JP2000513355A

JP2000513355A - 有機賦型剤を使用する、ポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物

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Publication number: JP2000513355A
Application number: JP10503153A
Authority: JP
Inventors: エイ．サントス，カミーラ; エス．ジェイコブ，ジュリス; エイ．ハーツオグ，ベンジャミン; ピー．カリノ，ジェラルド; マシオウィッツ，エディス
Original assignee: ブラウンユニバーシティリサーチファウンデーション
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 2000-10-10
Also published as: ATE230978T1; EP0912166A1; US20010000142A1; DE69718470T2; EP0912166B1; US5955096A; WO1997049385A1; DE69718470D1; US6156348A

Abstract

(57)【要約】薬物送達系に使用されるポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物が提供される。ポリマーの生体接着特性は、ポリマー中に無水物オリゴマーを組み込むことによって増強され、組織表面（例えば、粘膜）に接着するポリマーの能力を増強する。ポリマーの生体接着特性を増強する無水物オリゴマーは、二塩基酸モノマー（好ましくはクレブス解糖サイクル中に見出される二塩基酸モノマー、特にフマル酸）から合成されるオリゴマーを含む。オリゴマーは、タンパク質、多糖、および合成生体適合性ポリマーを含む広い範囲のポリマー内に組み込まれ得る。１つの実施態様において、無水物オリゴマーは使用されるポリマー内に組み込まれて、薬物または診断剤を含有する薬物送達系（例えば、ミクロスフェア）を形成またはコートし得る。オリゴマーは、製造前に可溶化されてポリマーとブレンドされ得るか、あるいは既存の系のこのポリマーでのコーティングとして使用され得るかのいずれかである。ポリマー（例えば、ミクロスフェアの形態）は、粘膜に接着する改善された能力を有し、従って、胃腸管、気道、排泄管、および生殖管の粘膜を含む、任意の範囲の粘膜表面を介して薬物または診断剤を送達するために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】有機賦型剤を使用する、ポリマーの生体接着特性を増強するための方法および組成物発明の背景本発明は、一般に、ポリマー性薬物送達系の分野である。薬物送達のための制御放出系は、しばしば、身体の特定領域に薬物を投与するために設計される。胃腸管を経る薬物送達の場合、薬物が所望の作用部位を実質的に越えて送達されないこと、およびその薬物が局所的効果を発揮する機会もしくは血流中に侵入する機会をもつ前に除去されないことが重要である。薬物送達系が適切な内臓の内層(lining)に接着するよう作成され得る場合、その内容物は、標的された組織に、接触の近さおよび持続時間の関数として送達される。経口的に摂取される生成物は、胃腸管の上皮表面または粘液内層のいずれかに接着し得る。生物活性物質の送達のためには、ポリマー性薬物送達デバイスを上皮または粘液層に接着させることが有利であり得る。胃腸管における生体接着は、以下の２段階で進行する：(１)粘液基質との合成材料の接触点での粘弾性変形、および(２)接着性合成材料と粘液または上皮細胞との間での結合の形成。一般に、組織へのポリマーの接着は、(i)物理的もしくは機械的結合、(ii)一次もしくは共有化学結合、および/または(iii)二次化学結合(すなわち、イオン結合)によって達成され得る。物理的もしくは機械的結合は、粘液の裂け目または粘膜の襞における接着性材料の堆積および含有に起因し得る。生体接着特性に寄与する二次化学結合は、分散性相互作用(すなわち、ファンデルワールス相互作用)およびより強力な特異的相互作用(水素結合を含む)からなる。水素結合の形成を主に担う親水性官能基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基である。いくつかのミクロスフェア（microsphere）処方物が、経口薬物送達の手段として提案されてきた。これらの処方物は、一般に、カプセル化された化合物を保護し、そしてその化合物を血流に送達するように働く。腸用のコート処方物が、経口投与された薬物を胃酸から保護するため、および放出を遅延させるために長い間広く使用されてきた。化合物を血流に送達するようおよびカプセル化された薬物を保護するように設計された他の処方物は、PCT/US90/06430およびPCT/US90 /06433に記載されるゼイン、Steinerに対する米国特許第4,976,968号に記載される「プロテイノイド(proteinoid)」、またはThe UAB Research Foundation and Southern Research Instituteによる欧州特許出願0 333 523に記載される合成ポリマーのような疎水性タンパク質から形成される。EPA 0 333 523は、ワクチンの経口投与に使用するための、抗原を含む直径10マイクロメーター未満の微粒子を記載する。この微粒子は、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ(グリコリド )、ポリオルトエステル、ポリ(エステルアミド)、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ無水物のようなポリマーから形成され、そして腸でパイアー斑を通じて基本的にサイズの関数として吸収される。 Ducheneら(Drug Dev.Ind.Pharm.、14:283-318(1988))は、薬物送達のための生体接着性系の薬学的および医学的局面の概説である。ポリカルボフィルおよびアクリル酸ポリマーは、最良の接着特性を有すると注目された。「生体接着」は、材料が生物学的組織に長時間接着する能力として定義される。生体接着は、明らかに、胃が空であることおよび腸の蠕動から、ならびに線毛運動による移動から生じる不適切な残留時間の問題に対する１つの解決策である。十分な生体接着が生じるためには、生体接着剤と受容組織との間に密接な接触が存在しなければならず、生体接着剤は、組織表面の裂け目および/または粘液に浸透しなければならず、そして機械的、静電的、または化学的結合が形成されなければならない。ポリマーの生体接着特性は、そのポリマーの性質と周囲媒質の性質との両方によって影響される。他は、生体接着性ポリマーの使用を探索した。PCT WO93/21906は、生体接着性ミクロスフェアを製作する方法、およびインビトロでミクロスフェアと胃腸管の選択されたセグメントとの間の生体接着力を測定する方法を開示する。Smartら( J.Pharm.Pharmacol.、36:295-299(1984))は、粘膜ディッシュと接触するポリマーコートガラスプレートを使用して粘膜への接着を試験する方法を報告する。アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、ペクチン、およびポリビニルピロリドンを含む種々のポリマー性材料を試験した。Gu rneyら(BiOmaterials、5:336-340(1984))は、接着が物理的または機械的結合；二次化学結合；および/または一次化学結合、イオン結合、または共有結合によって影響され得ることを報告した。Parkら(J.M.AndersonおよびS.W.Kim(編)、「R ecent Advances in Drug Delivery」、Plenum Press、New York、1984、163-183 頁の「Alternative Approaches to Oral Controlled Drug Delivery:Bioadhesive s and In-Situ Systems」)は、ムチン/上皮表面へのポリマーの接着性を決定するために、細胞中で蛍光プローブを使用することの研究を報告し、高電荷密度を有するアニオン性ポリマーは、接着性ポリマーとして好ましいようであることを指摘した。WO 92/11871は、薬学的化合物の持続放出のための組成物を開示する。ここで、この組成物は、薬学的化合物と遊離可能に結合したイオン交換樹脂粒子が組み込まれた腐食性ポリマーマトリックスを含有する。ポリマーは、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)またはそれらの混合物のような生体接着性である。 Mikosら(J.Colloid Interface Sci.、143:366-373(1991))およびLehrら(J.Con trolled Rel.Soc.、13:51-62(1990))は、薬物送達におけるポリ無水物およびポリアクリル酸それぞれの生体接着特性の研究を報告した。Lehrらは、インビトロ系を使用してアクリル酸のコポリマーから生成された微粒子をスクリーニングし、そしてコポリマー「ポリカルボフィル(Polycarbophil)」が接着を増大させたことを決定した。一般に、胃腸(IG)粘液は、Spiro,R.G.(Annual Review of Biochemistry、39:5 99-638(1970))；Labat-Robert,J.およびDecaeus,C.(Pathologie et Biologie(Pa ris)、24:241(1979))；ならびにHorowitz,M.I.(Alimentary Canal(C.F.Code編)1 063-1085頁(Washingto：American Physiological Society，1967)の「Mucopolysa ccharides and Glycoproteins of the Alimentary Tract)により記載されるように、９５％の水ならびに５％の電解質、脂質、タンパク質および糖タンパク質から作られる。粘膜を通じてのポリマー性薬物送達系(例えば、ポリマー性ミクロスフェア)からの薬剤の吸収を制御するかまたは増大させる方法についての必要性が存在する。この系の鼻経路または胃腸経路の通過を遅延させる方法についての必要性もまた存在する。したがって、本発明の目的は、ポリマー性薬物送達系(例えば、ミクロスフェア、錠剤、カプセル、およびステント)の生体接着特性を改善する方法を提供することである。本発明の別の目的は、粘膜(口腔粘膜および鼻粘膜、ならびに胃腸管および生殖管の粘膜を含む)へのミクロスフェアのような薬物送達系の接着を改善する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、多様な治療的適用において広範な薬物または診断剤を送達するために使用され得る、粘膜への結合能力が改善されたポリマー性薬物送達系を提供することである。本発明の別の目的は、腸粘膜を横切る組込みについて改善された能力を有するポリマー性薬物送達系(ここで、薬物送達系の粒子は、サイズ範囲が０.１〜１０μｍである)を提供することである。発明の要旨増強された生体接着特性を有するポリマーが提供され、ここで無水物のモノマーまたはオリゴマーが、ポリマー中に組み込まれる。ポリマーは、組織表面（例えば、粘膜）に接着する改善された能力を有する薬物送達系を形成するために使用され得る。無水物オリゴマーは有機二塩基酸モノマーから形成され、好ましくは、これはクレブス解糖サイクル中に通常見出される二塩基酸である。ポリマーの生体接着特性を増強する無水物オリゴマーは、5000以下（代表的には100〜500 0ダルトンの間）の分予量を有するか、または無水物結合によって結合しそしてカルボン酸モノマーとの無水物結合で終わる20以下の二塩基酸単位を含む。オリゴマー賦形剤は、タンパク質、多糖、および合成生体接着性ポリマーを含む広い範囲の親水性および疎水性ポリマー中にブレンドされ得るか、または組み込まれ得る。１つの実施態様において、オリゴマーは使用されるポリマー内に組み込まれて、薬物または診断剤を含有する薬物送達系（例えば、ミクロスフェア）を形成またはコートし得る。別の実施態様において、適切な分子量を有するオリゴマーは、治療剤または診断剤をカプセル化するために単独で使用され得る。さらに別の実施態様において、無水物オリゴマーは金属酸化物粒子と組み合わされて、有機添加剤単独よりも生体接着を改善し得る。有機色素は、それらの電荷および疎水性/親水性に起因して、ポリマーに組み込まれた場合にポリマーの生体接着特性を増加させ得るか、または減少させ得るかのいずれかである。ポリマー（例えば、ミクロスフェアの形態）は、粘膜に接着する増加した能力を有し、従って、胃腸管、気道、排泄管、および生殖管の粘膜を含む、任意の範囲の粘膜表面を介して薬物または診断剤を送達するために使用され得る。図面の簡単な説明図１は、生理食塩水中のインスリンの投与後と、FeOを含有するフマル酸オリゴマー/ポリ(ラクチド-co-グリコリド)ミクロスフェア中のインスリンの投与後との、ラットの血液グルコースレベルを比較するグラフである。図２(ａ〜ｃ)は、実施例12に記載されるポリマーについての、破砕強度(mN/cm² )およびパーセント結合(％)を比較するグラフである。図３(ａ〜ｃ)は、実施例13に記載されるような、36時間にわたる[P(FA:SA)20: 80]:FAO、PCL:FAO、およびPCL:MAの分解についての、時間（時）に沿ったpH変化を比較するグラフである。図４は、実施例３および11に記載されるポリマーについての、破砕強度(mN/cm² )およびパーセント結合(％)を比較するグラフである。発明の詳細な説明粘膜のような組織表面に増加した接着性を有する、そこに組み込まれた無水物オリゴマーを有するポリマーが提供される。ポリマーに組み込まれたオリゴマーは、例えば、末端基がメチル化または「ブロック化」されたフマル酸、セバシン酸、またはマレイン酸の無水物オリゴマーであり得る。１つの実施態様において、ポリマーは、治療薬剤または診断薬剤を含有するポリマー性ミクロスフェアのような薬物送達系を形成するのに使用され得る。通常生体付着性ではない広範な種々の異なるポリマーへのオリゴマー化合物の組込みは、粘膜のような組織表面に対する付着性を劇的に増加させる。オリゴマー化合物を組み込んだポリマーは、ポリマー性ミクロスフェアのような広範な種々の薬物送達系を形成するために使用され得る。これは、治療薬剤または診断薬剤を全身（胃腸管、分泌管、気道、生殖管を含む）の粘膜へと送達するのに使用され得る。オリゴマー化合物は、ポリマー成型錠剤もしくはポリマーコート錠剤、浸透圧ポンプ、または粘膜と相互作用し得る任意のデバイスへ組み込まれ得る。さらに、金属酸化物が、オリゴマーと共にポリマーの生体接着性特性をさらに増大させるために組み込まれ得る。無水物オリゴマー本明細書中で使用される用語「無水物オリゴマー」は二塩基酸または無水物結合により結合したポリ二塩基酸をいい、そして無水物結合による酢酸のような一塩基酸へ結合するカルボキシ末端基を有する。無水物オリゴマーは分子量5000ダルトン未満、代表的には100〜5000ダルトン（すなわち、無水物結合で結合された１と20との間の二塩基酸単位を含むものとして規定される。）を有する。１つの実施態様において、この二塩基酸は、クレブス解糖サイクルに通常見い出されるような二塩基酸である。無水物オリゴマー化合物は、高い化学反応性を有する。オリゴマーは、二塩基酸の過剰量の無水酢酸との環流反応により、形成され得る。過剰量の無水酢酸は、真空下でエバポレートされ、そして得られるオリゴマーは無水物結合により結合した１と20との間の二塩基酸単位を含む種の混合物であり、例えば、トリエンまたは他の有機溶媒からの再結晶により精製される。オリゴマーは濾過により回収され、そして例えばエーテルで洗浄される。この反応は、無水物結合ににより互いに結合した末端カルボン酸基を有する一塩基酸および多塩基酸の無水物オリゴマーを形成する。無水物オリゴマーは、加水分解に不安定である。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより分析されるように、例えば、分子量はフマル酸オリゴマー(F AO)について200〜400、およびセバシン酸オリゴマー（SAO）については2000〜40 00のオーダー上にあり得る。無水物結合は、フーリエ変換赤外線分光学によって、通常、1700cm^-1でのカルボン酸のピークに対応する消滅を伴う、1750cm^-1および1820cm^-1における二重ピークという特徴によって、検出され得る。１つの実施態様において、オリゴマーは、例えば、Dombらの米国特許第4,757. 128号、Dombの米国特許第4,997,904号およびDombらの米国特許第5,175,235号にに記載される二酸からの作製され得る。例えば、セバシン酸、ビス(p-カルボキシ-フェノキシ)プロパン、イソフタル酸、フマル酸、マイレン酸、アジピン酸またはドデカンジオン酸のようなモノマーが、使用され得る。有機色素有機色素は、その電荷および親水性／疎水性のために、ポリマーマトリックスに組み込まれるかまたはポリマーの表面に結合した場合に、種々のポリマーの生体接着特性を変化させ得る。生体接着特性に影響し得る色素の部分的なリストは以下を含む：酸性フクシン、アルシアンブルー、アリザリンレッドs、オーラミンo、アズールaおよびアズールb、ビスマルクブラウンy、ブリリアントクレシル青液ald、ブリリアントグリーン、カーミン、シバクロンブルー3GA、コンゴーレッド、クレシルバイオレットアセテート、クリスタルバイオレット、エオシンb 、エオシンy、エリスロシンb、ファストグリーンfcf、ギムザ、ヘマトキシリン、インジゴカーミン、ヤヌスグリーンb、ジェンナー染色液、マラカイトグリーンオキザラート、メチルブルー、メチレンブルー、メチルグリーン、メチルバイオレット2b、ニュートラルレッド、ナイルブルー、オレンジII，オレンジＧ、オルセイン、パラオサニリンクロリド、フロキシンb、ピロニンbおよびピロニンy 、反応性の青色4および青色72、反応性の茶色10、反応性の緑色５および緑色19 、反応性の赤色120、反応性の黄色２、３、13および86、ローズベンガル、サフラニンo、スダンIIIおよびIV、スダンブラックＢならびにトルイジンブルー。ポリマー無水物オリゴマーおよび有機色素は、溶解、分散、または混和によって、広範な種々の異なるポリマーへ組み込まれて、ポリマーの組織への結合能力を改善し得る。例えば、オリゴマーを使用されるポリマー中に組み込み、ポリマー性ミクロスフェアのような薬物送達系を形成またはコーティングし得る。使用され得る代表的なポリマーは、ポリアクリル酸を含むカルボキシル基を含むポリマーのような親水性ポリマーを含む。ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシ酸）およびポリエステル、ならびにそれらのブレンドおよびコポリマーを含む生物腐食性ポリマーもまた使用され得る。使用され得る代表的な生物腐食性ポリ（ヒドロキシ酸）およびそれらのコポリマーは、ポリ乳酸、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシバレリル酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびポリ（ラクチド−コ−グリコライド）を含む。ポリ無水物およびポリオルトエステルのような不安定性結合を含有するポリマーは、必要に応じて加水分解反応性を低減させた改変形態において使用され得る。キトサンのような正荷電ヒドロゲル、およびポリスチレンのような熱可塑性ポリマーもまた、使用され得る。使用され得る代表的な天然ポリマーは、ゼイン、改変ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン、またはコラーゲンのようなタンパク質、およびデキストラン、ポリヒアルロン酸、およびアルギン酸のような多糖を含む。代表的な合成ポリマーは、ポリホスファゼン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアクリルアミド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそれらのコポリマーを含む。セルロースもまた、使用され得る。本明細書中で定義される用語「セルロース」は、アルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロース、およびニトロセルロースのような天然セルロースおよび合成セルロースを含む。例示的なセルロースは以下を含む：エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテートおよびセルロースサルフェートのナトリウム塩。アクリル酸およびメタクリル酸もしくはエステルのポリマーおよびそのコポリマーは、使用され得る。使用され得る代表的なポリマーは、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ( イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)およびポリ(オクタデシルアクリレート)を含む。使用され得る他のポリマーは、ポリアルキレン（例えばポリエチレンおよびポリプロピレン）；ポリスチレンのようなポリアリールアルキレン；ポリ(エチレングリコール)のようなポリ(アルキレングリコール)；ポリ(エチレンオキシド) のようなポリ(アルキレンオキシド)；およびポリ(エチレンテレフタラート)のようなポリ(アルキレンテレフタラート)。さらに、使用され得る、本明細書中で定義されるポリビニルポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステルおよびポリビニルハライドを含む。例示的なポリビニルポリマーは、ポリ(ビニルアセテート)、ポリビニルフェノール、およびポリビニルピロリドンを含む。温度またはずりもしくは他の物理的力の関数として粘性を変えるポリマーもまた、使用され得る。ポリ(オキシアルキレン)ポリマーおよびポリ(エチレンオキシド)-ポリ(プロピレンオキシド)（PEO-PPO）コポリマー、またはポリ(エチレンオキシド）-ポリ(ブチレンオキシド)（PEO-PBO）コポリマーのようなコポリマー、ならびにこれらのポリマーのポリ（αヒドロキシ酸）（乳酸、グリコール酸、およびヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ならびにポリバレロラクトンを含むがこれらに限定されない）のようなポリマーとのコポリマーおよびブレンドは、合成され得るか、または商業的に入手され得る。例えば、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンコポリマーのようなポリオキシアルキレンコポリマーが米国特許第3,829,506号；同3,535.307号；同3,036.118号；同2,979.578号；同2,677,700号；および同2,675,619号に記載されている。ポリオキシアルキレンコポリマーは、例えば、BASFにより商標Pluronics^TMで販売されている。これらの物質は、室温以下での粘性の溶液であり、より高い体温で固まるものとして適応される。この挙動を有する他の物質は公知であり、そして本明細書中で記載されるように利用され得る。これらには、KluceITM（ヒドロキシプロピルセルロース）、および精製konjacグルコマンナンガムを含む。高温は液体だが、体温で固体もしくはゲル化しているポリマー溶液もまた、利用され得る。種々の熱可逆性ポリマーが公知であり、これは、天然ゲル形成材料（例えば、上記のような、アガロース、寒天、ファーセララン、β−カラゲナン、β-1,3,-グルカン（例えば、カードラン）、ゼラチン、またはポリオキシアルキレン含有化合物）を含む。特定の例は、Dunnの米国特許第4,938,763号に記載されるインビボでの使用のための熱硬化性の生体分解性ポリマーを含む。これらのポリマーは、Sigma Chemical Co.、St．Louis，MO；Polysciences，W arrenton，PA；Aldrich，Milwaukee，WI；Fluka，Ronkonkoma，NY；およびBioRa d，Richmond，CAのような供給源から得られ得るか、またはこれらまたは他の供給者から得られるモノマーから標準技術を使用して合成され得る。ポリマー性ミクロスフェアの形成広範な種々のポリマーを使用して、ミクロスフェアのポリマー表面が無水物オリゴマーをそこに組込み、ミクロスフェアの生体接着特性（例えば、ミクロスフェアの粘膜への接着する能力）を増強させたミクロスフェアを形成し得る。ポリマーの生体接着特性を増強するオリゴマーは、好ましくは、オリゴマー／ポリマー比が0.1％と95％との間、好ましくは、１％と50％との間、そしてより好ましくは25％と50％との間で、ミクロスフェアの形成の前にポリマーへ組み込まれる。本明細書中で用いられる用語「ミクロスフェア」は、単一の球状、マイクロカプセル（ポリマーの芯および外層を有する）、および不揃いな形の粒子を有するミクロスフェアを含む。一般に、ミクロスフェアは、nm範囲から５mmまでの直径を有する。ミクロスフェアは、その全体が無水物オリゴマーを組み込んだポリマーから製造されるか、またはこのオリゴマーを組み込んだポリマーの外皮のみを有し得る。１つの実施態様において、ポリ乳酸ミクロスフェアは、溶媒エバポレーション、ホットメルトマイクロカプセル化、相転換ナノカプセル化、およびスプレー乾燥を含む、方法を用いて、製造され得る。ビス-カルボキシフェノキシプロパンおよびセバシン酸もしくはポリ（フマル-コ-セバシン）からなるポリ無水物は、ホットメルトマイクロカプセル化により調製され得る。ポリスチレンミクロスフェアは、溶媒エバポレーションにより調製され得る。ヒドロゲルミクロスフェアは、PCT WO93/21906、1993年11月11日公開に記載のように、アルギン酸、キトサン、アルギン酸／ポリエチレンイミン（PEI）およびカルボキシメチルセルロース（CMC）のようなポリマー溶液をリザーバから、微小液滴形成デバイスを通して撹拌したイオン浴へ滴下させることにより調製され得る。無水物オリゴマーは、形成の前または後のいずれかでポリマー性ミクロスフェアへと組み込まれ得る。例えば、無水物オリゴマーは、以下に記載の方法のような方法を介して溶液中のオリゴマーの粒子の微細に粉砕された分散またはミクロスフェアが形成する前のポリマーの分散により、ミクロスフェアへと組み込まれ得る。あるいは、オリゴマー化合物は、例えば、溶液中のミクロスフェアを分散させるか、またはオリゴマー化合物の分散に次いでエバポレーションまたは濾過による溶媒の除去により、ミクロスフェアの形成後にポリマーへと組み込まれ得る。Ａ．溶媒エバポレーション溶媒エバポレーション技術を用いるミクロスフェアの形成法は、E.Mathiowitz ら、J．Scanning Microscopy、4:329(1990);L.R．Beckら、Fertil，Steril，31: 545(1979)；およびS．Benltaら、J．Pharm．Sci．73:1721(1984)に記載される。ポリマーおよびオリゴマーは揮発性の有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解される。必要に応じて、組み込まれるべき物質は溶液に添加され、そしてその混合物は、ポリ（ビニルアルコール）のような表面活性剤を含む水性溶液に懸濁される。得られる乳濁液は、固体のマイクロスフェアを残してほとんどの有機溶媒がエバポレートするまで撹拌される。異なるサイズの（１と1000μｍとの間）および形態のミクロスフェアは、この方法により得られ得る。この方法は、ポリエステルおよびポリスチレンのような比較的安定なポリマーに有用である。しかし、ポリ無水物のような不安定なポリマーは製造プロセスの間に、水の存在のために分解し得る。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒において実施した以下のいくつかの方法が最も有用である。Ｂ．ホットメルトマイクロカプセル化ミクロスフェアは、ポリエステルおよびポリ無水物のようなポリマーから、Ma thiowitzら、Reactive Polymers、6:275(1987)に記載のようなホットメルトマイクロカプセル化方法を使用して形成され得る。この方法において、３と75000ダルトンとの間の分子量を有するポリマーの使用が好ましい。この方法において、ポリマーはまず、溶解し、次いで組み込まれるべき物質の50μｍ未満に篩いをかけた固体粒子と混合される。混合物を非混和性溶媒（例えば、シリコン油）中に懸濁し、そして、連続的な撹拌でポリマーの融点より５℃上まで加熱する。一旦乳化剤が安定化されると、ポリマー粒子が固体化するまで冷却される。得られたミクロスフェアは、石油エーテルでのデカントにより洗浄されて、自由流性粉末を与える。１と1000μｍとの間のサイズを有するミクロスフェアは、この方法により得られる。Ｃ．溶媒抽出この方法は、主にポリ無水物用に設計され、そして例えば、PCT WO 93/21906 に記載される。この方法において、組み込まれるべき物質およびオリゴマーは、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中の選択されたポリマーの溶液中に分散しているかまたは溶解している。この混合物を有機油（例えば、シリコン油）中で撹拌することにより懸濁して乳濁液を形成する。１〜300μｍの範囲のミクロスフェアがこの手順により得られ得る。Ｄ．スプレー乾燥スプレー乾燥技術を用いるミクロスフェアの形成法は、米国出願番号第08/467 .811号に記載される。この方法において、ポリマーおよびオリゴマーは、塩化メチレンのような有機溶媒中に溶解している。あるいは、オリゴマーはポリマー溶媒に可溶性ではない場合、オリゴマーは微小化され得、分散され得、そしてポリマー溶液でスプレーされ得る。既知量の組み込まれるべき物質は、ポリマー溶液中に懸濁する（不溶性薬剤）か、または共溶解（可溶性薬剤）している。次いで、溶液または分散は、スプレー乾燥される。0.1と10μｍとの間のミクロスフェアが得られる。この方法は、腸管の造影のためのミクロスフェアを調整するのに有用である。この方法を使用して、オリゴマーに加えて、ガスのような診断造影剤は、ミクロスフェアに組み込まれ得る。Ｅ．相転換ミクロスフェアは、相転換法を使用してポリマーから形成され得る。ここで、ポリマーおよびオリゴマーは、「良好な」溶媒に溶解し、組み込まれるべき物質の細かい粒子（例えば、薬物）は、ポリマー溶液に混合または溶解され、そして混合物は、自発的にポリマー性ミクロスフェアを生成するように好ましい条件下でポリマーにとって強度の非溶媒へとそそぎ込まれる。ここで、ポリマーは、粒子でコーティングされるか、または粒子はポリマー中に分散されているかのいすれかである。この方法を使用して、例えば、100nmと10μｍとの間を含む広範な範囲のサイズの微粒子を生成し得る。使用され得る例示的なポリマーは、ポリビニルフェノールおよびポリ乳酸を含む。組み込まれ得る物質は、例えば、傾向色素のような造影剤、またはタンパク質もしくは核酸のような生物学的に活性な分子を含む。このプロセスにおいてポリマーは、有機溶媒に溶解され、次いで非溶媒に接触され、溶解したポリマーの相転換を起こして、必要に応じて、薬物または他の物質を組み込んだ狭いサイズの分布を伴う小さな球状の粒子を形成する。有利には、懸濁液は、沈澱の前に形成される必要はない。このプロセスは、以下の表に列挙されるもののような熱可塑性ポリマーからのミクロスフェアを形成するために使用され得る：表１は相転換実験の結果を示し、以下を含む：ポリマー種の相関、分子量、濃度、粘度、溶媒：非溶媒対、および最終産物の形態。粘度の単位はセンチポアズであり、そして濃度の単位は最初のポリマー濃度に対する（w/v）である。Ｆ．タンパク質マイクロカプセル化タンパク質ミクロスフェアは、Mathiowltzらの米国特許第5,271,961号に記載されるように非溶媒中での相分離に続く溶媒除去により形成され得る。使用され得るタンパク質は、ゼインのようなプロラミンを含む。さらに、タンパク質の混合物あるいはタンパク質および生体分解性ポリマー材料（例えば、ポリ乳酸）の混合物が使用され得る。１つの実施態様において、プロラミン溶液および組み込まれる物質は、プロラミン溶媒との限定された混合性を有する第二の液体と接触し、そして混合物は撹拌されて分散を形成する。次いで、プロラミン溶媒を除去して、架橋または熱変性なしに熱安定なプロラミンミクロスフェアを生成する。使用され得る他のプロラミンは、グリアジン、ホルデイン、およびカフィリンを含む。ミクロスフェアに組み込まれ得る物質は、オリゴマー化合物に加えて、医薬、農薬、栄養物、および造影剤を含む。Ｇ．低温ミクロスフェア成型制御放出ミクロスフェアの超低温成型方法は、Gombotzらの米国特許第5,019,4 00号に記載される。この方法において、ポリマーは組み込まれるべき溶解もしくは分散した物質、および無水物オリゴマーとともに溶媒に溶解し、そして混合物は、ポリマー-物質溶液の凝固点未満で液体非溶媒を含む容器中に噴霧化される。これは、ポリマー液滴を凍結させる。液滴およびポリマーについての非溶媒は温められ、液的中の溶媒が融解し、そして非溶媒中に抽出され、ミクロスフェアを強固にする。オリゴマー化合物に加えて、タンパク質、短鎖ペプチド、多糖、核酸、脂肪、ステロイド、ならびに有機薬物および無機薬剤のような生物学的因子は、ミクロスフェアに組み込まれ得る。ミクロスフェアを形成するために使用され得るポリマーは、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリアミド、およびポリ無水物を含む。この方法により生成されるミクロスフェアは、一般に５と1000μｍの間の、好ましくは30と50μ ｍの間の、そしてまた0.1と５μｍの間の範囲である。Ｈ．二重壁マイクロカプセル多重壁ポリマーミクロスフェアは、２つの親水性ポリマーを水性溶液に溶解することによって調製され得る。組み込まれるべき物質およびオリゴマーは、ポリマー溶液中に分散または溶解しており、そして混合物は連続相中に懸濁されている。次いで、溶媒を緩徐にエバポレートし、１つのポリマーおよび第二のポリ間の外層により形成される内核を有するミクロスフェアを作製する。連続相は、有機油、揮発性有機溶媒、または第一のポリマー混合物とは可溶性でない第三のポリマーを含む水性溶液のいずれかであり得る。そして、混合物が撹拌するにつれこれは最初の２つのポリマーの分離を起こす。多重層ポリマー性薬物、タンパク質、または細胞送達系は、この方法を用いて２つ以上のポリマーから調製され得る。それらの相図により示されるように特定の濃度で互いに可溶性でない任意の２つ以上の生体分解性、または非分解性、水溶性ポリマーが使用され得る。多重層マイクロカプセルは、ポリマーの均一な時限の相を有し、そして金属化合物に加えて生物学的活性薬剤（薬物もしくは細胞）または診断剤（例えば、色素）を含む範囲の物質を組み込み得る。第一のポリマーからなるポリマー性核および第二のポリマーの均一コーティング、ならびにポリマーの少なくとも１つへ組み込まれ得る物質を含有するミクロスフェアは、米国特許第4,861,627号に記載のように作製され得る。Ｉ．ヒドロゲルミクロスフェアゲルタイプのポリマーからなるミクロスフェア（例えば、アルギン酸）は、伝統的なイオンゼラチン化技術により生成される。ポリマーはまず、水性溶液に溶解され、組み込まれるべき物質および無水物オリゴマーと混合され、次いで微小液滴形成デバイスを通して押し出す。これは、いくつかの場合、窒素ガスの流れを使用して液滴を破壊する。緩徐に撹拌するイオン強化浴は、押し出しデバイスの下に配置され、形成する微小液滴を受け取る。ミクロスフェアはゼラチン化が起こるのに充分な時間を確保するために20〜30分間で浴中に残してインキュベートする。ミクロスフェア粒子サイズは、異なるサイズの押し出し器を使用するか、窒素ガスまたはポリマー溶液流速を変化させることにより制御される。キトサンミクロスフェアは、ポリマーを酸溶液に溶解しトリポリホスフェートと架橋させる異により調製され得る。カルボキシメチルセルロース（CMC）ミクロスフェアは、ポリマーを酸溶液に溶解し、そしてミクロスフェアを鉛イオンで沈澱させることにより調製され得る。アルギン酸／ポリエチレンイミド（PEI）は、アルギン酸マイクロカプセル上のカルボキシル基の量を低減させるために調製され得る。これらの系の利点は、異なる化学の使用による、それらの表面特性をさらに変化させる能力である。負荷電ポリマー（例えば、アルギン酸、CMC）の場合において、異なる分子量の正荷電配位子（例えば、ポリリジン、ポリエチレンイミン）は、イオン結合され得る。微小化オリゴマー粒子は、ゼラチンの前にヒドロゲル溶液と混合され得、あるいは他のヒドロゲルミクロスフェアは、凍結乾燥され得、そして浸漬またはスプレーによりオリゴマー溶液でコートされる。Ｊ．色素の組込み本発明の別の実施態様において、色素は、微粉化固体粒子としてか、油性もしくは水性キャリア中に乳濁化し、そしてポリマーマトリックス中に分散されるか、あるいはポリマー溶媒中に可溶化されるかのいずれかで組み込まれて、バルクポリマー相中への分散をもたらし得る。色素はまた、従来のカップリング化学反応（例えば、グルタルアルデヒドまたはカルボジイミドを用いて）および当業者に公知の他のカップリング法を用いてポリマーの表面に固定化されて、ポリマー送達系の生体接着特性を増加させ得る。ミクロスフェアの改変必要に応じて、無水物オリゴマーを組み込んだポリマーミクロスフェアはまた、共有結合的または非共有結合的のいずれかで、ミクロスフェアの特異的結合および送達を促進するために、表面に標的分子を組み込んでいることもあり得る。ポリマーの生体接着特性を変更する分子はまた、ミクロスフェアに結合され得る。例えば、ポリマーは、生分解の間に到達し得るカルボキシル基またはポリマー表面上のカルボキシル基の数を増加させることによって改変され得る。ポリマーはまた、ポリマーにアミノ基を結合させることによって改変され得る。ポリマーは、当該分野で入手可能な多くの異なるカップリング化学の任意のものを用いて、生体接着特性を有するリガンド分子をポリマーミクロスフェアの表面に露出した分子に共有結合させることによって改変され得る。レクチンは、ミクロスフェアに共有結合されて、ムチンおよび粘膜の細胞層を標的化し得る。有用なレクチンリガンドは、以下から単離されるレクチンを含む：Abrus precatroius、Agaricus bisporus、Anguilla anguilla、Arachishypoga ea、Pandeiraea simplicifolia、およびBauhinia purpurea。任意の正に荷電したリガンド（例えば、ポリエチレンイミンまたはポリリジン）の任意のミクロスフェアへの結合は、ビーズをコートしているカチオン性基の粘膜の正味の負電荷に対する静電気的誘引力に起因して生体接着を改善し得る。ムチン層のムコ多糖およびムコタンパク質（特に、シアル酸残基）は、負電荷コーティングを担っている。ムチンに対する高結合親和性を有する任意のリガンドはまた、適切な化学を用いてほとんどのミクロスフェアに共有結合され得、そして腸へのミクロスフェアの結合に影響を与えることが予想され得る。例えば、ムチンまたは他の無傷のムチンの成分に対して惹起されたポリクローナル抗体は、ミクロスフェアに共有結合的にカップリングした場合、増大した生体接着性を提供する。同様に、腸管の管腔表面に露出した特定の細胞表面レセプターに対する抗体は、適切な化学を用いてミクロスフェアにカップリングした場合、ビーズの滞在時間を増加する。リガンドの親和性は、静電気的電荷にのみ基づく必要はないが、ムチン中での可溶性または炭化水素基への特異的親和性のような他の有用な物理的パラメーターに基づいてもよい。純粋かまたは部分的に精製された形態のいずれかであるムチンの任意の天然の成分の、ミクロスフェアへの共有結合は、ビーズ−腸界面の表面張力を減少させ、そしてムチン層中でのビーズの可溶性を増大させる。有用なリガンドには、以下が含まれる：シアル酸、ノイラミン酸、n-アセチル-ノイラミン酸、n-グリコリルノイラミン酸、4-アセチル-n-アセチルノイラミン酸、ジアセチル-n-アセチルノイラミン酸、グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、グルコース、マンノース、フコース、天然に存在するムチンの化学処理によって調製された任意の部分的に精製された画分（例えば、ムコタンパク質、ムコ多糖、およびムコ多糖− タンパク質複合体）、および粘膜表面上のタンパク質または糖構造に対して免疫反応性の抗体。付加的なカルボン酸側鎖（例えば、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸）を含有するポリアミノ酸の結合もまた、生体接着性を増加させ得る。15,000 〜50,000kDaの分子量範囲のポリアミノ酸の使用は、ミクロスフェアの表面に結合した120〜425アミノ酸残基の鎖を生じる。ポリアミノ鎖は、ムチン鎖における鎖の絡み合いによって、およびカルボキシル電荷を増大させることによって、生体接着を増大させる。治療剤および診断剤ポリマーの生体接着特性を改善する無水オリゴマーを組み込んだポリマーは、任意の広範な治療剤および診断剤を含有したミクロスフェアまたは錠剤のような薬物送達系を形成またはコートするために使用され得る。薬物送達系は、例えば、経口、直腸、経鼻、または経膣投与によって投与され得る。１つの実施態様において、オリゴマーを組み込んだポリマーは、ポリマーじゅうに分散されてか、またはミクロスフェアの１つまたはそれ以上の領域内に分散されてのいずれかで、薬物を含有する生体接着性ミクロスフェアを形成するために使用され得る。抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生生物（蠕虫、原生動物）剤、抗ガン剤、抗体およびその生物活性なフラグメント、抗原およびワクチン処方物、ペプチド薬物、抗炎症剤、ならびにオリゴヌクレオチド薬物を含む任意の広範な材料が、標準的な技術を用いてミクロスフェア中に組み込まれ得る。材料は、有機化合物、無機化合物、タンパク質、多糖、および核酸（例えば、DNAおよびR NA）であり得る。有用なタンパク質の例には、インスリン、成長ホルモン（ソマトメジン（soma tometin）を含む）、トランスフォーミング増殖因子、および他の増殖因子のようなホルモン、経口ワクチンのための抗原、ラクターゼまたはリパーゼのような酵素、ならびにパンクレアチンのような消化補助剤が含まれる。有用な抗ウイルス剤の例は、プロテアーゼインヒビターを、単独で、あるいはHIVまたはＢ型もしくはＣ型肝炎の処置のためのヌクレオシドとの組合せで含み得る。有用な抗ガン剤には、シスプラチンおよびカルボプラチン、BCNU、5FU、バンコマイシン、メトトレキサート、アドリアマイシン、カンプトセシン、ならびにタキソールが含まれる。有用な抗原の例には、抗体およびその生物活性なフラグメントが含まれる。有用なオリゴヌクレオチドの例には、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、リボヌクレアーゼＰの外部誘導（external guide）配列、およびトリプレックス形成剤が含まれる。オリゴマーを組み込んだポリマーおよび診断剤または治療剤はまた、当該分野で利用可能な方法を用いて錠剤として処方され得る。ポリマーへの無水物オリゴマーの組込みは、粘膜に結合するそれらの能力を増強する。ポリマーへの有機色素の組込みもまた、それらの生体接着性特性を増大させる。従って、オリゴマーまたは有機色素のポリマーへの組込みは、哺乳動物の粘膜（消化管全体、呼吸器、排泄器および生殖管を含む）へのポリマーの接着を増強し得、従ってポリマーに取り込まれた薬物の送達を増強し得る。従って、薬物送達系は、予め選択された薬物または診断薬剤の消化管、膣または呼吸器への送達に使用され得る。例えば、ミクロスフェアの形態のポリマーは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、懸濁物または軟膏）で粘膜に例えば、鼻、口、直腸、または膣を介して送達され得る。例えば、経口または局所的な投与のための薬学的に受容可能なキャリアは、公知であり、そしてポリマー物質との適合性に基づいて決定される。他のキャリアとしては、Metamucil^TMのようなかさ薬剤(bu lking agent)が挙げられる。膣の内層または他の粘膜内層を有する開口部（例えば、直腸）への適用のためのミクロスフェアまたは他の薬物送達系に取り込まれ得る治療薬剤または診断薬剤としては、殺精子剤、酵母またはトリコモナス処置物および抗痔瘻処置物が挙げられる。オリゴマー含有ポリマーは、消化管送達および膣送達系を含む任意の粘膜接着送達系に使用され得る。例えば、オリゴマーを取り込んだポリマーは、避妊薬またはホルモンの送達に使用される膣リングの接着を改善するため、または浸透圧ポンプの滞留時間を改善するために使用され得る。ミクロスフェアはまた、化学療法薬剤の腫瘍細胞への接着および送達のために処方され得る。生体接着性を促進するオリゴマー化合物を取り込んだミクロスフェアのようなポリマー物質は、腸疾患の処置に使用される広範な薬物（例えば、スルホンアミド（例えば、スルファサラジン）およびグルココルチコイド（例えば、ベタメタゾン））の経口投与のために使用される。他の有用な薬物の例としては、潰瘍処置物（例えば、Marion PhamaceuticalsのCarafate^TM）、神経伝達物質（例えば、L-DOPA）、降圧薬または利尿剤(saluretics)（例えば、Searle Pharmacetutic alsのMetolazone）、炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、Lederle Pharmaceuti calsのAcetazolamide）、インスリン様薬物（例えば、グリブリド）、スルホニル尿素クラスの血糖低下剤、合成ホルモン（例えば、Brown PharmaceuticalsのA ndroid FおよびICN PharmaceuticalsのTestred（メチルテストステロン）、および抗寄生体剤（例えば、メベンダゾール(mebendzole)(Vermox^TM、Jannsen Pharm aceutical)）、および増殖因子（例えば、線維芽細胞増殖因子（「FGF」）、血小板由来増殖因子（「PDGF」）、上皮増殖因子（「EGF」）、およびトランスフォーミング増殖因子-β（「TGF-β」））が挙げられる。生体接着性を増強するためにオリゴマーおよびスルファサラジンのような薬物を取り込んだポリマーミクロスフェア、は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）の処置に特に有用である。潰瘍性大腸炎では、炎症は、大腸に限定されるが、クローン病では、炎症病変は、口から直腸まで消化管全体に見出され得る。スルファサラジンは、これらの疾患の処置に使用される薬物の１つである。スルファサラジンは、サルファピリジン（抗生物質）、および5-アミノサリチル酸（抗炎症剤）まで、大腸内で細菌によって切断される。5-アミノサリチル酸は、活性な薬物であり、そして局所的に必要とされる。ポリマー薬物送達系は、腸管中に延長した時間の間薬物を保持することによって治療を改善し得る。クローン病については、上部小腸における5-アミノサリチル酸の保持が重要である。なぜなら、細菌は、大腸内でサルファサラジンを切断し、そして上部小腸における炎症を処置するための通常の方法は、5-アミノサリチル酸の局所投与によるからである。ポリマーミクロスフェアはまた、経口ワクチンのために使用され得る。ワクチンとして使用するための抗原を取り込んだミクロスフェアは、消化管における種々の保持時間を有するように作製され得る。種々の保持時間（他の因子の中でとりわけ）は、１以上のタイプの抗体（IgG、IgM、IgA、IgEなど）の産生を刺激し得る。ミクロスフェアのサイズは、単独またはポリマー組成物を含む他の因子と組み合わせて、ミクロスフェア組込みを至適化するために選択され得る。本明細書中で使用される場合、用語「ミクロスフェア」は、５mm（5000μｍ）以下のオーダーの直径を有するポリマー粒予またはカプセルとして定義され、これは、マイクロメータースケールで、１mm未満、または例えば、ナノメータースケールで1000 nm未満、例えば、100ナノメーターと1000ナノメーターとの間の直径を有する粒子またはカプセルを含む。１つの実施態様において、10μｍ未満の直径を有するミクロスフェアが使用され得る。増強された組込みは、ポリマーミクロスフェアがオリゴマーとともに装填され、そして３μｍよりも小さいように作製される場合、達成される。１つの実施態様において、腸に関連したリンパ組織（特に、リンパ細胞および食細胞）への組込みを増強するために、２μｍと５μｍとの間の直径を有するミクロスフェアが使用され得る。さらに、２μｍ未満（必要に応じて、直径１μｍ未満）の直径のミクロスフェアが、非リンパ細胞および非食細胞による組込みを増強するために使用され得る。組込みを減少させるためには、10μｍよりも大きい直径を有するミクロスフェアが、例えば、消化管へのミクロスフェア中の薬物または診断薬剤の送達を増強するために使用され得る。オリゴマー含有または色素含有ポリマーはまた、画像化における使用のための放射線不透過性物質の経口または静脈内投与のためのミクロスフェアをコートまたは形成するために使用され得る。画像化のための好ましい方法において、バリウムのような放射線不透過性物質は、それに取り込まれた金属化合物を有するポリマーでコートされる。他の放射性不透過性物質の例は、気体または気体発生化合物を含む。他の放射性物質または磁性物質は、放射線不透過性物質の代わりに、または放射線不透過物質に加えて使用され得る。無水物オリゴマーまたは色素を取り込むポリマーはまた、バルーン血管形成術後の血管の再狭窄を防止するための脈管周囲処置として使用されるシステムを形成またはコートするために使用され得る。E．Edelmanら、Proc．Natl．Acad．Sc i.，USA 30:1513-1517(1993)に記載のように、オリゴマー含有システムは、損傷血管壁の外側に移植され得、そして生物接着性特性は、システムを移植部位に維持し、そして抗増殖性薬剤または血栓溶解性薬剤を血管壁に送達するために使用される。無水物オリゴマーまたは色素を取り込むポリマーはまた、抗不整脈剤の制御放出のための適用において使用され得る。R．Levyら、J．Pharm．Sci.，83:156-16 43(1994)は、不整脈を防止するために薬物の送達のために心臓に付着された非生物接着性ポリマー移植物の使用を記載する。無水物オリゴマーを取り込む生物接着性ミクロスフェアは、心膜嚢への付着後に、部位特異的様式で、心臓に増殖因子または他の生物活性薬物を送達するために使用され得る。アルギン酸ミクロスフェアを使用する生物活性薬物の心臓への送達は、K．Haradaら、J．Clin．Inve st.，94:623-630(1994)により記載されている。薬物送達デバイス任意の広範な異なるポリマー薬物送達システムの生物接着は、無水物オリゴマー化合物のポリマー中への組込みにより増強され得る。１つの実施態様において、コーティングおよび他のシステムはまた、システムの生物接着性を改善するように、オリゴマーを取り込むポリマーから形成され得る。例えば、オリゴマーを取り込むポリマーのコーティングは、マイクロメーターサイズのミクロスフェアからミリメーターサイズのポンプ（例えば、浸透ポンプ）の範囲の制御放出薬物送達システム上に、または膣リングのような送達システム上にコートされ得る。システムの生物接着性はこのように改善され得、それゆえそれらの薬物送達適用における有効性は増強され得る。フィルムおよびコーティングは、例えば、フィルムキャスティング、押し出し、メルトキャスティング、プレッシング、モールディング、およびコーティング技術（例えば、パンコーティング）を含む、当該分野において利用可能な方法を使用して形成され得る。１つの実施態様において、例えば、オリゴマー化合物は、大きな錠剤のコーティングのための流動床により適用されるコーティング中に取り込まれ得る。生物接着性薬物送達システムのの利点は、増加したバイオアベイラビリティー、消化酵素または他の加水分解プロセスによる不活化からの不安定薬物の保護、および減少した投薬レジメのための増加した患者のコンプライアンスを含む。本発明は、以下の非限定的実施例からさらに理解される。実施例１：転相により生成されるナノ粒子におけるインスリン送達ナノ粒子（nanoparticle）を、転相プロセスにより生成した。フマル酸をFish er Chemicalsから購入し、そして95％エタノール中の５％溶液から１回再結晶した。フマル酸を無水酢酸中で（250ml当たり20ｇ）約3.5時間還流することによってオリゴマー化した。還流後、過剰の無水酢酸を真空下での蒸発により除去し、そして還流した溶液を４℃で一晩貯蔵した。必要であれば、過剰の液体酢酸を濾過を介して除去し、そして保持物を加熱してトルエン中に溶解することにより精製した。次いで、得られた溶液を温めながら濾過し、そして保持物を流し出した。濾液を４℃で一晩結晶化させ、次いでエーテルで２回洗浄して、いかなる残りのトルエンも除去した。フマル酸オリゴマー沈澱物（FAO）（240と280との間のM W）を濾過により採集し、真空下で乾燥し、そして-20℃で、密封したアンバーガラスジャー中で貯蔵した。次に、0.1ｇのフマル酸オリゴマー（FAO）および0.2ｇのポリ（ラクチド-コ- グリコリド）（PLGA、50：50）を10mlの塩化メチレン中に溶解した。0.022グラムの微粉化FeOをポリマー溶液に添加した。 20mgの亜鉛−インスリン（U.S．Biochemicals）を1.0mlの100mMTris(pH10.0) に添加し、0.25mlの0.3 NHlを添加して、インスリンを溶解し、5.5のpHを有する溶液を得、そしてさらなる0.75mlの脱イオン水をこの溶液に添加し、これは透明のままであった。最終インスリン濃度は10mg/mlであった。50mlの10％ZnSO₄を0. 5mlのインスリン溶液に添加し、結晶を形成させた。次いで、亜鉛−インスリン懸濁物をポリマー溶液に添加し、そしてVirtis-she arミキサーを最高設定で使用して乳化した。この混合物を１Ｌの石油エーテル中に迅速に分散した。ナノスフェア（nanosphere）（１マイクロメーター未満）を真空濾過により採集し、風乾し、液体窒素を用いて凍結し、そして24時間凍結乾燥した。得られたFAO/PLGAミクロスフェア中のFeOはまた、Transmission El ectron Microscopic（「TEM」）可視化のための電子密度トレーサー（electron dense tracer）を提供した。 FAO/PLGAナノスフェアは、インスリンを、３日間の期間にわたって放出した。 1.6％インスリン（w/w）を装填したナノスフェアのインビトロ放出研究は、60％のインスリンが２時間以内に放出され、そして95％が72時間以内に放出されたことを示した。カプセル化されたインスリンが製造プロセスにより不活化されないことを確実にするために、25mgのナノスフェアをPBS中で２匹の絶食した300ｇのラットにI.P.注射し、そしてラット尾静脈由来の血液サンプルを、注射後1.5、４、および６時間で試験した。平均絶食血液グルコースレベルは87±0.5mg/dlであった。1.5時間後、レベルは48±２mg/dlに低下し、４時間後、レベルは８±0. 5mg/dlであり、そして６時間後、レベルは38±14mg/dLに増加した。インビボ研究 10％（W/W）微粉化FeOを装填したナノ粒子の投与後のインスリン送達を、ラットモデルにおいて研究した。５匹の300gの絶食させたラットにMetofarneで麻酔をかけ、そして胃管によって以下の処方物を摂食させた：ラット１および２：0.5ml生理食塩水ラット３： 24I.U.インスリン／0.5ml生理食塩水（非結晶質懸濁液）ラット４および５：20Ii.U.インスリンおよび10％（W/W）FeOを含有する50mg FAO/PLGAナノスフェア尾静脈からの血液サンプルを最初のベースラインとして採取し、そして続いて５mlの５％の滅菌グルコース溶液からなる、皮下グルコース負荷の注入後のグルコース耐性についてラットを試験した。Tutwilerら、Diabetes，27:856-867(197 8)。摂食後の１、３、４、および５時間目に、血中サンプルを再び採取し、そして血漿グルコースレベルを、Trinder グルコースアツセイを使用して、505nmで分光光度的に測定した。絶食血液グルコースベースラインレベルに対して正規化したグルコースレベルを、経時的に図１に示す。ネガティブコントロール（ラット１および２）は、グルコース負荷に対して予想される応答を示した。血中グルコースレベルは35％および31％まで上昇し、次いでベースラインまで落ち始めた。ラット番号３（これは、経口インスリン溶液を受けた）は、血清グルコースレベルにおいてより大きな上昇（３時間までに62 ％）を示し、次いでまたべースラインへ戻った。これはカプセル化されていないインスリンのいくらか極めて限定されたバイオアベイラビリティーを示す。ラット４におけるグルコースレベルは最初の１時間でベースライン以下に落ち、２〜３時間で上昇した血清グルコースレベルを有し、次いでグルコースレベルは3.5時間後にベースライン以下まで落ちた。ラット５は３時間までに血糖において４％のみの上昇を有し、次いでグルコースレベルはベースライン以下まで落ちた。ラット４は極めて高い絶食グルコースレベルを有し、そして極めて不安定な測定血液レベルをさらに有し、そして５時間後に死亡した。インスリン装填ナノスフェアを摂食させたラットは、ナノスフェアを与えていないラットよりも、グルコース負荷を良好にコントロールし得るように思われ（約30％上昇に対して３時間で４％の上昇）、従ってこれはカプセル化インスリンの組込みおよび活性を意味する。さらに、５時間目では、インスリンスフェア（ sphere）を摂食させたラットのみが、ベースライン（絶食レベル）より有意に低い血液グルコースレベルを示した。５時間後に採取したラット４からの組織サンプルの光学顕微鏡検査は、インスリン装填ナノスフェアの広範囲の分布を実証した。小腸の粘膜上皮、バイエル板（「PP」）、固有層、乳び管、胃壁の血管ならびに脾臓および組織サンプル中においても血管を横切るスフェアを多数観察した。実施例２：オリゴマーミクロスフェアのホットメルト製造フマル酸およびセバシン酸（Fisher Scientific）を、95％エタノール中のモノマーの５％溶液から再結晶した。モノマーを、無水酢酸中（250ml当たり20g）で0.5時間〜3.5時間還流することによって別々に重合化し、そして過剰の無水酢酸を真空エバポレーションによって除去し、そして還流した溶液を４℃ で一晩保存した。還流の期間の増大は、オリゴマーの分子量を増大させた。過剰の酢酸を必要な場合濾過を介して除去し、そして濃縮物を暖めたトルエン中で融解することによって精製した。次いで、溶液を濾過し、４℃で一晩結晶化させ、そしてエーテルで２回洗浄し、残留トルエンを抽出した。オリゴマー沈澱物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、そして密封したこはく色のガラスビンの中で-20℃にて保存した。ミクロスフェアのホットメルト製造のために、オリゴマーを一緒（FAO、およびSAO）に融解するか、さもまなくば融解混和さもなくば微粉化粒子としての封入によって生体接着性を改善するために賦形剤としての他のポリマーと組み合わせるかのいずれかであり得る。混合物を、（シリコンオイルのような）非混和性の溶媒中で連続的な撹拌で懸濁し、そしてポリマーの融点より５℃高温で加熱した。一旦エマルジョンが安定化したら、系を冷却させ、ミクロスフェアを固化させる。オイルを石油エーテルで洗浄することによって除去し、流れるように動く粉末を得る。これは、0.5〜1000μｍのサイズを有するミクロスフェアからなる。ホットメルト手順を使用して、（92:8モル）（1:1w/w）比のFAO:SAOミクロスフェアを作製した。偏光した光で調べた場合、スフェアは高度な結晶性をみせた。SEMは、薄片のない粗い表面構成を示した。分子量は、平均3000DAであり、そして示差走査熱量測定（DSC）によって測定した場合の融解温度は63℃であった。種々の薬物またはタンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン（BSA））を、FAO :SAO(92:8)ミクロスフェア中へ装填し得る。10％ BSAを装填したホットメルト F AO:SAO(92:8)ミクロスフェアは、SEMによって調べた場合、白色のけばだった表面コーティーングを有していた。これは冷却の間の結晶化に起因したのかもしれない。 18％アセトアミノフェン（W/W）を装填した FAO:SAO92:8)ミクロスフェアをホットメルトを使用して作製した。ミクロスフェアを熱油浴中で緩徐に冷却させ、そして撹拌は一晩続けた。生じたミクロスフェアは直径において平均200μｍであった。 FAO:SAOのモル比は、変化させ得る。FAO:SAO(50:50)ミクロスフェアもまた、上記の手順を使用して作製した。実施例３：インビトロでの腸粘膜へのFAO:SAO「ホットメルト」処方物の接着性のバイオアッセイミクロスフェアの腸組織への接着性を定量化するためのインビトロアッセイを使用して、実施例２に記載されるように作製したホットメルトミクロスフェアを試験した（Jacobら、Proceed,．Intern．Symp．Control．Rel．Bioact．Mater， 22:312-313(1995)）。上記のミクロスフェア処方物を使用して、裏返した嚢実験（everted sac experiment）を行った。ラット空腸の６cmのセグメントを、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）でフラッシュし、裏返し（evert）、そしてPBSで満たした嚢を作った。嚢を37℃にて５mlのPBS中で60mgのミクロスフェアと回転させながら撹拌してインキュベートした。30分間後、嚢を取り出し、そして非結合ミクロスフェアを回収し、蒸留水で洗浄し、凍結させ、そして24時間凍結乾燥させた。非結合のビーズの重量を使用して腸に結合したビーズの量を決定した。 ^*ミクロスフェアは粘膜に結合され、そして腸嚢から排出された。これは、ミクロスフェア-粘膜付着が、粘膜-組織結合強度より強いことを示唆する。^** P(FA:SA)50:50を、賦形剤なしで基剤ポリマーの指示薬として使用した。ポリマーおよび賦形剤の間の全ての比率は、他に特に明記されない限り、１：１w/w である。ポリカプロラクトン(PCL)を、生体接着性についてのネガティブコントロールとして含めた。PCLスフェア中のフマル酸モノマーの含有は、PCLスフェアの生体接着性を改良することに対する効果をほとんど全く有さなかった。 50％のTonopaqueミクロスフェアを有するFAO:SAO(92:8)が製造され、そして色は茶色にみえたが、一方でトノパック(tonopaque)なしのミクロスフェアは、色は白／黄褐色であった。Tonopaqueビーズは、大量の粘膜分泌を生じた（ビーズは、粘膜に結合され、そして腸嚢から排出された）。純粋なオリゴマーのビーズは、粘膜に結合し、そして腸嚢上に存在したままだった。粘膜分泌現象をさらに研究するために、裏返した嚢を、60分間インキュベートし、そして間隔ごとに試験した。より小さなFAO:SAO(92:8)(50％のTonopaqueを有する）ミクロスフェア（＜200μｍ)は、全60分間組織に接着した。より大きなミクロスフェア(200〜600μｍ)は、15分間粘膜に数多く接着し、粘膜分泌を生じ、そして残りの45分間の間に粘膜と共に排出された。実施例４：オリゴマーミクロスフェア由来のアセトアミノフェンのインビトロでのバイオアベイラビリティー FAO:SAO 92:8 18％アセトアミノフェンミクロスフェアを、実施例２に記載のホットメルト方法を用いて作製し、裏返した嚢実験において使用し、そして薬物の放出を測定し、バイオアベイラビリティーに関する情報を得た。放出を腸組織および粘膜液および漿膜液をホモジナイズすることによって測定した。ホモジネートを遠心分離し、そして上清液体を、アセトアミノフェンについてアッセイした。インビトロでの裏返した腸のインキュベーション後の組織区画におけるアセトアミノフェン(mg/dl)の分布を、以下に示す：粘膜液漿膜液腸壁カプセル化したもの 12±２５±１ 27±４コントロール 39±1 13±1 19±７粘膜／漿膜比カプセル化したもの 2.4 コントロール 3.0 カプセル化したサンプルについて、より少ないアセトアミノフェンが、粘膜液（腸管腔区画）から漿膜液（血液区画）中に輸送されたが、腸壁における薬物の量はより高く、より少ない薬物が、粘膜区画において現れた。より低いカプセル化した粘膜／漿膜比は、腸壁を介する、および周囲の粘膜液中へよりも漿膜液中へのより効率的な放出を示す。分析はまた、裏返した嚢実験に関して、18％のアセトアミノフェンでロードしたFAO:SAO(92:8)を用いて実施した。より多くのアセトアミノフェンは、粘膜液または漿膜液中に入るのではなく、腸壁に留まっていた。カプセル化した剤形およびコントロールの剤形についてのアセトアミノフェン分布の分析（全用量の％）を、下記に示す。粘膜液漿膜液腸壁カプセル化したもの 53.0±13.7 2.2±0.4 44.8±13.5 コントロール 86.5± 1.5 5.7±0.9 7.9±0.9 アセトアミノフェンの平均回収率は、93.9±3.0％(n=8)であった。明らかに、カプセル化した薬物は、粘膜または漿膜区画のいずれか中へ放出されず、GI粘膜の近傍に保持された。実施例５：オリゴマーナノスフェアの逆相製造オリゴマー(FAO:SAO)をまた、逆相方法を用いてナノスフェア中に形成した。本発明の方法において、ポリマーおよびオリゴマー、またはオリゴマーの混合物を、オリゴマーおよび添加薬物を含む、適切な溶媒およびカプセル化する基質の微粉にした粒子に溶解し、そして混合するか、またはポリマー溶液に懸濁する。混合物を、ポリマーについて非溶媒中に注ぎ、好ましい条件下でポリマー化ナノスフェアを自然に生成し、ここでポリマーが、粒子でコートされるか、または粒子がポリマーに分散されるかのいずれかである。本発明の方法を使用して、10nm 〜10μｍの間の広範なサイズの微粒子を生成し得る。詳細には、FAO（240〜280の間のMW)の５％w/v アセトン溶液を、SAO(3000〜40 00の間のMW)の５％w/v塩化メチレン溶液と混合し、１:１w/wの比（92:8モル比）のオリゴマーを得た。混合した場合、２つの溶液は、混和性のままだった。10ml の混合した溶液を、400mlの石油エーテル中に沈澱させた。生じた沈澱を、濾過および空気乾燥によって回収した。ミクロスフェアのサイズは、0.1〜５μ ｍの間におよんだ。実施例６:基剤ポリマーを含むオリゴマーミクロスフェアの溶媒抽出製造。オリゴマーを、実施例１および２に記載のように調製した。 FAO:SAO:PLA(91.5:8.2:0.3)(モル比)の溶媒抽出ミクロスフェアを、アセトン中のFAO（240と280の間の分子量）の５％(w/v)溶液と塩化メチレン中のSAO(3000と 4000の間の分子量）の５％(w/v)溶液を混合することにより調製し、1:1 w/wの比のオリゴマーを産生した。10mlのオリゴマー溶液を使用して、0.5gのポリ乳酸(P LA、分子量＝24 kDa)を溶解した。PLAを、基剤ポリマーとして添加してミクロスフェアの硬度を増加させた。溶液を、５滴のSPAN-85界面活性剤とともに200mlのミネラルオイル中に滴下し、14時間撹拌した。得られたスフェアは、100μｍの平均直径であった。 10％ BSAを有する溶媒抽出FAO:SAO:PLA(91.5:8.2:0.3)ミクロスフェアの調製を、0.4gの微粉化されたBSA（粒子サイズ範囲は１〜100μｍであった；平均は約 30μｍであった）と混合された3.6mlの上記溶液を使用することにより達成し、そして３滴のSPAN 85とともにトウモロコシ油中に滴下し、そして14時間撹拌した。 SAOを有さないFAOおよびPLA 24 kDaを含むミクロスフェアもまた、溶媒除去により製造した。ミクロスフェアを、微粉化粒子（平均サイズ30μｍ、範囲１〜10 0μｍ）として12％ BSA(w/w)とともに装填した。１mlのアセトン中の0.18gのFAO （240と280の間の分子量）(0.9mmol)を、24mlの塩化メチレン中の2.4gのPLA 24 kDa(0.1mmol)と混合した。５mlの混合物を70mgの微粉化BSAと混合し、そして３滴のSPAN 85とともに200mlのミネラルオイル中に分散させた。乳濁液を、オーバーヘッド撹拌機を用いて14時間600rpmの速度で連続的に撹拌した。得られたスフェアを殻およびコアの全体にランダムに装填されたBSA用いて２重壁化し、そしてそれらは約100μｍの平均直径であった。実施例７：基剤ポリマーを含むオリゴマーナノスフェアの相反転製造。 FAO:SAO:PLA(91.5:8.2:0.3)(モル比)を含む、ナノスフェアを、相反転技術を用いて作製した。アセトン中の５％ FAO(分子量＝240〜280)(w/v)の５mlのアリコートおよび塩化メチレン中の５％ SAO(3000と4000の間の分子量)(w/v)を混合して1:1のw/w比のオリゴマーを産生した。混合した場合、２つの溶液は混和したままであった。0.2gのPLA(24 kDa)を添加して、２％のPLA(w/v)を含むオリゴマー溶液を得た。PLAを基剤ポリマーとして添加して、最終的なミクロスフェアの硬度を増加した。溶液を、400mlの石油エーテル（非溶媒）中に分散させた。 90:10のモル比のFAO:PLA(24kDa)からなるナノスフェアを、相反転技術を用いて製造した。ストック溶液を、１mlのアセトン中の0.18gのFAO(0.9mmol)と24ml の塩化メチレン中の2.40ｇのPLA 24kDa(0.1mmol)を混合することにより調製した。５mlの混合物を、400mlの石油エーテル中に分散させ、そして得られたナノスフェアを濾過により回収し、そして風乾した。 10％微粉化BSA(w/w)を用いて装填されたFAO:PLA(24kDa)(90:10)ナノスフェアを、相反転技術を用いて調製した。１mlのアセトン中の0.18gのFAO(0.9mmol)と2 4mlの塩化メチレン中の2.40ｇのPLA 24kDa(0.1mmol)を混合することにより調製された５mlのストック溶液を使用して、57mgの微粉化BSAを懸濁した。タンパク質-ポリマー混合物を、400mlの石油エーテル中に分散させ、そして得られたナノスフェアを濾過により回収し、そして風乾した。 PLA 24kDaナノスフェアのコントロール処方物を、相反転技術を用いて製造した。塩化メチレン中の５mlの５％(w/v)のPLA 24kDaを、400mlの石油エーテル中に分散させ、そして得られたナノスフェアを濾過により回収し、そして風乾した。裏返された袋(everted sac)実験を、上記処方物由来の相反転されたミクロスフェアを利用して実施した。この生物検定の結果は、26〜42％の範囲の接着を示した。オリゴマーがミクロスフェアの表面上に取り込まれているか、またはミクロスフェアの全体に分布しているかは分からない。実施例８：オリゴマーミクロスフェアの溶媒蒸発製造。 FAO:PLA(24kDa)(99.95:0.05，m/m;60:40，w/w)ミクロスフェアを、溶媒蒸発技術を用いて製造した。0.18gのFAO(0.9mmol)を１mlのアセトン中に溶解し、９m lの塩化メチレン中の0.12ｇのPLA 24kDa(0.005mmol)と混合した。混合物を、600 mlの蒸留水、50mlの２％ PVA(w/v)および３滴のTween 20の撹拌漕中に分散させた。混合物を20分間、1000rpmの速度で、オーバーヘッド撹拌を用いて撹拌した。スフェアを濾過により回収し、蒸留水を用いて洗浄し、そして風乾した。SEM 分析は、荒い多孔性の表面構成を有する１〜100μｍの範囲のサイズの不規則なスフェアを示した。溶媒蒸発FAO:PLA（24kDa(98.9:1.1，m/m;42.8:57.2，w/w)ミクロスフェアもまた、製造した。0.18gのFAO(0.9mmol)を１mlのアセトン中に溶解し、９mlの塩化メチレン中の0.24ｇのPLA 24kDa(0.010mmol)と混合した。混合物を、600mlの蒸留水、50mlの２％ PVA(w/v)および３滴のTween 20の撹拌漕中に分散させた。混合物を20分間、1000rpmの速度で、オーバーヘッド撹拌機を用いて撹拌した。スフェアを濾過により回収し、蒸留水を用いて洗浄し、そして風乾した。１〜100 μｍの範囲のサイズのスフェアが最終産物であった。実施例９：オリゴマーミクロスフェアの分解。ホットメルト手順により製造されたオリゴマーミクロスフェアを分解研究において使用して、種々の保存条件に対する異なるオリゴマー比の安定性を決定した。スフェアを４℃で保存し、そしてオーブン中で37℃、１ヶ月の持続時間の間インキュベートした。２つの比のFAO:SAO混合物（FAO:SAO(92:8)および(50:50))を使用した。ミクロスフェア試料を、次の29日間にわたって種々の時間で回収した。ポリマー分子量決定についてゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)を用いて、そして化学的結合の決定について、Fourier変換赤外線分光光度計(FTIR)を用いて分析を実施した。 FAO:SAO(50:50)ミクロスフェアは、経時的な特徴的なFTIR スキャンおよび分子量の一貫性により証明されたように、４℃で安定でありそして37℃で中程度に安定であることが見出された。FAO:SAO(92:8)ミクロスフェアは、分子量の低下により、そして約1700cm^-1でのカルボン酸のピークの出現により証明されたように、４℃で比較的安定であったが、37℃では不安定であった。実施例10：色素のミクロスフェアへの組込みによる生体接着の増強生体接着力を、Chickeringら、I．Control．Release（1995）34:251-61によって以前に記載された生体接着カトランスデューサーを使用して定量した。カトランスデューサーは、ミクロスフェアが小径金属ワイヤを介して接着される感受性微量天秤を利用する。組織試料を、生理学的生理食塩水（pH7.4に緩衝化）に浸し、そして37℃を維持するために設計された特別なチャンバに置く。組織チャンバは、モーターのついたステージに置き、そしてポリマーミクロスフェアと接触させる。ミクロスフェアは、７分間、組織と接触させたままにする。最後に、組織試料を、ミクロスフェアがらゆっくりと引き出し、そして同時力対位置および力対時間データを記録する。これらの実験の目的について、各ミクロスフェア- 組織組織相互作用の破壊応力を計算し、そして主要な比較値として使用した。破壊応力（FS）は、ミクロスフェアの直径（d）に対するピーク伸長荷重（PTL）を正常化することによって計算した応力値である：記載したすべての実験について、使用した組織はラットの十二指腸であった。２つの実行を、組織の各２cmの区画、コントロールスフェア各１つ、および染色したスフェアで実施した。１．スダンレッドスダンレッドまたはスダンIII （1-{[4-(フェニルアゾ)フェニル]アゾ}-2-ナフタレノール）は、分子量352g/ molを有する疎水性色素である。ポリスチレンミクロスフェア（400〜700μｍ）のラット腸組織への接着におけるスダンレッド色素の効果を試験するために、ミクロスフェアを、溶媒エバボレーション法によって調製した。10mgのスダンレッド色素を含む塩化メチレン中の50 kDa（w/v）の20％ポリスチレンの10ml を、50mlの２％PVA（w/v）および３滴のTween 20を含む600mlの蒸留水の撹拌浴に分散させた。混合物を、20分間1000rpmの速度にてオーバーヘッドスターラーで撹拌した。スフェアを、濾過によって回収し、滅菌水で洗浄し、、および風乾させた。１〜1000μｍのサイズの範囲のスフェアを回収し、そしてふるい分けた。コントロールスフェアを、色素を封入せずに同じ技術を使用して製造した。コントロールスフェア（色素なし）について得られた破壊応力は、平均して43 .44±5.59mN/cm²（n＝24）であった。スダンレッドミクロスフェアは、20.24 ±2.37 mN/cm²（n＝24）の平均破壊応力を有した。結果として、すべての他の要因が同一であったため、本発明者らは、スダン色素の組込み平均破壊応力を53％減少させると総論付けた。２．アズール（Azure）II アズール IIは、メチレンブルーおよびメチレンアズール（メチレンブルーの酸化変形）の混合物を含む疎水性色素である。メチレンブルーすなわち（3,7-ビス(ジメチルアミノ)-フェノチアジン-5-イウムクロリド）は、320g/molの分子量を有する。アズール II 装填スフェアでの張力計の研究は、56.61±10.04mN/cm² （n＝13）の平均破壊応力、または色素を含まないコントロールスフェアを29％越える増加を生じた。実施例11：インビトロでのプレポリマーを含有する「ホットメルト」ミクロスフェアと腸粘膜との間の生体接着力の測定プレポリマーおよび基剤ポリマーの両方を含有するミクロスフェアは、実施例２に記載のホットメルト製造手順において製造した。600〜850μｍの範囲の直径における個々のミクロスフェアを、小径金属ワイヤ上にマウントした。生体接着力を、実施例10に記載の生体接着カトランスデューサーを使用して定量した。すべての実験について、組織は、ラット空腸であった。２つの実行を、２つの異なるビーズを利用して組織の各２cm区画上で実施した。ほとんどの部分について、プレポリマー含有ミクロスフェアは、基剤ポリマー単独からなるミクロスフェアよる高い生体接着相互作用を示した。非常に低い分子量の賦形剤（例えば、FAOおよびMA）を含有するミクロスフェアは、最も高い生体接着力を示した。この実施例では、P(FA:SA)50:50は、ポリ（フマル酸-co- セバシン酸無水物）50:50であり、SAOはセバシン酸オリゴマーであり、FAOはフマル酸オリゴマーであり、PCLはポリ（カプロラクタム）32 kDa）であり、そしてMAはFisher Scientificから購入したマレイン酸無水物（MW＝98.06）である。混和物のすべての重量比は、特に規定しない限り１：１である。伸長実験を、以下のポリマー試料でCAHN電子天秤を使用して実施した：１：１ w/wのオリゴマー装填について、P(FA:SA)50:50、P(FA:SA)50:50：SAO、P (FA:SA)50:50：FAO、PCL（32kDa）、PCL:FAO、PCL:MA、およびFAO:SAO。力は、７分間の接着時間後の腸組織からのミクロスフェアを除去するのに必要とされる重量（mg）として、Chickeringら、J．Control．Release（1995）34:25 1-61に記載のChan電子天秤を使用して測定し、そして力の単位（mN）に変換した。次いで、これらの力を、各場合について、組織と接触した表面領域による分割によって規準化した。表面領域を、組織の表面レベル以下を貫通するミクロスフェアの球状キャップの保護によって決定した（面積＝πR²−π(R-a)²、ここで「 R」はミクロスフェアの半径、および「a」は貫通深度）。すべての力／表面積値は、測定値の標準誤差（SEM）とともに示した。半径は、以下の表２に列挙する。表２ 1:1ポリマー／オリゴマーw/w比を有するミクロスフェアの破壊応力実施例12：腸の組織と種々の量のオリゴマー賦形剤を含む「ホットメルト」ミクロスフェアとの間の生体接着力のインピトロでの測定ポリマーおよびオリゴマーの両方（フマル酸プレポリマー（FAO）または無水マレイン酸（MA）のいずれか）を、様々な比で含むミクロスフェアを、実施例２に記載のように、ホットメルト製造手順において製造した。オリゴマーの装填を、オリゴマー対ポリマーの重量パーセントとして与える。オリゴマーおよびポリマーを最初に計量し、そして次いでホットメルト手順の間、共溶解した。生体接着力を、実施例10に記載された生体接着カトランスデューサーを使用して定量した。全ての実験において、組織はラット空腸であった。約600μｍと850μｍとの間の直径範囲の個々のミクロスフェアを、小さな直径金属ワイヤ上に取り付けた。２つの実行（run）を、２つの異なるビーズを利用して組織の各２cm切片上で行った。オリゴマー含有ミクロスフェアは、増加した生体接着力測定値を示し、そして力は、一般に、オリゴマー含有量の増加と共に増加した。生体接着力を、以下のポリマーサンプルにおいて、実施例10および11に記載されるように測定した：１％、５％、10％、および25％のオリゴマー装填について、 [P(FA:SA)20:80]:FAO、PCL:FAO、およびPCL:MA。結果を以下の表３に示す。表３種々のポリマー／オリゴマー W/W比でのミクロスフェアの破壊応力上記の結果を、さらなる分析のために、図２(a〜c)でグラフにする。データは、オリゴマー物質の生体接着性物質（例えば、P(FA:SA)20:80）への添加は、ポリマーと粘膜組織との間の生体接着力を増加することを実証する。オリゴマー物質の相対的非生体接着性ポリマー（例えば、PCL）への添加はまた、ポリマーの生体接着性を増加する。データは、オリゴマー物質が、生体接着性であることが知られているポリマー（例えば、P(FA:SA)20:80）、ならびにあまり生体接着性でないポリマー（例えば、PCL）の両方のポリマーの生体接着性を増加するという理論を支持する。実施例13:P(FA:SA)およびPCLにおける増加性のオリゴマー装填の分解および特徴付けポリマーおよびオリゴマーの両方を含むミクロスフェアを、実施例２に記載のように、様々な比で、ホットメルト製造手順において製造した。オリゴマーの装填を、オリゴマー対ポリマーの重量パーセントとして与える。オリゴマーおよびポリマーを最初に計量し、そして次いでホットメルト手順の間、共に溶解した。以下のポリマーを製造した：１％、５％、10％、および25％のオリゴマー装填について、[P(FA:SA)20:80]:FAO、PCL:FAO、およびPCL:MA。上記のポリマー組成物を、フーリー変換赤外分光法（FTIR）を使用して特徴付け、ポリマーの嵩含有量（bulk content）に関する情報を得た。ポリマーミクロスフェア（約40mg）を、1.0mlのリン酸緩衝液（pH7.4、0.1M、37℃）中で36時間まで分解した。約４時間毎に緩衝液を交換した。緩衝液中のそれぞれのミクロスフェアのバイアルを各時点で回収し、緩衝液のpHを記録し、そしてミクロスフェアを２回、蒸留水で洗浄し、次いで、凍結乾燥した。次いでミクロスフェアを、ポリマー組成物の測定のために、FTIRを使用して特徴付けた。オリゴマーの存在を、1700cm^-1でのカルボン酸の吸収、ならびに FAO の増加による約3100cm^-1の肩部（shoulder）により証拠付ける。オリゴマーは、FTIRにより証拠づけられるように、長期時間（いくつかの場合８時間まで）ポリマーシステム内に留まった。 pH分析からのデータを図３（a〜c）に示す。緩衝液のpHの減少は、ポリマーシステムからのオリゴマーの放出、ならびにP(FA:SA)20:80の分解に起因する。図３（a〜c）は、全てのシステムについて最初のpHの減少を示し、これはオリゴマーの迅速な放出を示す。そしてpHは数時間低いままであり、これはこの時間枠にわたるオリゴマーの放出を示す。P(FA:SA)20:80（図3(c)）を組み込むシステムのpHは、P(FA:SA)の分解および酸性分解産物の放出、ならびにオリゴマーFAOの放出により、低いままである。しかし、全てのシステムにおいて、pHにおける減少は、オリゴマー物質が、長期間で（４〜８時間以上）システム内に留まることを証拠づける。FTIR分析はこれを確認する。本実施例ならびに実施例12におけるデータは、オリゴマー物質が、生体接着性であることが知られているポリマー（例えば、P(FA:SA)20:80）、ならびにあまり生体接着性でないポリマー（例えば、PCL）の両方のポリマーの生体接着性を増加することを実証する。データはまた、オリゴマー物質が、長期間ポリマーミクロスフェアシステム内に留まり、そして一旦そのシステムが液体環境に曝されると、迅速に放出されないことを実証する。実施例３および11のデータは、図４において組み合わせる。図４に示すように、オリゴマーが添加されてもされなくても、分解強度とポリマーミクロスフェアの結合％との間に直接的な関係がある。一般に、最も高い結合程度を有するこれらのミクロスフェアはまた、最も高い破壊応力を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/36 47/36 47/42 47/42 (72)発明者ジェイコブ，ジュリスエス. アメリカ合衆国マサチューセッツ 02780，トーントン，レイクリッジドライブ 95 (72)発明者ハーツオグ，ベンジャミンエイ. アメリカ合衆国ロードアイランド 02906，プロビデンス，ガバナーストリート 85 (72)発明者カリノ，ジェラルドピー. アメリカ合衆国ロードアイランド 02906，プロビデンス，フォレストストリート 59 (72)発明者マシオウィッツ，エディスアメリカ合衆国マサチューセッツ 02146，ブルックリン，ローソンロード 184

Claims

【特許請求の範囲】１．ポリマーの生体接着性を改善する方法であって、該ポリマーの粘膜に接着する能力を増強するに有効な量で該ポリマー中に無水物オリゴマーを組み込む工程を包含し、ここで該無水物オリゴマーが、無水物結合によって結合した20以下の二塩基酸単位を含むか、または5000ダルトン以下の分子量を有する、方法。２．前記無水物オリゴマーが、イオン結合または共有結合によって前記ポリマーに伴われる、請求項１に記載の方法。３．前記無水物オリゴマーが、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、およびカルボキシフェノール酸からなる群から選択されるジカルボン酸モノマーを含む、請求項１に記載の方法。４．前記無水物オリゴマーが、ビス(p-カルボキシフェノキシ)メタン、ビス(p- カルボキシフェノキシ)プロパン、およびビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、イタコン酸、シクロヘキサンジカルボン酸、1,4-フェニレンジプロピオン酸、および 1,10-ドデカン二酸からなる群から選択されるジカルボン酸モノマーを含む、請求項１に記載の方法。５．前記ポリマーがミクロスフェアの形態であり、そして該ミクロスフェアの形成の間に該ポリマー中に前記無水物オリゴマーを組み込むことによって該ミクロスフェアの生体接着性を改善する工程を包含し、それによって該ミクロスフェアの粘膜に接着する能力を増強する、請求項１に記載の方法。６．前記無水物オリゴマーが、ミクロスフェアの少なくとも表面上の粒子の微細分散物の形態である、請求項５に記載の方法。７．前記無水物オリゴマーを組み込む前記ポリマーが、異なる材料から形成されるミクロスフェアの表面上にコートされる、請求項５に記載の方法。８．前記ポリマーが、タンパク質および多糖からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。９．前記ポリマーが、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアリールアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルポリマー、ポリホスファゼン、ポリアクリルアミド、ポリシロキサン、ポリウレタン、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロース、ポリ無水物、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシ酸)、ならびにそれらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。１０．前記ミクロスフェアが、治療剤または診断剤をさらに含む、請求項５に記載の方法。１１．前記診断剤が、ガス、ガス発生剤、および放射線不透過化合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。１２．前記ポリマーが、治療剤を含有する薬物送達デバイスを規定またはコートする、請求項１に記載の方法。１３．前記ポリマーが、外科的インプラントデバイスを規定またはコートする、請求項１に記載の方法。１４．前記ミクロスフェアが10μｍ以上の直径を有する、請求項１に記載の方法。１５．前記ミクロスフェアが２〜５μｍの間の直径を有する、請求項１に記載の方法。１６．前記ミクロスフェアが２μｍ未満の直径を有する、請求項１に記載の方法。１７．前記ミクロスフェアが１μｍ未満の直径を有する、請求項１に記載の方法。１８．患者に治療剤または診断剤を送達するための方法であって、ミクロスフェア内の治療剤または診断剤を薬学的に受容可能なキャリア中で患者の粘膜に投与する工程を包含し、ここで該ミクロスフェアの表面が、そこに組み込まれた該粘膜への該ポリマーの接着を改善する無水物オリゴマーを有するポリマーを含み、そしてここで該無水物オリゴマーが、無水物結合によって結合した20以下の二塩基酸単位を含むか、または5000ダルトン以下の分子量を有する、方法。１９．前記ミクロスフェアが、経鼻投与、経膣投与、直腸投与、および経口投与からなる群から選択される経路によって投与される、請求項１８に記載の方法。２０．胃腸粘膜、気道粘膜、排泄管粘膜、生殖管粘膜からなる群から選択される粘膜にミクロスフェア内の薬物を投与する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。２１．前記ミクロスフェアが10μｍ以上の直径を有する、請求項１８に記載の方法。２２．前記ミクロスフェアが〜５μｍの間の直径を有する、請求項１８に記載の方法。２３．前記ミクロスフェアが２μｍ未満の直径を有する、請求項１８に記載の方法。２４．前記ミクロスフェアが１μｍ未満の直径を有する、請求項１８に記載の方法。２５．ポリマーの粘膜への接着を改善するに有効な量で無水物オリゴマーを組み込むポリマーを含む組成物であって、ここで該無水物オリゴマーが、無水物結合によって結合した20以下の二塩基酸単位を含むか、または5000ダルトン以下の分子量を有する、組成物。２６．前記無水物オリゴマーが、イオン相互作用または共有結合によって前記ポリマーに結合する、請求項２５に記載の組成物。２７．前記無水物オリゴマーが、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、およびカルボキシフェノール酸からなる群から選択されるジカルボン酸モノマーを含む、請求項２５に記載の組成物。２８．前記ポリマーがミクロスフェアの形態である、請求項２５に記載の組成物。２９．前記無水物オリゴマーが、ミクロスフェアの少なくとも表面上の粒子の微細分散物の形態である、請求項２８に記載の組成物。３０．前記無水物オリゴマーを組み込む前記ポリマーが、異なる材料から形成されるミクロスフェアの表面上にコートされる、請求項２８に記載の組成物。３１．前記ポリマーが、タンパク質および多糖からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。３２．前記ポリマーが、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアリールアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルポリマー、ポリホスファゼン、ポリアクリルアミド、ポリシロキサン、ポリウレタン、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロース、ポリ無水物、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシ酸)、ならびにそれらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。３３．前記ミクロスフェアが、治療剤または診断剤をさらに含む、請求項２８に記載の組成物。３４．前記診断剤が、ガス、ガス発生剤、および放射線不透過化合物からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。３５．前記ポリマーが、治療剤を含有する薬物送達デバイスを規定またはコートする、請求項２５に記載の組成物。３６．前記ミクロスフェアが10μｍ以上の直径を有する、請求項２８に記載の組成物。３７．前記ミクロスフェアが２〜５μｍの間の直径を有する、請求項２８に記載の組成物。３８．前記ミクロスフェアが２μｍ未満の直径を有する、請求項２８に記載の組成物。３９．前記ミクロスフェアが１μｍ未満の直径を有する、請求項２８に記載の組成物。４０．生体接着性ミクロスフェアを形成する方法であって、5000ダルトン以下の分子量を有する無水物オリゴマーの該ミクロスフェアを形成する工程を包含する、方法。４１．前記ミクロスフェアが、治療剤または診断剤をさらに含む、請求項４０に記載の方法。