácido graso; un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono; y un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad seleccionado de éteres de celulosa y carbómeros.

Description

Formulaciones farmacéuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.

La presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto modificador de la respuesta inmune 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las realizaciones de la presente invención se dirigen a formulaciones de uso tópico para aplicar a la piel de un mamífero. En otra realización, la presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas para tratar enfermedades dérmicas.

Principalmente, los compuestos tipo imidazoquinolinamina, imidazopiridinamina, cicloalquilimidazopiridinamina condensada en 6,7, imidazoquinolinamina unida por un puente 1,2, tiazoloquinolinamina, oxazoloquinolinamina, tiazolopiridinamina, oxazolopiridinamina, imidazonaftiridinamina, imidazotetrahidronaftiridinamina, y tiazolonaftiridinamina han demostrado una potente actividad inmunoestimulante, antivírica y antitumoral (incluyendo anticancerígena), y también han mostrado que son útiles como compuestos auxiliares en vacunas. De aquí en adelante en la presente memoria, a estos compuestos se les denomina colectivamente como compuestos "IRM" (modificador de la respuesta inmune) . Uno de estos compuestos IRM, conocido como imiquimod, ha sido comercializado en una formulación de uso tópico, Aldara^{TM}, para el tratamiento de verrugas anogenitales asociadas con el papilomavirus de ser humano.

Se piensa que el mecanismo de la actividad antivírica y antitumoral de estos compuestos IRM es debido en parte sustancial al aumento de la respuesta inmune por inducción de varias citoquinas importantes (por ejemplo, interferones, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, etc.). Se ha mostrado que tales compuestos estimulan una rápida liberación de ciertas citoquinas derivadas de monocitos/macrófagos y que también son capaces de estimular a las células B para secretar anticuerpos que juegan un papel importante en estas actividades antivíricas y antitumorales de los compuestos IRM. Una de las respuestas inmunoestimulantes predominantes a estos compuestos es l inducción de la producción de interferón (IFN)-\alpha, el cual se cree que es muy importante en las actividades antivíricas y antitumorales vistas. Por otra parte, la regulación de otras citoquinas tales como, por ejemplo, el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina-1 (IL-1) e IL-6 también tiene actividades potencialmente beneficiosas y se cree que contribuyen a las propiedades antivíricas y antitumorales de estos compuestos.

Chollet J. L. et al. (Pharmaceutical Development and Technology, vol.4, no.1, 1999, páginas 35 a 43) describen una formulación de uso tópico de imiquimod, un nuevo agente modificador de la respuesta inmune, para inducir la producción local de citoquinas para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas. Estudios para seleccionar tensioactivos, agentes conservantes y excipientes para aumentar la viscosidad y formular una crema aceite en agua indicaron que los ácidos grasos fueron los disolventes preferidos para las formulaciones de uso tópico basadas en imiquimod, y se seleccionó el ácido esteárico (ISA).

El documento WO 00/40228 A2 describe compuestos agentes modificadores de la respuesta inmune (IRM) - imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquilimidazopiridinaminas condensadas en 6,7, imidazoquinolinaminas unidas por un puente 1,2, tiazolo- y oxazolo-quinolinaminas y piridinaminas, imidazonaftiridin y tetrahidroimidazonaftiridinaminas - como útiles para el tratamiento de enfermedades en y por debajo de la superficie mucosal, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de tales compuestos a la superficie mucosal.

El documento US 5.238.944 A describe formulaciones farmacéuticas y materiales en forma de lámina revestidos con adhesivos para el suministro tópico y/o transdérmico de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina, que incluyen cremas, ungüentos y composiciones adhesivas sensibles a la presión. Se describen métodos farmacológicos de usar las formulaciones y el material en forma de lámina revestido con un adhesivo de la invención en el tratamiento de infecciones víricas.

Aunque se conocen alguno de los efectos beneficiosos de los IRMs, la capacidad de proporcionar un efecto terapéutico vía aplicación tópica de un compuesto IRM para el tratamiento de una enfermedad particular en una localización particular puede ser impedida por una diversidad de factores. Estos factores incluyen irritación de la piel a la que se aplica la formulación, separación de la formulación por lavado, insolubilidad y/o degradación del compuesto IRM en la formulación, inestabilidad física de la formulación (por ejemplo, separación de componentes, espesamiento, precipitación/aglomeración del ingrediente activo, y semejante), mala permeación, y suministro sistémico indeseado del compuesto IRM aplicado tópicamente. Por consiguiente, hay una necesidad continua de nuevos métodos y formulaciones para dar el mayor beneficio terapéutico de esta clase de compuestos.

En varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva se da una orientación por medio de listas de ejemplos. En cada caso, la lista recitada sólo sirve como un grupo representativo; no se quiere decir que la lista sea exclusiva.

En un aspecto, la presente invención se dirige a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto modificador de la respuesta inmune tipo 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un ácido graso; un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono; y un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad seleccionado de éteres de celulosa y carbómeros.

En una realización, la formulación farmacéutica comprende el compuesto modificador de la respuesta inmune 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un ácido graso; y un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono.

La formulación puede además comprender uno o más de un sistema conservante, un agente emulsionante, y agua.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a una formulación de uso tópico que comprende el compuesto modificador de la respuesta inmune 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un ácido graso; un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono; y un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad seleccionado de éteres de celulosa y carbómeros para usar en el tratamiento de una enfermedad dérmica asociada.

En una realización, la presente invención se dirige a una formulación que comprende el compuesto modificador de la respuesta inmune 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un ácido graso; y un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono para usar en el tratamiento de una enfermedad dérmica asociada.

En otras realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación que comprende el compuesto modificador de la respuesta inmune 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un ácido graso; un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono; y que además comprende uno o más de un sistema conservante, un agente emulsionante, y agua para usar en el tratamiento de una enfermedad dérmica asociada.

En una realización, la enfermedad dérmica asociada se selecciona de queratosis actínica, cicatrices posquirúrgicas, carcinoma de células basales, dermatitis atópica, y verrugas.

En un aspecto, la presente invención se dirige a una formulación que comprende el compuesto modificador de la respuesta inmune 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un ácido graso; un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono, y un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad seleccionado de éteres de celulosa y carbómeros.

El compuesto modificador de la respuesta inmune, métodos para fabricarlo, métodos para usarlo y composiciones que lo contienen se describen en la patente de EE.UU. nº 6.194.425.

El compuesto IRM 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina según la presente invención tiene la fórmula X:

1

En algunas realizaciones, las formulaciones de uso tópico de la presente invención se preparan usando la forma de base libre del compuesto IRM.

La cantidad de un compuesto IRM que será terapéuticamente efectiva en una situación específica dependerá de cosas tales como la actividad del compuesto particular, el régimen de dosificación, el sitio de aplicación, la formulación particular y la enfermedad que se está tratando. Como tal, en la presente memoria en general no es práctico identificar cantidades de administración específicas; sin embargo, los expertos en la técnica serán capaces de determinar cantidades terapéuticamente eficaces apropiadas basándose en la orientación proporcionada en la presente invención, la información disponible en la técnica sobre estos compuestos, y los ensayos rutinarios. La expresión "una cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como la inducción de citoquinas, la inhibición de la respuesta inmune de los linfocitos TH2, la actividad antivírica o antitumoral, la reducción o eliminación de las cicatrices posquirúrgicas, o la reducción o resolución de las lesiones de la queratosis actínica o de la prequeratosis actínica.

En general, la cantidad del compuesto IRM presente en una formulación de uso tópico de la invención será una cantidad efectiva para tratar una enfermedad diana, para impedir la repetición de la enfermedad, o para promover la inmunidad frente a la enfermedad. La cantidad o concentración del compuesto IRM puede variar de 0,001% a 10% en peso basada en el peso total de la formulación, tal como, por ejemplo, de 0,03% a 5,0% en peso, o de 0,1 a 1,0% en peso. En ciertas realizaciones, la cantidad del compuesto IRM es al menos 0,003% en peso, tal como, por ejemplo, al menos 0,005%, al menos 0,01%, al menos 0,03%, al menos 0,10%, al menos 0,30% y al menos 1,0%. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto IRM es como máximo 5,0% en peso, tal como, por ejemplo, como máximo 3,0%, y como máximo 1,0%.

Las formulaciones de uso tópico de la invención comprenden adicionalmente un ácido graso. Cuando se usa en la presente memoria, la expresión "ácido graso" quiere decir un ácido carboxílico, saturado o insaturado, que comprende 6 a 28 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, de 10 a 22 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de tales ácidos grasos incluyen ácido isoesteárico, ácido oleico, y ácidos carboxílicos de cadena lineal o ramificada de 6 a 18 átomos de carbono. El ácido graso puede estar presente en la formulación en una cantidad suficiente para solubilizar al compuesto IRM. En una realización, la cantidad del ácido graso puede variar de 0,05% a 40% en peso basada en el peso total de la formulación, tal como, por ejemplo, de 1% a 30%, de 3% a 15% y de 5% a 10%. En ciertas realizaciones, la cantidad del ácido graso es al menos 3,0% en peso, tal como, por ejemplo, al menos 5,0%, al menos 10,0%, y al menos 25%. El componente ácido graso de la formulación puede comprender uno o más ácidos grasos.

Las formulaciones de uso tópico de la invención comprenden adicionalmente al menos un componente hidrófobo, aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono. Por "hidrófobo" se quiere decir que el componente es esencialmente insoluble en agua, es decir inmiscible con agua e incapaz de formar una micela en agua, y no contiene grupos polioxietileno o sales de ácidos. Preferiblemente, el componente hidrófobo aprótico tiene un balance hidrófilo lipófilo (HLB) de menos que 2. El HLB de un componente puede determinarse como se describe en, por ejemplo, Attwood, D., Florence, A. T. Surfactant Systems: Their Chemistry, Pharmacy, and Biology. Nueva York: Chapman & Hall, 471-473, 1983. Por "aprótico" se quiere decir que el componente no puede donar un protón al IRM y no contiene grupos tales como los grupos carboxilo, hidroxi, amino primario y secundario, amido primario y secundario, o amonio cuaternario. Preferiblemente, este componente tiene un pKa de al menos 14,2 y sustancialmente no se solubiliza o forma un complejo tal como un par o complejo ácido-base o un complejo por puentes de hidrógeno con el compuesto IRM. Por "no sustancialmente" se quiere decir que la relación de la solubilidad
del compuesto IRM en el componente hidrófilo aprótico a la solubilidad en ácido isoesteárico es menos que 1:40.

Las formulaciones destinadas al uso tópico o dérmico tienen deseablemente una cierta mínima cantidad de una fase oleosa para proporcionar cualidades tales como la extensibilidad, la sensación sobre la piel, la textura, y así sucesivamente. Sin embargo, si todos los componentes de la fase oleosa solubilizan el IRM, entonces disminuirá el grado de saturación del IRM en la formulación, haciendo más difícil el suministro del IRM de la formulación a la piel. La adición del componente hidrófobo aprótico puede aumentar el volumen de la fase oleosa de la formulación de uso tópico para proporcionar cualidades deseables tales como la extensibilidad y la sensación, mientras que al mismo tiempo no se altere apreciablemente el grado de saturación o la actividad termodinámica del IRM. Por ejemplo, la cantidad ácido graso, el cual solubiliza el IRM, puede reducirse para aumentar el grado de saturación del IRM a la vez que se mantiene un volumen suficiente de fase oleosa en virtud de la adición del componente hidrófobo aprótico, el cual no contrarresta la saturación acrecentada del IRM. Así, la formulación de uso tópico de la presente invención puede facilitar tanto las propiedades físicas como los requisitos de suministro de fármacos. El grado de saturación y la actividad termodinámica del IRM en estas formulaciones es igual a la concentración del IRM en la fase oleosa dividida por la concentración de saturación del IRM en la fase oleosa. Cuando las formulaciones de uso tópico de la presente invención contienen IRM saturado, la actividad termodinámica o el grado de saturación es la unidad, y cuando contienen IRM parcialmente saturado la actividad termodinámica o el grado de saturación es menos que la unidad.

La cantidad del componente hidrófobo aprótico presente en una formulación de la invención puede variar de 1% a 30% en peso basada en el peso total de la formulación, por ejemplo, de 3% a 15% en peso, y de 5 a 10% en peso. En ciertas realizaciones, la cantidad del componente hidrófobo aprótico es al menos 3,0% en peso, por ejemplo, al menos 5,0%, y al menos 10,0%. La relación en peso del componente hidrófobo aprótico al ácido graso puede ser de 0,025:1 a 600:1, por ejemplo, de 0,5:1 a 50:1, y de 2:1 a 30:1. La cantidad combinada (porcentaje en peso del peso total de la formulación de uso tópico) del componente hidrófobo aprótico y del ácido graso puede ser de 2% a 50% en peso, por ejemplo de 2% a 30%, de 5% a 30%, de 5% a 20%, y de 10% a 20%.

Ejemplos de componentes hidrófobos apróticos útiles incluyen ésteres de ácidos grasos, por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dilinoleato dímero de diisopropilo; triglicéridos, por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico; cera de ésteres de cetilo; hidrocarburos de 8 ó más átomos de carbono, por ejemplo, aceite mineral ligero, vaselina blanca; y ceras, por ejemplo, cera de abejas. En las mismas realizaciones, el éster aprótico de ácido graso es miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dilinoleato dímero de diisopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, cera de ésteres de cetilo o sus combinaciones. En algunas realizaciones, el componente hidrófobo aprótico se selecciona de uno o más de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico y dilinoleato dímero de diisopropilo.

Las formulaciones de la presente invención también pueden comprender un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad. Ejemplos de agentes hidrófilos adecuados que aumentan la viscosidad incluyen éteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y carboximetilcelulosa; gomas basadas en polisacáridos tales como goma xantana; y homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico reticulado con alil sacarosa o alil pentaeritriol tales como los polímeros designados as carbómeros en la United States Pharmacopoeia. Carbómeros adecuados incluyen, por ejemplo, los disponibles como Carbopol^{TM} 934P, Carbopol 971P, Carbopol 940, Carbopol 974P, Carbopol 980, y Pemulen^{TM} TR-1 (USP/NF Monograph; Carbomer 1342), todos disponibles en Noveon, Cleveland, Ohio. En una realización de la presente invención, el agente para aumentar la viscosidad se selecciona de Carbopol 974P y 980. Cuando se incluye, el agente para aumentar la viscosidad está en general presente en una cantidad que varía de 0,1% a 10% en peso del peso total de la formulación, tal como, por ejemplo, de 0,5% a 5% en peso, de 0,5% a 1,5% en peso, y de 0,7% a 3% en peso. En ciertas realizaciones, la cantidad del agente para aumentar la viscosidad es al menos 0,5% en peso, por ejemplo, al menos 0,6% en peso, al menos 0,7% en peso, al menos 0,9% en peso, y al menos 1,0% en peso.

Las formulaciones de la invención pueden comprender adicionalmente un agente emulsionante. Agentes emulsionantes adecuados incluyen tensioactivos no iónicos tales como, por ejemplo, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, poligliceril-4 oleato, polioxietileno(4) lauril éter, etc. En ciertas realizaciones, el agente emulsionante se selecciona de poloxámeros (por ejemplo, Pluronic^{TM} F68, también conocido como Poloxamer 188, un poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol), disponible en BASF, Ludwigshafen, Alemania) y trioleato de sorbitán (por ejemplo, Span 85 disponible en Uniqema, New Castle, DE). Si está incluido, el agente emulsionante está en general presente en una cantidad de 0,1% a 10% en peso del peso total de la formulación, por ejemplo, de 0,5% a 5% en peso, y de 0,75% a 3,5% en peso. En ciertas realizaciones, la cantidad del agente emulsionante es al menos 1,0% en peso, por ejemplo, al menos 2,5%, al menos 3,5%, y al menos 5,0%.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la formulación también puede incluir al menos un agente quelante. El agente quelante funciona quelando iones metálicos que puedan estar presentes en la formulación. Agentes quelantes adecuados incluyen sales de etilenodiaminatetraacetato (EDTA), tales como la sal disódica. Si está incluido, el agente quelante está en general presente en una cantidad que varía de 0,001% a 0,1% en peso, y preferiblemente de 0,01% a 0,05% en peso. En ciertas realizaciones, la cantidad del agente quelante es al menos 0,005% en peso, tal como, por ejemplo, al menos 0,01%, y al menos 0,05%.

La formulación también puede incluir un sistema conservante. El sistema conservante está en general compuesto de al menos un compuesto conservante seleccionado de metilparabén, etilparabén, propilparabén, fenoxietanol, butilcarbamato de yodopropinilo, ácido sórbico, un monoéster de glicerina de ácido graso tal como monolaurato de glicerol, y un monoéster de propilenglicol de ácido graso tal como monocaprilato de propilenglicol. El sistema conservante también puede incluir un agente solubilizante que potencia la acción conservante el cual aumenta la solubilidad del agente conservante en la fase acuosa, ejemplos del cual incluyen dietilenglicol monoetil éter , propilenglicol o una de sus combinaciones. En una realización, el sistema conservante puede estar compuesto de metilparabén, propilparabén y propilenglicol. En otra realización, el sistema conservante puede estar compuesto de metilparabén, etilparabén, y dietilenglicol monoetil éter. En una realización, el sistema conservante puede estar compuesto de fenoxietanol, metilparabén o metil y etilparabén y dietilenglicol monoetil éter. En otra realización, el sistema conservante puede estar compuesto de butilcarbamato de yodopropinilo. En otra realización, el sistema conservante puede estar compuesto de butilcarbamato de yodopropinilo, dietilenglicol monoetil éter, y monolaurato de poli(etilenglicol)(4). En otra realización, el sistema conservante puede estar compuesto de butilcarbamato de yodopropinilo, uno o más de metilparabén, etilparabén, propilparabén, o fenoxietanol, y dietilenglicol monoetil éter. En las anteriores realizaciones, el metilparabén, etilparabén y propilparabén pueden cada uno estar presentes en las formulaciones en una cantidad que varía de 0,01% a 0,5% en peso del peso de la formulación, por ejemplo, de 0,05% a 0,25% en peso y de 0,1% a 0,2% en peso. El butilcarbamato de yodopropinilo puede estar presente en las formulaciones en una cantidad que varía de 0,01% a 0,1%. El fenoxietanol puede estar presente en las formulaciones en una cantidad que varía de 0,1% a 1%. El propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter pueden cada uno estar presentes en las formulaciones en una cantidad que varía de 1% a 30% en peso del peso de la formulación, tal como, por ejemplo, de 5% a 25% en peso, y de 10% a 15% en peso. El sistema conservante puede estar presente en las formulaciones en una cantidad que varía de 0,01% a 30% en peso del peso de la formulación, por ejemplo, de 0,05% a 30%, de 0,1% a 25% en peso, y de 0,2% a 15% en peso. En otra realización, el metilparabén, etilparabén, propilparabén, butilcarbamato de yodopropinilo y fenoxietanol pueden solubilizarse en propilenglicol, monolaurato de poli(etilenglicol)(4), o dietilenglicol monoetil éter antes de la adición a la formulación. El sistema conservante puede seleccionarse tal que cumpla los criterios de efectividad antimicrobiana puestos de manifiesto en la United States Pharmacopeia <51>.

Las formulaciones de la presente invención may adicionalmente comprender al menos un compuesto para ajustar el pH. Compuestos adecuados para ajustar el pH incluyen bases orgánicas e inorgánicas tal como, por ejemplo, KOH, NaOH. El pH de las formulaciones de uso tópico de la presente invención varía en general de 3,5 a 7,0. En una realización, el pH de las formulaciones de uso tópico de la presente invención puede variar de 4,0 a 6,0, preferiblemente 5,0. En otra realización de la invención, el pH de las formulaciones de uso tópico de la presente invención puede variar de 5,5 a 6,5, preferiblemente 6,0.

Cualquiera de las formulaciones precedentes puede estar en la forma de una emulsión aceite en agua tal como una crema o una loción. Tal emulsión puede comprender una fase oleosa que comprende los compuestos IRM, un ácido graso en una cantidad suficiente para solubilizar los compuestos IRM, un componente hidrófobo aprótico; y una fase acuosa que comprende un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad, por ejemplo, un carbómero. En ciertas realizaciones, la cantidad o concentración del IRM en la fase oleosa puede ser al menos 0,01%, por ejemplo, al menos 0,02%, al menos 0,1%, y al menos 1% con respecto al peso de la fase oleosa. En otras realizaciones, la cantidad o concentración del IRM en la fase oleosa puede ser como máximo 20%, por ejemplo, como máximo 10%, y como máximo 5% con respecto al peso de la fase oleosa. La emulsión puede conservarse para que cuando sea sometida a un ensayo de efectividad antimicrobiana, reúna los requisitos legales para cremas de uso tópico envasadas en recipientes de múltiple uso.

Cualquiera de las formulaciones precedentes según la presente invención puede aplicarse a las superficies dérmicas de un mamífero. Dependiendo de la concentración del compuesto IRM, de la composición de la formulación y de la superficie dérmica, el efecto terapéutico del compuesto IRM puede extenderse sólo a las capas superficiales de la superficie dérmica o a tejidos por debajo de la superficie dérmica. Así, otro aspecto de la presente invención se dirige al tratamiento de una enfermedad dérmica asociada que comprende aplicar a la piel una de las formulaciones precedentes. Cuando se usa en la presente memoria, una "enfermedad dérmica asociada" quiere decir una enfermedad inflamatoria, infecciosa, neoplásica u otra enfermedad que implique una superficie dérmica o que esté en suficiente proximidad a una superficie dérmica para que sea afectada por un agente terapéutico tópicamente aplicado a la superficie dérmica. Ejemplos de una enfermedad dérmica asociada incluyen verrugas, dermatitis atópica, carcinoma de células basales, cicatrices posquirúrgicas y queratosis actínica.

En una realización, las formulaciones pueden aplicarse a la superficie de la piel para el tratamiento de la queratosis actínica (AK). Las queratosis actínicas son lesiones premalignas que biológicamente se consideran que son carcinoma in situ o neoplasia intraepidérmica escamosa. La AK es el tumor epidérmico más frecuente y es inducido por la radiación ultravioleta (UV), típicamente de la luz solar. Debido a su naturaleza precancerosa, la AK puede considerarse la manifestación más importante de daño a la piel inducido por el sol.

En algunas realizaciones, las formulaciones anteriormente descritas son particularmente ventajosas para la aplicación dérmica durante un período de tiempo suficiente para obtener un efecto terapéutico deseado sin absorción sistémica no deseada del IRM.

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Ejemplos

Los ejemplos se dan para describir adicionalmente varias formulaciones de IRM según la invención.

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Ejemplos 1-7 y Ejemplo comparativo C1

La tabla 1 sumariza formulaciones de uso tópico fabricadas según la presente invención sobre una base de porcentaje peso entre peso.

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(Tabla pasa a página siguiente)

2

Las formulaciones mostradas en la tabla 1 se prepararon de la siguiente manera:

Preparación de la fase oleosa: Se disolvió 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina (compuesto IRM 1) en ácido isoesteárico y miristato de isopropilo, con calor si era necesario. A continuación, se dispersó Carbomer 974P en la fase oleosa.

Preparación de la fase acuosa: Se disolvió edetato de disodio en el agua. Se disolvieron metilparabén y propilparabén en propilenglicol y la disolución se añadió subsiguientemente a la fase acuosa. A continuación, se añadió Poloxamer 188 a la fase acuosa y se mezcló hasta que se disolvió.

Combinación de fases: La fase oleosa se añadió a la fase acuosa en condiciones ambientales. A continuación, se homogeneizó la emulsión. Después de homogenizar, se añadió disolución de hidróxido de sodio (20% p/p) y la crema resultante se mezcló hasta que estuvo suave y uniforme. Se midió el pH de la crema y se hizo un ajuste de pH con disolución adicional de hidróxido de sodio, si fue necesario, para cumplir la diana de procesado de pH 5.

Las formulaciones que contenían 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina (compuesto IRM 1) se ensayaron respecto a su capacidad para inducir un aumento de las concentraciones de citoquinas en ratas tras la aplicación tópica. Este estudio se emprendió para evaluar la inducción de citoquinas tras una única dosificación de varias concentraciones y momentos o una dosificación múltiple vs. una única dosificación de compuesto IRM 1. Las formulaciones anteriormente descritas se ensayaron examinando las concentraciones en tejidos y en el suero de citoquinas TNF-\alpha, MCP-1 (proteína-1 quimioatractora de monocitos) y IFN-\alpha tras el tratamiento con el fármaco.

En todos los estudios se usaron ratas hembra sin pelo CD (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) que pesaban 200-250 gramos. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento y se dosificaron cinco por grupo de tratamiento.

Las ratas se aclimataron a collares alrededor del cuello durante dos días consecutivos antes de una dosificación real. A las ratas se las puso un collar antes de la dosificación para prevenir la ingestión del fármaco, y a continuación se dosificaron tópicamente con 50 \muL de crema activa o del placebo apropiado en el costado derecho y tras la dosificación se las enjauló individualmente. En varios momentos tras la dosificación las ratas fueron anestesiadas y se recogió sangre por punción cardiaca. Se permitió que la sangre coagulara a temperatura ambiente y se separó el suero del coágulo vía centrifugación y se almacenó a -20ºC hasta que se analizó respecto a las concentraciones de citoquinas.

Tras la recogida de sangre, las ratas fueron sacrificadas y sus pieles separadas. Se obtuvo tejido tanto del lado tratado (en) como del lado contralateral (fuera) usando un punzón de biopsias de 8 mm, se pesó, se colocó en un criovial sellado de 1,8 mL y se congeló en nitrógeno líquido. La muestra de tejido congelado se suspendió a continuación en 1,0 mL de medio RPMI (Celox, Hopkins, MN) que contenía suero fetal de bovino al 10% (Sigma, St. Louis, MO), L-glutamina 2 mM, penicilina/estreptomicina, y 2-mercaptoetanol (RPMI completo) combinado con un juego de cócteles inhibidores de proteasas III (Calbiochem, San Diego, CA). El tejido se homogeneizó usando un equipo desgarrador de tejidos Tearor^{TM} (Biospec Products, Bartlesville, OK) durante aproximadamente 1 minuto. A continuación, la suspensión de tejido se centrifugó a 2000 rpm durante 10 minutos con refrigeración para que los residuos formaran pelets, y el sobrenadante se recogió y se almacenó a -20ºC hasta que se analizó respecto a las concentraciones de citoquinas.

Se compraron ensayos ELISA para MCP-1 de rata a BioSource Intl. (Camarillo, CA) y se compraron TNF-\alpha de rata a BD Pharmingen (San Diego, CA) y se usaron según las especificaciones del fabricante. Los resultados, tanto para TNF-\alpha como para MCP-1, se expresaron en pg/200 mg tejido o pg/mL de suero. La sensibilidad del ensayo ELISA para el TNF-\alpha fue 31,2 pg/mL y la del ensayo ELISA para MCP-1 fue 11,7 pg/mL. Las concentraciones de IFN-\alpha tanto en el suero como en el tejido de la piel se determinaron usando un bioensayo que medía la inhibición del efecto citopático vírico del virus de la estomatitis vesicular en células de fibroblastos LMS-C2 de rata como se describió previamente (Reiter, M. J., Testerman, T. L., Miller, R. L., Weeks, C. E., y Tomai, M. A. (1994) "Cytokine Induction in Mice by the Immunomodulator Imiquimod". J. Leukocyte Biol. 55, 234-240). El IIT Research Institute, Chicago IL, realizó estos ensayos. Los resultados de las concentraciones de IFN-\alpha se normalizaron a un IFN-\alpha de rata estándar de referencia, preparación con resultados dados en U/mL y se normalizaron por mg de tejido.

Los datos mostrados más adelante en las tablas 2-4 son de tres experimentos separados y analizados para 1) medir la farmacocinética mediante un curso completo de tiempo, 2) medir la respuesta a las dosis y 3) medir la dosificación múltiple vs. a la única.

Con el fin de determinar la cinética de la producción local y sistémica de citoquinas tras la administración local de compuesto IRM 1, el estudio del curso completo de tiempo (estudio 1 con resultados en la tabla 2) se hizo dosificando tópicamente a ratas con la formulación de crema para uso tópico del ejemplo 7. Se tomaron suero u muestras de tejido a las 1, 2, 4, 8, 16, 24 y 48 horas después de administrar la dosis. Las citoquinas múltiples (MCP-1, TNF-\alpha y IFN-\alpha) se analizaron separadamente.

Con los datos del tejido, para cada hora medida, en ensayo t pareado (usado para eliminar dentro de una variabilidad objeto) analizó la diferencia entre el tejido tratado y el tejido testigo del mismo animal. Un valor de p menor que alfa = 0,05 indicaba una diferencia estadísticamente significativa entre el tejido tratado y el testigo a esa hora. Los datos se presentan en la tabla 2.

TABLA 2 Concentraciones de citoquinas en suero y tejido dérmico de rata tras la aplicación de la formulación de uso tópico del ejemplo 7; curso completo de tiempo^{a}

3

4

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Se hizo un estudio de múltiples dosis para monitorizar los efectos de un régimen de múltiples dosis (estudio 2 con los resultados mostrados en la tabla 3). A las ratas se las dosificó dos veces por semana durante seis horas durante tres semanas con formulación de crema de uso tópico del ejemplo 5. Para comparar, se hicieron ratas tratadas con placebo (ejemplo comparativo C1) y dosificadas una sola vez y se hicieron simultáneamente con la última dosificación de la serie de múltiples dosis. Se tomaron muestras de suero y tejido a las 8 y 24 horas después de la dosis y se analizaron respecto a MCP-1.

Para el estudio 2 se realizó un análisis idéntico al del estudio 1. Esta serie de datos se rompió por el tratamiento (uso múltiple o único) y el momento de tiempo antes del análisis. De nuevo, los datos del placebo sólo se registraron en el momento de tiempo 8 horas para el uso único, pero se usaron para comparar separadamente el placebo con cada combinación de tratamiento y momento de tiempo. Los resultados se ponen de manifiesto en la tabla 3
siguiente.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3 Concentraciones de citoquinas en suero y tejido dérmico de rata tras la aplicación tópica de la formulación de crema del ejemplo 5; dosis múltiple vs. dosis única

5

Se realizó un estudio dosis respuesta (estudio 3 con los resultados mostrados en la tabla 4) dosificando con las formulaciones de crema de uso tópico de los ejemplos 3-5 y 7, que contenían varias concentraciones de compuesto IRM 1. Se tomaron muestras de suero y tejido a las 8 y 24 horas después de la dosis y se analizaron respecto a MCP-1. Los estudios ensayaron el suministro tópico de cremas que comprendían el compuesto IRM 1 respecto a su capacidad para afectar a la inducción local de MCP-1 a cuatro concentraciones.

Los datos del suero compararon el tratamiento activo con un placebo (ejemplo comparativo C1) separadamente en cada momento de tiempo especificado. Adviértase que el grupo placebo group sólo se midió a las 24 horas después de la dosis y estas observaciones se compararon en cada momento de tiempo para el grupo activo.

TABLA 4 Concentraciones de citoquinas en suero y tejido dérmico de rata tras la aplicación tópica de las formulaciones de los ejemplos 3-5 y 7^{a}

6

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Ejemplos de referencia 8-13

La tabla 5 sumariza formulaciones de uso tópico en una base de porcentaje peso entre peso.

TABLA 5

8

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Las formulaciones mostradas en la tabla 5 se prepararon de la siguiente manera:

Preparación de la fase oleosa: Se disolvió N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-ciclohexilurea (compuesto IRM 2) en ácido isoesteárico y miristato de isopropilo, con calor si era necesario. A continuación, se dispersó Carbomer 974P en la fase oleosa.

Las formulaciones que contenían N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-ciclohexilurea (compuesto IRM 2) se ensayaron respecto a su capacidad para inducir un aumento de las concentraciones de citoquinas en ratas tras la aplicación tópica. Este estudio se emprendió para evaluar la inducción de citoquinas tras una única dosificación de varias concentraciones y momentos o una dosificación múltiple vs. una única dosificación de compuesto IRM 2. Las formulaciones descritas anteriormente se ensayaron examinando las concentraciones en tejido y suero de TNF-\alpha, MCP-1 y IFN-\alpha tras el tratamiento con el fármaco como se describe en los ejemplos 1-7.

Los datos mostrados más adelante en las tablas 6-8 son de tres experimentos separados y analizados para 1) medir la farmacocinética mediante un curso completo de tiempo, 2) medir la respuesta a las dosis y 3) medir la dosificación múltiple vs. la única.

Con el fin de determinar la cinética de la producción local y sistémica tras la administración local de compuesto IRM 2, el estudio del curso completo de tiempo (estudio 1 con los resultados en la tabla 6) se hizo dosificando tópicamente ratas con la formulación de crema de uso tópico del ejemplo 11 como se describe en los ejemplos 1-7. Los datos se presentan en la tabla 6.

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TABLA 6 Concentraciones de citoquinas en suero y tejido dérmico de rata tras la aplicación de la formulación de uso tópico del ejemplo 11; curso completo de tiempo^{a}

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10

11

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Se hizo un estudio de múltiples dosis para monitorizar los efectos de un régimen de múltiples dosis (estudio 2 con los resultados mostrados en la tabla 7). A las ratas se las dosificó dos veces por semana durante seis horas durante tres semanas con formulación de crema de uso tópico del ejemplo 10. Para comparar, se hicieron ratas tratadas con placebo (ejemplo comparativo C1) y dosificadas una sola vez y se hicieron simultáneamente con la última dosificación de la serie de múltiples dosis. Se tomaron muestras de suero y tejido a las 16 y 24 horas después de la dosis y se analizaron respecto a MCP-1.

Para el estudio 2 se realizó un análisis idéntico al del estudio 1. Esta serie de datos se rompió por el tratamiento (uso multi o único) y el momento de tiempo antes del análisis. De nuevo, los datos del placebo sólo se registraron en el momento de tiempo 16 horas para el uso único, pero se usaron para comparar separadamente el placebo con cada combinación de tratamiento y momento de tiempo. Los resultados se ponen de manifiesto en la tabla 7 siguiente.

TABLA 7 Concentraciones de citoquinas en suero y tejido dérmico de rata tras la aplicación tópica de la formulación de crema del ejemplo 10; dosis múltiple vs. dosis única^{a}

12

Se realizó un estudio dosis respuesta (estudio 3 con los resultados mostrados en la tabla 8) dosificando con las formulaciones de crema de uso tópico de los ejemplos 8-11, que contenían varias concentraciones de compuesto IRM 2. Se tomaron muestras de suero y tejido a las 16 y 24 horas después de la dosis y se analizaron respecto a MCP-1. Los estudios ensayaron el suministro tópico de cremas que comprendían el compuesto IRM 2 respecto a su capacidad para afectar a la inducción local de MCP-1 a cuatro concentraciones.

Los datos del suero compararon el tratamiento activo con el placebo (ejemplo comparativo C1) separadamente en cada momento de tiempo especificado. Adviértase que el grupo placebo group sólo se midió a las 16 horas después de la dosis y estas observaciones se compararon en cada momento de tiempo para el grupo activo.

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TABLA 8 Concentraciones de citoquinas en suero y tejido dérmico de rata tras la aplicación tópica de las formulaciones de los ejemplos 8-11^{a}

14

15

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Ejemplos 14-18

La tabla 9 sumariza formulaciones de uso tópico fabricadas según la presente invención sobre una base de porcentaje peso entre peso.

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TABLA 9

16

17

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Ejemplos de referencia 19-24

La tabla 10 sumariza formulaciones de uso tópico sobre una base de porcentaje peso entre peso.

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TABLA 10

18

19

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Las formulaciones descritas en las tablas 9 y 10 se prepararon usando el siguiente método general:

Preparación de la fase oleosa

El compuesto IRM se disolvió en ácido isoesteárico y dilinoleato de diisopropilo dímero (o triglicérido de ácido caprílico/cáprico) con calor si era necesario.

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Preparación de la fase acuosa

Se disolvió edetato de disodio en el agua. A continuación, se añadió Poloxamer 188 a la fase acuosa y se mezcló hasta que se disolvió. A continuación, se añadió Carbomer 980 a la fase acuosa y se mezcló hasta que el carbómero se dispersó e hidrató completamente. Se disolvieron metilparabén y propilparabén en dietilenglicol monoetil éter y la disolución se añadió subsiguientemente a la fase acuosa.

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Combinación de fases

La fase acuosa se añadió a la fase oleosa en condiciones ambientales. A continuación, la emulsión se mezcló a alta velocidad y se homogeneizó. Después de homogenizar, se añadió disolución de hidróxido de sodio (20% p/p) y la crema resultante se mezcló hasta que estuvo suave y uniforme. Se midió el pH de la crema y se hizo un ajuste de pH con disolución adicional de hidróxido de sodio, si fue necesario, para cumplir la diana de procesado de pH 5.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 25-28

La tabla 11 sumariza formulaciones de uso tópico fabricadas según la presente invención sobre una base de porcentaje peso entre peso.

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TABLA 11

20

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Ejemplos de referencia 29-135

Se prepararon cremas de uso tópico que contenían los compuestos IRM listados en la tabla 12 usando los métodos generales descritos anteriormente para los ejemplos 1-24. Cada IRM se formuló en una o más de las formulaciones modelo mostradas en las tablas 13 y 14. La tabla 15 sumariza las cremas de uso tópico que se prepararon.

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TABLA 12

21

22

23

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TABLA 13

24

TABLA 14

25

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TABLA 15

26

27

28

29

Las cremas de uso tópico de los ejemplos 29-135 se ensayaron usando el método de ensayo descrito más adelante. Los resultados se muestran en la tabla 16 más adelante en la que cada valor es la media de los valores de las 3 ratas del grupo de tratamiento.

Método de ensayo de inducción de MCP-1 mediante una única dosis

Se usan ratas hembra sin pelo CD (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) que pesan 200-250 gramos. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento y se dosificaron tres por grupo de tratamiento.

Las ratas se aclimatan a collares alrededor del cuello durante dos días consecutivos antes de una dosificación real. Se aplica una dosis de 50 \muL de crema activa o el placebo apropiado al costado derecho y se frota suavemente en la piel de la rata. A continuación, se pone un collar a las ratas y se las enjaula individualmente para impedir la ingestión del fármaco. En momentos seleccionados después del tratamiento, las ratas son anestesiadas y se recoge sangre (3 mL) por punción cardiaca. Se permite que la sangre coagule a temperatura ambiente. El suero se separa del coágulo vía centrifugación, y se almacena a -20ºC hasta que se analiza respecto a la concentración de MCP-1.

Tras la recogida de sangre, las ratas se sacrifican y sus pieles se separan. Se obtienen muestras de tejido (4 de cada sitio) tanto del lado tratado como del lado contralateral (no tratado) usando un punzón de biopsias de 8 mm, se pesan, se colocan en un criovial sellado de 1,8 mL y se congelan rápidamente en nitrógeno líquido. La muestra de tejido congelado se suspende a continuación en 1,0 mL de medio RPMI (Celox, Hopkins, MN) que contenga suero fetal de bovino al 10% (Sigma, St. Louis, MO), L-glutamina 2 mM, penicilina/estreptomicina, y 2-mercaptoetanol (RPMI completo) combinado con un juego de cócteles inhibidores de proteasas III (Calbiochem, San Diego, CA). El tejido se homogeneiza usando un equipo desgarrador de tejidos Tearor^{TM} (Biospec Products, Bartlesville, OK) durante aproximadamente 1 minuto. La suspensión de tejido se centrifuga a continuación a 2000 rpm durante 10 minutos con refrigeración para peletizar los residuos y el sobrenadante se recoge y se almacena a -20ºC hasta que se analiza respecto a la concentración de MCP-1.

Se compran ensayos ELISA para MCP-1 de rata a BioSource Intl. (Camarillo, CA) y se usan según las especificaciones del fabricante. Los resultados se expresan en pg/mL y los valores para las muestras de tejido se normalizan por 200 mg de tejido. La sensibilidad del ensayo ELISA para MCP-1 es 12 pg/mL.

TABLA 16

30

31

32

33

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Ejemplos 136-140

La tabla 17 sumariza formulaciones de uso tópico fabricadas según la presente invención sobre una base de porcentaje peso entre peso.

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TABLA 17

34

Las cremas de uso tópico de los ejemplos 136-140 se ensayaron usando el método de ensayo descrito más adelante. Los resultados se muestran en la tabla 18 más adelante en la que cada valor es la media de los valores de las 3 ratas del grupo de tratamiento. Los "animales normales" no recibieron ningún tratamiento.

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Método de ensayo de inducción de citoquinas mediante una única dosis

Las ratas se aclimatan a collares alrededor del cuello durante dos días consecutivos antes de una dosificación real. Se aplica una dosis de 50 \muL de crema activa al costado derecho y se frota suavemente en la piel de la rata. A continuación, se pone un collar a las ratas y se las enjaula individualmente para impedir la ingestión del fármaco. A las 6 horas después del tratamiento, las ratas se anestesian y se recoge sangre (3 mL) por punción cardiaca. Se permite que la sangre coagule a temperatura ambiente, se separa el del coágulo vía centrifugación, y se almacena a -20ºC hasta que se analiza respecto a las concentraciones de citoquinas.

Tras la recogida de sangre, las ratas se sacrifican y sus pieles se separan. Se obtienen muestras de tejido (4 de cada sitio) tanto del lado tratado como del lado contralateral (no tratado) usando un punzón de biopsias de 8 mm, se pesan, se colocan en un criovial sellado de 1,8 mL y se congelan rápidamente en nitrógeno líquido. La muestra de tejido congelado se suspende a continuación en 1,0 mL de medio RPMI (Celox, Hopkins, MN) que contenga suero fetal de bovino al 10% (Sigma, St. Louis, MO), L-glutamina 2 mM, penicilina/estreptomicina, y 2-mercaptoetanol (RPMI completo) combinado con un juego de cócteles inhibidores de proteasas III (Calbiochem, San Diego, CA). El tejido se homogeneiza usando un equipo desgarrador de tejidos Tearor^{TM} (Biospec Products, Bartlesville, OK) durante aproximadamente 1 minuto. A continuación, la suspensión de tejido se centrifuga a 2000 rpm durante 10 minutos con refrigeración para peletizar los residuos. El sobrenadante se recoge y se almacena a -20ºC hasta que se analiza respecto a las concentraciones de citoquinas.

Se compran ensayos ELISA para MCP-1 de rata a BioSource Intl. (Camarillo, CA) y se compran TNF-\alpha de rata a BD Pharmingen (San Diego, CA) y se usan según las especificaciones del fabricante. Los resultados se expresan en pg/mL y los valores para las muestras de tejido se normalizan por 200 mg de tejido. La sensibilidad del ensayo ELISA de MCP-1 es 12 pg/mL y la sensibilidad del ensayo ELISA de TNF-\alpha es 31 pg/mL.

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TABLA 18

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35

Claims

1. Una formulación farmacéutica, que comprende:

el compuesto modificador de la respuesta inmune (IRM) 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

un ácido graso;

un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono; y

un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad seleccionado de éteres de celulosa y carbómeros.

2. La formulación según la reivindicación 1, en la que la formulación comprende además un sistema conservante y un agente emulsionante.

3. La formulación según la reivindicación 1, en la que el agente hidrófilo que aumenta la viscosidad comprende un carbómero.

4. La formulación según la reivindicación 2, que comprende:

(a): 0,001 a 5% p/p de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

(b): 0,05 a 40% p/p de ácido isoesteárico;

(c): 1 a 30% p/p de un componente hidrófobo aprótico;

(d): 0,5 a 10% p/p de un agente emulsionante;

(e): 0,01 a 30% p/p de un sistema conservante; y

(f): 0,1 a 10% de un carbómero.

5. La formulación según la reivindicación 4, que comprende:

(a): 0,03 a 3% p/p de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

(b): 3 a 25% p/p de ácido isoesteárico;

(c): 3 a 15% p/p de un componente hidrófobo aprótico;

(d): 0,75 a 3,5% p/p de un agente emulsionante;

(e): 0,1 a 25% p/p de un sistema conservante; y

(f): 0,5 a 5% p/p de un carbómero.

6. Una formulación farmacéutica, que comprende:

el compuesto modificador de la respuesta inmune (IRM) 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

un ácido graso; y

un componente hidrófobo aprótico miscible con el ácido graso y que comprende un grupo hidrocarbilo de 7 ó más átomos de carbono.

7. La formulación según la reivindicación 6, en la que la formulación comprende además un sistema conservante.

8. La formulación según la reivindicación 1 ó 6, en la que el componente hidrófobo aprótico tiene un balance hidrófilo lipófilo de menos que 2.

9. La formulación según la reivindicación 1 ó 6, en la que el componente hidrófobo aprótico tiene un pKa mayor que 14,2.

10. La formulación según la reivindicación 1 ó 6, en la que la relación del componente hidrófobo aprótico al ácido graso es 0,025:1 a 600:1.

11. La formulación según la reivindicación 1 ó 6, en la que el porcentaje en peso combinado del componente hidrófobo aprótico y del ácido graso es 2 a 50.

12. La formulación según la reivindicación 1 ó 6, en la que el ácido graso es ácido isoesteárico.

13. La formulación según la reivindicación 1 ó 6, en la que el componente hidrófobo aprótico se selecciona de ésteres de ácidos grasos, hidrocarburos de 8 ó más átomos de carbono, y ceras.

14. La formulación según la reivindicación 13, en la que éster de ácido graso es miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dilinoleato de diisopropilo dímero, triglicérido caprílico/cáprico, cera de ésteres de cetilo, o sus combinaciones.

15. La formulación según la reivindicación 2 ó 7, en la que el sistema conservante comprende un agente solubilizante que potencia la acción conservante.

16. La formulación según la reivindicación 15, en la que el agente solubilizante que potencia la acción conservante comprende dietilenglicol monoetil éter, propilenglicol o una de sus combinaciones.

17. La formulación según la reivindicación 7, que comprende:

(a): 0,001 a 5% p/p de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable;

(b): 0,05 a 40% p/p de ácido isoesteárico;

(c): 1 a 30% p/p de un componente hidrófobo aprótico; y

(d): 0,01 a 30% p/p de un sistema conservante.

18. La formulación según la reivindicación 7 ó 17, que además comprende un agente emulsionante y un agente hidrófilo que aumenta la viscosidad.

19. La formulación según la reivindicación 18, en la que el agente hidrófilo que aumenta la viscosidad comprende un carbómero.