JP2000513009A

JP2000513009A - カルシトニン擬似体

Info

Publication number: JP2000513009A
Application number: JP10536926A
Authority: JP
Inventors: ベインダー，ナンド; ラブルー，ビレンダ; ストロープ，スティーブン; ベイゲル，ステファニ; マルティネス，テレサ; ペトリー，チャールズ; オルメ，マーク，ダブリュー．; マッケルナン，パトリシア，エイ．; ムーア，エンマ，イー．
Original assignee: ザイモジュネティックスインコーポレイテッド
Priority date: 1997-02-24
Filing date: 1998-02-23
Publication date: 2000-10-03
Anticipated expiration: 2018-02-23
Also published as: US6124299A; US6395740B1; WO1998037077A1; EP0968200A1; AU6179998A; JP3476203B2

Abstract

(57)【要約】カルシトニン擬似体として作用する化合物について述べる。これらの化合物は、骨吸収に関連する疾患を治療するのに有用である。この発明のカルシトニン擬似体には置換ピペラジン類が含まれる。また、この発明のカルシトニン擬似体は、カルシトニン受容体の活性を測定するためのライブラリーおよび検定法にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カルシトニン擬似体関連出願の相互参照この出願は、１９９７年２月２４日付け出願の米国仮特許出願第６０／０３８，９７１号および１９９７年１２月１日付け出願の米国仮特許出願第６０／０６７，０３７号の特典を主張するものである。なおこれらの出願は本願に援用するものである。発明の背景骨は動的組織であるから、成人骨格の恒常性は、骨吸収と骨形成の間の平衡を必要とする。破骨細胞と骨芽細胞がこの平衡に重要な役割を果しており、破骨細胞は骨吸収を起こし、骨芽細胞は新しい骨基質を合成して沈着させる。骨の恒常性の平衡異常は、骨粗しょう症、パジェット病、および上皮小体機能亢進症などの症状に関連がある。破骨細胞と骨芽細胞の活動は、全身ホルモン類と、成長因子類およびサイトカイン類の局所産生との間の複雑な相互作用によって調節される。カルシトニン、すなわち哺乳類の甲状腺と胸腺が分泌するペプチドホルモンが、骨の恒常性を維持するのに重要な役割を果している。カルシトニンは、破骨細胞の特異的なカルシトニン受容体に結合してこれを活性化することによって骨吸収を抑制して(The Calcitonins -Physiology and Pharmacology,Azria編、Karger、スイスバーゼル、１９８９年)、骨が血清中に放出するカルシウムの量が減少する。骨吸収のこの抑制作用は、例えば、痛みを伴う衰弱骨折を起こすことがない骨格質量の減少を特徴とする疾患である骨粗しょう症の治療薬としてカルシトニンを使用することによって、利用されている。また、カルシトニンはパジェット病の治療にも使用され、この場合、この疾患に付随する一次症状であることが多い骨痛を迅速に軽減する。また、この鎮痛効果は、骨粗しょう症または転移性の骨疾患が見られる患者でも実証されており、そして糖尿病性神経障害、癌、片頭痛および子宮摘出後にみられる痛みを軽減すると報告されている。骨痛の減少が起こった後、骨吸収が低下する。サケのカルシトニンは、ヒト型のカルシトニンより、骨吸収を阻止するのにかなり有効であることが報告されている。この観察結果を説明するために以下のいくつもの仮説が提示されている。すなわち、１)サケのカルシトニンは耐分解性が高い;２）サケのカルシトニンは代謝クリアランス速度（ＭＣＲ）が低い；そして３）サケのカルシトニンは、立体配座がわずかに異なり、その結果、骨吸収部位に対する親和性が高い。サケのカルシトニンをヒトに使用すると利点があるにもかかわらず、欠点もある。例えば、骨粗しょう症を治療する場合、平均費用は１週間当たり７５ドルを超え、そして予防投与を、毎日、５年間以上行わねばならない。米国では、カルシトニンは注射で投与しなければならず、この薬剤に対する適応症は、通常、命にかかわる疾患ではないので、患者の服薬遵守度が低いことである。さらに、カルシトニンを長期間使用すると、カルシトニン療法に対する耐性が起こることがある。この耐性、すなわち「逸脱現象（escape現象）」の引金になるものが何であるか分かっていない(BileziKian他編「Principles of Bone Biol ogy」１０９３頁、米国ニューヨークAcademic Press; Raisz他、Am．J．Med.、４３巻６８４〜６９０頁、１９６７年；McLeod & Raisz、 Endocrine Res．Comm .、８巻４９〜５９頁、１９８１年；Wener他、Endocrinology、９０巻７５２〜７５９頁、１９７２年；およびTashjian他、Recent Prog．Horm．Res.、３４巻２８５〜３０３頁、１９７８年参照)。カルシトニン擬似体を、天然のカルシトニンの代わりにまたは天然のカルシトニンとともに順に使用すると、長期間の使用中にかような治療に対する耐性が発生するのを避けるのに役立つであろう。その上に、いくらかの患者には、非ヒトカルシトニンに対する抗体が生成する。このような患者に対して、カルシトニン擬似体は有用であろう。当該技術分野で要望されているのは、骨吸収を抑制する別の方法である。驚くべきことに、この発明は、これらの目的およびその外の目的を達成しているのである。発明の要約この発明は、カルシトニン擬似体である化合物を単離して提供するものである。用語「カルシトニン疑似体」は、この明細書で使用する場合、カルシトニンとカルシトニン受容体の相互作用によって生成する効果に似せた性能を有し、このような相互作用によって、アデニル酸シクラーゼ゛によるＧタンパク質依存性活性化反応（G-pro tein-mediated activation）を刺激する化合物を意味する。したがって、これらの化合物は、カルシトニンが仲介する疾患を治療するのに有用である。この発明のカルシトニン疑似体として、ピペラジン誘導体があり、そのピペラジン環の窒素原子は各々置換アリール基によってアルキル化またはアシル化されている。この発見に基づき、この発明は、骨粗しょう症、パジェット病、上皮小体機能亢進症、骨軟化症、歯周欠損（骨損失の予防）、悪性高カルシウム血症、幼児の特発性高カルシウム血症などの疾患を治療するのに有用な骨吸収の抑制方法を提供するものである。また、この発明のカルシトニン疑似体は、急性膵炎および胃腸障害を治療する際に胃液分泌を抑制するのに使用できるし、特に骨痛に用いる鎮痛薬として使用することもできる。この明細書に記載されているカルシトニン疑似体は、単独でまたは他の治療薬剤と組み合わせて使用できる。他の側面で、この発明は、一つの固体支持体に連結されているかまたは多数の固体支持体に結合されているカルシトニン疑似体のライブラリーを提供するものである。この発明は、さらに、これらライブラリーの製造方法、および前記連結されたピペラジン誘導体のカルシトニン受容体に対する相対的結合効率を測定するためライブラリーを選別する方法を提供するものである。図面の簡単な説明図１と２は、この発明の化合物類を製造するための合成図式である。図３は、この発明の化合物類を、個々にまたはライブラリーのメンバーとして固相合成する一方法を示す。図４Ａ〜４Ｃは、カルシトニンの逸脱を測定する頭蓋冠検定法に用いる累積全カルシウム量（ｍｇ％）対インキュベーション時間（ｈｒ）のグラフを示す。発明の詳細な説明Ｉ．略語この明細書では以下の略語を使用する。Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。ＩＩ．カルシトニン擬似体この発明に有用なカルシトニン擬似体は、カルシトニンとその受容体の相互作用に似た性能を有し、この似ていることによって、アデニル酸シクラーゼのＧタンパク質依存性活性化反応を刺激する化合物である。これらの擬似体は下記式で表される。上記式において、文字ＡとＢは各々独立して、アリール基、置換アリール基、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングまたはこれらの基を結合させた基を示す。その結合は、縮合結合でも共有結合でもよい。炭素環式基と複素環式基の例としては、ミクロヘキシル、ミクロヘキセニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびチアゾリルがある。上記のように、ＡとＢは各々アリール基でもよい。用語「アリール」は、芳香族置換基を意味し、単一のリングでもよく、または、ともに縮合されているか、共有結合されているかまたはエチレン若しくはメチレンの部分などの共通の基に連結されている多重リングでもよい。これらの芳香族リングは各々ヘテロ原子を含有していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチル、チエニル、ピリジルおよびキノキサリルがある。さらに、これらアリール基は、他の場合には水素原子が占有している、アリール基の任意の位置で、分子の他の部分に連結させてもよい（例えば、２ −ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルなど）。また、これらアリール基は、任意の炭素環式基または複素環式基とともに、任意に置換されていてもよい。これら置換基は、一般に、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキル、または付加アリール基である。用語「アルキル」は、この明細書で使用する場合、飽和炭化水素基を意味し、直鎖若しくは分枝鎖（例えば、エチル、イソプロピル若しくはｔ−アミル）または環式（例えば、シクロブチル、シクロプロピル若しくはシクロペンチル）でもよい。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基である。この明細書および特許請求の範囲の数値の範囲は、すべてその上限と下限を含むものとする。用語「アルコキシ」は、他の炭化水素基に共有結合できる酸素置換基を有する上記アルキル基を意味する（例えば、メトキシ、エトキシおよびｔ−ブトキシ）。記号Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの実施態様で、Ｒ¹とＲ²はともに結合して、飽和または不飽和の４員、５員、６員または７員のリングであるリングを形成してもよい。リングが不飽和であるこれら実施態様の場合、そのリングは、芳香族リング（例えば、フェニル若しくはナフチル）またはヘテロ芳香族リング（例えば、ピリジル、チエニル、イミダゾリル）でもよい。記号Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合（bond）または２価の基、すなわち、 −ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−若しくは− Ｃ（Ｓ）−を示す。なお、これらの基の中のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。好ましい実施態様で、Ｙ²は２価の基であり、それぞれ− Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−ＣＨ₂−で表されるカルボニル、チオカルボニルまたはメチレンである。他の好ましい実施態様で、Ｙ¹は−ＮＨＣ（Ｏ）− 、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。文字ｎはゼロ〜４の整数を示す。一群の好ましい実施態様のカルシトニン擬似体は、下記式で表されるピペラジンベースの化合物である。この式において、記号Ｙ¹とＹ²は上記意味をもっている。記号Ｓ¹¹ 、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は各々、独立して連結されている芳香族リングの置換基であり、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールである。特に好ましい実施態様において、Ｙ¹は−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂− であり、Ｙ²は−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶ は各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを示す。特定の好ましい実施態様において、各芳香族リングの置換基の少なくとも一つそして好ましくは少なくとも二つは水素以外の基である。最も好ましくは、これら置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシである。この発明に用いられるカルシトニン擬似体は、当業技術者に知られている標準の合成方法で製造することができる。ピペラジン誘導体を目標とする一般的な合成図式を図１に示す。すなわち、モノ保護ピペラジン（例えばｔ−ＢＯＣ−ピペラジン）を、アリールイソシアネートで処理して尿素１ａを提供できる。１ａから保護基を除くと１ｂが得られ、その１ｂは、通常の方法によって、例えば、ほぼ置換ハロゲン化ベンジルまたは置換塩化ベンゾイルでアルキル化またはアシル化してそれぞれ１ｃと１ｄを提供することができる。あるいは、ｔ−Ｂｏｃピペラジンを、図２に示すような還元的アミノ化のルートを用いてアルキル化してもよい。例えば、芳香族アルデヒドで還元的アルキル化を行った後、その保護基を除いて、次いで、残っているピペラジンの窒素をアリールイソシアネートまたはアルキルイソシアネートによってアシル化することができる。米国特許第５，２８６，７２８号および同第５，３８４，３１９号に、類縁化合物の製造について記載されているのと類似のさらに他の製造方法を利用できる。なお、これら特許の開示内容はこの明細書に援用するものである。この発明のカルシトニン擬似体を目標とする他の合成法では、まず、適切に置換されたヒドロキシベンズアルデヒドを、Ｗａｎｇ樹脂などの固体支持体に連結させる。次に、その遊離アルデヒド基を、ＢＯＣ−ピペラジンなどのモノ保護ジアシンを用いて、還元的アルキル化反応に付す。次にその保護基を除き、次いで前記樹脂に結合させた化合物を、各種の薬剤、例えばカルボン酸類、イソシアネート類、イソチオシアネート類またはハロゲンかスルホニル類などでアシル化する。ピペラジン類を含むこれらモノ保護ジアシン類は、市販されているかまたは有機合成の当業技術者に知られている各種の方法で製造することができる。一つの方法では、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを利用するＭｉｔｓｏｎｏｂｕアルキル化法でＷａｎｇ樹脂に連結させる。次に、上記樹脂に結合させた化合物の遊離アルデヒド基を、ボラン−ピペラジン錯体を用いて、ＢＯＣピペラジンで還元的にアルキル化する。次に、そのＢＯＣ基を、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて選択的に除き、次いで、その遊離窒素をアリールイソシアネートでアシル化する。得られた化合物を、次に、例えば５０％ＴＦＡ／ＤＣＭを３０分間用いる標準の方法で開裂させる。当業技術者は、例えば、March著「Advanced Organic Chemistry」第四版、米国ニューヨークWiley-Interscience、１９９２年に記載されているアシル化反応およびカップリング反応用の他の試薬を用いて、樹脂上での合成の順序を逆にすることを含めて、この発明の化合物の別の製造方法がいくつも存在することが分かるであろう。なお、上記著書はこの明細書に援用するものである。ＩＩＩ．生体外での使用この発明の化合物は、ヒトを含む温血動物に投与されて、カルシトニンとその受容体の生体内での相互作用をまねることができる。この発明の一つの側面において、この発明のカルシトニン擬似体は、カルシトニンが有用な欠陥の治療に用いると有利であると考えられる。特に、この発明のカルシトニン擬似体は、骨の代謝を調節しかつ血清カルシウムを減らすのに有用である。この発明のカルシトニン擬似体は、ヒトを含む温血動物に投与されて、カルシトニンとその受容体の生体内での相互作用をまねることができる。したがって、この発明には、骨に関連する障害の治療方法が含まれる。このような骨に関連する障害としては、限定されないが、骨粗しょう症、パジェット病、上皮小体機能亢進症、骨軟化症、歯周欠損(骨損失)、悪性高カルシウム血症、幼児の特発性高カルシウム血症および他の類縁疾患がある。また、カルシトニン疑似体は、特に、骨痛を軽減するための鎮痛剤として有用であると考えられる。カルシトニン擬似体は、さらに、骨吸収を抑制するのに有利であると考えられる。また、この発明のカルシトニン擬似体は、急性膵炎および胃腸障害を治療する際、胃液分泌を抑制するのに使用することもできる。この発明の上記方法は、これらの症状を、その急性または慢性の段階で治療するのに使用できる。この発明のカルシトニン擬似体の医薬としてまたは治療面で有効な量を、非経口、経口、鼻腔内、直腸内、局所、経皮などの投与を行うための医薬としてまたは治療の面で許容される担体と共に、、通常の方法で配合することができる。配合物は、さらに１種以上の希釈剤、充填剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、添加剤などを含有していてもよく、例えば、液剤、粉末剤、乳剤、坐剤、リポソーム剤、経皮吸収パッチ剤および錠剤などの形態で提供できる。いくつもの生体重合体のうちのいずれかを含有する徐放すなわち延長放出の送達システム（生物学ベースのシステム）、リポソーム類を利用するシステムおよび重合体送達システムも、この明細書に記載されている組成物と共に利用して、カルシトニン擬似体の連続的なまたは長期間の供給源を提供できる。このような徐放システムは、例えば、経口、局所および非経口の用途に使う配合物に利用できる。用語「医薬としてまたは治療面で許容できる担体」は、有効成分の生物活性の効力を阻害することなく、かつ宿主または患者に対して有毒でない担体媒体を意味する。当業技術者は、適当な方式で、かつ、Gennaro編「Remington's Pharmaceutical Sciences」Mack Publis hing Co.、米国ペンシルベニア州、１９９０年に開示されているような許容される常法にしたがって、この発明の配合物を配合することができる（なお、この文献はすべて本明細書に援用するものである）。これらの化合物は経口または非経口で投与することが好ましい。かようなカルシトニン擬似体の「医薬としてまた治療面で有効な量」とは、この明細書で使用する場合、所望の生物学の成果を誘発するのに十分な量である。その成果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の軽減、または生物システムのその外の望ましい変化である。例えば、カルシトニン擬似体の有効量は、自覚症状が軽減するか、または臨床医などの視覚のある観察者が客観的に確認できる改善を行う量である。特にカルシトニン擬似体のかような有効量によって、血清カルシウムが減少し、骨吸収が抑制され、胃液分泌が抑制されまたは他の有益な効果が得られる。カルシトニン擬似体の有効量は、治療される疾患または症状によって、広範囲にわたって変えることができる。カルシトニン擬似体の投与量と、配合物中の濃度は、選択される賦形剤、投与経路、特定の擬似体の効力、患者の臨床症状、配合物中の化学物の副作用および安定性によって決まる。したがって、臨床医は、当該患者または類似の患者による臨床経験によって、配合物の投与量のみならず、配合物中に適量な濃度の有効成分を含有する適当な製剤を採用する。このような量は、一部、患者の治療すべき特定の症状、年齢、体重および一般的健康状態、ならびに当業技術者にとって明らかな他の因子によって決まる。一般に、投与量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲内である。好ましくは０．５〜５０ｍｇ／患者体重ｋｇである。特定の化合物の投与量は、実験動物に対する生体外（vitro）または半ビボ（exvivo）の試験結果から決定することができる。生体外または半ビボで有効であることが確認された化合物の濃度が、動物実験に対する指標を与え、作用部位に類似の濃度を与える投与量が算出される。実験動物で有効であることが確認された投与量によって、一般にヒトに対する投与量が一桁の範囲内で予測される。カルシトニン擬似体の生体内の効力を試験するのに、十分確立された動物モデルを利用できる。例えば、低カルシウム血症のラットのモデルは、血清カルシウムに対する合成カルシトニン擬似体の作用を確認するために使用することができ、そして卵巣を摘出されたラットまたはマウスは、骨粗しょう症に対するモデル系として使用できる。エストロゲン欠乏症の初期段階で、これらのモデルとヒトに見られる骨の変化は、定期的に類似している。カルシトニンは、卵巣を摘出されたヒトおよびラットにおける骨の損失を防止するのに有効な薬剤であることが報告されている（Mazzuoli他、Calcif.Tissue Int.、４７巻２０９〜２１４頁、１９９０年； Wrongski他、Endocrinology、１２９巻２２４６〜２２５０頁、１９９１年）。この発明の組成物は、投与するのに単位剤形で提供することが好ましい。用語「単位剤形」は、ヒトの患者と動物に対する単位投与量として適切な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、必要な医薬希釈剤、担体または賦形剤と組み合わせて所望の医薬作用をもたらすために算出された、予め決められた量の活性物質を含有している。単位剤形の例としては、バイアルびん、アンプル、錠剤、カプレット、ピル、粉末、顆粒、点眼液、経口若しくは点眼用の液剤および懸濁剤、眼科用軟膏、および水中油型乳剤がある。製造法、配合法および投与法は、当業技術者には知られている（一般にRemington's Pharmaceutical Science、第１５版、米国ペンシルベニア州イーストン所在のMack Publishing Co.、１９９０年参照）。この発明を実施するのに使用されるこの発明の化合物の投与量は、所望の効果をもたらすのに有効な投与量である。個々の患者に対し適当な有効投与量の推定は、処方を行う通常の医師または他の適当な開業医の技側の範囲内で十分に行える。臨床医は、指針として、Physiclan's Desk Reference、第４８版、Medical Economics Data Production Co.、米国ニュージャージー州０７６４５−１７４２モントベール、１９９４年などの情報源から通常入手できるアドバイスを利用できる。ＩＶ．カルシトニン擬似体のライブラリーこの発明は、別の側面で、カルシトニン擬似体のライブラリーを提供するものであり、そのライブラリーの各メンバーは下記式で表される。上記式中、Ｓ⁰は固体支持体を表し、Ｌは単結合、スペーサーまたは連結基を表し、そしてＡ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²およびｎは前記式Ｉで表される化合物について先に述べた基を表す。上記固体支持体は、生物、非生物、有機物、無機物またはこれらを組み合わせた支持体でもよく、粒子、ストランド、沈殿物、ゲル、シート、チュービング、球体、容器、毛細管、パッド、スライス、フィルム、プレート、スライドガラスなどとして存在している。固体支持体は平坦でもよいが、別の表面形態であってもよい。例えば、固体支持体は、合成が行われる凸領域または凹領域を有していてもよい。実施態様によっては、固体支持体は、適当な光吸収特性を提供するものが選択される。例えば、固体支持体は、重合させたラングミュアーブロジェット膜、官能基化ガラス（functional glass）、Ｓｉ、Ｇｅ、ＧａＡｓ、ＧａＰ、ＳｉＯ₂、ＳｉＮ₄、改質ケイ素、または（ポリ）テトラフルオロエチレン、（ポリ）ビニリデンジフルオリド、ポリスチレン、ポリカーボネート若しくはその組み合わせなどの各種のゲル若しくは重合体の中の一つでもよい。その外の適切な固体支持体の材料は、当業技術者であれば容易に分かるであろう。他の実施態様で、固体支持体の表面は、反応性基を有しており、その反応性基はカルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、チオールなどでもよい。好ましい固体支持体は、有機重合体のビーズである。固体支持体には、任意のスペーサーまたは連結基Ｌが結合されている。スペーサーの分子としては、メンバーが全部そろったライブラリー中の受容体リガンドを、そのライブラリーに暴露された受容体と自由に相互作用させるのに十分な長さの分子が好ましい。スペーサーは、存在する場合、一般に６〜５０個の原子の長さを有し、連結される受容体リガンドを十分に暴露させる。スペーサーまたは連結基Ｌは、表面連結部分とリガンド連結部位を有している。表面連結部分は、固体支持体に直接連結するＬの部分である。この部分は、例えば（ポリ）トリフルオロクロロエチレンの表面を有する支持体を用いて炭素−炭素結合を介して、または好ましくはシロキサン結合によって（例えば固体支持体としてガラスまたは酸化ケイ素を用いて）固体支持体に連結することができる。支持体の表面とのシロキサン結合は、一実施態様で、トリクロロシリル基またはトリアルコキシシリル基を有する表面連結部分の反応を介して形成される。スペーサーまたは連結基もリガンド連結部位を有している。受容体リガンドに連結するのに適している官能基としては、アミン類、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシルがある。表面連結部分とリガンド連結部位は、アルキレン基類（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンなど）、２〜１４個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマー類、ジアミン類、二酸類、アミノ酸類、ペプチド類またはその組み合わせを含む各種の基によって引き離すことができる。さらに、スペーサーのこの部分は、その親水性／疎水性に基づいて選択して、受容体に対するリガンドの提示を改善することができる。Ｌのこの部分は、ポリエチレングリコール類、アルキレン、多価アルコール、ポリエステル、ポリアミン、ポリホスホジエステルおよびその組合せで構築することができる。Ｌの遠位末端に連結される受容体リガンドは、この明細書では、カルシトニン擬似体とも呼称する。固体支持体の予め選択された領域に或いは個々の固体支持体に連結されるリガンドは、各々独立して、上記式（Ｉ）で表される化合物である。これらの化合物は、各々、一般に、前記擬似体の「Ａ」リングに存在するヒドロキシル官能性（−ＯＨ）を通じて、連結基またはスペーサーに連結される。ライブラリーは、事実上、任意の数の異なるメンバーを有し、そして与えられた用途において選別したい化合物の数または種類によって、および専門家の合成能力によってのみ限定される。一群の実施態様において、ライブラリーは２〜１００のメンバーを有している。他の群の実施態様では、一つの固体支持体上に、１００〜１０，０００のメンバー、好ましくは１０，０００〜１，０００，０００のメンバーを有する。好ましい実施態様において、ライブラリーは１ｃｍ²当たりの既知の位置に１００のメンバーを超える密度を有し、好ましくは、１ｃｍ² 当たり１，０００を越え、そしてより好ましくは１ｃｍ²当たり１０，０００を超える密度を有している。ライブラリーの製造この発明のライブラリーは、当業技術者に知られている各種の固相法を用いて製造できる。その製造方法を、図３に参照して一般的に説明する。図３（単一化合物の合成だけを例示する）に示すように、連結基が固体支持体に連結され、複数の利用可能なリガンド連結部位を有する誘導体化固体支持体を提供する。その誘導体化支持体の前記部位に、適切に置換されたヒドロキシベンズアルデヒドが連結される。次に、その遊離アルデヒド基は、ＢＯＣ−ピペラジンなどのモノ保護されたジアミンを用いて、還元的アルキル化がなされる。次に、その保護基が除去されて、その樹脂に結合された化合物は、各種の薬剤、例えばカルボン酸類、イソシアネート類、イソチオシアネート類、またはハロゲン化スルホニル類でアシル化される。ピペラジン類を含む前記モノ保護されたジアミン類は、商業的に入手できるが、有機合成の当業技術者に知られている各種の方法によっても製造できる。一群の実施態様で、前記ライブラリーの化学的に別個の各メンバーが別個の固体支持体上に合成される。各種の固相法の一層詳細な考察は、後記の諸特許および諸刊行物に見られる。基板上のライブラリーライトディレクテッド法（light-directed method）単一の固体支持体を用いるこれらの実施態様の場合、この発明の受容体リガンドのライブラリーは、例えば、「ライトディレクテッド」法「ＶＬＳＩＰＳ（登録商標）法として知られる一群の方法のうちの一方法」を使って製造できる。これらの方法は、米国特許第５，１４３，８５４号に記載されている。なお、この特許はこの明細書に援用するものである。フローチャネル（flow channel）法またはスポッティング（spotting）法単一の基板上にライブラリーを合成するのに利用できる追加の方法は、米国特許第５，３８４，２６１号に記載されている。なお、この特許は全目的のためこの明細書に援用するものである。この特許に開示されている方法では、（１）予め決められた領域上に「スポッティング」を行うことによって、薬剤が基板に送達される。しかし、スポッティングと流動を組み合わせることのみならず他の方法も利用できる。各々の場合は、基板の特定の活性化された領域は、モノマーの溶液が各種反応部位に送達されるとき、他の領域から機械的に分離される。ピンベース法（pin-based法）この発明の化合物とライブラリーを製造するのに有用な他の方法として「ピンベース法」がある。この方法は、米国特許第５，２８８，５１４号に詳細に記載されている。なお、この特許はこの明細書に援用するものである。この方法は、複数のピンなどの延出部を有する基板を利用する。これらのピンは、各々、トイレ中の個々の薬剤容器中に同時に挿入される。通常の実施態様で、９６個ピン／容器のアレイが使用される。ビーズベースの方法（bead based法）この発明の化合物とライブラリーを合成するのに有用な他の方法として「ビーズベース合成法」がある。ビーズベース合成法の一般的な取り組みは、公開された国際特許願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４１４５号（１９９３年４月２８日出願）に記載されている。なお、この特許願の開示内容はこの明細書に援用するものである。一群の好ましい実施態様で、カルシトニン擬似体のライブラリーがビーズベースの合成法を用いて製造される。簡単に述べると、ビーズは、スペーサーまたは連結基、例えば、アミノアルキルトリエトキシシランで適切に修飾されて、合成開始部位としてアミノ基を有するビーズが得られる。連結基が、これらのアミノ基に連結されて、下記式で表される誘導体化ビーズが得られる。 −Ｌ−Ｓ⁰ 上記式中、Ｓ⁰は固体支持体であり、そしてＬはスペーサー（アミノアルキルシラン）と連結基の結合体である。その連結基に、リガンドを連続して構築するのに適した官能性を有する「Ａ」リング（例えば、芳香族リング）を連結する。いくつかの実施態様で、上記官能性は、例えばそのＦＭＯＣカルバメートとして保護される。当業技術者であれば、この発明のライブラリーを製造するのに使用するため、いくつもの保護基を利用できることが分かるであろう。用語「保護基」は、この明細書で使用する場合、分子中の一つの反応性部位を塞ぐよう設計されているいずれかの基を意味し、一方、化学反応は他の反応性部位で行われる。さらに詳しく述べると、この発明で用いられる保護基は、Greene他著、「Protec tive Groups In Organic Chemistry」第二版、John Wiley & Sons、米国ニューヨーク、１９９１年に記載のいずれかの基でよい。なお、この文献はこの明細書に援用するものである。特定の合成法に用いる保護基の適正な選択は、その合成法に用いられる全体の方法によって決まる。例えば、以下に考察される「ライトディレクテッド」合成法の場合、その保護基は、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメートなどの光不安定性保護基であり、このような保護基は、公開された国際特許願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０１６２号（１９９３年１０月２２日付け出願）に記載されている。なお、この特許願はこの明細書に援用するものである。他の方法の場合、保護基は化学的法で除くことができ、Ｆｍｏｃ、Ｄｍｔなどの当業技術者に知られている基がある。これら保護基の選択は、合成されているライブラリーのメンバーの他の特徴とのこれら保護基の適合性のみならず、これら保護基を選択的に除去する条件によって決める。例えば、光不安定性の官能性がある場合、その保護基は、化学的な手段（すなわち、希釈された酸若しくは塩基または水素化分解法の利用）によって選択的に除去可能でなければならない。したがって、ＦｍｏｃとＢｏｃは、選択的に除去可能な保護基の二つの例にすぎない。固体支持体上のリンカーに、適切に保護された「Ａ」リングを連結した後、、その「Ａ」リングを選択的に誘導体化することができる。この誘導体化は、まず保護基を除去し、次に所望の窒素含有複素環を合成部位に連結することによって達成される。次いで、その複素環部分の第二の保護基を除去して、適当な構築ブロックの遊離アミンをその部位に共有結合させる。例えば、このルートで合成できるピペラジン誘導体の多様なことは、使用できる構築ブロックのコンビナトリアルアレイの結果である。たとえアミノアルキルトリエトキシシラン、これら構築ブロックは、アミノ酸とペプチド、カルボン酸およびイソシアネートを含む各種の官能基を有する化合物から選択することができる。例えば、ＣＲＥ−ルシフェラーゼ検定法によって検定されるようなカルシトニン様活性を保持するこれらの化合物だけがこの発明の範囲内に入っている。カルシトニンの受容体は、Ｇタンパク質の受容体のファミリーのメンバーであり、アデニル酸シクラーゼの活性化を通じてシグナルを伝達して、細胞ｃＡＭＰのレベルを上昇させる（Lin他、Science、２５４巻１０２２〜１０２４頁、１９９１年）。この検定システムは、カルシトニンの受容体を刺激してシグナルの伝達を開始できるカルシトニンではない他の分子を検出するカルシトニン受容体の性能を利用している。受容体の活性化は、（１）アデニル酸シクラーゼの活性の測定（Salomon他、A nal．Biochem.、５８巻５４１〜５４８頁１９７４年；AlvarezおよびDaniels，A nal．Biochem.、１８７巻９８〜１０３頁１９９０年）；（２）通常の放射線免疫検定法を用いて行う、細胞内ｃＡＭＰのレベルの変化の測定（Steiner他、J． Biol．Chem.、２４７巻１１０６〜１１１３頁１９７２年；HarperおよびBrooker ,J．Cyc．Nucl．Res.、１巻２０７〜２１８頁１９７５年）；または（３）ｃＡＭＰシンチレーション近接検定（ｃＡＭＰ scintillation proximity assay）（ＳＰＡ）法（Amersham Corp.、米国イリノイ州アーリントンハイツ）の使用によって検出できる。これらの方法は感度と精度を提供するが、検定を行う前にかなりの試料処理を必要とし、時間がかかり、放射性同位元素の使用を要することがあり、大規模のスクリーニング検定法としては扱いにくいであろう。別の検定システム「国際特許願公開第ＷＯ９６／３１５３６号（この特許願は全体をこの明細書に援用するものである）に記載のシステム」は、ｃＡＭＰのレベルが高いため、サイクリックＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）−ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を、カルシトニン受容体を発現する細胞内では誘発できるが、カルシトニン受容体の発現を欠いている細胞内で誘発できない物質を選ぶ必要がある。このような細胞としては、例えば、Ｂｏｒｉｓ／ＫＳ１０−３ハムスターカルシトニン受容体および幼ハムスターの腎臓細胞（ＢＨＫ５７０細胞）内のＣＲＥ−ルシフェラーゼレポート遺伝子を発現する）またはＨｏｌｌｅｘ１（国際特許願公開第ＷＯ９６／３１５３６号に記載されているように、ＢＨＫ細胞内でヒトカルシトニン受容体およびＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する）またはＫＺ１０ −２０−４８／ｐＬＪ６−４−２５（ＢＨＫ細胞内でヒトグルカゴン受容体およびＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する）がある。ヒトグルカゴン受容体は、アデニル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの増大によってシグナルを伝達するＧタンパク質共役型受容体のファミリーの他のメンバーである。このＣＲＥ−ルシフェラーゼ検定法は、カルシトニン擬似体がＧタンパク質共役型受容体カルシトニン受容体を刺激するときに、トリガーされる多段階シグナル伝達経路の最終結果を測定する。この経路は複雑であり、カルシトニン受容体の下流の複数のポイントでルシフェラーゼの転写を誘発する多数の機構を提供するので、カルシトニン特異的でない（例えば、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接活性化）。非特異的誘導物質によってトリガーされるいずれの応答も、上記のカルシトニン受容体陰性細胞系を用いて対抗選別（counter scre ening）することによって除かれる。上記説明と下記実施例は、本来、例示を目的として提供し、この発明を限定するものではない。この明細書に記載のシステムの操作条件、材料、手順のステップなどのパラメータが、この発明の精神と範囲から逸脱することなく各種の方法でさらに変形または置換できることは、当業技術者であれば容易に分かるであろう。実施例実施例１１．１擬似体３の合成この実施例は、図２に示す図式を利用して、市販の出発物質から、下記カルシトニン擬似体３の合成を示す。ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（８．６ｇ）１００ｍｍｏｌ）と、３，３，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１００ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と混合し、次いで、透明な溶液が得られるまで攪拌した。酢酸（６．０ｇ）を添加し、次に４７ｇの分子ふるい（４Å）を添加した。ゆるやかに１時間攪拌した後、混合物を氷中で冷却し、次いでゆるやかに攪拌しながら、ＮａＣＮＢＨ₄（６．１ｇ、１００ｍｍｏ１）を、少量ずつ、１．５時間かけて添加した。攪拌を７０時間続けた後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成した油状残留物を、水とＮＨ₄Ｃｌ１０ｇで処理した。得られた懸濁液を攪拌し、固体のＫＨＳＯ₄を用いてｐＨを約４まで酸性にした。生成した懸濁液をＮａＨＣＯ₃で中和し次いでＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、半固体の残留物を得た。その残留物を無水エーテルを用いて研和し、結晶性固体を濾別して冷エーテルで洗浄した。その固体を、２時間風乾し、次に２時間減圧下乾燥して、ｍ．ｐ．が１５３〜１５５℃の固体の化合物１「ＦＡＢＭＳ：３６７（ＭＨ＋）」８．６３ｇを得た。上記固体の一部分（７．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、冷却された９５％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、氷中で３０分間攪拌し、次いでＴＦＡを減圧下で除去した。残留物を水で処理し、１ＮＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性にし、エーテルで抽出した（３×２０ｍＬ）。得られた水性層を氷中で冷却し固体Ｎａ₂ＣＯ₃で中和し、次に１ＮＮａＯＨでｐＨを１０に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５×４０ｍＬ）。水性層をＮａＣｌで飽和し、次いで再びＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ抽出液を合して、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて化合物２を得た。化合物２は、減圧デシケータ内で一夜乾燥し、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、次いで氷中で冷却した。化合物２の冷却攪拌溶液に、３−トリフルオロメチルイソシアネート（３．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を、少量ずつ添加した。この反応を、イソシアネートの消費量および遊離アミノの消費量の両者について監視した。イソシアネートを添加する毎に、反応混合物を２０分間攪拌してから一部分を取り出してＴＬＣで測定した。最後の添加を行った後、反応混合物を一夜攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を１０分間攪拌し次にＥｔＯＡｃで抽出した（５×５０ｍＬ）。有機層を、水（２×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次に減圧下で乾燥した。残留物をエーテルに溶解して数時間保持したところその間に結晶塊が析出した。その結晶塊を濾別し、冷エーテルで洗浄し次いで風乾した。減圧デシケータで一夜さらに乾燥して、生成物の化合物３（８５０−０２７７）（７．５ｇ、ｍ．ｐ．７９−８２℃）を得た。スペクトルデータは、提案された構造と一致した。１．２５０−０２３１の合成この実施例は、先に１．１章で示した図式を利用して、市販の出発物質からのカルシトニン擬似体５０−０２３１の合成を示す。簡単に述べると、ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）と酢酸バニリン（１００ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と混合し、透明な溶液が得られるまで攪拌する。酢酸（６．０ｇ）を添加し、次に分子ふるい（４Å）４７ｇを添加する。ゆるやかに１時間攪拌した後、混合物を氷中で冷却し、次いでゆるやかに攪拌しながら、ＮａＣＮＢＨ₄（６．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、１．５時間かけて添加する。攪拌を７０時間続け、混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で蒸発させる。得られた油状残留物を水およびＮＨ₄Ｃｌ１０ｇで処理する。得られた懸濁液を攪拌し、固体のＫＨＳＯ₄でｐＨ約４まで酸性にする。得られた懸濁液をＮａＨＣＯ₃で中和し、次いでＥｔＯＡｃで徹底的に抽出する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次に減圧下で濃縮して半固体の残留物を得る。その残留物を無水エーテルで研和し、次に結晶性固体を濾別して冷エーテルで洗浄する。得られた固体を２時間風乾し、次に２時間減圧乾燥する。得られた固体の一部分（２０ｍｍｏｌ）を、冷却された９５％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を氷中で３０分間攪拌し、次いでＴＦＡを減圧下で除去する。残留物を水で処理し、１ＮＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性にし、次いでエーテルで抽出した（３×２０ｍＬ）。水性層を氷中で冷却し固体Ｎａ₂ＣＯ₃で中和し、次に１ＮＮａＯＨでｐＨを１０に調節する。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出する（５×４０ｍＬ）。水性層をＮａＣｌで飽和させ、次にＥｔＯＡｃで再び抽出する（２×３０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃによる抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で乾燥する。その化合物を、減圧デシケータ内で一夜乾燥し、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却する。上記の冷却された撹拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に３−トリフルオロメチルイソシアネート（３．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、少量ずつ添加する。その反応を、イソシアネートの消費量および遊離アミノの消費量の両者について監視する。イソシアネートを添加する毎に、反応混合物を２０分間攪拌して後、一部分取り出してＴＬＣによる測定を行う。イソシアネートの最後の添加を行った後、その反応混合物を一夜攪拌する。ＤＭＦを減圧下で除去し、次にその残留物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出する（５×５０ｍＬ）。有機層を水（２ ×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させる。残留物をエーテルに溶解し、次に数時間保持し、その間に結晶塊が析出する。その結晶塊を濾別し、冷エーテルで洗浄し、次いで風乾する。追加の乾燥を減圧デシケータで一夜行い、下記生成物の化合物５０−０２３１を得る。実施例２この実施例は、ピペラジンが二つのベンジル基で置換されているカルシトニン擬似体の製造について述べる。簡単に述べると、ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジンを、上記の還元的アルキル化の条件を用いて、第一の置換アリールアルデヒドでアルキル化する。次に生成物を脱保護し、次いで最初の還元的アルキル化の条件に類似の条件を用いて、第二の置換アリールアルデヒドでアルキル化する。この一般的な手順および実施例１の手順を用いて製造できる化合物類を、以下に述べるＣＲＥ−ルシフェラーゼ検定法で測定した活性と共に以下の表に示す。 ¹化合物８５０−０２３１は、この明細書では、化合物５０−０２３１、化合物８５０−０２７６および化合物５０−０２７６とも呼称される。実施例３この実施例は、この明細書に記載されている化合物を、治療法に使う場合および他のカルシトニン擬似体を開発するための結合検定法の標準として使う場合について評価するのに利用できる生体外および半ビボの検定法の両者を提供する。３．１カルシトニン擬似体の活性の検定法：カルシトニン擬似体のＣＲＥ− ルシフェラーゼ検定法受容体陽性細胞系と受容体陰性細胞系を、増殖培地「１０％の熱失活ウシ胎仔血清（ＨＩ−ＦＣＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２５０ｎＭのＭＴＸおよび１ｍｇ／ｍＬＧ４１８を補充されたＤＭＥＭ」中で、連続継代で維持した。検定を行う１日前に、トリプシン処理を行い、増殖培地内で２×１０⁵細胞／ｍＬに調節し、不透明白色のDynatech Microlite微量滴定組織培養プレートに１００μＬ／ウェル（２×１０⁴細胞）でプレートし、一夜、全面密集増殖まで増殖させた（３７℃、５％ＣＯ₂の雰囲気）。被検物質を、ＤＭＳＯ中に、最終の所望の検定濃度の１００倍の濃度で調製した。検定培地（１０％のＨＩ−ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２５を補充したＤＭＥＭ）中の１：１００または１：１０００の比率で希釈された被検物質を１ウェル当たり１００ μＬ添加して誘導（induction）を開始した（最初のラウンドのスクリーニング抽出液のみ１：１００の比率で希釈した）。対照すなわち未処理ウェル（basal ）、２５ｍＭフォルスコリンおよび１００ｍＭヒトカルシトニンを各プレートに入れた。ＤＭＳＯ中に調製した被検物質の場合、同濃度のＤＭＳＯを対照のウェルに入れた（最終検定濃度の２％ＤＭＳＯを越えずに好ましい最高濃度１％で）。これらプレートを、３７℃にて、５％ＣＯ₂の雰囲気中で３〜８時間（好ましくは４時間）インキュベートした。誘導に続いて、ルシフェラーゼの活性を、Ｐｒｏｍｅｇａルシフェラーゼ検定法キット（Ｅ１５００）を使用し、その検定キットのプロトコルに従って、測定した。簡単に述べると、検定培地を取り出し、次に細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。この洗浄を行った後、溶菌（lysis）緩衝液２５μＬを各ウェルに添加し、それらプレートを室温で１５分間インキュベートした。５０ μＬのLuciferase Assay Substrate（Promega，Corp.）を各ウェルに添加し、それらプレートを、Labsystems Lumiscan微量滴定ルミノメーター（mirotiter lum inometer）に移した。ルミネセンスの量（相対光単位、ＲＬＵ）を、０．１秒／ウェルのシグナルインテグレーションの後「Ｆａｓｔｓｃａｎ」によって測定した。基本の（未誘導の）ルシフェラーゼシグナルを、すべての測定値から差引いて、被検試料によって誘導されたルシフェラーゼシグナルを、カルシトニンとフォルスコリンの対照のシグナルの百分率として示した。カルシトニン受容体陽性細胞系に対するルシフェラーゼ誘導の特異性は、カルシトニン受容体陽性細胞系（Hollex−２）のパーセントコントロール値（percent control value）を、カルシトニン受容体陰性細胞系（ＫＺ１０−２０−４８／Ｚｅｍ２２８）およびグルカコン受容体陽性細胞系（ＫＺ１０−２０−４８／ｐＬＪ６−４−２５）に観察されたパーセントコントロール値と比較することによって求めた。基本レベルを超えるシグナルを誘導する試料を選択して、その後の特性決定に用いた。３．２頭蓋冠検定４日齢の新生ＣＤ−１マウス由来の頭蓋冠（妊娠マウスは米国メリーランド州ウイルミントン所在のCharles River Laboratoriesから受領した）を、先端の小さい鋏（fine-tipped scissors）でトリムして、矢状縫合部を含む壁領域を除いた。これらのトリムした骨を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、０．２９ｍｇ／ｍＬのＬ−グルタシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１５％の熱失活ウマ血清および抗生物質類（ペニシリンＧ５０ｐｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびネオマイシン１００μｇ／ｍＬ）を含有する増殖培地（ＤＭＥＭ、Bi oWhittaker、米国メリーランド州ウォーカーズビル）が１ｍＬ／ウェル入っている６ウェル細胞培養クラスタープレート（Costar、米国カリフォルニア州プレザントン）中に、１ウェル当たり１個ずつ入れ、ゆるやかに振盪させながら「ＲｅｄＲｏｃｋｅｒ（登録商標）、model PR50-115V,Hoefer、米国カリフォルニア州サンフランシスコ」、５％ＣＯ₂の湿潤インキュベーター内で３７℃にて２４時間プレインキュベーションを行った。プレインキュベーションに続いて、培地を除き、１ｎＭの上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）１−３４（Ｓｉｇｍａ）を含有する増殖培地（１．５ｍＬ／ウェル）と取り替えて、骨吸収を刺激した。ＰＴＨで誘発される骨吸収を抑制するカルシトニン擬似体の性能を評価するため、ＤＭＳＯ中の擬似体化合物を、１〜４００μ ｇ／ｍＬの範囲内の濃度で、増殖培地に添加した（ＤＭＳＯの最終検定濃度は１％未満かまたは１％に等しい）。各試験で、ヒトカルシトニン（０．０２〜２０ｎＭ)好ましくは０．２〜２ｎＭ）を、正の対照として、ＰＴＨで処理した骨に添加した。ＰＴＨ、ヒトカルシトニンまたはカルシトニン擬似体を受け取らなかった対照ウェルを、未処理の骨からのカルシウムの放出を測定するために含めた。これらすべての対照ウェルに、カルシトニン擬似体で処理したウェル中に存在するのと等しい最終検定濃度のＤＭＳＯを含有させた。各試料群に５個の骨を含めた。骨は、ＰＴＨを添加した後、７５時間インキュベートして、骨吸収を起こさせた。一般的な外観、健康状態（healthiness）、および起こりうる毒性の可能な指標としてのインキュベーション中に頭蓋冠から移行する細胞の数を観察した。試験される頭蓋冠を、１０％の中性緩衝ホルマリン１０ｍＬが入っているガラス製シンチレーションバイアルに、組織学的に移した。培地をウェルから取り出し、Ｎｏｖａ７／７＋７ Electrolyte Analyzer（N ova Biomedical、米国マサチューセッツ州ウォルサム）を使用し製造メーカーの仕様書にしたがって、全カルシウムを測定した。ＰＴＨによる骨吸収の誘発は、骨基質の分解によって増殖培地中のカルシウム濃度が増大することから分かる。ヒトカルシトニンおよび生物学的に活性のカルシトニン擬似体は、ＰＴＨだけで処理した骨と比べたとき、培地中のカルシウムが低いことによって示されるように、上記骨の吸収プロセスを阻害する。３．３頭蓋冠の組織学培養マウス頭蓋冠からのカルシウム放出を利用する頭蓋冠骨吸収検定での前記知見を確認するため、選択された骨を、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、次いで５％ホルマリンを含有する５％ギ酸中で脱塩した。これらの骨を、一連の濃度が上昇するエタノールで脱水し、グリコールメタクリレート中にインフィルトレートし（infiltrate）、ＪＢ−４埋包キット（Poly Sciences、米国ペンシルベンニア州シォーリントン）を用いて埋包した（Liu他、J．Bone Mineral Res.、５巻９７３〜９８２頁、１９９０年）。５μｍに切断された頭蓋冠の断面を得て、染色し、タータレート耐性酸性ホスファターゼ（ta rtrate-resistant acid phosphatase）（ＴＲＡＰ）の活性を測定し、そしてメチルグリーンとチオニンで対比染色して細胞の形態を観察した（Liu他の前掲文献）。破骨細胞を、ＴＲＡＰ染色、多核化、大きい細胞の大きさおよび不規則な細胞形態で確認した。破骨細胞の数を、頭蓋内および頭蓋外側の骨の面から計数し、数／ｍｍ周長で表した。計数された破骨細胞全部の大きさも、Bone Morphom etryプログラムを用いて測定した（Liu他の前掲文献；Bain他、J．Bone Miner． Res.、８巻４３５〜４４２頁、１９９３年）。この組織形態計測法は、ヒト上皮小体ホルモン（ＰＴＨ１−３４）による処理で破骨細胞の数と大きさが増大することを示した。このＰＴＨによつて誘発される増大は、ヒトカルシトニンによる処理によって抑制された。カルシトニン擬似体の化合物を、ＰＴＨで誘発される破骨細胞の数と大きさの増大を抑制するそれらの性能について類似の方法で評価した。細胞毒性（または細胞死）も、少数の骨細胞における核濃縮症の核の出現で評価した。毒性のレベルが増大すると、これらの核濃縮症の核の数のさらなる増大、骨表面からの細胞の剥離、および細胞質のステイン（cytoplasmic stain）と細胞境界の喪失が観察された。また骨溶解性間隙も空のようであった。比較する場合のヒトカルシトニンのＩＣ５０は約０．２〜０．５ｎＭである。３．４ラットにおける低カルシウム血症の誘発この検定法は、カルシトニンの破骨細胞に対する生体外の急性作用に基づいており、カルシトニンは、骨表面からの破骨細胞の急速な後退を起こして（一般に３０分以内）、骨吸収が減少する（Taylor編、「Endocrinology １９７１−Proc eedings of the Third International Symposium」、Heinemann Medical、ロンドン７９−８８頁、１９７２年のMillsの報告、およびSinger他、Clin．End ocrinol、５（Supp）：３３３ｓ−３４０ｓ、１９７６年参照。なお、これら文献はこの明細書に援用するものである）。この検定法は、SturtridgeおよびKuma r、Lancet、５４５巻７２５〜７２６頁、１９６８年に記載されている方法を変形したものであり、この文献の開示内容はこの明細書に援用するものである。低カルシウム血症の活性を検定するため、雄の離乳仔のHoltzman Sprague-Daw leyラット（２２日齢）に、媒質（１ｍＭのＨＣｌと０．１％のＢＳＡを含有するＰＢＳ）、カルシトニンまたはカルシトニン擬似体を尾の静脈から注入する。１時間後、眼窩洞穿刺法によって血液試料を集めて、血清のカルシウムレベルを測定する。血清のカルシウムが低いのは低カルシウム血症の応答を示す。その低カルシウム血症の応答は、このモデルでサケのカルシトニン（０．５、２．５、５、５０および１００ｎｇ／ラット）を用いて測定すると投与量依存性である。３．５ＴＰＴＸラットにおいてＰＴＨが誘発する高カルシウム血症の抑制甲状腺上皮細胞を切除した（ＴＰＴＸ）ラットにＰＴＨを連続的に注入すると、高範囲の骨の破壊と重篤な高カルシウム血症をもたらす（Thompson他、Proc． Natl．Acad．Sci．USA、８５巻５６７３〜５６７７頁、１９８８年参照。この文献はこの明細書に援用するものである）。動物モデルの樹立に成功している（Li u他、J．Bone Mineral Res.、１１（Suppl．１）：Ｓ２０６、１９９６年参照。この文献はこの明細書に援用するものである）。生体内検定の場合、雄のSprague-Dawleyラット（体重約１５０ｇ）の甲状腺上皮小体を切除し、手術の成功を血清のカルシウムレベルを測定することによって確認する。８ｍｇ／ｄｌ未満の血清カルシウムのレベルで手術に成功した動物を、低カルシウムの飼料（０．０２％Ｃａおよび０．６％Ｐ、ＩＣＮ特別飼料）で維持し、媒質（１ｍＭのＨＣｌと０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ）、ＰＴＨ（７５μｇヒトＰＴＨ１−３４／ｋｇ体重／日）、ＰＴＨ＋カルシトニン（サケカルシトニン５０Ｕ／ｋｇ体重／日）、またはＰＴＨ＋カルシトニン擬似体を、Ａｌｚｅｔオスモティックミニポンプ（Model 1003 D、Alza Corp.、米国カリフォルニア州パロアルト）によって、皮下に（Ｓ．Ｃ．）注入する。注入してから２日後、動物を殺し、血液試料を採取して、ＰＴＨで誘発される高カルシウム血症の応答が、カルシトニンまたはカルシトニン擬似体の同時投与によって抑制されるかどうかを決定する。さらに、脛骨の試料を集めて破骨細胞の骨吸収を確認しそして腎臓の試料を集めて腎石灰症を確認して、血清の化学組成の知見を確認する。ＰＴＨで誘発された重篤な高カルシウム血症は、処置してからわずか２日後に、破骨細胞の数と大きさの増大、広範囲の骨の破壊および腎臓の石灰化（腎石灰）が起こることが報告されている（Liu他の前掲文献参照）。血清、骨および腎臓の変化は、ＣＴの同時投与によって低下した。３．６ラットの卵巣切除と不動化の組合せによって誘発される骨損失エストロゲン欠失と不動化は共に、ヒトや実験動物に骨損失を誘発する。その組み合わせ効果によって重篤な骨減少症が起こる（Strachan他、J．Bone Minera l Res．１１（Suppl．１）：Ｓ４５６、１９９６年参照。この文献はこの明細書に援用するものである）。また、いくつもの研究論文は、カルシトニンが、卵巣切除と不動化の組み合わせに伴う骨損失を軽減するのに有効であることを報告している（Hayashi他、Bone、１０巻２５〜２８頁１９８９年およびMcSheehy他、Bone、１６巻４３５〜４４４頁１９９５年参照。これらの文献の開示内容はこの明細書に援用するものである）。最近、少し改変した方法を使用して、上記結果が再現され、そして、ｐＱＣＴまたはラットの組織形態計測で評価した場合、カルシトニンが組み合わせ手術に伴う骨損失を減らすのに非常に有効であることが示されている（Strachan他、 J．Bone Mineral Res.、１１（Suppl．１）：Ｓ４５６，１９９６年参照）。骨損失を誘発させるため、２ヶ月齢のSprague-Dawleyラット（体重約２００ｇ）の卵巣を切除し、かつその左後足の坐骨神経を切離して不動化する。その不動化された動物を、媒質（１ｍＭのＨＣｌと０．１％のＢＳＡを含有するＰＢＳ）、カルシトニン（１５Ｕ／ｋｇ体重／日）またはカルシトニン擬似体で、６週間処理した。カルシトニンの注射（１５ｍｇ／ｋｇ体重／日）は、殺す前の９日目と２日目に腹腔内に行う。骨の組織形態計測をすでに報告されているのと同様にして実施して（Liu他、J．Bone Mineral Res.、５巻９７３〜９８２頁１９９０年参照）、カルシトニンとカルシトニン擬似体の効果を確認する。３．７カルシトニンの逸脱現象を確認する頭蓋冠の検定４日齢の新生ＣＤ−１マウス（妊娠マウスはCharles River Laboratoriesから受け入れた）由来の頭蓋冠を、先端の細い鋏でトリムして、矢状縫合部を含む頭頂領域を除いた。これらのトリムされた骨を、増殖培地が１ｍＬ／ウェルずつ入っている６ウェル培養クラスタープレート（Costar）中に、一つのウェル当たり１個ずつ入れた。なお、その増殖培地は、４．５ｇ／Ｌのグルコース、０．２９ｍｇ／ｍＬのＬ−グルタシン、１ｍＭのビルビン酸ナトリウム、１５％の熱失活ウマ血清、抗生物質類（ペニシリンＧ５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびネオマイシン１００μｇ／ｍＬ）、ならびに５ｎＭの上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）１− ３４（Ｓｉｇｍａ）を含有する基礎培地「イーグルの塩を含有するイーグル培地（GIBCO BRL、米国メリーランド州ガイサーズバーグ」である。次にそのプレートを、３７℃にて５％ＣＯ₂の湿潤インキュベーター中でゆるやかに振盪させて（ＲｅｄＲｏｃｋｅｒ）、１７．５時間のプレインキュベーションを行った。ＰＴＨの濃度は最大の骨吸収を保証するように選択した。対照と指定した頭蓋冠を、ＰＴＨなしの培地内でプレインキュベートした。プレインキュベーションに続いて、培地を除いて、ＤＭＳＯ中にカルシトニン擬似体８５０−０２３１を２０μｇ／ｍＬまたは３０μｇ／ｍＬ含有する上記増殖培地１ｍＬ／ウェルと取り替えて（ＤＭＳＯの最終検定濃度は１％未満かまたは１％に等しい）、そして、０．５、１．０、５．０または１０ｎＭで試験したヒトカルシトニン（ｈＣＴ）および０．０１、０．０２、０．０５または０．２ｎＭで試験したサケカルシトニン（ｓＣＴ）と比較した。ＰＴＨ、ヒト若しくはサケのカルシトニン、またはカルシトニン擬似体を入れなかった対照ウェルを、未処理の骨からのカルシウム放出を測定するために含めた。対照のウェルは、すべてカルシトニン擬似体で処理したウェル中に存在しているのと等しい最終検定濃度のＤＭＳＯを含有させた。各試料グループに、骨を５個ずつ使用した。骨は合計９８時間インキュベートした。タイムポイントを、４、８、１１、２４、５０．５、７２．５および９８時間にとった。各タイムポイントでＰＴＨを含有する培地を除いて、化合物の新しい希釈液を含有する培地を、頭蓋冠に添加した。前記培地を除いた後、Ｎｏｖａ７／７＋７ Electrolyte Analyzer（Nova Biomedical）を使用し、製造メーカーの仕様書にしたがって、全カルシウム量を測定した。ＰＴＨによって骨吸収が誘発されることは、骨基質が分解するため、増殖培地中のカルシウムの濃度が増大することから分かる。ヒトおよびサケのカルシトニンならびに生物学的に活性のカルシトニン擬似体は、ＰＴＨだけで処理された骨と比較して、増殖培地中のカルシウムが少ないことによって実証されているように、骨吸収プロセスを阻害する。しかし、表３に示すように、ｈＣＴとｓＣＴの抑制作用は約２４時間後に失われ、次いで吸収率（rate of resorption）はＰＴＨのみの場合と同じスロープをたどる。カルシトニン擬似体８５０−０２３１にはこのような逸脱現象はなく、３０μｇ／ｍＬで９８時間を通じて骨吸収を抑制し続けたのである。五つ試料の平均値であり、対照の値を差引いた。最終のタイムポイントで頭蓋冠を肉眼で観察したところ、ＰＴＨで処理した頭蓋冠は明白な骨吸収を受けたことが分かった。ヒトおよびサケのカルシトニンならびに８５０−０２３１カルシトニン擬似体で処理された頭蓋冠は骨吸収が少なかった。そしてカルシトニン擬似体で処理された頭蓋冠は、外観が、未処理の頭蓋冠とほとんど同一であった。その上に、対照の頭蓋冠および８５０−０２３１で処理した頭蓋冠から同数の細胞が移行したということは、この化合物が細胞に対して毒性でないことを示した。第二の頭蓋冠骨吸収／逸脱現象の検定を、４、８、１２、１６、２４、４９および７３時間のタイムポイントで先に述べたのと同様にして実施した。ヒトとサケのカルシトニンは、やはり、その阻害作用を、１６時間と２４時間の間の失い、そしてカルシトニン擬似体８５０−０２３１は７３時間を通じて骨吸収を阻害し続けることができた（図４）。ＰＴＨで処理した頭蓋冠と、３０ｐｇ／ｍＬのカルシトニン擬似体で処理した頭蓋冠についてヒストロジー（histology）を実施した。ＰＴＨで処理した試料はほとんど完全に吸収されたが、一方、カルシトニン擬似体で処理された頭蓋冠は無傷でかつ毒性の徴候は最小であった。五つ試料の平均値であり、対照の値を差引いた。第三の頭蓋冠の骨吸収／逸脱現象の検定を、下記のように変えて、先に述べたように実施した。カルシトニン擬似体を、５、１０および２０μｇ／ｍＬで試験した。ＰＴＨを１０ｎＭで使用して最大の骨吸収を保証し、ｈＣＴを２ｎＭと８ｎＭで試験し、ｓＣＴは含めなかった。頭蓋冠は、ＰＴＨで１９．７５時間前処理した。ＢｒｄＵ（プロモデオキシウリジン、最終濃度１０μＭ）を、最終の１７．５時間に、増殖培地中に添加して、増殖する細胞を確認した。８５０−０２３１に毒性がないことは、頭蓋冠の組織学的セクションに増殖しているＢｕｄＵ⁺ 細胞の数を定量することによって実証される。タイムポイントを、４、８、１１、２４．５、４８および７７時間にとった。ＮｏｖａＣＲＴ１０＋Electrol yte Analyzer（Nova Biomedical）を用いて、上記タイムポイントの試料を分析した。最終のタイムポイントにおいて、骨吸収の程度および毒性の尺度としての頭蓋冠細胞からの移行を知るため、肉眼による観察を行い、かつ写真をとった。やはり、ヒトカルシトニンは１１時間の間にその阻害作用を失った（表５）。５μｇ／ｍＬおよび１０μｇ／ｍＬのカルシトニン擬似体で処理した頭蓋冠も１１時間と２４時間の間で阻害作用を失った。２０μｇ／ｍＬの８５０−０２３１で処理した場合、骨吸収は全タイムポイントで有意に阻害されたが、その程度は、前記のように３０μｇ／ｍＬの８５０−０２３１で処理した頭蓋冠ほとんどではなかった。五つ試料の平均値であり、対照の値を差引いた。上記説明はこの発明を例示するものでこの発明を限定するものではない。当業技術者は、この開示内容を見れば、この発明の多くの変形が明らかになるであろう。したがって、この発明の範囲は、上記説明によって決定されるべきではなく、この発明の均等物の全範囲とともに後記特許請求の範囲によって決定されるべきである。

【手続補正書】【提出日】平成１１年１２月２１日（１９９９．１２．２１）【補正内容】請求の範囲１．下記式Ｉ：で表される化合物であって、式中Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｂはアリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択され、前記結合体は縮合されているかまたは共有結合されており、そして、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である；化合物。２．前記化合物が、下記式：で表される化合物であって、式中Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｙ¹とＹ²が、各々独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ） −、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである；請求項１に記載の化合物。３．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである；請求項２に記載の化合物。４．Ｓ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２に記載の化合物。５．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されたメンバーである請求項２に記載の化合物。６．下記式：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ） −、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される化合物の有効量を、医薬として許容される担体中に、単位剤形で含有する医薬組成物。７．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項６に記載の医薬組成物。８．Ｓ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項６に記載の医薬組成物。９．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項６に記載の医薬組成物。１０．骨に関連する障害を治療する方法であって、下記式Ｉ：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｂはアリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択され、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される抗骨吸収化合物の有効量を、骨に関連する障害が見られる被検者に投与することからなる方法。１１．前記化合物が、下記式：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ） −、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される化合物である請求項１０に記載の方法。１２．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、それてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項１１に記載の方法。１３．Ｓ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項１１に記載の方法。１４．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる一群から選択されるメンバーである請求項１１に記載の方法。１５．前記骨に関連する障害が、骨粗しょう症、パジェット病、上皮小体機能亢進症、骨軟化症、歯周アプリケーション（骨損失）、悪性の高カルシウム血症および幼児の高カルシウム血症からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。１６．骨吸収を抑制する方法であつて、下記式Ｉ：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｂはアリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される化合物の有効量を、骨吸収を抑制する必要がある被検者に投与することからなる方法。１７．前記化合物が、下記式：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ） −、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される化合物である請求項１６に記載の方法。１８．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項１７に記載の方法。１９．Ｓ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項１７に記載の方法。２０．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項１７に記載の方法。２１．鎮痛作用を与える方法であって、下記式Ｉ：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｂはアリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される化合物の有効量を、鎮痛作用を必要とする被検者に投与することからなる方法。２２．前記化合物が、下記式：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される請求項２１に記載の方法。２３．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項２２に記載の方法。２４．Ｓ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２２に記載の方法。２５．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２２に記載の方法。２６．前記鎮痛作用が骨痛を除く請求項２１に記載の方法。２７．胃液の分泌を抑制ずることによって症状を治療する方法であって、下記式Ｉ：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｂはアリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される化合物の有効量を、前記胃液分泌の抑制を必要とする被検者に投与することからなる方法。２８．前記化合物が、下記式：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される請求項２７に記載の方法。２９．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項２８に記載の方法。３０．Ｓ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２８に記載の方法。３１．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹⁴ 、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２８に記載の方法。３２．前記症状が急性膵炎である請求項２７に記載の方法。３３．前記症状が胃腸障害である請求項２７に記載の方法。３４．下記式Ｉ：「式中、Ａは下記式で表される化合物からなる群から選択され；Ｂはアリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択され、前記結合体は縮合されているかまたは共有結合されており、そして、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される化合物の有効量を、医薬として許容される担体中に、単位剤形で含有する医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 295/20 Ｃ０７Ｄ 295/20 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ラブルー，ビレンダアメリカ合衆国 98012 ワシントン州ミルクリークワンハンドレッドシックスティーサードプレースサウスイースト 2814 (72)発明者ストロープ，スティーブンアメリカ合衆国 98155 ワシントン州シアトルサーティーシックスズアベニューノースイースト 16018 (72)発明者ベイゲル，ステファニアメリカ合衆国 98112 ワシントン州シアトルトゥエンティーシックスズアベニューイースト 2039 (72)発明者マルティネス，テレサアメリカ合衆国 98253 ワシントン州グリーンバンクハネムーンベイロード 4591 (72)発明者ペトリー，チャールズアメリカ合衆国 98073 ワシントン州ウッディンビルノースイーストワンハンドレッドナインティーシックスズプレース 18459 (72)発明者オルメ，マーク，ダブリュー. アメリカ合衆国 98103 ワシントン州シアトルナンバー 203 フランシスネイブノース 4235 (72)発明者マッケルナン，パトリシア，エイ. アメリカ合衆国 98073 ワシントン州ウッディンビルノースイーストワンハンドレッドナインティーシックスズプレース 18459 (72)発明者ムーア，エンマ，イー. アメリカ合衆国 98199 ワシントン州シアトルサーティースアベニューウェスト 3507

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉ：で表される化合物であって、式中ＡとＢは各々、独立して、アリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である；化合物。２．前記化合物が、下記式：で表される化合物であって、式中Ｙ¹とＹ²が、各々独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ） −、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである；請求項１に記載の化合物。３．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである；請求項２に記載の化合物。４．Ｓ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２に記載の化合物。５．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される請求項２に記載の化合物。６．化合物のライブラリーであって、そのライブラリーの各メンバーは下記式で表され上記式中、Ｓ⁰は固体支持体を表し；Ｌは、単結合、スペーサーまたは連結基を表し；ＡとＢは各々、独立して、アリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である；ライブラリー。７．Ｒ¹とＲ²は各々水素であり、そしてｎが２である請求項６に記載のライブラリー。８．Ｒ¹とＲ²は各々水素であり、Ｙ¹が−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ −であり、ＡとＢが各々、独立してライブラリーであり、そしてｎが２である請求項６に記載のライブラリー。９．前記固体支持体がビーズである請求項６に記載のライブラリー。１０．Ｌが開裂可能な連結基である請求項６に記載のライブラリー。１１．２０〜１０００のメンバーを有する請求項６に記載のライブラリー。１２．下記式：「式中、Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される化合物の有効量を、医薬として許容される担体中に、単位剤形で含有する医薬組成物。１３．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項１２に記載の医薬組成物。１４．Ｓ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項１２に記載の医薬組成物。１５．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項１２に記載の医薬組成物。１６．骨に関連する障害を治療する方法であって、下記式Ｉ：「式中、ＡとＢは各々、独立して、アリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される抗骨吸収化合物の有効量を、骨に関連する障害が見られる被検者に投与することからなる方法。１７．前記化合物が、下記式：「式中、Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される化合物である請求項１６に記載の方法。１８．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、それてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項１７に記載の方法。１９．Ｓ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項１７に記載の方法。２０．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項１７に記載の方法。２１．前記骨に関連する障害が、骨粗しょう症、パジェット病、上皮小体機能亢進症、骨軟化症、歯周アプリケーション(骨損失)、悪性の高カルシウム血症および幼児の高カルシウム血症からなる群から選択される請求項１６に記載の方法。２２．骨吸収を抑制する方法であって、下記式Ｉ：「式中、ＡとＢは各々、独立して、アリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）-、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される化合物の有効量を、骨吸収を抑制する必要がある被検者に投与することからなる方法。２３．前記化合物が、下記式：「式中、Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される化合物である請求項２２に記載の方法。２４．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項２３に記載の方法。２５．Ｓ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２３に記載の方法。２６．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２３に記載の方法。２７．鎮痛作用を与える方法であって、下記式Ｉ：「式中、ＡとＢは各々、独立して、アリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される化合物の有効量を、鎮痛作用を必要とする被検者に投与することからなる方法。２８．前記化合物が、下記式：「式中、Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される請求項２７に記載の方法。２９．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂ −であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項２８に記載の方法。３０．Ｓ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２８に記載の方法。３１．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項２８に記載の方法。３２．前記鎮痛作用が骨痛を除く請求項２７に記載の方法。３３．胃液の分泌を抑制することによって症状を治療する方法であって、下記式Ｉ：「式中、ＡとＢは各々、独立して、アリール基、置換アリール、炭素環式リング、置換炭素環式リング、複素環式リング、置換複素環式リングおよびそれらの結合体からなる群から選択されるメンバーであり、前記結合体は、縮合されているかまたは共有結合されており、そして前記置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｒ¹とＲ²は各々、独立して、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか、または両者で飽和若しくは不飽和の五員環リング、飽和若しくは不飽和の六員環リング、飽和若しくは不飽和の七員環リングからなる群から選択されるリングを形成し；Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、単結合または−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、− ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）− 、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてｎはゼロ〜４の整数である」で表される化合物の有効量を、前記胃液分泌の抑制する必要とする被検者に投与することからなる方法。３４．前記化合物が、下記式：「式中、Ｙ¹とＹ²は各々、独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、− ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される二価の基（これらの基のＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であり；そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶は、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオコシ、アシル、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーである」で表される請求項３３に記載の方法。３５．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるメンバーである請求項３４に記載の方法。３６．Ｓ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項３４に記載の方法。３７．Ｙ¹が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−であり、Ｙ²が−ＣＨ₂−であり、そしてＳ¹¹、Ｓ¹²、Ｓ¹³、Ｓ¹⁴、Ｓ¹⁵およびＳ¹⁶が、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択されるメンバーである請求項３４に記載の方法。３８．前記症状が急性膵炎である請求項３３に記載の方法。３９．前記症状が胃腸障害である請求項３３に記載の方法。