JP2000513014A

JP2000513014A - 新規ピリミジン誘導体およびその製造方法

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Publication number: JP2000513014A
Application number: JP10541487A
Authority: JP
Inventors: ジョン・ウーク・リー; ボン・ヨン・リー; チャン・ソップ・キム; ソウン・キュー・リー; コウン・ソグ・ソン; ソン・ジン・リー; ウー・ジョン・シム; マン・スーン・フワン
Original assignee: ユハン・コーポレーション
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-24
Publication date: 2000-10-03
Anticipated expiration: 2018-03-24
Also published as: TW542831B; CA2284795C; RU2203894C2; HUP0000851A1; AU720385B2; KR100278857B1; ATE241613T1; TR199902383T2; PT1015444E; ES2200324T3; EP1015444B1; DE69815126D1; AU6523998A; IN188411B; HUP0000851A3; HK1026418A1; US6352993B1; CN1118464C; UY24938A1; CN1251586A

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるすぐれた抗分泌活性を有する新規ピリミジン誘導体またはその薬学上許容し得る塩、活性成分としてこれを含有する医薬組成物、新規な中間体、およびその製造方法に関する。式中：Ａがピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−Ｂ（ただし式中、ＢはＣ₃〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、置換もしくは非置換のフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、１−ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである。）を表すとき、Ｒ₁は水素またはメチル；そして、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は水素であるか；または、Ａが下記式（II）：で示される基であって、Ｒ₁がヒドロキシメチルまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであるとき、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は水素；そして、Ｒ₇は水素またはハロゲンであるか；または、Ｒ₁が水素またはメチルであるとき、Ｒ₇は水素またはハロゲン；そして、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆の１個または２個はヒドロキシ基、メトキシ基、または下記式（III）で示される基であり、他は水素またはメチルである：［式中、ＺはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、置換もしくは非置換のＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、シクロアルキル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４−置換ピペラジノメチル、置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、置換もしくは非置換のベンジル、チオフェン−２−イル−メチル、１−置換−ピロリジン−２−イルまたは−ＣＨＲ₈ＮＨＲ₉（式中、Ｒ₈は水素、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または１−ベンジルイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである）］。

Description

【発明の詳細な説明】新規ピリミジン誘導体およびその製造方法技術分野本発明はすぐれた抗分泌活性を有する新規ピリミジン誘導体またはその薬学上許容し得る塩、活性成分としてこれを含有する医薬組成物、新規な中間体、およびその製造方法に関する。背景技術消化性潰瘍疾患の治療には、種々の医薬、例えば、制酸剤、抗コリン剤、Ｈ₂ −受容体拮抗剤およびプロトンポンプ阻害剤（proton pump inhibitor）などが使用されている。プロトンポンプ阻害剤として有用なオメプラゾール（omeprazo le）の出現はこの分野での研究活動を再燃させている。しかし、オメプラゾールによるプロトンポンプ阻害は不可逆性であり、それが副作用を誘発する可能性のあることが指摘されている。従って、可逆的プロトンポンプ阻害剤を開発する種々の試みが活発に行われている。例えば、可逆的プロトンポンプ阻害剤として、欧州特許第３２２１３３号（EP,322,133）および同第４０４３２２号（EP,404,322）はキナゾリン誘導体を開示し、欧州特許第２５９１７４号（EP,259,174）はキノリン誘導体を開示し、また、ＷＯ９１／１８８８７号（WO,A,91/18,887）はピリミジン誘導体を提案している。さらに、本発明者らもＷＯ９４／１４７９５号（WO,A,94/14,795）にキナゾリン誘導体を、また、ＷＯ９６／０５１７７号（WO,A,96/05,177）にピリミジン誘導体を報告している。発明の開示本発明者らは改善された効果を有する可逆的プロトンポンプ阻害剤を開発するために広範な実験を展開し、その結果、ピリミジン核の４位に置換テトラヒドロイソキノリン基を有するかあるいはピリミジン核の２−、５−または６位に置換基を有するピリミジン誘導体がすぐれたプロトンポンプ阻害効果を示し、可逆的プロトンポンプ阻害作用を有することを発見した。従って、本発明の第一の目的はピリミジン核の４位に置換テトラヒドロイソキノリン基を有するかあるいはピリミジン核の２−、５−または６位に置換基を有する新規ピリミジン誘導体、またはその薬学上許容し得る塩を提供することにある。また、本発明の他の目的は当該化合物の製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は活性成分として当該化合物を含有する消化性潰瘍治療用の医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる他の目的は当該新規ピリミジン誘導体を製造するために有用な新規な中間体化合物を提供することである。本発明の一局面に従い、下記式（Ｉ）で示される新規ピリミジン誘導体またはその薬学上許容し得る塩が提供される。式中：Ａがピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−Ｂ（ただし式中、ＢはＣ₃〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、置換もしくは非置換のフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、１−ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである。）を表すとき、Ｒ₁は水素またはメチル；そして、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は水素であるか；または、Ａが下記式（II）：で示される基であって、Ｒ₁がヒドロキシメチルまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであるとき、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は水素；そして、Ｒ₇は水素またはハロゲンであるか；または、Ｒ₁が水素またはメチルであるとき、Ｒ₇は水素またはハロゲン；そして、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆の１個または２個はヒドロキシ基、メトキシ基、または下記式（III）で示される基であり、他は水素またはメチルである：［式中、ＺはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、置換もしくは非置換のＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、シクロアルキル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４−置換ピペラジノメチル、置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、置換もしくは非置換のベンジル、チオフェン−２− イル−メチル、１−置換−ピロリジン−２−イルまたは−ＣＨＲ₈ＮＨＲ₉（式中、Ｒ₈は水素、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または１−ベンジルイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである）］。発明を実施するための最良の形態式（Ｉ）で示される化合物の内、好ましい化合物は下記式（Ｉ−１）で示される化合物である：式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；そして、Ａ'はピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−Ｂ（式中、ＢはＣ₃〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、置換もしくは非置換のフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、１−ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである）である。式（Ｉ）で示される化合物の内、好ましい化合物はまた下記式（Ｉ−２）で示される化合物である：式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンであり；Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'の１個または２個は、ヒドロキシ基またはメトキシ基であり、他は水素またはメチルである。同様に好ましい化合物は下記式（Ｉ−３）で示される化合物である：式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンであり；Ｒ₂''、Ｒ₃''、Ｒ₄''、Ｒ₅''およびＲ₆''の１個または２個は、下記式（III）で示される基であり、他は水素またはメチルである：［式中、Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、置換もしくは非置換のＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４−置換ピペラジノメチル、置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、置換もしくは非置換のベンジル、チオフェン−２−イル−メチル、１−置換−ピロリジン−２−イルまたは−ＣＨＲ₈ＮＨＲ₉（式中、Ｒ₈は水素、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または、１−ベンジルイミダゾール−4−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである）］。同様に好ましい化合物は下記式（Ｉ−４）で示される化合物である：式中、Ｒ₁はヒドロキシメチルまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであり；そして、Ｒ₇は水素またはハロゲンである。本発明の式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体は、光学異性体（Ｒ）または（Ｓ）であってもよいし、またはその混合物として存在してもよい。両異性体化合物ともにすぐれた抗分泌活性（anti-secretory activity）を示すことが見出されている。式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、および（Ｉ−４）で示される化合物は以下の方法に従って製造することができる。化合物（Ｉ−１）の製造方法次式（Ｉ−１ａ）で示される化合物は下記の反応式１にしたがって、化合物（ＩＶ）と化合物Ａ”Ｈとを反応させることにより製造することができる。反応式１式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；Ａ"はピペリジン−１−イルまたは基− ＮＨ−Ｂ（式中、Ｂは、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、置換もしくは非置換のフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、または１−ナフチルメチルである。）である。反応式１の工程における式（ＩＶ）の化合物は、ＷＯ９６/０５１７７号に記載の方法と同様の方法により製造することができる。Ａ”Ｈで示される化合物は市販品として入手することができる（例えば、米国アルドリッチ社から）。反応式１に示されるように、ピリミジン化合物（ＩＶ）を適切な溶媒および塩基の存在下にＡ”Ｈと２ないし５時間反応させることにより、式（Ｉ−１ａ）で示される化合物を得ることができる。この反応の適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、又はプロピレングリコールなどである。また、この反応の適切な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、又はピリジンなどである。反応温度は、好ましくは８０℃ないし１４０℃の範囲である。次式（Ｉ−１ｂ）で示される化合物は、下記の反応式２で示される方法により製造される。まず、式（Ｖ）で示される化合物をクロル化して、式（ＶＩ）で示される化合物とし；次いで、得られた式（ＶＩ）の化合物を１−Ｒ₁−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させる。反応式２式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；そして、Ｒ₁₀はメチルまたはフェニルである。反応式２における式（Ｖ）の化合物は、既知の方法により製造することができる［例えば、J．Med．Chem，33，543(1990); J．Heterocyclic Chem.，28，231( 1991)］。式（Ｖ）で示される化合物を、クロル化剤、例えば、オキシ塩化リンでクロル化し、式（ＶＩ）で示される化合物とする。次いで、式（ＶＩ）の化合物を１− Ｒ₁−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させることにより、式（Ｉ−１ｂ）で示される化合物を得ることができる。化合物（Ｉ−２）の製造方法次式（Ｉ−２ａ）で示される化合物は、下記の反応式３に従い化合物（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。反応式３式中、Ｒ₁、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₅'、Ｒ₆'およびＲ₇は、式（Ｉ−２）にて定義したのと同じであり、Ｒ₄'''は水素またはメチルである。反応式３の反応は、反応式１の反応と同様の反応条件、例えば、溶媒、塩基、反応時間および温度条件下で実施し得る。また、Ｒ₅'がヒドロキシ基である式（Ｉ−２ａ）で示される化合物は、対応するＲ₅'がメトキシ基である式（Ｉ−２ａ）で示される化合物の脱メチル化反応により製造することができる。反応式３における式（ＶＩＩ）の化合物は、次の反応式４に従って製造することができる。反応式４式中、Ｒ₁、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'''およびＲ₅’は前記で定義したとおりである。反応式４における式（ＩＸ）および（ＸＩ）で示される化合物は既知の方法により製造することができる［例えば、J．Heterocyclic Chem，28，231 (1991);O rg．Synth.，Coll．Vol．IV，638(1990);欧州特許第２３０，８７１号］。式（ＩＸ）で示される化合物をクロル化剤、例えば、オキシ塩化リンなどでクロル化して、式（Ｘ）で示される化合物とする。次いで、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）で示される化合物とする。反応式４における、Ｒ₅'がヒドロキシ基である式（ＶＩＩ）で示される化合物は、対応するＲ₅'がメトキシ基である式（ＶＩＩ）で示される化合物を脱メチル化することにより製造することができる。反応式４に示されるように、ピリミジン化合物（Ｘ）と式（ＸＩ）で示される化合物とを適切な溶媒および塩基の存在下に１ないし２４時間反応させることにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を製造することができる。この反応の適切な溶媒としてはジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、又はジメチルホルムアミドなどである。この反応の適切な塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ −ジメチルアニリン、又はピリジンなどである。反応温度は、好ましくは室温ないし１００℃の範囲である。上記の方法で製造され得る式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、かつ、式（Ｉ −２ａ）で示されるピリミジン化合物を製造するための中間体として有用である。従って、本発明は式（ＶＩＩ）で表される新規な化合物およびその製造方法をも包含するものである。また、式（Ｉ−２ｂ）で示される化合物は、次式（ＸＩＩ）で示される化合物から下記の反応式５−1および５−２に従って製造することができる。反応式５−１反応式５−２式中、Ｒ₁およびＲ₇は、式（Ｉ−２）での定義のとおりであり、Ｒ₂'''、Ｒ₃' ''、Ｒ₅'''およびＲ₆'''は水素またはメチルであるか、またはＲ₂'''、Ｒ₃'''、Ｒ₅'''およびＲ₆'''の一つはヒドロキシ基またはメトキシ基である。式（ＸＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ９６／０５１７７号またはＷＯ９７／４２１８６に記載の方法と同様の方法により製造することができる。反応式５−１に示すように、ピリミジン化合物（ＸＩＩ）をホルマリン溶液中でｐ−ホルムアルデヒドと２４時間反応させることにより、式（Ｉ−２ｂａ）で示される化合物とすることができる。反応温度は、好ましくは２０℃ないし１５０℃の範囲である。また、反応式５−２においては、ピリミジン化合物（ＸＩＩ）とクロロメチル・メチルエーテルとを封管中で反応させて、式（Ｉ−２ｂｂ）で示される化合物とする。化合物（Ｉ−３）の製造方法式（Ｉ−３）で示される化合物は、下記の反応式６に示されるように、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と式（ＸＩＶ）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。反応式６式中、Ｒ₁、Ｒ₂''、Ｒ₃''、Ｒ₄''、Ｒ₅''、Ｒ₆''、Ｒ₇およびＺは、式（Ｉ− ３）に定義のとおりであり；Ｒ₂''''、Ｒ₃''''、Ｒ₄''''、Ｒ₅''''およびＲ₆''' 'の１個または２個はヒドロキシ基またはメトキシ基であり、他は水素であり；Ｘはハロゲンまたはヒドロキシ基である）。反応式６におけるＸがハロゲンの場合には、ピリミジン化合物（ＸＩＩＩ）を適切な溶媒および塩基の存在下に式（ＸＩＶ）で示される化合物と３ないし２４時間反応させ、式（Ｉ−３）で示される化合物とすることができる。この反応における適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。この反応における適切な塩基としてはトリエチルアミン又はピリジンなどである。反応温度は、好ましくは０℃ないし５０℃の範囲である。また、反応式６におけるＸがヒドロキシ基の場合には、ピリミジン化合物（ＸＩＩＩ）を適切な溶媒およびカップリング剤の存在下に式（ＸＩＶ）で示される化合物と３ないし２４時間反応させ、式（Ｉ−３）で示される化合物とすることができる。この反応における適切な溶媒としてはジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。この反応における適切なカップリング剤としては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド又はトリエチルアミンなどである。反応温度は、好ましくは０℃ ないし５０℃の範囲である。化合物（Ｉ−４）の製造方法式（Ｉ−４）で示される化合物は、式（ＸＶ）で示される化合物と式（ＸＶＩ）で示される化合物とを、下記の反応式７に従って反応させることにより製造することができる。反応式７式中、Ｒ₁はヒドロキシメチルまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンである。反応式７で示される反応は、反応式１の反応と同様の反応条件、例えば、溶媒、塩基、反応時間および温度条件下で実施し得る。本発明の化合物の有効投与量としては、被験患者１日あたり０．１ないし５００mg/kg、好ましくは１．０ないし１００mg/kgであり、これを経口または非経口投与することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容し得る塩をその範囲内に包含する。本発明の範囲に包含される非毒性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩などのような無機酸塩、ならびに酒石酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩又は酢酸塩のような有機酸塩を包含する。薬学上許容し得る塩は既知の方法に従い、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を、溶媒、例えば、エチルアルコール、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはジエチルエーテルなどの存在下、上記の酸と反応させることにより製造することができる。本発明はまた、活性成分としての本発明化合物の１種またはそれ以上と、必要に応じ、薬学上許容し得る担体、賦形剤および/または他の添加物とを組合わせてなる医薬組成物をその範囲内に包含する。当該組成物中に存在する活性成分は重量で０．１％ないし９９．９％の範囲である。実施例以下の実施例は、本発明を説明するための目的のみであって、本発明の範囲を限定するものではない。２−クロロ−５，６−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンおよび２−クロロ−５，６−ジメチル−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンはＷＯ９６／０５１７７号に記載の方法と同様の方法により製造された。製造例１：置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン製造例１−１：１−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン工程１：Ｎ−(３−メトキシフェニルエチル)アセトアミド３−メトキシフェネチルアミン（５０ｇ、０．３３mol）を水（１３０ml）、ジクロロメタン（２１０ml）および水酸化ナトリウム（１７．６ｇ）からなる溶液に溶解した。塩化アセチル（２５．９ml、０．３６mol）を該混合物中に室温で滴下し、次いで、１時間撹拌した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物６３．６ｇを得た。工程２：６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンポリリン酸（６１．４ml、０．６６mol）と五酸化リン（２８．０ｇ、０．２m ol）の混合溶液を９０℃に加熱した。Ｎ−(３−メトキシフェニルエチル)アセトアミド（６３．６ｇ、０．３３mol）をこの混合溶液に加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化カリウムでアルカリ性とし、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール/ジクロロメタン（１：２０）で溶出して標題化合物５４．０ｇを得た。工程３：６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５４．０ｇ、０．３１mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（５．８ｇ、１３８mmol）とエタノールの懸濁液に添加した。混合溶液を室温で１時間撹拌し、５℃以下に冷却した後希塩酸で酸性とし、次いで、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調整して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物４５．４ｇを得た。製造例１−２：７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン工程１：Ｎ−(４−アセトキシフェニルエチル)アセトアミド４−ヒドロキシフェネチルアミン（６．８６ｇ、５０mmol）、トリエチルアミン（１３．９ml、０．１mol）およびジクロロメタン（５０ml）からなる混合溶液を０℃に冷却した。この混合溶液に塩化アセチル（７．１ml、０．１mol）を滴下し、次いで、室温で２時間撹拌し、４Ｎ−塩酸で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、濃縮して標題化合物８．６ｇを得た。工程２：Ｎ−(４−ヒドロキシフェニルエチル)アセトアミド水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５８mmol）と水（２０ml）からなる溶液を０℃ に冷却した。Ｎ−(４−アセトキシフエェニルエチル)アセトアミド（６．４ｇ、２９mmol）のメタノール（４０ml）溶液を該溶液に滴下し、１０分間撹拌、塩酸でｐＨ１に調整し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、濃縮した。得られる油状残渣をエチルエーテルで固形化し、濾過、乾燥して標題化合物４．４ｇを得た。工程３：Ｎ−(４−メトキシフェニルエチル)アセトアミドＮ−(４−ヒドロキシフェニルエチル)アセトアミド（４．４ｇ、２４．６mmol ）のエタノール（２．４ml）溶液に炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．５mol）およびヨードメタン（２．０ml、３１．９mmol）を添加し、１２時間還流した。得られる固形物を濾取し、エタノール洗浄した。濾液を濃縮して油状残渣を得、これを酢酸エチルで希釈して水洗した。分離した有機層を濃縮し、得られる固形物をエチルエーテルに懸濁して濾過、乾燥し、標題化合物２．９ｇを得た。工程４：７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン製造例１−１の工程２および３と同様の方法により、Ｎ−(４−メトキシフェニルエチル)アセトアミド（２．９ｇ、１４．９mmol）を用いて標題化合物０．９６ｇを得た。製造例１−３：５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン製造例１−１と同様の方法を繰り返し、原料として２−メトキシフェネチルアミン（５ml、３４．１６mmol）を用いて標題化合物６．４５ｇを得た。製造例１−４：５，８−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン製造例１−１と同様の方法を繰り返し、原料として４，５−ジメトキシフェネチルアミン（５．０ｇ、２７．６mmol）を用いて標題化合物２．６５ｇを得た。製造例１−５：１−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン工程１：メトキシ酢酸の製造メトキシアセトニトリル（１０ｇ、０．１４mol）と濃塩酸の混合溶液を３０分間撹拌し、次いで、さらに３０分間還流し、室温に冷却、水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物８．３ｇを得た。工程２：Ｎ−フェニルエチルメトキシアセトアミドの製造ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９ｇ、９２．１mmol）、メトキシ酢酸（８．３ｇ、９２．１mmol）およびジクロロメタン（５０ml）からなる溶液にフェネチルアミン（１１．６ml、９２．１mmol）を室温で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、生成する固形物を濾過した。濾液を塩酸水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物８．１５ｇを得た。工程３：１−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造製造例１−１の工程２および３と同様の方法を繰り返し、Ｎ−フェニルエチルメトキシアセトアミド（８．１ｇ、４１．９mmol）を用いて標題化合物２．６ｇを得た。製造例２：２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン工程１：２−メチル−３−オキソ−４−メトキシ酪酸エチル亜鉛（１８．１ml、２７５mmol）、メトキシアセトニトリル（１３．７ml、１８５mmol）、ベンゼン（１８０ml）および触媒量の塩化水銀を加熱還流した。２ −ブロモプロピオン酸エチル（３５．９ml、２７５mmol）のベンゼン（３０ml）溶液を滴下し、さらに１時間還流を続けた後、室温に冷却した。１０％硫酸水溶液（３２５ml）を添加し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、併合した有機層を水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、減圧下に濃縮して標題化合物２９．３ｇを得た。工程２：２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジンナトリウムメトキシド（６．５ｇ、１２０mmol）とジメチルホルムアミド（１０ml）からなる懸濁液に、反応温度を２０℃以下に保ちながら２−メチル−３ −オキソ−４−メトキシ酪酸エチル（１０．５ｇ、６０mmol）をゆっくり添加した。グアニジン（５．７ｇ、６０mmol）のエタノール溶液を反応混合物に加え、５時間還流した後、室温に冷却、濃硫酸で中和した。生成する固形物を濾取、乾燥して標題化合物２．７ｇを得た。工程３：２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン（２．７ｇ、１６mmol）を２０％塩酸水溶液（７ml）に加え、７０℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３３．３mmol）の水溶液を、反応温度を７０℃以下に保持しながら反応混合物に滴下した。反応混合物を室温まで冷却した。生成する固形物を濾取、乾燥して標題化合物１．５ｇを得た。工程４：２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン（１．５ｇ、８．８mmol）、オキシ塩化リン（７ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．９ml）からなる混合溶液を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し、氷水に注いだ。水層をジクロルメタンで抽出した。得られる有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．３ｇを得た。製造例３：４−モルホリン酢酸・塩酸塩工程１：４−モルホリン酢酸エチルブロモ酢酸エチル（１ml、９．０mmol）のベンゼン（９ml）溶液にモルホリン（１．６５ml、１８．９mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、エチルエーテルで希釈して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物１．１１ｇを油状物として得た（収率７１．２％）。工程２：４−モルホリン酢酸・塩酸塩４−モルホリノ酢酸エチル（１．１ｇ、６．３mmol）を３Ｍ塩酸溶液（３５ml ）に加え、２時間還流後、室温で１日撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。得られる残渣をメタノールに溶かし、再濃縮した。得られる固形物をエチルエーテルに懸濁し、濾過、減圧下に乾燥して標題化合物１．０５ｇを得た（収率９１．７％）。製造例４：４−ベンジルピペラジン酢酸・二塩酸塩工程１：４−ベンジルピペラジン酢酸エチル４−ベンジルピペラジン（３．３ml、１８．９mmol）をブロモ酢酸エチル（１ ml、９．０mmol）のベンゼン（９ml）溶液に添加し、室温で２時間撹拌した後、エチルエーテルで希釈して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物２．３８ｇを得た（収率１００％）。工程２：４−ベンジルピペラジン酢酸・二塩酸塩４−ベンジルピペラジン酢酸エチル（２．３８ｇ、９．０mmol）を３Ｍ塩酸溶液（１２ml）に加え、２時間還流後、室温で１日撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。得られる残渣をメタノールに溶かし、再濃縮した。得られる固形物をエチルエーテルに懸濁し、濾過、減圧下に乾燥して標題化合物２．１４ｇを得た（収率７７．４％）。製造例５：１−ピペリジン酢酸・塩酸塩工程１：１−ピペリジン酢酸エチルピペリジン（１．８７ml、１８．９mmol）をブロモ酢酸エチル（１ml、９．０ mmol）のベンゼン（９ml）溶液に添加し、室温で２時間撹拌した後、エチルエーテルで希釈して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物１．２６ｇを得た（収率８１．８％）。工程２：１−ピペリジン酢酸・塩酸塩１−ピペリジン酢酸エチル（１．２６ｇ、７．４mmol）を３Ｍ塩酸溶液（１２ ml）に加え、２時間還流後、室温で１日撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。得られる残渣をメタノールに溶かし、再濃縮した。得られる固形物をエチルエーテルに懸濁し、濾過、減圧下に乾燥して標題化合物０．８７ｇを得た（収率６５．３％）。実施例１５，６−ジメチル−２−(プロピルアミノ)−4−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド( １０ml)溶液の混合物に、プロピルアミン（０．４４ｇ，５．４mmol）とトリエチルアミン（０．３８ml、２．７mmol）を加える。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次に水性水酸化ナトリウムと水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、次にカラムクロマトグラフィにより精製して標題の化合物の遊離塩基物を得た。標題の化合物の遊離塩基のエチルエーテル溶液の混合物中に、塩酸を飽和させたエチルエーテルを加えた。得られた固体を濾過し、乾燥して、４９０mg の標題の化合物を得た。収率：８１．１％融点：１５７〜１６０℃ 実施例２５，６−ジメチル−２−(３−アリルアミノ)−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、アリルアミン(０．２０ml、２．７mmol）とトリエチルアミン(０．３８ml 、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物１７０mgを得た。収率：２８．５% 融点：１９２−１９４℃実施例３５，６−ジメチル−２−ブチルアミノ−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、ブチルアミン(０．５３ml、５．４mmol)とトリエチルアミン(０．３８ml) ２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物３００mgを得た。収率：４８．０% 融点：１１０−１１３℃ 実施例４５，６−ジメチル−２−イソブチルアミノ−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、イソブチルアミン(１．２７ml、２．７mmol)とトリエチルアミン(０．３８ml、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物１８０m gを得た。収率：２８．８% 融点：１６９−１７２℃実施例５５，６−ジメチル−２−(２−メトキシエチルアミノ)−４−(１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、メトキシエチルアミン(０．２３ml、２．７mmol)とトリエチルアミン(０．３８ml、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物４７０mgを得た。収率：７４．８% 融点：１４５−１５０℃ 実施例６５，６−ジメチル−２−フェニルエチルアミノ−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、フェニルアミン(０．３４mｌ、２．７mmol)とトリエチルアミン(０．３８ ml、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物６００mg を得た。収率：８４．４% 融点：１５０−１５４℃実施例７５，６−ジメチル−２−(１−ナフチルメチル)アミノ−４−(１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、１−ナフチルメチルアミン(０．４０ml、２．７mmol)とトリエチルアミン (０．３８mｌ、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物６８０mgを得た。収率：８７．７% 融点：１９４−１９７℃ 実施例８５，６−ジメチル−２−(シクロヘキシルアミノ)−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、シクロヘキシルアミン(０．３１ml、２．７mmol)とトリエチルアミン(０．３８ml、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物３４０mgを得た。収率：７０．０% 融点：１７３−１７７℃実施例９５，６−ジメチル−２−(シクロペンチルアミノ)−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、シクロペンチルアミン(０．２７ml、２．７mmol)とトリエチルアミン(０．３８ml、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物２７０mgを得た。収率：４１．８% 融点：１４８−１５３℃ 実施例１０５，６−ジメチル−２−(ピペリジン−１−イル)−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．８mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、ピペリジン(０．２７ml、２．７mmol)とトリエチルアミン(０．３８ml、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物２６０mgを得た。収率：４０．２% 融点：７７−８２℃ 実施例１１５，６−ジメチル−２−プロピルアミノ−４−(１−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン塩酸塩５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−クロロピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、プロピルアミン(０．４３ml、５．２２mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物５３０mgを得た。収率：６３．０% 融点：１６２−１６４℃ 実施例１２５，６−ジメチル−２−(３−アリルアミノ)−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、アリルアミン(０．４０ml、５．２２mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物５１０mgを得た。収率：８５．０% 融点：１９２−１９４℃ 実施例１３５，６−ジメチル−２−ブチルアミノ−４−(１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、ブチルアミン(０．５２ml、５．２２mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物４３０mgを得た。収率：６８．５% 融点：１０５−１０７℃ 実施例１４５，６−ジメチル−２−イソブチルアミノ−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、イソブチルアミン(０．２６ml、２．５８mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物１３３mgを得た。収率：２０．０% 融点：９３−９５℃ 実施例１５５，６−ジメチル−２−(２−メトキシエチルアミノ)−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、２−メトキシエチルアミン(０．２３ml、２．７mmol)とトリエチルアミン(０．３８ml、２．７mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物３２０mgを得た。収率：５０．７% 融点：６４−６７℃ 実施例１６５，６−ジメチル−２−フェニルエチルアミノ−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、２−フェネチルアミン(０．３３ml、２．６１mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物５００mgを得た。収率：７０．２% 融点：１２４−１２７℃ 実施例１７５，６−ジメチル−２−(１−ナフチルメチル)アミノ−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、１−ナフチルメチルアミン(０．３８ml、２．６１mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物６３０mgを得た。収率：８１．４% 融点：１７９−１８２℃ 実施例１８５，６−ジメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニルメチル)アミノ−４ −(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、３−トリフルオロメチルベンジルアミン(０．３０ml、２．６１mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物６３０mgを得た。収率：７８．２% 融点：１９０−１９２℃実施例１９５，６−ジメチル−２−(シクロペンチルアミノ)−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、シクロペンチルアミン(０．２６ml、２．６１mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物５５０mgを得た。収率：８４．８% 融点：１５０−１５３℃ 実施例２０５，６−ジメチル−２−(シクロヘキシルアミノ)−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、シクロヘキシルアミン(０．３０ml、２．６１mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物５５０mgを得た。収率：８１．７% 融点：１４０−１４４℃ 実施例２１５，６−ジメチル−２−(ピペリジン−１−イル)−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩２−クロロ−５，６−ジメチル−４−(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン(０．５g，１．７４mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、ピペリジン(０．２６ml、２．６１mmol)とトリエチルアミン(０．３６ml、２．５９mmol)を加えた後に、実施例１と同様の方法で標題の化合物４９０mgを得た。収率：７５．５% 融点：１０３−１０７℃ 実施例２２５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４−(１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩工程１：２−グアニル−４−メチルチアゾール塩酸塩２−アミノチオ尿素のエタノール（８５ml)溶液を還流させた後に、その溶液にクロロアセトン(８．２ml、１０３．１５mmol)を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した後、次に温度を１０℃以下に維持して１日放置した。得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥し、標題の化合物１１．７ gを得た。(収率：６４．７％)。工程２：５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４ −ヒドロキシピリミジン２−メチルアセト酢酸エチル(０．７ml、５．１９mmol)、ナトリムメトキシド (０．５６g、１０．３８mmol)、２−グアニル−４−メチルチアゾール(１．０g 、５．１９mmol)、メタノール(１３ml)の混合溶液を還流し、次に３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に塩酸でｐＨ７に調整した。得られた固体を濾過し、水とメタノールで洗浄し、次に減圧下で乾燥し、標題の化合物０．９８ gを得た。(収率：３２％)。工程３：５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４ −クロロピリミジン５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４−ヒドロキシピリミジン(１．１５g、４．７８mmol)、オキシ塩化燐(７ml)、ジメチルホルムアミド（５ml）の混合溶液を３０分間７０℃まで加熱し、室温に冷却し、次に氷水に注入した。水性相をジクロロメタンで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリム溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。分離した有機層を濃縮し、残留した油状物をエチルエーテルとヘキサンの混合溶液に懸濁した。得られた固体を濾過し、乾燥し、標題の化合物０．４２gを得た。(収率：３３．９％)。工程４：５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４ −(１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４−クロロピリミジン(０．４１ml、１．６mmol)、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４７ml、３．２mmol）、ジメチルホルムアミド(２ml) の溶液を６時間１２０℃まで加熱し、ジクロロメタンで希釈し、次に水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより酢酸エチルとヘキサン(１：２)の溶液を離溶剤として使用して精製した。溶媒を留去させた後、残留した油状物をエチルエーテルと酢酸エチルの溶液に溶解し、塩酸を飽和させたエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、乾燥して、標題の化合物０．５g を得た。収率：７８% 融点：１８３−１８５℃ 実施例２３５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４−クロロピリミジン(０．８５g、３．３４mmol)と、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン(０．４２ml、３．３４mmol)と、ジメチルホルムアミド(５ml)を使用して、実施例２２の工程４と同様の方法を繰り返し、標題の化合物１４０mgを得た。収率：１０．８% 融点：２５７−２６２℃ 実施例２４５，６−ジメチル−２−(４−フェニルチアゾール−２−イル)アミノ−４−( １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン/・塩酸塩工程１：２−グアニル−４−フェニルチアゾール・臭化水素酸塩２−アミノチオ尿素（２０g、１６９．２６mmol）、２−ブロモアセトフェノン（３５．３８g、１．０５当量）とエタノール(１７０ml)を使用して、実施例２２の工程１と同様の方法を繰り返し、標題化合物４９．９gを得た。(収率：９８．５％)。工程２：５，６−ジメチル−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ −４−ヒドロキシピリミジン２−グアニル−４−フェニルチアゾール・臭化水素酸塩(３０．５g、１０１．９４mmol)と２−メチルアセト酢酸エチル(１４．４ml、１０１．９４mmol)を使用して実施例２２の工程２と同様の方法を繰り返して、標題化合物５．６gを得た（収率：１８．４％）。工程３：５，６−ジメチル−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ −４−クロロピリミジン５，６−ジメチル−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ−４− ヒドロキシピリミジン（５．６g、１８．７７mmol）とオキシ塩化燐(７ml)を使用して、実施例２２の工程３と同様の方法を繰り返して、標題化合物３．Ogを得た(収率：５０％)。工程４：５，６−ジメチル−２−(４−フェニルチアゾール−２−イル)アミノ −４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩５，６−ジメチル−２−(４−メチルチアゾール−２−イル)アミノ−４−クロロピリミジン（０．３６g、１．１４mmol）と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン(０．１６ml、１．２５mmol)とトリエチルアミン(０．１６ml、１．２５mmol)とプロピレングリコール(１．１ml)の混合溶液を１４０℃まで加熱し、５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、次に水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、濃縮した。得られた残滓を酢酸エチルとヘキサン（１：３）の溶液を離溶剤として使用しシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒を留去させた後、残留した油状物をエチルエーテルと酢酸エチルの溶液に溶解し、塩酸を飽和させたエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過、乾燥して、標題化合物０．１８gを得た。収率：３５% 融点：２８３−２８５℃ 実施例２５６−メトキシメチル−５−メチル−２−(２−メチルフェニルアミノ)−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ−４−(１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジンに２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン(１．３g、６．３mmol)及びトリエチルアミン(０．９６ml、６．９mmol)のジメチルホルムアミド溶掖に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９ml、６．９ mmol)を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物１．８gを得た(収率９４．０％)。工程２：６−メトキシメチル−５−メチル−２−(２−メチルフェニルアミノ)− ４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン・塩酸塩６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ−４−(１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピリミジン（０．９g、３mmol）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ｏ−トルイジン(０．４８ml、４．５mmol)とトリエチルアミンを添加し、１３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリム水溶液と水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮し、残留した油状物をカラムクロマトグラフィで精製した。精製された化合物をエチルエーテルに溶解し、これに塩酸を飽和させたエチルエーテルを添加した。得られた固体を濾過し、乾燥して標題化合物４００mgを得た。収率：３２．５% 融点：１７８−１８３℃ 実施例２６６−メトキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．４３ml、４．５mmol）およびトリエチルアミン（０．６３ml、４．５mmol）を、６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ− ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．９ｇ，３mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に添加後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物１９０ｍｇを得た。収率：１５％融点：２２６−２３７℃ 実施例２７６−メトキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩２−メチル−４−フルオロアニリン（０．５１ｇ，４．５mmol）とトリエチルアミン（０．６３ml，４．５mmol）を、６−メトキシメチル−５−メチル−２− クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．９ｇ，３mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に添加後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題化合物７５０ｍｇを得た。収率：６０％融点：１５７−１５９℃ 実施例２８６−メトキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン（１．３ｇ，６．３mmol）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０２ｇ，６．９３mmol）を用いて、実施例２５の工程１と同様の方法により、標題の化合物１．２ｇを得た（収率：６０％）。工程２：６−メトキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．４３ml，４．５mmol）とトリエチルアミン（０．６３ml，４．５mmol）を、６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．９６ｇ，３mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に添加後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物６００ｍｇを得た。収率：４７％融点：２２８−２３３℃ 実施例２９６−メトキシメチル−５−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン・塩酸塩２−メチル−４−フルオロアニリン（０．６２ml，４．５mmol）とトリエチルアミン（０．６３ml，４．５mmol）を、６−メトキシメチル−５−メチル−２− クロロ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン（０．９６ｇ，３mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に添加後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物６００ｍｇを得た。収率：４７％融点：１７５−１７７℃ 実施例３０６−メトキシメチル−５−メチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩ｏ−トルイジン（０．３２ml，３．０mmol）とトリエチルアミン（０．６３ml ，４．５mmol）を、６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ−４−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．９６ｇ，３mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に添加後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物２５０ｍｇを得た。収率：２０％融点：２４７−２５０℃ 実施例３１６−メトキシメチル−５−メチル−２−フェニルアミノ−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩アニリン（２．４１ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．６８ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ）を、６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（７ｇ，２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に添加後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物４．１ｇを得た。収率：４５％融点：２０８−２１２℃ 実施例３２６−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニルアミノ−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩６−メトキシメチル−５−メチル−２−フェニルアミノ−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（４．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，３８．８ｍｌ，３８．８ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水中に注いだ。分離したジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物にエチルエーテルを加えて固体を得、それをエタノール中に溶解し、塩酸飽和エチルエーテルで処理し、標題の化合物２．３ｇを得た。収率：５９．５％融点：１９３−１９８℃ 実施例３３６−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩６−メキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．２５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，２．５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物０．１ｇを得た。収率：２９％融点：２２３−２２６℃ 実施例３４６−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩６−メキシメチル−５−メチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（９．７ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，８８．４ｍｌ，８８．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物４．７ｇを得た。収率：５４．７％融点：２２５−２２７℃ 実施例３５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン１−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（１．２ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の懸濁液に添加した後、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と苛性ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物１．７ｇを得た（収率：７８．５％）。工程２：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（６− メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．７２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（６ −メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に添加後，実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物１．２６ｇを得た。収率：６０％融点：１９０−１９２℃ 実施例３６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩（１．２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，１１．２ｍｌ，１１．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物１７９ｍｇを得た。収率：１５．４％融点：１４７−１５０℃ 実施例３７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン１−メチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９ｇ，５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ，１，５．１ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（０．８ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の懸濁液に添加した後、実施例３５の工程１と同様の方法により、標題の化合物１．０ｇを得た（収率：７０．３％）。工程２：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７− メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．３２ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に添加した後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物０．５５ｇを得た。収率：５８．６％融点：１２２−１２５℃ 実施例３８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩（０．５５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，５．２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物１６６ｍｇを得た。収率：３０．８％融点：１５７−１６０℃ 実施例３９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン１−メチル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９ｇ，５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（０．８ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の懸濁液に添加した後、実施例３５の工程１と同様の方法により、標題の化合物１．０ｇを得た（収率：７０．３％）。工程２：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（５− メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．３２ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に添加した後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物０．５５ｇを得た。収率：５８．６％融点：１２２−１２５℃ 実施例４０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩（０．５５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，５．２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物１６６ｍｇを得た。収率：３０．８％融点：１５７−１６０℃ 実施例４１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（１−メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン１−メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．６ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ，４．９８ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（０．８ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の懸濁液に添加した後、実施例３５の工程１と同様の方法により、標題の化合物１．１ｇを得た（収率：７６％）。工程２：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．４６ｍｌ，４．７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６６ｍｌ，４．７０ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２−クロロ−４ −（１−メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１．０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に添加した後、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌した。ジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノールに溶解後、塩酸飽和エチルエーテルを加えた。得られた固形分をろ過した後、乾燥して、標題の化合物５３０ｍｇを得た。収率：３９．３％融点：１９８−２０１℃ 実施例４２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（５，８−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（５，８−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン５，８−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６７ｍｌ，４．８２ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（０．７１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の懸濁液に添加した後、実施例３５の工程１と同様の方法により、標題の化合物１．０２ｇを得た（収率：７２．８％）。工程２：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（５，８−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．４０ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５８ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２−クロロ−４ −（５，８−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１．０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に添加した後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物０．６７ｇを得た（収率：５１．２％）。融点：２５１−２５３℃ 実施例４３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（５，８−ジヒドロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（５，８−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩（０．６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，５．２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物１２４ｍｇを得た。収率：４８．１％融点：２７５−２７８℃ 実施例４４６−メトキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン・塩酸塩工程１：６−メトキシメチル−５−メチル−２−クロロ−４−（１−メチル−６ −メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン１−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９６ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−５−メチルピリミジン（１．３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の懸濁液に添加した後、実施例３５の工程１と同様の方法により、標題の化合物２．０ｇを得た（収率：７３．６％）。工程２：６−メトキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩４−フルオロアニリン（０．３２ｍｌ，３．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を、６−メトキシメチル−５−メチル−２ −クロロ−４−（１−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に添加した後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物０．５６ｇを得た。収率：５３．４％実施例４５６−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩６−メトキシメチル−５−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン・塩酸塩（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，４．４ｍｌ，４．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物２１０ｍｇを得た。収率：４４．５％融点：１８１−１８４℃ 実施例４６５−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン工程１：６−メチル−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジンアセト酢酸エチル（３．８ｍｌ，３０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルグアニジンカーボネート（５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合溶液を２時間還流後、室温まで冷却した。この反応混合物にエチルエーテルを加えて得られた固形分をろ過し、エチルエーテルで洗浄後、減圧下で濃縮し、標題化合物１．７４ｇを得た（収率：３０％）。工程２：６−メチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン６−メチル−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン（１．７４ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リンの反応混合物を室温で１時間撹拌後、ジクロロメタンに溶解した。この反応混合物に水を滴下し３０分撹拌した。分離した有機層を２Ｎ苛性ソーダ溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧下で濃縮し、標題の化合物１．５７ｇを得た（収率：８３．５％）。工程３：６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン６−メチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン（１．４ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．１２ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ，７．６６ｍｍｏｌ）およびプロピレングリコール（１９ｍｌ）の反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製し、標題の化合物１．９８ｇを得た（収率：９６．４％）。工程４：５−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン（１．３ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、ホルマリン（３７％，３０ｍｌ）及びｐ−ホルムアルデヒド（２０ｇ）の反応混合物を８０℃で１日撹拌し、ジクロロメタンで抽出後、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液と水で洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮後、残留した油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製し、標題の化合物０．１７ｇを得た（収率：１２％）。実施例４７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン工程１：５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（１−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン１−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８２ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（０．４８ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の懸濁液に添加した後、実施例３５の工程１と同様の方法により、標題の化合物０．５ｇを得た。工程２：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン４−フルオロアニリン（０．１５ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２−クロロ−４ −（１−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に添加した後、実施例２５の工程２と同様の方法により、標題の化合物０．４ｇを得た（収率：６３．７％）。融点：１９３−１９５℃ 実施例４８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液、４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の方法により、標題の化合物１５０ｍｇを得た。収率：３６％融点：１９８−２００℃ 実施例４９５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン工程１：４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン炭酸カリウム（１４．５ｇ，１０５．１ｍｏｌ）とヨードメタン（７．１ｍｌ，１１４．６ｍｍｏｌ）を、２−ニトロ−５−フルオロフェノール（１５ｇ，９５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に添加した後、１２時間還流した。得られた固形分をろ過した後、エタノールで洗浄し、濃縮した。得られた油状残留物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。分離された有機層を濃縮し、残留した油状物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、標題化合物１．６５ｇを得た（収率：９．７％）。工程２：４−フルオロ−２−メトキシアニリン４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン（１．６５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、白金／炭素（Ｐｄ／Ｃ，５％，０．５ｇ）を加え、水素圧３０ｐｓｉ条件下で１時間撹拌した。反応混合物をろ過して白金／炭素を除去し後、濃縮し、標題の化合物１．３５ｇを得た（収率：１００％）。工程３：５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン４−フルオロ−２−メトキシアニリン（０．１５５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチル−２−クロロ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．２４１ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）及びプロピレングリコール（２ｍｌ）の反応混合物を１４０℃で５時間加熱後、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した後、水洗した。分離した有機層を濃縮後、残留した油分をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／Ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製し、標題の化合物０．２４７ｇを得た（収率：７５．２％）。工程４：５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン（０．２４７ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、三臭化ほう素（１Ｍ−ジクロロメタン溶液，１．９ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１時間撹拌後、氷水中に注いだ。分離した有機層を濃縮後、残留油分をカラムクロマト（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題の化合物５７ｍｇを得た（収率：２４％）。実施例５０５−メチル−６−アセトキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンアセチルクロリド（２．７１μｌ，３９．６μｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μｌ，１４２．６μｍｏｌ）を、５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２− （４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１０ｍｇ，２６．４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の懸濁液に添加した後、室温で１日撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製し、標題化合物１２ｍｇを得た。実施例５１〜７４５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１０ｍｇ，２６．４μｍｏｌ）と、対応するアシルクロライド（３９．６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μｌ，１４２．６μｍｏｌ）を用いて実施例５０と同様の方法により、以下の標題化合物を得た。実施例５１５−メチル−６−エチルカルボニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン実施例５２５−メチル−６−イソプロピルカルボニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例５３５−メチル−６−ブチルカルボニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン実施例５４５−メチル−６−シクロプロピルカルボニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例５５５−メチル−６−シクロブチルカルボニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例５６５−メチル−６−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例５７５−メチル−６−｛（２−エトキシカルボニルエチル）カルボニルオキシメチル｝−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例５８５−メチル−６−ベンゾイルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例５９５−メチル−６−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６０５−メチル−６−（４−プロピルベンゾイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６１５−メチル−６−（４−ペンチルベンゾイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６２５−メチル−６−（３−フルオロベンゾイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６３５−メチル−６−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシメチル）−２− （４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６４５−メチル−６−（２，３−ジフルオロベンゾイルオキシメチル）−２−（４ −フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６５５−メチル−６−（２−クロロベンゾイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６６５−メチル−６−（３−メトキシフェニル）アセトキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６７５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）アセトキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６８５−メチル−６−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例６９５−メチル−６−（３−シアノベンゾイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例７０５−メチル−６−（１−ナフトイルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン実施例７１５−メチル−６−ベンジルオキシアセトキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン実施例７２５−メチル−６−シンナモイルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン実施例７３５−メチル−６−クロトニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例７４５−メチル−６−（チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−２−（４− フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例７５−１１３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１０ｍｇ，２６．４μｍｏｌ）と、対応するアシルクロライド（３９．６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μｌ，１４２．６μｍｏｌ）を用いて、実施例５０と同様の方法により、以下の標題化合物を得た。実施例７５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例７６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−エチルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン実施例７７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−イソプロピルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例７８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ブチルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン実施例７９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−シクロプロピルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例８０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−シクロブチルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例８１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−シクロヘキシルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例８２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２−エトキシカルボニルエチル）カルボニルオキシ−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例８３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ベンゾイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例８４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例８５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−エチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例８６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−プロピルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例８７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例８８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−ペンチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例８９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２−クロロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，４，６−トリクロロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，３−ジフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，６−ジフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，４−ジフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，３，４−トリフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例９９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，３，６−トリフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１００５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，４，５−トリフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−ブトキシベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（３−シアノベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１０９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（１−ナフトイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル｝ピリミジン実施例１１０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−シンナモイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン実施例１１１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−クロトニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１１２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（チオフェン−２−イルーアセトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝）ピリミジン実施例１１３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ベンジルオキシアセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン実施例１１４−１３８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（１０ｍｇ，２６．４μｍｏｌ）と、対応するアシルクロライド（３９．６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μｌ，１４２．６μｍｏｌ）を用いて、実施例５０と同様の方法により、以下の標題化合物を得た。実施例１１４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１１５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−エチルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン実施例１１６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−イソプロピルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１１７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ブチルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン実施例１１８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−シクロプロピルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１１９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−シクロブチルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１２０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−シクロヘキシルカルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１２１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（２−エトキシカルボニルエチル）カルボニルオキシ−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１２２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ベンゾイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１２３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（４−メチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１２４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（４−プロピルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１２５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（４−ペンチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１２６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（２−クロロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１２７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１２８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１２９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（２，３−ジフルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１３０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１３１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１３２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１３３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（３−シアノベンゾイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１３４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（１−ナフトイルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル｝ピリミジン実施例１３５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−シンナモイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン実施例１３６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−クロトニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１３７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１３８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ベンジルオキシアセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン実施例１３９５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシルオキシメチル）− ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（２７．８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）中の懸濁液に添加した。この反応混合物を室温で１日撹拌後、水洗した。分離した有機層を濃縮し、残留油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物を得た。実施例１４０−１４６５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、対応するＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸（０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μ１，０．１７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３９と同様の方法により、以下の標題化合物を得た。実施例１４０５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリルオキシメチル）−２− （４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１４１５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルセリルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１４２５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチオニルオキシメチル）− ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１４３５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルアスパルチルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１４４５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｉｍ−ベンジルヒスチジルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１４５５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニルアラニルオキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１４６５−メチル−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリルオキシメチル）− ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン実施例１４７−１５６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、対応するＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸（０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３９と同様の方法により、以下の標題化合物を得た。実施例１４７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１４８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１４９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−セリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−メチオニルオキシ）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−アスパルチルオキシ）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アスパラギニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝）ピリミジン実施例１５３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−グルタミニルオキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｉｍ−ベンジル−ヒスチジルオキシ）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニルアラニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５７−１６６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、対応するＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸（０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３９と同様の方法により、以下の標題化合物を得た。実施例１５７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル− ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１５９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−セリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−メチオニルオキシ）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６１５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−アスパルチルオキシ）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アスパラギニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグル−タミニルオキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｉｍ−ベンジル−ヒスチジルオキシ）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニルアラニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン実施例１６７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−バリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリン（３４．４ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４− （１−メチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）中の懸濁液に添加した。この反応混合物を室温で１日撹拌後、水洗した。分離した有機層を濃縮し、残留油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製した。溶媒を留去させた後、残留油分を３Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、室温で２時間撹拌した後、濃縮した。得られた白色固体をエチルエーテル中に懸濁させてろ過し、標題の化合物を得た。実施例１６８５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−フェニルアラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニン（４２．０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１６９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−バリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−バリン（３４．４ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−フェニルアラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニン（４２．０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７１５−メチル−６−バリルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−バリン（３４．４ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７２５−メチル−６−フェニルアラニルオキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニン（４２．０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７３５−アセトキシメチル−６−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩アセチルクロライド（２．７１μｌ，３９．６μｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μｌ，１４２．６μｍｏｌ）を、５−ヒドロキシメチル−６−メチル−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２ −（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン（１０ｍｇ，２６．４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の懸濁液に添加し、室温で１日撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製し、標題の化合物を得た。実施例１７４５−バリルオキシメチル−６−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−バリン（３４．４ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７５５−メチル−６−（４−モルホリンアセトキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、４−モルホリン酢酸・塩酸塩（２８．８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７６５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−モルホリンアセトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、４−モルホリン酢酸・塩酸塩（２８．８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７７５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（４−モルホリンアセトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、４−モルホリン酢酸・塩酸塩（２８．８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７８５−メチル−６−（４−ベンジルピペラジン）アセトキシメチル−２−（４− フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・三塩酸塩５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペラジン酢酸・二塩酸塩（４８．７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４μｌ，０．４６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１７９５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（４−ベンジルピペラジン）アセトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン・三塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペラジノ酢酸・二塩酸塩（４８．７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４μｌ，０．４６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１８０５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（４−ベンジルピペラジン）アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン・三塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペラジノ酢酸・二塩酸塩（４８．７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μｌ，０．４６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１８１５−メチル−６−（１−ピペリジンアセトキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５−メチル−６−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、ピペリジン酢酸・塩酸塩（２８．５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６７と同じ手順を繰返し、標題化合物を得た。実施例１８２５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −６−（１−ピペリジンアセトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、１−ピペリジン酢酸・塩酸塩（２８．５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１８３５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−｛１−メチル −７−（１−ピペリジンアセトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、１−ピペリジン酢酸・塩酸塩（２８．５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１８４５，６−ジメチル−２−（４−フルオロ−２−バリルオキシフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−バリン（３４．４ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１８５５，６−ジメチル−２−（４−フルオロ−２−フェニルアラニルオキシフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン・二塩酸塩５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニン（４２．０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．９μｌ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６７と同様の方法により、標題の化合物を得た。実施例１８６２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−メトキシメチル−６−メチル−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン・塩酸塩２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（０．９ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を封管中のクロロメチルメチルエーテル（３ｍｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で１日撹拌した。室温まで冷却後、混合物にエチルエーテルを加え、生じた固形分をろ過して除去した。ろ液を２ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製した。精製化合物を塩酸のエチルエーテル溶液で処理した。沈澱した固形物をろ過して単離し、エチルエーテルで洗浄後、真空乾燥し、標題の化合物０．６ｍｇを得た。収率：０．０５％試験例１：プロトンポンプ（proton pump）（Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ活性）の阻害プロトンポンプ酵素は、ＷＯ９４／１４７９５号の実験例１−１と同様の方法により調製した。さらに、プロトンポンプ活性の阻害作用は、ＷＯ９４／１４７９５号の実験例１−２と同様の方法により測定した。即ち、Ｍｇ⁺⁺により促進されるプロトンポンプ活性を陰性比較群（negative c omparative group）として用い、そしてＭｇ⁺⁺およびＫ⁺により促進される活性を陽性比較群（positive comparative group）として用いた。比較化合物はオメプラゾールであった。試験管を４群に分けた：第１群は陰性比較群（ｎ＝３）、第２群は陽性比較群（ｎ＝３）、第３群は本発明の化合物が投与される群（ｎ＝５×２）、および第４群は比較化合物が投与される群（ｎ＝５×２）である。第３及び４群のプロトンポンプ活性における阻害作用は、実施例において調製された化合物およびオメプラゾールを、それそれ５つの異なった濃度でジメチルスルホキシドに溶解して使用し、測定した。第１、２、３および４群の各々に、４０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ６．０）に溶解した塩化マグネシウム（４０ｍＭ）１００μｌおよび酵素源１００μ ｇを加えた。４０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ６．０）に溶解した塩化カリウム（５０ｍＭ）５０μｌおよび塩化アンモニウム（６ｍＭ）５０μｌを第１群を除く各群に加えた。ジメチルスルホキシド１０μｌを第１および２群に加えた。そして、第３群には実施例の化合物を５つの異なった濃度（ｎ＝５×２）に溶解して調製したジメチルスルホキシド１０μｌを加えた。第４群には、オメプラゾールをジメチルスルホキシドに５つの異なった濃度（３７．６、２１．４、１２．２、７．０および４．０μＭ）で溶解して調製した溶液１０μｌを加えた。これらに４０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ６．０）を加え、総容積を４００μｌとした。その後、各群の試験管を３７℃に、３０分間置き、プレインキュベーションした。ＡＴＰ溶液（６．６ｍＭ）１００μｌを反応容積が５００μｌになるまで加えた。反応を３７℃、３０分間行った後、２５％冷トリクロロ酢酸を加え、酵素反応を停止した。遊離した無機リン酸を自動分析機（Express 550、コーニング）で測定した。第１群と第２群の差は、Ｋ⁺のみによって活性化されたプロトンポンプ活性を表す。第３群および第４群のＩＣ₅₀を、リッチフィールド−ウイルコクソン（Li tc hfield-Wilcoxon）の式［例えば、J．Pharmacol．Exp．Ther.，96，99(1949)を参照］から計算した。プロトンポンプ活性の５０％を阻害する試験化合物の濃度を、表１にＩＣ₅₀として表す。表１に示すように、本発明の化合物はオメプラゾールよりも優れたプロトンポンプ阻害活性を有している。試験例２：胃酸分泌阻害シャイ（Shay，H.）らのガストロエンテロロジー第５巻第４３−６１頁（１９４５年（Gastroenterology 5 43-61(1945)）に開示された方法に従って、試験２を行った。体重１７０±１０ｇのシュプラギュー−ダウリー（Sprague-Dawly）ラットを３群（ｎ＝５）に分け、実験前自由給水で２４時間絶食させた。エーテル麻酔下、腹部を切開し、幽門を結紮した。比較群として、第１群には３０％ポリエチレングリコール４００水溶液０．５ｍｌ／２００ｇの容積を十二指腸内（intraduode nally）投与した。第２および３群には、３０％ポリエチレングリコール４００水溶液に各々懸濁した実施例の化合物およびオメプラゾールを、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇの濃度で十二指腸内投与した。腹腔を閉じた後、ラットを５時間置き、頸部脱臼（cervical dislocation）で殺処分した。胃酸を得るために胃を摘出した。胃酸を１，０００ｇで遠心分離し、沈殿を分離した。胃酸の量および酸度を測定した。試験化合物の、相対容積（relative volume）、相対酸濃度（relative acid concentration）および相対酸生成（relative acid outputs）を式（Ｉ）、（II）および（III）から計算し、結果を表２に示した。相対容積＝（第１群の平均胃酸量−第２群の平均胃酸量）／（第１群の平均胃酸量−第３群の平均胃酸量）（Ｉ）相対酸濃度＝（第１群の平均酸度−第２群の平均酸度）／（第１群の平均酸度−第３群の平均酸度）（II）相対酸生成＝（第１群の酸生成総量−第２群の酸生成総量）／（第１群の酸生成総量−第３群の酸生成総量）（III）結果を次頁の表２に示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年２月２５日（１９９９．２．２５）【補正内容】請求の範囲１．次の式（Ｉ）：（式中、Ａが−ＮＨ−Ｂ（式中、Ｂは、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、１ −ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである。）を表すとき、Ｒ₁は水素またはメチル基であり、；そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は水素であるか；またはＡが下記の式（II）：で示される基であって、Ｒ₁がヒドロキシメチル基またはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであるとき、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は水素で；そしてＲ₇は水素またはハロゲンであるか；またはＲ₁が水素またはメチル基であるとき、Ｒ₇は水素またはハロゲンで；そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆の１個または２個はヒドロキシ基、メトキシ基、または下記の式（III）で示される基であり、他は水素またはメチル基である：（式中、Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、置換もしくは非置換のＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、シクロアルキル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４−置換ピペラジノメチル、置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、置換もしくは非置換のベンジル、チオフェン−２−イル−メチル、１ −置換−ピロリジン−２−イルまたは−ＣＨＲ₈ＮＨＲ₉ （式中、Ｒ₈は、水素、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または１ −ベンジルイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである。）である。））で示されるピリミジン誘導体またはその薬学上許容し得る塩。２．次の式（Ｉ−１）：（式中、Ｒ₁は水素またはメチル基であり；そしてＡ'は−ＮＨ−Ｂ（式中、Ｂは、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、１ −ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである。）で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。３．次の式（Ｉ−２）：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンであり；Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'の1個または２個はヒドロキシ基またはメトキシ基であり、他は水素またはメチル基である。）で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。４．次の式（Ｉ−３）：（式中、Ｒ₁は水素またはメチル基であり；Ｒ₇は水素またはハロゲンであり；Ｒ₂”、Ｒ₃”、Ｒ₄”、Ｒ₅”およびＲ₆”の1個または２個は次の式（III）で示される基であり、他は水素またはメチル基である：（式中、Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、置換もしくは非置換のＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４− 置換ピペラジノメチル、置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、置換もしくは非置換のベンジル、チオフェン−２−イル−メチル、１ −置換−ピロリジン−２−イルまたは−ＣＨＲ₈ＮＨＲ₉ （式中、Ｒ₈は、水素、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または１ −ベンジルイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである。）である。））で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。５．次の式（Ｉ−４）：（式中、Ｒ₁はヒドロキシメチル基またはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンである。）で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。６．次の式（IV）で示される化合物と、Ａ”Ｈとを反応させることからなる次の式（I-1a）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；Ａ”は−ＮＨ−Ｂ（式中、Ｂは、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、または１−ナフチルメチルである。）である。）。７．次の式（Ｖ）で示される化合物をクロル化して次の式（VI）で示される化合物とし、次いで式（VI）の化合物を１−Ｒ₁−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させることからなる、次の式（I-1b）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；そしてＲ₁₀はメチルまたはフェニルである。）。８．次の式（VII）で示される化合物と次の式（VIII）で示される化合物とを反応させることからなる、次の式（I-2a）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₅'、Ｒ₆'およびＲ₇は式（Ｉ−２）で定義したとおりであり、Ｒ₄'''は水素またはメチルである。）。９．次の式（XII）で示される化合物をホルマリン中でｐ−ホルムアルデヒドと反応させることからなる、次の式（I-2ba）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁およびＲ₇は式（Ｉ−２）で定義したとおりであり、Ｒ₂'''、Ｒ₃'''、Ｒ₅'''およびＲ₆'''は水素またはメチルであるか、またはＲ₂'''、Ｒ₃'''、Ｒ₅'''およびＲ₆'''の一つがヒドロキシ基またはメトキシ基である。）。１０．次の式（XII）で示される化合物をクロロメチルメチルエーテルと反応させることからなる、次の式（I-2bb）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂'''、Ｒ₃'''、Ｒ₅'''、Ｒ₆'''およびＲ₇は式（I-2ba）で定義したとおりである。）。１１．次の式（XIII）で示される化合物と、次の式（XIV）で示される化合物とを反応させることからなる、次の式（I-3）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂”、Ｒ₃”、Ｒ₄”、Ｒ₅”、Ｒ₆”、Ｒ₇およびＺは式（Ｉ−３）で定義したとおりであり；Ｒ₂''''、Ｒ₃''''、Ｒ₄''''、Ｒ₅''''およびＲ₆''''の1個または２個はヒドロキシ基であり、他は水素であり；Ｘはハロゲンまたはヒドロキシ基である。）。１２．次の式（XV）で示される化合物と、次の式（XVI）で示される化合物とを反応させることからなる、次の式（I-4）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁はヒドロキシメチルまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンである。）。１３．請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体またはその薬学上許容し得る塩の治療上有効な量と製薬上許容し得る担体とからなる消化性潰瘍処置用医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 217:16 239:42） (Ｃ０７Ｄ 417/14 217:16 239:42 277:38） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者チャン・ソップ・キム大韓民国425―172 キュンギ・ドー、アンサン市、サ・ドン、1343、ヒュンダエ・セカンド・アパートメント410―203号 (72)発明者ソウン・キュー・リー大韓民国431―080 キュンギ・ドー、アンヤン市、ドンガン・ク、ホガエ・ドン、モクリュン・ウーサン・アパートメント305 ―1007号 (72)発明者コウン・ソグ・ソン大韓民国431―083 キュンギ・ドー、アンヤンギィ市、ホガエ３・ドン、ジュゴン・アパートメント７―103号 (72)発明者ソン・ジン・リー大韓民国437―070 キュンギ・ドー、ユイワン市、オジェオン・ドン、プーングリム・モクリュン・アパートメント102― 1202号 (72)発明者ウー・ジョン・シム大韓民国302―173 ダエジョン、ソウ・ク、ドーンサン・ドン、ラッキー・ハンマルー・アパートメント110―1304号 (72)発明者マン・スーン・フワン大韓民国425―210 キュンギ・ドー、アンサン市、グングン・ドン、625―８、ホンギック・プラザ302号【要約の続き】ＮＨＲ₉（式中、Ｒ₈は水素、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または１−ベンジルイミダゾール −４−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである）］。

Claims

【特許請求の範囲】１．次の式（Ｉ）：（式中、Ａがピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−Ｂ（式中、ＢはＣ₃〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、置換もしくは非置換のフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、１−ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである。）を表すとき、Ｒ₁は水素またはメチル基であり、；そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は水素であるか；またはＡが下記の式（II）：で示される基であって、Ｒ₁がヒドロキシメチル基またはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであるとき、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は水素で；そしてＲ₇は水素またはハロゲンであるか；またはＲ₁が水素またはメチル基であるとき、Ｒ₇は水素またはハロゲンで；そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆の1個または２個はヒドロキシ、メトキシ、または下記の式（III）で示される基であり、他は水素またはメチル基である：（式中、Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、置換もしくは非置換のＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、シクロアルキル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４−置換ピペラジノメチル、置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、置換もしくは非置換のベンジル、チオフェン−２−イル−メチル、１ −置換−ピロリジン−２−イルまたは−ＣＨＲ₈ＮＨＲ₉ （式中、Ｒ₈は、水素、メチル、イソプロビル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または１ −ベンジルイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである。）である。））で示されるピリミジン誘導体またはその薬学土許容し得る塩。２．次の式（Ｉ−１）：（式中、Ｒ₁は水素またはメチル基であり；そしてＡ'はピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−Ｂ（式中、Ｂは、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、置換もしくは非置換のフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、１−ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである。）で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。３．次の式（Ｉ−２）：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンであり；Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'の1個または２個はヒドロキシ基またはメトキシ基であり、他は水素またはメチル基である。）で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。４．次の式（Ｉ−３）：（式中、Ｒ₁は水素またはメチル基であり；Ｒ₇は水素またはハロゲンであり；Ｒ₂”、Ｒ₃”、Ｒ₄”、Ｒ₅”およびＲ₆”の1個または２個は次の式（III）で示される基であり、他は水素またはメチル基である：（式中、Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、置換もしくは非置換のＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４− 置換ピペラジノメチル、置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、置換もしくは非置換のベンジル、チオフェン−２−イル−メチル、１ −置換−ピロリジン−２−イルまたは−ＣＨＲ₈ＮＨＲ₉ （式中、Ｒ₈は、水素、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチルチオエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、または１−ベンジルイミダゾール−4−イルメチルであり、Ｒ₉は水素またはｔ−ブトキシカルボニルである。）である。））で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。５．次の式（Ｉ−４）：（式中、Ｒ₁はヒドロキシメチル基またはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンである。）で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。６．次の式（VII）：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂'、Ｒ₃'、およびＲ₅'は、式（Ｉ−２）にて定義したのと同じであり、Ｒ₄'''は水素またはメチルである。）で示されるピリミジン誘導体またはその薬学上許容し得る塩。７．次の式（IV）で示される化合物とＡ”Ｈとを反応させることからなる次の式（I-1a）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；Ａ”はピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−Ｂ（式中、Ｂは、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシエチル、置換もしくは非置換のフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、または１−ナフチルメチルである。) である。）。８．次の式（Ｖ）で示される化合物をクロル化して次の式（VI）で示される化合物とし、次いで式（VI）の化合物を１−Ｒ₁−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させることからなる次の式（I-1b）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルであり；そしてＲ₁₀はメチルまたはフェニルである。）。９．次の式（VII）で示される化合物と次の式（VIII）で示される化合物とを反応させることからなる、次の式（I-2a）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₅'、Ｒ₆'およびＲ₇は式（Ｉ−２）で定義したとおりであり、Ｒ₄'''は水素またはメチルである。）。１０．次の式（XII）で示される化合物をホルマリン中でｐ−ホルムアルデヒドと反応させることからなる、次の式（I-2ba）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁およびＲ₇は式（Ｉ−２）で定義したとおりであり、Ｒ₂'''、Ｒ₃'''、Ｒ₅'''およびＲ₆'''は水素またはメチルであるか、またはＲ₂'''、Ｒ₃'''、Ｒ₅'''およびＲ₆'''の一つがヒドロキシ基またはメトキシ基である。）。１１．次の式（ＸＩＩ）で示される化合物をクロロメチルメチルエーテルと反応させることからなる、次の式（I-2bb）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂'''、Ｒ₃'''、Ｒ₅'''、Ｒ₆'''およびＲ₇は式（Ｉ−２ｂａ）で定義したとおりである。）。１２．次の式（XIII）で示される化合物と、次の式（XIV）で示される化合物とを反応させることからなる、次の式（I-3）で示されるピリミジン誘導体の製造方法（式中、Ｒ₁、Ｒ₂”、Ｒ₃”、Ｒ₄”、Ｒ₅”、Ｒ₆”、Ｒ₇およびＺは式（Ｉ−３）で定義したとおりであり；Ｒ₂''''、Ｒ₃''''、Ｒ₄''''、Ｒ₅''''およびＲ₆''''の1個または２個はヒドロキシ基であり、他は水素であり；Ｘはハロゲンまたはヒドロキシ基である。）。１３．次の式（XV）で示される化合物と、次の式（XVI）で示される化合物とを反応させることからなる、次の式（I-4）で示されるピリミジン誘導体の製造方法：（式中、Ｒ₁はヒドロキシメチルまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシメチルであり；Ｒ₇は水素またはハロゲンである。）。１４．請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体またはその薬学上許容し得る塩の治療上有効な量と製薬上許容し得る担体とからなる消化性潰瘍処置用医薬組成物。