JP2000514101A - セルトラリン塩及びセルトラリンの持続性剤形 - Google Patents

セルトラリン塩及びセルトラリンの持続性剤形

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フリーセン，ドウェイン・トーマス
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Abstract

(57)【要約】 セルトラリンを1ｍｇＡ／時〜40ｍｇＡ／時の速度で放出するセルトラリンの持続性剤形。本剤形は、セルトラリンが1ｍｇＡ／時未満の速度で放出される初期遅延期間を示すことができる。本発明は、さらに、セルトラリンの酢酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、それらの医薬組成物およびその塩を種々の状態および疾患を処置するための使用法に係る。本発明は、また、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩およびＬ−アスパラギン酸塩を製造するための方法に係る。

Description

【発明の詳細な説明】 セルトラリン塩及びセルトラリンの持続性剤形 発明の分野 本発明は、セルトラリンの特定の塩、改善された副作用プロフィールを持つセ ルトラリンの持続性剤形、治療の必要なヒト患者を含む哺乳類にかかる持続性剤 形のセルトラリンを投与することを含む精神病または他の疾患の治療法に関する 。 発明の背景 セルトラリンは、中でも、抗鬱薬及び食欲低下薬として、並びに強迫性障害、 月経前不快症、外傷後ストレス性疾患、化学薬品依存症、不安に関連する疾患、 パニック及び早漏の治療に有用な選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)であ る。本明細書中、それぞれ参照として含まれる米国特許第4,536,518号；PCT国際 公開第92/18005号、米国特許第5,130,338号、同第4,971,998号、PCT国際公開第9 2/00103号、米国特許第5,061,728号、同第4,940,731号及び同第4,962，128号を 参照されたい。セルトラリンは、(1S-シス)-4-(3,4-ジクロロフェニル）-1,2,3, 4-テトラヒドロ-N-メチル-1-ナフタレンアミンとしても知られ、経験式C12H17NC l2を有し、構造式は、以下のようである。 セルトラリンは、投与範囲50〜200mg/日で抑鬱症の治療に一般的に処方されて いる。セルトラリンは排泄による半減時間が23時間であり、１日１回服用する。 通常、患者はセルトラリン投薬量50mg/日から開始する。50mgの投薬量でも反 応しない患者には量を増やす。投薬量が多いと、目眩、ふるえ及び発汗、胃腸不 調などの副作用がもっとひどくなると考えられるので、できれば50mg以上の薬用 量から開始するのは通常避ける。効果が必要な場合には、少ない投薬量からゆっ くり力価滴定(titration)していって多くすることができる。副作用の頻度及び ／または重篤度を軽減する効果的なセルトラリン剤形であると、(1)患者がもっ と安心でき、(2)投薬量の力価滴定をしなくても50mg以上の投薬量から投薬を開 始できるため、都合がよい。多い出発投薬量から開始すると、抗鬱作用を潜在的 に早く開始できるため、有用である。かくして比較的副作用の少ない高投薬量( 例えば、200mg以上)のセルトラリンを経口投与できる効果的なセルトラリン剤形 であれば、セルトラリン治療の治療的用途が拡大し、従って服薬を遵守させ便利 に投薬することができるだろう。同様に、少ない投薬量で副作用の頻度及び／ま たは重篤度を軽減する効果的な剤形も非常に重要である。 発明の概要 本発明は、同等の丸薬投薬量を運ぶ現在市販されている即放性(instant relea se)セルトラリン錠剤剤形と比較して、胃腸及び／または他の副作用(例えば、目 眩、ふるえ及び発汗)の頻度及び／または重篤度を軽減するセルトラリンの経口 の持続性剤形を提供する。本発明の剤形は、副作用を充分にゆっくりと軽くする ような速度でセルトラリンを放出するように働く。 含有セルトラリンの70%以上を１時間以内で放出する剤形は「持続性」ではな く、本発明の一部を形成しない。従って、セルトラリン40mg未満を含む即放性の 剤形は本発明には含まれない。かかる剤形は数字の上では40mgA/時間未満の速度 でセルトラリンを放出することになるが、これらは徐々には放出しないので本発 明からは除外される。 一態様では、本発明は、セルトラリンまたは医薬的に許容可能なその塩と医薬 的に許容可能なキャリヤとを含む哺乳類に投与するのに好適な持続性の剤形であ って、 該剤形は0.8mgA/時間/kgを超えない速度、好ましくは0.7mgA/時間/kgを超えな い速度で使用環境にセルトラリンを放出し、 但し、(1)前記使用環境に入った後の最初の１時間以内で含有セルトラリンの7 0%以下を放出し、(2)少なくとも0.02mgA/時間/kgの速度でセルトラリンを放出す る 該剤形を提供する。本発明のこの態様は、全ての特定の哺乳類のサイズに関係な く剤形について記載する。 本発明の別の態様では、セルトラリンまたは医薬的に許容可能なその塩と医薬 的に許容可能なキャリヤとを含む哺乳類に経口投与するのに好適な持続性の剤形 であって、 該剤形は40mgA/時間を超えない速度で使用環境にセルトラリンを放出し、 但し、(1)前記使用環境に入った後の最初の１時間以内で含有セルトラリンの7 0%以下を放出し、(2)少なくとも1mgA/時間/kgの速度でセルトラリンを放出する 該剤形を提供する。本発明のこの態様は、哺乳類(例えば、平均サイズの成人ヒ ト)に投与するのに好適な剤形について記載する。本発明の剤形は、1〜40mgA/時 間の速度でセルトラリンを放出する。特定の放出速度としては、2〜40mgA/時間 、3〜40mgA/時間、1〜30mgA/時間、2〜30mgA/時間及び3〜30mgA/時間の範囲を変 動する。1〜30mgA/時間及び2〜30mgA/時間の範囲が好ましい。1〜25mgA/時間及 び2〜25mgA/時間がより好ましい。 セルトラリンを「放出」する剤形とは、(1)摂取後、哺乳類の胃腸(GI)管にセ ルトラリンを放出することまたは、(2)以下に記載するin vitro試験により分析 するためにin vitro試験媒体中にセルトラリンを放出することを意味するものと する。「使用環境」とは、in vivo胃腸液またはin vitro試験媒体のいずれかを 指すものとする。 25、30または40mgA/時間未満のセルトラリン放出速度も本発明の範囲内であり 、特に体重50kg未満の患者、例えば、子供に対しよい副作用プロフィールを与え ることができる。かくして摂取後7mgA/時間のセルトラリン放出速度は本発明の 範囲内であり、副作用を軽減するのにより有効である。この速度は勿論、治療の 有効性を与えるのに充分に高くなければなければならない、即ち、剤形が排便さ れる前に剤形からセルトラリンの治療的に充分量が運ばれなければならない。従 っ て、本発明の剤形は少なくとも1mgA/時間の速度でセルトラリンを放出しなけれ ばならない。 本明細書中で使用する「mgA/時間/kg」で用いる単位「kg」は、治療する哺乳 類の体重のキログラムを指す。 非-崩壊型(例えば、錠剤または多粒子：multiparticulate)剤形の口から肛門 までの通過時間は約24時間である。本発明の剤形は、24時間以内にその含有セル トラリンの少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%を放出する。実施例３に示 されているように、下部胃腸管、特に結腸からのセルトラリンの吸収は、上部胃 腸管、即ち小腸からの吸収よりも効率が悪い。従って、下部GI管には セルトラ リンを少なく、上部GI管にはセルトラリンをより多く運ぶと治療には都合がよい 。従って、本発明のセルトラリンの放出量が制御された剤形は、24時間以内に、 好ましくは18時間以内に、最も好ましくは16時間以内に、含有セルトラリンの少 なくとも60%、好ましくは少なくとも70%を放出する。 上記の剤形は含有セルトラリンの少なくとも70%を24時間以内に通常放出する が、本発明の剤形は40mgA/時間または0.8mgA/kg/時間を超えない速度でセルトラ リンを放出しない限り、24時間よりずっと前にセルトラリンを実質的に全て放出 してしまうだろう。 本明細書中で使用する「摂取」なる用語は、「飲み込む」と本質的に同義語で ある。 本発明は、比較的多量のセルトラリンを患者に投与するのに有用である。剤形 内に含まれるセルトラリン量は少なくとも10mgAが好ましく、500mgA以上のよう に多くすることもできる。剤形に含まれる量はより好ましくは25mgA〜400mgAで ある。剤形は、単一形であるか、または同時に若しくは大体同時に摂取する２つ 以上の単位(例えば、一緒になって剤形を構成するカプセルまたは錠剤)から構成 されるなどの分割形であることができる。 セルトラリンは医薬的に許容可能なその塩の形態、無水形並びに水和形で本発 明の剤形に使用することができる。このような形態は全て本発明の範囲内に含ま れ得る。使用するセルトラリンは好ましくは遊離塩基、塩酸塩、アスパラギン酸 塩、酢酸塩または乳酸塩である。便宜上及び一貫性のため、請求の範囲の治療量 または放出速度に関する「セルトラリン」とは、活性セルトラリン、即ち分子量 306.2の塩でもなく水和されてもいない遊離塩基を指し、本明細書中「mgA」と略 す。mgAで表す量はどんな塩形が望ましい場合であっても当量に都合良く変換す るとができる。 上記の如く本発明の主題を構成する剤形は、持続性製剤である。剤形は、錠剤 、カプセル、多粒子形、錠剤若しくはカプセル中の多粒子形、または単位投薬量 パケット(当業界では「サシェ」といわれることもある)であり得る。組み合わせ の剤形、例えば、カプセルシェル(例えば、ゼラチンカプセルシェル)内に含まれ た１種以上の持続性錠剤を含むものも挙げられる。 「錠剤」なる用語は、圧縮錠剤、コーティング錠剤、マトリックス錠剤、浸透 性錠剤及び当業界で公知の他の形、並びにより充分に開示され以下に記載される ものを含むものとする。 「カプセル」なる用語は、所望の持続性挙動を示す粒状の内容物を放出するた めに摂取後にカプセル本体が崩壊するカプセル、及び胃腸管内に滞留する間に実 質的にカプセル本体が実質的に変化を受けないカプセルをも含むものとする。 別の態様では、本発明は、上述の放出速度でセルトラリンを放出する持続性経 口剤形の治療的有効量のセルトラリンを、ヒト患者を含む治療の必要な哺乳類に 投与することを含む精神病または他の疾患を治療する方法を提供する。そのよう な疾患としては、上述のものを含むセルトラリンで治療可能な当業界で公知の疾 患が挙げられる。 別の態様では、本発明は、セルトラリンまたは医薬的に許容可能なその塩と医 薬的に許容可能なキャリヤとを含む哺乳類に投与するのに好適な持続性剤形であ って、37℃でpH4.0の酢酸塩緩衝液(NaCl中0.075M)900mｌを含む試験媒体を含有 し、 (1)前記剤形が持続性錠剤または非-崩壊性の持続性カプセルであるとき、USP-2 装置は50ppmで撹拌するパドルを備えているか； (2)前記剤形が多粒子形であるとき、前記USP-2装置は100rpmで撹拌するパドルを 備える USP-2装置で溶解性を試験したときに、前記剤形は40mgA/時間未満の速度でin vi troでセルトラリンを放出し、 但し、前記剤形は(a)試験開始後最初の１時間以内で含有セルトラリンの70%以 下を放出し、(b)少なくとも1mgA/時間の速度でセルトラリンを放出する 前記持続性剤形を提供する。 上記区分(1)に含まれる剤形の例としては、 a.コーティングされた放散性錠剤、浸透性錠剤及び膜コーティングした膨潤ヒド ロゲル錠剤などの持続性レザーバ錠剤； b.崩壊性及び非-崩壊性のマトリックス錠剤；並びに c.非-崩壊性カプセル が挙げられる。カプセルシェル材料は非-ゼラチンポリマー(例えば、エチルセル ロースまたは酢酸セルロース)でなければならない。 上記区分(2)に含まれる剤形の例としては、単位投薬量パケット(「サシェ」と しても知られる)及び経口懸濁液用の粉末が挙げられる。理想的には、多粒子形 のそれぞれの粒子は持続性の自己内蔵型単位を構成する。粒子はより飲み込み易 いより大きな錠剤様の単位に圧縮などによって大きな単位に形成することができ る。しかしながら、大きな単位は飲み込んだ時にすぐに崩壊して多粒子形となり やすい。 「多粒子形：multiparticulate」なる用語は、それぞれの粒子がセルトラリン の放出を制御するように設計された複数の粒子を意味する。理想的には、多粒子 形のそれぞれの粒子は持続性の自己内蔵型単位を構成する。粒子はより大きな単 位に形成することができる。多粒子形の粒子はそれぞれセルトラリンと、製造及 び性能に必要な１種以上の賦形剤とを含む。個々の粒子のサイズは通常、約50μ ｍ〜約3mmである。多粒子形は、その一番下のサイズが本明細書中粉末として参 照される程度の粒子から主に構成される。多粒子形はその一番上のサイズが本明 細書中ビーズとして参照される程度の粒子から主に構成される。この範囲外のサ イズのビーズも有用である。 上記(1)または(2)の任意の剤形をゼラチンカプセル内に封入することができる 。剤形がゼラチンカプセルであるかまたはゼラチンコーティングされている場合 には、正確な剤形に依存して適当に、しかし0.1mg/mLの濃度までトリプシンを添 加した酢酸塩緩衝液を使用して、(1)または(2)に記載したようなUSP-2パドル装 置で剤形を試験する。通常、試験した剤形の量またはサイズは、セルトラリン20 0mgA以下の量を含むかまたはこれに等しくなければならない。剤形が200mgA以上 を含むとき、酢酸塩緩衝液の試験媒体の量は比例して増やさなければならない。 上記で使用する試験溶液は、NaCl中0.075MのpH4.0の酢酸/酢酸塩緩衝液であり 、これは胃腸液を模倣したものである。試験溶液は酢酸の0.13M水溶液を製造し 、次いでpHが4.0になるまで典型的には0.5M水溶液として水酸化カリウムを添加 して、この溶液を酢酸/酢酸塩緩衝液にすることによって製造する。次いで充分 量の塩化ナトリウムを添加してこの溶液をNaCl中0.075Mとする。試験溶液の温度 は溶解試験の間中、37℃に保持する。 in vitro放出速度は、以下さらに記載するように、含有投薬量を0.8倍して、 その数を含有投薬量の80%が放出され溶解した時に測定した時間で割ることによ って決定する。含有セルトラリンの80%が24時間で放出されないとき、放出速度 を得るためには24時間で放出されたセルトラリンmgAを24時間で割らなければな らない。さらにどの１時間でも40mgA以下で放出される。かくして、本発明のこ の態様は、標準的な公知の装置でうまく実施したin vitro試験により持続性剤形 を定義する。既に記載したように、試験のいずれの１時間においても40mgA以下 で放出されなければならない。パドルを備えたUSP-2装置は公知であり、United States Pharmacopoeia XXIII(USP)Dissolution Test、第711章、装置２に記載さ れている。 単位剤形は、上述の試験溶液900mlを含有するパドルを備えたUSP-2装置に該剤 形を設置することにより溶液試験にかけ、該試験溶液は温度37℃であり、パドル は50rpmで撹拌する。剤形がカプセルの場合、トリプシン0.1mg/mLを含むように 試験溶液を増やした以外には同一方法で試験する。「抜き取り点」と本明細書中 で参照する様々な時間で、溶解媒体の濾過アリコート(通常2または10mL)を採取 する。アリコートを取り出した正確な時間は特に重要ではないが、抜き取り点は 都合に併せで標準化してもよい。アリコートを濾過して、HPLCアッセイまたは他 の好適なアッセイを使用してセルトラリン含量に関してアッセイする。y-軸に放 出されたmgAセルトラリン(活性セルトラリン)(または放出された%セルトラリン ベース)対x-軸に時間としてデータをプロットする。セルトラリン投薬量の80%が 放出さ れた時間を記録する。 結果を正確にするために、１つ以上、例えば、３つ以上、好ましくは６つ以上 の別々の試験溶液について実施し、速度を決定し、平均化しなければならない。 上記の如く、in vitro放出速度は、80%の放出(含有量を0.8倍することにより 決定する)に対応するセルトラリン量を80%放出するまでに要した時間で割ること により溶解試験から計算する。例えば、100mgAのセルトラリン経口財形をこのよ うに試験し、含有セルトラリンの80%が８時間で放出されるとすると、放出速度 は(100mg×0.8)/8時間、即ち10mgA/時間である。かくしてこの剤系は本発明の範 囲内である。別の例として、50mgAのセルトラリン経口剤形をin vitroで試験し 、含有セルトラリン(セルトラリンベース)の80%が0.4時間で放出されるとすると 、放出速度は(50mg×0.8)/0.4時間、即ち100mgA/時間であり、この剤形は本発明 の範囲外である。 剤形から投薬量のin vitro放出速度について多くの方法が記載されてきたが( 例えば、一次速度定数、0次速度定数、初期速度など)、上記方法は、剤形からの セルトラリン放出のメカニズムに依存しない明晰な方法を提供する。 即時放出するセルトラリン剤形は公知であり、50mgA及び100mgA濃度の錠剤と して市販されている(ZOLOFT：Pfizer Inc．の登録商標）。上述のin vitro溶解 試験で50mgA ZOLOFT錠剤を評価すると、溶解試験を開始して0.7時間後に含有セ ルトラリンの平均80%が放出された(即ち、テスト流体中に溶解した)。かくして 即時放出50mgA錠剤は、上記方法で計算してセルトラリンを57mgA/時間の速度で 放出した。上記溶解試験で100mgA ZOLOFT錠剤２個(全投薬量200mgA)を評価する と、試験を開始して1.2時間後に含有セルトラリンの80%が放出された。かくして 、100mgA錠剤のそれぞれが上記方法で計算して67mg/時間の速度でセルトラリン を放出し、200mg投薬量での放出は134mg/時間であった。かくして上記in vitro 試験が示すように、かかる剤形は本発明の範囲外である。 別の態様では、本発明は、哺乳類に経口投与するのに好適な持続性剤形であっ て、等しい投薬量のセルトラリンが即時放出丸薬(例えば、即時-放出錠剤)の形 態で経口投与される時に測定したCmaxの80%未満の最大セルトラリン血漿濃度、Cmax を与える該剤形を提供する。本発明のこの態様は、重要な哺乳類種で実施す る好適な in vivo試験により本発明の持続性剤形を定義する。例えば、持続性経口セルト ラリン剤形がヒトでの副作用を改善させるかどうか試験するためには、該セルト ラリン試験剤形をヒト12人以上の群の半分に投与し、適当なウォッシュアウト期 間(例えば、１週間)の後、同一被験者に同一濃度で即時放出丸薬剤形を投与する 。群のもう半分には、即時放出丸薬を最初に投与し、続いてセルトラリン(持続 性)試験剤形を投与し、血漿セルトラリンレベルを時間の関数として測定する。 それぞれの治療でそれぞれの個人に関してCmaxを測定した後、平均Cmaxを測定す る。持続性セルトラリン試験剤形のCmaxが丸薬投薬量のCmaxの80%未満である場 合には、該試験剤形は丸薬剤形よりも副作用が軽減されており、本発明の範囲内 である。この態様では、以下に記載するように、剤形は初期遅延期間(initial d elay period)のある持続性または該期間のない持続性であってもよい。「即時放 出：immediate release」とは、剤形の崩壊または溶解を遅延化するための手段 を含むようには製造されていない丸薬を意味するものとする。 本明細書中、以下の記載に関連するin vitro試験または本明細書中、以下の記 載に関連するin vivo試験(今記載したCmax試験を含む)のいずれかに合格した剤 形は、関連するそのような試験全てに合格した剤形と同様に、本発明の範囲内で ある。 上述の如く、持続性セルトラリン剤形は、等しい量のセルトラリンを含有する 即時放出剤形のCmaxと比較してCmaxが低い。即ち、持続性剤形は、等しい量の即 時放出剤形により得られるCmaxの80％以下のCmaxを示す。好ましい剤形はさらに 全血薬剤暴露を与え、これは等しい即時放出剤形に対して持続性Cmaxと同じよう には比例減少しない。「全血薬剤暴露：total blood drug exposure」はAUCとし て測定され、血漿中の薬剤濃度(Y-軸）対時間(X-時間）でプロットすることによ り決定された曲線より下の領域である。AUCは一般的に平均値であり、例えば、 上述の交差研究における全ての被験者で平均化する。AUCの測定方法は公知であ り、例えば、Peter Wellingの"Pharmacokinetics;Processes and Mathematics"( ACS Monograph 185，Amer．Chem．Soc.，Wash．D.C．;1986)に記載されている。 例えば、持続性100mgAセルトラリン剤形Aは100mgA即時放出セルトラリン丸薬のCmax の65%のCmaxを示すであろう。好ましい態様では、持続性剤形Aは丸薬のAUCの 65%を超える高いAUCも 示す。 別の態様では、本発明は、その使用環境に入ると(即ち、摂取後)持続性が初期 に遅延し、続いて上記の如くセルトラリンを徐々に放出するセルトラリン持続性 剤形を提供する。遅延期間中、セルトラリンは本質的に全く放出されない。「本 質的に全く放出されない」とは、1mgA/時間未満の非常に低い放出速度を含む。 このタイプの剤形は、「遅延期間付き持続性：delayed plus sustalned release 」と本明細書中で参照する場合がある。本出願人は、セルトラリンの特定の副作 用、即ち吐き気、吐き戻し及び下痢が、全身的に軽減される(即ち、吸収後のセ ルトラリンの血流中への暴露による)というよりもむしろ、上部胃腸管、主に胃 とセルトラリンが直接接触することによって一部または本質的に軽減されること を証明した。本出願人により実施されたヒト臨床研究(以下の実施例６に記載)以 前には、これらの３つのセルトラリン副作用の局所媒介性(locally mediated na ture)は知られていなかった。かくして本発明の好都合なセルトラリン剤形には 、摂取後に持続性を空間的または時間的に遅延する剤形が含まれる。空間的遅延 (spatial delay)を示す持続性セルトラリン剤形としては、胃腸管に沿った場所 で時間に依存して感受性であるもの及び、胃でセルトラリンの放出を大きくまた は完全に防止するメカニズムを有し、次いで十二指腸へ通過すると徐々に放出を 開始するもが挙げられる。ひとたびセルトラリンが徐々に放出され始めたら、「 非−遅延」持続性セルトラリン剤形では持続性の速度及び量が上述の如く制限さ れる。本発明の空間的に遅延された持続性剤形は、胃から十二指腸へ通過して約 30分以内、好ましくは約15分以内にセルトラリンを徐々に放出し始める。 本発明の時間的に遅延された持続性セルトラリン剤形とは、摂取後、セルトラ リンを徐々に放出し始める前に時間的遅延を示すものである。この点において「 時間的遅延(tempoal delay)」とは、胃腸管での剤形の空間的位置に関係なく摂 取後に遅延することを意味する。時間的-遅延持続性セルトラリン剤形は、摂取 後3時間まで、好ましくは2時間まで、最も好ましくは1.5時間まで遅延する。こ の時間的な遅延は、経口摂取後に上部胃腸管、特に胃に対するセルトラリンの暴 露を最小化するので、局所的に媒介された副作用を軽減することができる。遅延 の後「非-遅延」持続性セルトラリン剤形に関して上述した速度及び量を制限し た方 法で剤形はセルトラリンを放出する。 請求の範囲の「持続性剤形」とは初期遅延期間のない剤形を指すものとする。 請求の範囲の「遅延期間をもつ剤形」とは、例えば、「初期遅延期間をもつ持続 性剤形」、時間的若しくは空間的「遅延期間付き持続性剤形」または「初期遅延 期間を持つ前記剤形」などの同様の用語をいう。 通常、摂取後15分以下の自然遅延期間(nature lag perlod)があり、この時間 で剤形が湿潤、水和し、溶解してセルトラリンを放出できるように体(胃腸)液の 作用を受ける。遅延期間が約15分から3時間以下、好ましくは約15分から2時間以 下とも考えられるように、剤形に設計された遅延期間には湿潤が起きる約10分の 一般的な遅延または誘発期間が含まれる。誘発または遅延時間が15分以下である と、遅延期間付き持続性とはみなされない。むしろ単なる持続性である。 かくして本発明は、セルトラリンまたは医薬的に許容可能なその塩及び医薬的 に許容可能なキャリヤを含む哺乳類に投与するのに好適な時間的遅延期間付き持 続性剤形であって、 前記剤形は、前記哺乳類に摂取された後、3時間以下、好ましくは2時間以下、よ り好ましくは1.5時間以下の初期遅延期間では1mgA/時間未満の速度で前記哺乳類 の胃腸管にセルトラリンを放出し、 その後、1mgA/時間から40mgA/時間の速度でセルトラリンを放出し、但し、前記 剤形は前記遅延期間後最初の1時間以内に含有セルトラリンの70%以下を放出する 、該剤形を提供する。 剤形は、セルトラリンまたは医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能 なキャリヤを含む、哺乳類に経口投与するのに好適な空間的遅延期間付き持続性 剤形であって、 前記剤形は、前記哺乳類に摂取された後、1mgA/時間未満の速度で前記哺乳類に の胃にセルトラリンを放出し、 前記哺乳類の十二指腸に通過した後、1mgA/時間〜40mgA/時間の速度でセルトラ リンを放出し、但し、前記剤形は前記哺乳類の十二指腸に通過した後の最初の1 時間以内に含有セルトラリンの70%以下を放出する、該剤形であってもよい。 以下のin vitro試験は、持続性成分の放出開始が時間的または空間的に遅延さ れるかどうかに依存して、特定の剤形が本発明の範囲に含まれるか否かを決定す るために使用することができる。 剤形が時間的に遅延される場合、in vitro試験は、時間的遅延が含まれない持 続性剤形に関して上記したように正確に実施することができる。剤形は遅延期間 の長さに相当する3時間以下の期間に1mgA/時間未満の速度でセルトラリンを放出 し、その後は1mgA/時間〜40mgA/時間の速度でセルトラリンを徐々に放出する。 また、条件、試験装置及び試験媒体は、純粋なセルトラリン持続性剤形と同一で あってもよい。他の剤形と同様に、時間的遅延付き剤形は遅延の後の最初の1時 間以内に含有される残余のセルトラリンの70%以下を放出する。 剤形がpH-トリガーで空間的に遅延される場合、本発明は、セルトラリンまた は医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能なキャリヤを含む哺乳類に経 口投与するのに好適な持続性pH-誘発剤形であって、該剤形は徐々に放出し始め る前に初期遅延期間を有し、該剤形は、USP-2装置でin vitro試験した際に、 少なくとも1時間で1mgA/時間未満の速度で0.1N HClにセルトラリンを放出し、 その後、 1%ポリソルベート80を含有する燐酸塩緩衝液(pH6.8)に1mgA/時間〜40mgA/時間 の速度でセルトラリンを放出し、但し、前記剤形は前記遅延後の最初の1時間以 内に含有する残余のセルトラリンの70%以下を放出する、 該剤形を提供する。 剤形が酵素-トリガーで空間的に遅延される場合、本発明は、セルトラリンま たは医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能なキャリヤを含む哺乳類に 投与するのに好適な経口の持続性酵素-誘発剤形であって、該剤形は徐々に放出 し始める前に初期遅延期間を有し、該剤形はUSP-2装置でin vitro試験した際に 、 少なくとも１時間で1mgA/時間未満の速度で0.1N HClにセルトラリンを放出し 、その後、 持続開始を誘発するのに好適な酵素の存在下、1%ポリソルベート80を含有する 燐酸塩緩衝液(pH6.8)に1mgA/時間〜40mgA/時間の速度でセルトラリンを放出し、 但し、前記剤形は前記遅延の後の最初の1時間以内に含有する残余のセルトラリ ンの70%以下を放出する、 該剤形を提供する。 これらのin vitro試験では、1mgA/時間は、初期の1時間または遅延期間に対応 するより長い試験期間で計算した、放出セルトラリンの平均1時間当たりの量と して計算する。 本発明の目的は、セルトラリンが誘発する副作用の発生及び重篤度を軽減する ことである。このことは、副作用の発生率が高い、例えば100mg以上の高い投与 量では特に重要である。本目的は、中でも、セルトラリンを投薬した患者の少な くとも一部で、胃腸管及び体循環系をセルトラリンへ暴露する速度及び程度を制 御し、セルトラリンが誘発する副作用の発生及び重篤度を軽減することにより達 成される。 一日を通して血漿薬剤濃度が何回も最大値や最低値となるのを避けるため、種 々のタイプの持続性剤形が公知であり、当業界で好都合に使用され、半減期の短 い化合物の投与頻度を減らし、血漿濃度の変動を減らし、安全性/効率プロフィ ールを改善することは注目される。ヒトの身体からのセルトラリン排出は約23時 間の長い半減期によって特徴付けられるのに、本発明の持続性剤形が全ての利点 を示すことは意外である。 本発明はさらに、以後「セルトラリン酢酸塩」と参照するセルトラリンの新規 且つ有用な酢酸塩、セルトラリン酢酸塩を含有する医薬組成物、セルトラリン酢 酸塩の使用法及びセルトラリン酢酸塩の製造法を提供する。 本発明はさらに、以後「セルトラリンL-乳酸塩」と参照するセルトラリンの新 規且つ有用なL-乳酸塩、セルトラリンL-乳酸塩を含有する医薬組成物、セルトラ リンL-乳酸塩の使用法及びセルトラリンL-乳酸塩の製造法を提供する。 本発明はさらに、以後「セルトラリンL-アスパラギン酸塩」と参照するセルト ラリンの新規且つ有用なアスパラギン酸塩、セルトラリンL-アスパラギン酸塩を 含有する医薬組成物、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の使用法及びセルトラリ ンL-アスパラギン酸塩の製造法を提供する。 本発明のセルトラリンの酢酸塩は水溶性が高く、それ故、例えば、持続性、封 入化溶液(encapsulated solution)または遅延放出などのセルトラリンの剤形の 放出を制御して使用するのに特に充分に適している。さらに、セルトラリン酢酸 塩 は有利な機械的特性を持ち、化学的及び物理的に安定である。これらの特性によ り、剤形の配合時にセルトラリンの取り扱いが容易になり、貯蔵及び使用時に物 理的及び化学的に安定な錠剤を得ることができる。 本発明のセルトラリンのL-乳酸塩は水溶性が高く、それ故、例えば、持続性、 封入化溶液または遅延放出などのセルトラリンの剤形の放出を制御して使用する のに特に充分に適している。さらに、セルトラリン乳酸塩は有利な機械的特性を 持ち、化学的及び物理的に安定である。これらの特性により、剤形の配合時にセ ルトラリンの取り扱いが容易になり、貯蔵及び使用時に物理的及び化学的に安定 な錠剤を得ることができる。 本発明のセルトラリンのL-アスパラギン酸塩は水溶性が高く、それ故、例えば 、持続性、封入化溶液または遅延放出などのセルトラリンの剤形の放出を制御し て使用するのに特に充分に適している。 かくして本発明は、中でもセルトラリン酢酸塩に関する。 本発明は、特に図１に示したX-線結晶構造及び表40-2に引用した原子座標を有 するセルトラリン酢酸塩に関する。 本発明はさらに、セルトラリン酢酸塩・1/4水和物に関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、食欲不 振または食欲不振症状に悩まされている患者で食欲不振を治療する方法にも関す る。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、欲求異 常症(impulse disorder)の一つに悩まされている患者で欲求異常症(例えば、抜 毛癖、博打異常、盗癖及び放火癖)を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、爪噛み に悩まされている患者で爪噛みを治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、月経前 症候群(本明細書中、「月経前不快症」とも参照する)に悩まされている被験者で 月経前症候群を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、精神病 に悩まされていたり、不安、激昂、緊張、過剰攻撃、脱社会または情緒隠遁など の症状に悩まされている患者で分裂症タイプの精神病を治療する方法にも関する 。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、単数ま たは複数種類の炎症性疾患に悩まされている患者で炎症性疾患(例えば、乾癬及 び関節炎)を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、亢進性 免疫系を特徴とする症状(例えば、リューマチ様動脈炎及び狼瘡)に悩まされてい る患者で該症状を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、精神の 抑鬱に悩まされている患者で精神の抑鬱を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、不安に 関連する疾患の一つ以上に悩まされている患者で不安に関連する疾患(例えば、 パニック障害、汎発性不安障害、広所恐怖症、単一恐怖症、社会恐怖症、外傷後 ストレス障害、強迫性障害及び回避的人格)を治療する方法にも関する。 本発明は、特に、不安に関連する疾患が強迫性障害である、上記段落に記載の 不安に関連する疾患を治療する方法に関する。 本発明は、セルトラリン酢酸塩の有効量を患者に投与することを含む、化学薬 品依存症に悩まされている患者で化学薬品依存症を治療する方法にも関する。 本発明はさらに、セルトラリン酢酸塩及び医薬的に許容可能なキャリヤまたは 希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明はさらに、図１に示されたX-線結晶構造を有するセルトラリン酢酸塩及 び医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明は、セルトラリン遊離塩基を形成するために好適な有機溶媒の存在下でセ ルトラリンの塩と塩基とを反応させ、セルトラリン遊離塩基を有機溶媒中に分配 し、次いで好適な有機溶媒の存在下でセルトラリン遊離塩基と酢酸とを反応させ ることを含む、セルトラリン酢酸塩の製造方法にも関する。 本発明は、特に、セルトラリンの前記塩がセルトラリン塩酸塩である直前の段 落に記載の方法に関する。 本発明は、特に、前記溶媒がヘキサンである直前の段落に記載の方法に関する 。 本発明は、さらに、好適な有機溶媒の存在下、セルトラリン遊離塩基と酢酸と を反応させることを含むセルトラリン酢酸塩の製造法に関する。 本発明は、特に、前記溶媒がヘキサンである直前の段落に記載の方法に関する 。 本発明は、セルトラリン遊離塩基を形成するために好適な有機溶媒の存在下で セルトラリンの塩と塩基とを反応させ、セルトラリン遊離塩基を有機溶媒中に分 配し、次いで好適な有機溶媒の存在下でセルトラリン遊離塩基と酢酸とを反応さ せ、セルトラリン酢酸塩を前記溶媒から単離することを含む、セルトラリン酢酸 塩の製造方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩にも関する。 本発明は、特に、図３に示したX-線結晶構造と表48-2に記載の原子座標を有す るセルトラリンL-乳酸塩の一形態に関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、食欲 不振または食欲不振の症状に悩む患者で食欲不振を治療する方法に関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、欲求 異常症の一つに悩まされている患者で欲求異常症(例えば、抜毛癖、博打異常、 盗癖及び放火癖)を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、月経 前症候群に悩まされている患者で月経前症候群を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、爪噛 みに悩まされている患者で爪噛みを治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、精神 病に悩まされていたり、不安、激昂、緊張、過剰攻撃、脱社会または情緒隠遁な どの症状に悩まされている患者で分裂症タイプの精神病を治療する方法にも関す る。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、単数 または複数種類の炎症性疾患に悩まされている患者で炎症性疾患(例えば、乾癬 及び関節炎)を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、亢進 性免疫系を特徴とする症状(例えば、リューマチ様動脈炎及び狼瘡)に悩まされて いる患者で該症状を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、精神 の抑鬱に悩まされている患者で精神の抑鬱を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、不安 に関連する疾患の一つ以上に悩まされている患者で不安に関連する疾患(例えば 、パニック障害、汎発性不安障害、広所恐怖症、単一恐怖症、社会恐怖症、外傷 後ストレス障害、強迫性障害及び回避的人格)を治療する方法にも関する。 本発明は、特に、不安に関連する疾患が強迫性障害である、上記段落に記載の 不安に関連する疾患を治療する方法に関する。 本発明は、セルトラリンL-乳酸塩の有効量を患者に投与することを含む、化学 薬品依存症に悩まされている患者で化学薬品依存症を治療する方法にも関する。 本発明はさらに、セルトラリンL-乳酸塩及び医薬的に許容可能なキャリヤまた は希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明はさらに、図３に示されたX-線結晶構造を有するセルトラリンL-乳酸塩 及び医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明は、セルトラリン遊離塩基を形成するために好適な有機溶媒の存在下で セルトラリンの塩と塩基とを反応させ、セルトラリン遊離塩基を有機溶媒中に分 配し、次いで好適な有機溶媒の存在下でセルトラリン遊離塩基とL-乳酸とを反応 させることを含む、セルトラリンL-乳酸塩の製造方法にも関する。 本発明は、特に、セルトラリンの前記塩がセルトラリン塩酸塩である直前の段 落に記載の方法に関する。 本発明は、特に、前記溶媒が酢酸エチルである直前の段落に記載の方法に関す る。 本発明は、さらに、セルトラリン遊離塩基を形成するために好適な有機溶媒の 存在下、セルトラリンマンデル酸塩と塩基とを反応させ、前記セルトラリン遊離 塩基を有機溶媒中に分配し、次いで前記セルトラリン遊離塩基とL-乳酸とを反応 させることを含むセルトラリンL-乳酸塩の製造法に関する。 本発明は、特に、前記溶媒が酢酸エチルである直前の段落に記載の方法に関す る。 本発明は、さらに、好適な有機溶媒の存在以下、セルトラリン遊離塩基とL-乳 酸とを反応させることを含むセルトラリンL-乳酸塩の製造法に関する。 本発明は、特に、前記溶媒が酢酸エチルである、直前の段落に記載の方法に関 する。 本発明は、セルトラリン遊離塩基を形成するために好適な有機溶媒の存在下、 セルトラリンの塩と塩基とを反応させ、セルトラリン遊離塩基を有機溶媒中に分 配し、好適な有機溶媒の存在下、前記セルトラリン遊離塩基とL-乳酸とを反応さ せ、次いでセルトラリンL-乳酸塩を前記溶媒から単離することを含む、セルトラ リンL-乳酸塩の製造法にも関する。 本発明はセルトラリンL-アスパラギン酸塩にも関する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、食欲不振または食欲不振症状に悩まされている患者で食欲不振を治療する 方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、欲求異常症の一つに悩まされている患者で欲求異常症(例えば、抜毛癖、 博打異常、盗癖及び放火癖)を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、爪噛みに悩まされている患者で爪噛みを治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、月経前症候群に悩まされている患者で月経前症候群を治療する方法にも関 する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、精神病に悩まされていたり、不安、激昂、緊張、過剰攻撃、脱社会または 情緒隠遁などの症状に悩まされている患者で分裂症タイプの精神病を治療する方 法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、単数または複数種類の炎症性疾患に悩まされている患者で炎症性疾患(例 え ば、乾癬及び関節炎)を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、亢進性免疫系を特徴とする症状(例えば、リューマチ様動脈炎及び狼瘡)に 悩まされている患者で該症状を治療する方法にも関する。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、精神の抑鬱に悩まされている患者で精神の抑鬱を治療する方法にも関する 。 本発明は、セルトラリンL-アスパラギン酸塩の有効量を患者に投与することを 含む、不安に関連する疾患の一つ以上に悩まされている患者で不安に関連する疾 患(例えば、パニック障害、汎発性不安障害、広所恐怖症、単一恐怖症、社会恐 怖症、外傷後ストレス障害、強迫性障害及び回避的人格)を治療する方法にも関 する。 本発明は、特に、不安に関連する疾患が強迫性障害である、上記段落に記載の 不安に関連する疾患を治療する方法に関する。 本発明はまた、有効量のセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩を投与することを 含む、化学物質依存症の患者の化学物質依存症を治療する方法に関する。 本発明はさらに、セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩および薬学的に許容され る担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明はまた、適当な有機溶媒の存在下でセルトラリンの塩を塩基と反応させ てセルトラリン遊離塩基を形成し、このセルトラリン遊離塩基を有機溶媒に分配 し、そして適当な有機溶媒の存在下でこのセルトラリン遊離塩基をアスパラギン 酸と反応させることを含む、セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の製造方法に関 する。 本発明は詳しくは、セルトラリンの塩がセルトラリン塩酸塩である、すぐ上の 段落に記載の方法に関する。 本発明はさらに詳しくは、溶媒がヘキサンである、すぐ上の段落に記載の方法 に関する。 本発明はさらに、適当な有機溶媒の存在下でセルトラリン遊離塩基をアスパラ ギン酸と反応させることを含む、セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の製造方法 に関する。 本発明は詳しくは、溶媒がヘキサンである、すぐ上の段落に記載の方法に関す る。 本発明はまた、適当な有機溶媒の存在下でセルトラリンの塩を塩基と反応させ てセルトラリン遊離塩基を形成し、このセルトラリン遊離塩基を有機溶媒に分配 し、適当な有機溶媒の存在下でこのセルトラリン遊離塩基をアスパラギン酸と反 応させ、そして溶媒からセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩を単離することを含 む、セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の製造方法に関する。図面の簡単な説明 図１は、単結晶Ｘ線結晶学がら誘導したセルトラリン酢酸塩のＸ線結晶構造で ある。（原子配位） 図２は、セルトラリン酢酸塩が結晶質であることを示す特徴的なＸ線回折パタ ーンである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度）） 図３は、単結晶Ｘ線結晶学がら誘導したセルトラリンＬ−乳酸塩のＸ線結晶構 造である。（原子配位） 図４は、セルトラリンＬ−乳酸塩が結晶質であることを示す特徴的なＸ線回折 パターンである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度）） 図５は、セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩が結晶質であることを示す特徴的 なＸ線回折パターンである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２シータ（度 ）） 図６は、血漿セルトラリン濃度と、実施例に示す吐き気を調べるための平均自 己申告視覚類似得点との間の関係を示すＰＫ／ＰＤプロットである。 詳細な説明 持続放出 本発明の持続放出投与形態物は広く用いることができる。説明のために、以下 の多くの態様（これらに限定されない）は構造および働きの原理に従って分類す ることができる。 第１の種類の下記の持続放出投与形態物は、１）非浸食性マトリックス、錠剤 、多粒状物、およびヒドロゲルに基づく系；２）親水性浸食性、分散性または分 解性マトリックス系、錠剤、多粒状物；並びに３）被覆マトリックス系（これら に限定されない）を含むマトリックス系である。第２の種類は、薬剤の放出が膜 によって調整される貯蔵部系、例えばカプセル、および被覆された錠剤または多 粒状物よりなる。第３の種類は、１）被覆２層錠剤；２）被覆均質錠剤コアー； ３）被覆多粒状物；および４）浸透圧カプセルのような浸透圧に基づく系よりな る。第４の種類は、被覆もしくは周囲外殻または外層中の通路を通してのコアー 成分の膨潤および押し出しによって薬剤が放出される膨潤性系よりなる。 第１の種類には、セルトラリンの水性環境（すなわち、ＧＩ管の管腔液）への 放出を遅らせる働きをする別の物質のマトリックスに、セルトラリンを溶解、埋 め込みまたは分散したマトリックス系が含まれる。セルトラリンをこの種のマト リックスに溶解、埋め込みまたは分散すると、薬剤の放出は主としてマトリック ス表面から生じる。従って、薬剤は、これがマトリックスを通して周囲液に拡散 した後、あるいは製剤表面が溶解したりまたは浸食されたとき、マトリックスを 組み込んだ製剤表面から放出される。いくつかの態様では、両方のメカニズムが 同時に働く。マトリックス系は大きくても、すなわち、錠剤の大きさ（約１ｃｍ ）でも、または小さくても（＜０．３ｃｍ）よい。系は単一のものでも、実質的 に同時投与されるいくつかのサブ単位（例えば、１回分の用量よりなるいくつか の錠剤）からなることにより上記のように分割されていてもよく、カプセル内の いくつかの小さな錠剤からなっていてもよく、あるいはここで多粒状物と呼ばれ る多数の粒子からなっていてもよい。多粒状物は多くの配合物に用いることがで きる。例えば、多粒状物は、カプセル外殻を満たすための小さなビーズまたは粉 末として用いてもよく、錠剤に圧縮してもよく、あるいは口に合うようにするた めこれ自体を食品（例えば、アイスクリーム）と混合使用しても、フルーツジュ ースまたは水のような液体に分散させうるサッシェとして用いてもよい。 セルトラリンのマトリックス製剤からの放出に様々なものが影響を及ぼすため 、種々の物質、大きさおよび放出時間の製剤の設計を自由に行うことができる。 本発明の範囲内の実施例の特定の態様からのセルトラリン放出特性の変更例を以 下に詳しく開示する。 セルトラリンを持続放出する非浸食性マトリックス錠剤は、セルトラリン遊離 塩基を用いて、および広範囲なセルトラリン塩、例えばセルトラリンＨＣｌ、セ ルトラリン乳酸塩、セルトラリン酢酸塩、およびセルトラリンアスパラギン酸塩 、並びに水不溶性物質、例えばワックス、セルロース、または他の水不溶性ポリ マーを用いて製造することができる。これらの投与形態物の製造に有用なマトリ ックス物質の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を加え た微晶質セルロースグレードのものを含めたアビセル（ペンシルバニア州フィラ デルフィアのＦＭＣ社の登録商標）のような微晶質セルロース、パラフィンのよ うなワックス、調整植物油、カルナウバワックス、水素化ヒマシ油、蜜蝋等、並 びにポリマー、例えばセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、 ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルとエチレンとのコポリマ ー、ポリスチレン等である。マトリックスに任意に配合してもよい水溶性結合剤 また は放出調節剤の例は、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ ＨＰＣ）、ヒトロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロー ス、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレンオキシ ド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、キサンタンガム、カラ ジーナン、および他のそのような天然および合成物質である。さらに、放出調節 剤として働く物質には、糖または塩のような水溶性物質が含まれる。好ましい水 溶性物質の例は、ラクトース、サッカロース、グルコース、およびマニトール、 並びにＨＰＣ、ＨＰＭＣおよびＰＶＰである。さらに、可溶化酸賦形剤、例えば リンゴ酸、クエン酸、エリトルビン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、グルタミ ン酸、マレイン酸、アコニット酸、およびアスパラギン酸、および可溶化賦形剤 、例えば部分グリセリド、グリセリド、グリセリド誘導体、ポリエチレングリコ ールエステル、ポリプロピレングリコールエステル、多価アルコールエステル、 ポリオキシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビ タンエステル、サッカライドエステル、ホスホリピド、ポリエチレンオキシド− ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールを マトリックス錠剤に組み込むと、特に、６時間以上にわたってセルトラリンを放 出するマトリックス配合物からの、セルトラリンの放出速度を速め、放出される セルトラリンの総量を増し、セルトラリンの吸収を潜在的に高め、結果的にセル トラリンのバイオアベイラビリティを高めることができる。 マトリックス系成分の他に、マトリックス系の大きさがセルトラリン放出速度 に影響し、従って、錠剤のような大きなマトリックス系は類似の放出特性を達成 する多粒状物のような小さなものとは一般に異なる組成を有する。マトリックス 系の大きさのセルトラリン放出速度論への影響は、拡散の研究で周知のスケーリ ング挙動に従う。説明のために、次の表に、拡散に基づくメカニズム（浸食また は浸食メカニズムとの組み合わせではなく）によってセルトラリンを放出する様 々な大きさのマトリックス系が特徴的な１０時間の放出時間を達成するのに必要 なマトリックスを通してのセルトラリン拡散係数を示す。半径（cm） 拡散係数（cm2／s） ０．００２５（５０μｍ直径） １．７×１０-10 ０．１（２mm直径） ３×１０-7 ０．５（１cm直径） ７×１０-6 上の表は、目標の特徴的な放出時間を達成するのに必要な拡散係数が、製剤の望 ましいサイズ変化に伴う大きさの程度によって変わることを示している。拡散係 数目盛りの低端のセルトラリン拡散係数をもたらすのに用いうるマトリックス物 質は、酢酸セルロースのようなポリマーである。逆に、目盛りの上端の物質は、 水和したときヒドロゲルを形成するポリマーのような物質である。従って、個々 の製剤の拡散速度は選択した物質（単数または複数の）およびマトリックス構造 によって要求通りにすることができる。 さらに説明すると、直径約５０μｍの粒子の持続放出非浸食性マトリックスを 得るには、酢酸セルロースまたは類似物質のようなポリマーのマトリックス材料 がおそらく必要であり、拡散の遅いマトリックス物質は、小さな粒子の短距離特 性を補う傾向がある。対照的に、大きな（例えば、１ｃｍ）の製剤で持続放出を 得るには、より液状（例えば、ヒドロゲル、下記参照）のまたはより大きな多孔 度を有する物質がおそらく必要である。直径約１ｍｍのような中間サイズの製剤 の場合、中間特性のマトリックス組成物を用いうる。 マトリックス中のセルトラリンの有効拡散係数は、当業界で公知のように、可 塑剤、細孔、細孔誘導添加剤を加えることによって望ましい値に高めうる。ゆっ くり水和する物質も、特に投与直後、セルトラリンの拡散速度を効果的に減じる のに用いうる。有効拡散係数を変える他に、より可溶性の塩の形（遊離塩基に対 して）のもの、例えばセルトラリン乳酸塩、セルトラリン酢酸塩、またはセルト ラリンアスパラギン酸塩、あるいは賦形剤、例えば、特に塩化物イオンの存在下 で、セルトラリンを可溶化し、そしてゲル化をできるだけ少なくする酸および／ または界面活性剤状化合物を含有させることによって、放出速度を変えることも できる。 別の持続放出非浸食性マトリックス系は、ヒトロゲルマトリックスに分散させ たセルトラリンを含む。この態様のヒドロゲルは可溶性または浸食性粒状物質の 圧縮錠剤ではなく、むしろ単一体のポリマー網状構造であるという点で、下記の 親水性マトリックス錠剤と異なる。当業界で公知のように、ヒドロゲルは水膨潤 性網状構造ポリマーである。ヒドロゲルは様々な形、例えばキャプレット(caple t)、錠剤、および多粒状物に製造することができる。例として、１０〜８０％の 架橋性ポリマーを含有する錠剤を標準技術によって製造することができる。錠剤 が形成されたら、ポリマーはグルテルアルデヒドのような化学架橋剤によりまた はＵＶ照射により架橋すると、ヒドロゲルマトリックスを形成することができる 。ヒドロゲルは多量の水を吸収することができ、あるいは多量の水を含むように つくられていて、マトリックス内での溶媒和薬剤の拡散を可能にするので、ヒド ロゲルはマトリックス製剤に好ましい物質である。ヒドロゲルにおける薬剤の拡 散係数は特徴として高く、そして非常に水膨潤性のゲルの場合、ゲル中の薬剤の 拡散係数は純粋中の値に接近しうる。この高拡散係数によって、比較的大きな製 剤からの実際的な放出速度が可能となる（すなわち、微粒子を形成する必要はな い）。ヒドロゲル製剤は十分に水和した状態で製造、セルトラリン添加、貯蔵、 分配および投与することができるが、これらは乾燥状態で貯蔵、分配、および投 与するのが好ましい。安定性および利便性の他に、ヒドロゲル製剤の乾燥状態で の投与は、ケースII移送（すなわち、ヒドロゲルの膨潤と、膨潤ヒドロゲルを通 しての薬剤の拡散との組み合わせ）による良好なセルトラリン放出速度論をもた らすことができる。ヒドロゲルの形成に好ましい物質の例は、親水性ビニルおよ びアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムのような多糖類、、およびポリ（エ チレンオキシド）である。特に好ましいのは、ポリ(2−ヒトロキシエチルメタク リレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（Ｎ−ビニル− ２−ビロリジノン）、ポリ（ビニルアルコール）、並びに、互いとの、およびメ タクリル酸メチル、酢酸ビニル等のような疎水性モノマーとのそれらのコポリマ ーである。大きなポリ（エチレンオキシド）ブロックを含む親水性ポリウレタン も好ましい。他の好ましい物質の例は、成分が上記のような親水性および疎水性 モノマーを含んでいてもよい、付加重合または縮合重合によって形成しうるポ リマーの相互貫通網状構造を含むヒドロゲルである。 非浸食性マトリックス錠剤は、医薬業界で一般的な錠剤製造法によって製造す ることができる。非浸食性マトリックス錠剤の好ましい態様は、１０〜８０％の セルトラリン、５〜５０％の不溶性マトリックス物質、例えばセルロース、酢酸 セルロースまたはエチルセルロース、および任意に５〜８５％の可塑剤、細孔形 成剤または可溶化賦形剤、および任意に約０．２５〜２％の錠剤製造用潤滑剤、 例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルギ酸ナトリウム、ステアリン酸亜 鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール−８００ ０、タルク、またはステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混 合物を含有する。これらの物質は、医薬業界に一般的な各種装置を用いてブレン トし、粒状化し、そして錠剤化することができる。 非浸食性マトリックス多粒状物は多数のセルトラリン含有粒子よりなり、各粒 子は、セルトラリンと、セルトラリンの水性媒質への溶解速度を制限しうるマト リックスを形成するように選択された１種以上の賦形剤との混合物を含む。この 態様に有用なマトリックス物質は、ワックス、セルロース、他の水不溶性ポリマ ーのような一般に水不溶性物質である。必要ならば、マトリックス物質は、結合 剤としてまたは透過性調節剤として用いうる水溶性物質と共に配合してもよい。 これらの投与形態物の製造に有用なマトリックス物質の例は、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースのような結合剤を加えた微晶質セルロースグレードのものを 含めたアビセル（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ社の登録商標）の ような微晶質セルロース、パラフィンのようなワックス、調整植物油、カルナウ バワックス、水素化ヒマシ油、蜜蝋等、並びに合成ポリマー、例えばポリ（塩化 ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルとエチレンとのコポリマー、ポリス チレン等である。マトリックスに任意に配合してもよい水溶性放出調節剤の例は 、水溶性ポリマー、例えばＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ＰＶＰ、ＰＥ Ｏ、ＰＶＡ、キサンタンガム、カラジーナン、および他のそのような天然および 合成物質である。さらに、放出調節剤として働く物質には、糖または塩のような 水溶性物質が含まれる。好ましい水溶性物質の例は、ラクトース、サッカロース 、グ ルコース、およびマニトール、並びにＨＰＣ、ＨＰＭＣ、およびＰＶＰである。 さらに、上記の可溶化酸または界面活性剤タイプの賦形剤をマトリックス多粒状 物に組み込むと、特に６時間以上にわたってセルトラリンを放出するマトリック ス配合物からの、セルトラリンの放出速度を速め、放出されるセルトラリンの総 量を増し、セルトラリンの吸収を潜在的に高め、結果的にセルトラリンのバイオ アベイラビリティを高めることができる。 マトリックス多粒状物の好ましい製造法は、押し出し／球状化法である。この 方法では、セルトラリンは結合剤と共に湿った塊にし、穴あきプレートまたはダ イを通して押し出し、そして回転円板上に置く。押し出し物は小片に砕けるのが 理想的であり、これらは回転プレート上で球、楕円体、または円筒ロッド状にす る。本発明の好ましい方法および組成物には、２０〜７５％の微晶質セルロース と、対応して、約８０〜２５％のセルトラリンとをブレンドしたブレンドを、湿 った塊にするために水を用いることが含まれる。 マトリックス多粒状物の好ましい製造法は回転造粒法である。この方法では、 セルトラリンと、賦形剤、例えば微晶質セルロースとを、流動床プロセッサーの ローターボウル内に置く。薬剤および賦形剤を流動化し、同時に薬剤および賦形 剤を結合して小粒または多粒状物にする溶液を噴霧する。流動床に噴霧する溶液 は水でも、あるいはポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセ ルロースのような結合剤の水溶液または懸濁液でもよい。この方法に好ましい組 成物は、１０〜８０％セルトラリン、１０〜６０％の微晶質セルロース、および ０〜２５％の結合剤を含みうる。 マトリックス多粒状物のさらに好ましい製造法には、セルトラリン、マトリッ クス形成賦形剤、および所望により放出調節または可溶化賦形剤を、非パレイル (non-pareiru）として公知の糖シードコアーのようなシードコアー上に被覆する ことが含まれる。そのような被覆は医薬業界で公知の多くの方法、例えば流動床 コーター中での噴霧被覆、噴霧乾燥、および流動床または回転造粒のような造粒 法によって施すことができる。被覆は水性、有機もしくはメルト溶液または懸濁 液から施してもよい。 マトリックス多粒状物のさらに好ましい製造法は、ワックス小粒の製造である 。この方法では、望ましい量のセルトラリンを液体ワックスと共に撹拌して、均 質混合物を形成し、冷却し、そしてスクリーンに通して小粒を形成する。好まし いマトリックス物質はワックス状物質である。特に好ましいのは水素化ヒマシ油 およびカルナウバワックスおよびステアリルアルコールである。 マトリックス多粒状物のさらに好ましい製造法には、セルトラリンとマトリッ クス物質との混合を促すために有機溶媒を用いることが含まれる。この技術は、 マトリックスを溶融状態で用いると、薬剤またはマトリックス物質の分解を引き 起こしたりあるいはセルトラリンとマトリックス物質との混合を妨げる許容され ない溶融粘度を生じる、不適当に高い融点を有するマトリックス物質を用いるの が望ましいときに用いることができる。セルトラリンおよびマトリックス物質は 控えめな量の溶媒と組み合わせてペーストを形成することができ、そしてスクリ ーンに通して小粒を形成し、これらから溶媒を除去する。あるいは、セルトラリ ンおよびマトリックス物質を、マトリックス物質を完全に溶解するのに十分な溶 媒と組み合わせ、得られた溶液（固体薬剤粒子を含んでいてもよい）を噴霧乾燥 して粒状投与形態物にする。この技術は、マトリックス物質がセルロースエーテ ルまたはセルロースエステルのような高分子量合成ポリマーであるときに好まし い。本方法に一般的に用いられる溶媒の例は、アセトン、エタノール、イソプロ パノール、酢酸エチル、およびこれらの２種以上の混合物である。 マトリックス多粒状物の別の製法には、セルトラリンおよびマトリックス形成 物質の水溶液または懸濁液を用いることが含まれる。溶液または懸濁液は噴霧乾 燥してもよく、あるいは急冷浴へ噴霧または滴加してもよく、あるいはライトチ ャンバーに通してマトリックス物質の架橋を開始し、小滴を固化してもよい。こ の方法では、マトリックスは、噴霧乾燥技術によって、ラテックス（例えば、オ レイン酸のような可塑剤を含む、またはアセトンもしくはエタノールのような揮 発性水混和性溶媒を含む、エチルセルロースを分散させた）から製造することが できる。マトリックスはまた、水溶性ポリマーまたはガムを架橋することにより このように製造することもできる。例えば、アルギン酸ナトリウムは、可溶性カ ル シウム塩を含有する溶液に噴霧することによって架橋することができ、ポリビニ ルアルコールはグルテルアルデヒドを含有する溶液に噴霧することによって架橋 することができ、そしてジ−およびトリ−アクリレートはＵＶ照射によって架橋 することができる。 セルトラリンマトリックス多粒状物が形成したら、これらは圧縮性賦形剤、例 えばラクトース、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム等と共にブレンドし、 これを圧縮して錠剤を形成する。ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋ポ リ（ビニルピロリドン）のような崩壊剤も有用である。この方法で製造された錠 剤は水性媒質（ＧＩ管のような）中に置くと崩壊して、多粒状物マトリックスを 露出し、これからセルトラリンを放出する。セルトラリンマトリックス多粒状物 は、ハードゼラチンカプセルのようなカプセルに充填してもよい。 マトリックス系の別の態様は、セルトラリンおよび、セルトラリンの放出を調 整するのに有用な程度となるのに十分な量の親水性ポリマーを含有する、最終的 には水に溶解または分散する親水性マトリックス錠剤の形を有する。セルトラリ ンはそのようなマトリックスから、マトリックスの拡散、浸食または溶解、ある いはこれらのメカニズムの組み合わせによって放出されうる。親水性マトリック スを形成するのに有用な親水性ポリマーの例は、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ヒドロキシ エチルセルロース（ＨＥＣ）、ＰＥＯ、ＰＶＡ、キサンタンガム、カルボマー、 カラジーナン、およびズーグランである。好ましい物質はＨＰＭＣである。他の 類似の親水性ポリマーも用いうる。使用の際、親水性物質は水で膨潤され、最終 的には水に溶解または分散する。親水性マトリックス配合物からのセルトラリン 放出速度は、用いる親水性ポリマーの量および分子量によって調節しうる。一般 に、より多量の親水性ポリマーを用いると放出速度は遅くなり、より高分子量の ポリマーを用いると同様に放出速度は遅くなる。より低分子量のポリマーを用い ると放出速度は速くなる。放出速度は、糖、塩、または可溶性ポリマーのような 水溶性添加物を用いることによって調節してもよい。これらの添加物の例は、ラ クトース、サッカロースまたはマンニトールのような糖、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎ ａＨＣＯ3のような塩、およびＰＶＰ、低分子量ＨＰＣもしくはＨＭＰＣまた はメチルセルロースのような水溶性ポリマーである。一般に、配合物中の可溶性 物質の割合が増すと、放出速度は上昇する。さらに、前述の可溶化酸賦形剤をマ トリックス錠剤に組み込むと、特に６時間以上にわたってセルトラリンを放出す るマトリックス配合物からの、セルトラリンの放出速度を速め、放出されるセル トラリンの総量を増し、セルトラリンの吸収を潜在的に高め、結果的にセルトラ リンのバイオアベイラビリティを高めることができる。親水性マトリックス錠剤 は、約１０〜９０重量％のセルトラリンおよび約８０〜１０重量％のポリマーを 一般に含む。 好ましい親水性マトリックス錠剤は、重量に基づいて、約３０〜約８０％のセ ルトラリン、約５〜約３５％のＨＰＭＣ、約０〜約３５％のラクトース、約０〜 約１５％のＰＶＰ、０〜約２０％の微晶質セルロース、および約０．２５〜約２ ％のステアリン酸マグネシウムを含む。 ポリマーおよび／またはガムの混合物も親水性マトリックス系の製造に用いる ことができる。例えば、ヘテロ多糖類ガム（例えば、キサンタンガムまたはその 誘導体）と混合したガラクトマンナン（例えば、イナゴマメガムまたはグアーガ ム）のようなホモ多糖類ガムは、操作の際において、活性剤放出用マトリックス をより速く形成しかつより硬質のマトリックスにする相乗効果をもたらすことが できる（米国特許第５，４５５，０４６号および第５，５１２，２９７号に開示 されているように）。カルシウム塩のような架橋剤を加えてマトリックスの性質 を改善してもよい。 最終的には溶解または分散する親水性マトリックス配合物は、多粒状物の形で 製造してもよい。親水性マトリックス多粒状物は、非浸食性マトリックス多粒状 物について前に記載した技術によって製造することができる。好ましい製法は、 セルトラリン、親水性マトリックス物質、および望ましいならば放出調節剤を噴 霧被覆法により糖シードコアー（例えば、非パレイル）上に層状にすることか、 あるいはセルトラリン、親水性マトリックス物質、および望ましいならば放出調 節剤を回転造粒のような造粒により多粒状物を形成することである。 マトリックス系の種類は、薬剤のマトリックスからの放出がしばしば変動する ことがある。これは、薬剤放出の拡散メカニズムの結果かもしれない。以下に詳 記するように、投与形態物の形状および／または投与形態物の被覆または部分被 覆を変更すると、薬剤の放出速度を有利により一定にすることができる。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤を不透過性被覆で被覆し、錠剤 の内容物が水性ＧＩ管にさらされる開口部（例えば、丸い穴または矩形の開口） を設ける。これらの態様は、ラナドの米国特許第４，７９２，４４８号に提示さ れたものに沿っており、ハンソン等のJ．Pharm．Sci．７７（１９８８）３２２ −３２４に記載の通りである（参照することによってここに記載されたものとす る）。開口は一般に、露出した下にあるセルトラリン組成物の面積が、製剤の表 面積の約４０％未満、好ましくは約１５％未満となる大きさのものである。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤の表面の一部、例えば錠剤面の 一方または両方、あるいは錠剤の半径面を不透過性物質で被覆する。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤を不透過性物質で被覆し、薬剤 を移すための開口を、被覆を貫通する穴をあけることによってつくる。穴は被覆 のみを貫通していても、あるいは錠剤への通路として伸びていてもよい。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤を不透過性物質で被覆し、薬剤 を移すための通路を、錠剤全体を貫通する通路をあけることによってつくる。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤を不透過性物質で被覆し、薬剤 を移すための１つ以上の通路を、不透過性被覆から１つ以上のストリップを除く ことによって、あるいは被覆を貫通する１つ以上のスリットを、好ましくは錠剤 の半径面またはランド上にカットすることによってつくる。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤を円錐の形にし、不透過性物質 で完全に被覆する。薬剤を移すための通路は円錐の先端を切ってつくる。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤を半球の形にし、不透過性物質 で完全に被覆する。薬剤を移すための通路は半球の平らな面の中心に穴をあけて つくる。 別の態様では、セルトラリンマトリックス錠剤を半円筒形にし、不透過性物質 で完全に被覆する。薬剤を移すための通路は半円筒の平らな面の中心ラインに沿 っ た半円筒の軸に沿って不透過性被覆を貫通するスリットをあける（またはストリ ップを除く）ことによってつくる。 上記の態様での形状の変更は１つ以上の方法で同等に行いうることは当業者に とって明らかである。例えば、薬剤移動用通路をつくるための切断または穴あけ は、他の操作、例えば望ましい部分被覆を直接つくる技術によって行ってもよい 。 「不透過性物質」とは、目的の薬剤放出時間（すなわち、数時間〜約１日）の 中に、大部分のセルトラリンが「不透過性物質」を通り抜けるのではなく通路を 通って放出されるというような、十分な厚さおよびセルトラリンに対する不透過 性を有する物質を意味する。そのような被覆は、セルトラリンに対して十分に低 い拡散係数を有する被覆物質を選択し、それを十分に厚く塗布することによって 得ることができる。これらの態様の不透過性被覆を形成する材料には、セルトラ リンの拡散係数が約１０-7ｃｍ2／ｓ未満である実質的に全ての物質が含まれる 。上述のように、この拡散係数はマトリックス製剤からセルトラリンを放出させ るのに十分なものである。しかしながら、巨視的開口または通路を設けたここで 論じている種類の製剤の場合、この拡散係数を有する物質は、通路を通してのセ ルトラリンの移動に対しては事実上不透過性である。好ましい被覆物質の例は、 フィルム形成ポリマーおよびワックスである。特に好ましいのは、熱可塑性ポリ マー、例えば、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリ（塩化ビニル）、エ チルセルロース、および酢酸セルロースである。これらの物質は、約１００μｍ を越える厚さの被覆として施すと、望ましい低透過速度を示す。 本発明の第２の種類のセルトラリン持続放出投与形態物の例は、膜を被覆した 拡散に基づくカプセル、錠剤または多粒状物のような膜調節または貯蔵部系であ る。カプセル、錠剤または多粒状物はいずれも膜被覆拡散に基づくような貯蔵部 系となりうる。この種類では、セルトラリンの貯蔵部は速度制限膜で囲まれてい る。セルトラリンは、膜内への溶解、次いで膜を通り抜ける拡散または膜内の液 体で満たされた細孔を通しての拡散を含めた（これらに限定されない）、当業界 で周知の物質移動メカニズムによって膜を通過する。単一の大きな貯蔵部を含む 錠剤、または多粒状物の場合のように、各々が個々に膜で被覆されている多数の 貯蔵部粒子を含むカプセルの場合のように、これらの個々の貯蔵部系投与形態物 は大きい。被覆は非孔質であるが、セルトラリンに対しては透過性であっても（ 例えば、セルトラリンは直接膜を通して拡散しうる）、あるいは被覆は多孔質で もよい。 当業界で公知の持続放出被覆は、膜、特にポリマー被覆、例えばセルロースエ ステルもしくはエーテル、アクリルポリマー、またはポリマー混合物の製造に用 いうる。好ましい物質の例は、エチルセルロース、酢酸セルロース、および酢酸 酪酸セルロースである。ポリマーは有機溶媒中の溶液としてまたは水性分散液も しくはラテックスとして用いうる。被覆操作は流動床コーター、ウルスター（Wu rster）コーターまたは回転床コーターのような標準的な装置で行いうる。 望ましいならば、被覆の透過性を、２種以上の物質のブレンドによって調整し てもよい。被覆の多孔度を希望通りにする特に有用な方法は、所定量の微粉砕水 溶性物質、例えば糖または塩または水溶性ポリマーを、用いる膜形成ポリマーの 溶液または分散液（例えば、水性ラテックス）に加えることを含む。投与形態物 がＧＩ管の水性媒質に摂取されると、これらの水溶性膜添加物は膜から浸出して 、薬剤の放出を容易にする穴が残る。当業界で公知のように、膜被覆も可塑剤の 添加によって調節することができる。 膜被覆を施す方法の特に有用な変形法は、被覆ポリマーを、被覆が乾燥するに つれて施した被覆溶液中で相転が生じて多孔質構造の膜が得られるように選択し た溶媒混合物に溶解することを含む。この種の被覆系の多数の例ｈａ、１９９０ 年３月７日発行のヨーロッパ特許明細書０ ３５７ ３６９ Ｂ１（参照するこ とによってここに記載されたものとする）にある。 膜の形態は、ここに挙げた透過特性が満たされる限り、重要なものではない。 しかしながら、特殊な構造の膜は望ましい透過性を達成するために膜の形態が制 約される。膜は非晶質でも結晶質でもよい。それはどのような特定の方法によっ て製造されたどのような種類の形態でもよく、例えば、境界面が重合している膜 （多孔質支持体上の薄い速度制限スキンを含む）、多孔質親水性膜、多孔質疎水 性膜、ヒドロゲル膜、イオン膜、およびセルトラリンに対する透過性が調節され ていること特徴を有する構造の他の膜でもよい。 有用な貯蔵部系態様は、上記の膜物質を含めた速度制限膜の物質よりなる外殻 を有し、セルトラリン薬剤組成物の詰まったカプセルである。この形態に特有の 利点は、カプセルが薬剤組成物と無関係に製造しうることであり、従って、薬剤 に悪影響を及ぼす作業条件をカプセルの製造に用いることができる。好ましい態 様は、熱成形法によって製造された多孔質または透過性ポリマーでできた外殻を 有するカプセルである。特に好ましい態様は、非対称膜、すなわち一方の表面に 薄い密な領域を有し、そしてその厚さのほとんどが高透過性多孔質物質からなる 膜の形のカプセル外殻である。非対称膜カプセルの好ましい製造法は、カプセル 成形型上に被覆したポリマー溶液が、溶媒の混和性非溶媒との交換により相分離 を生じる、溶媒交換相転よりなる。本発明において有用な非対称膜の例は、上記 ヨーロッパ特許明細害０ ３５７ ３６９ Ｂ１に記載されている。 錠剤は貯蔵部系であってもよい。セルトラリンを含有する錠剤コアーは、医薬 業界で標準的な様々な技術によって製造することができる。これらのコアーは上 記のような速度調整被覆で被覆してもよく、これによって貯蔵部（錠剤コアー） 内のセルトラリンは望ましい速度で被覆を通して拡散することができる。 貯蔵部系の別の態様は、各粒子がセルトラリンを持続放出するように設計され たポリマーで被覆されている多粒状物よりなる。多粒状物は各々、セルトラリン 、および製造および性能に必要な１種以上の賦形剤を含む。上述のように個々の 粒子の大きさは一般に約５０μm〜約３mmであるが、この範囲以外の大きさのビ ーズも有用である。一般に、ビーズはセルトラリンおよび１種以上の結合剤を含 む。小さくかつ飲み下しが容易な投与形態物にするのが一般に望ましいので、賦 形剤に対してセルトラリンを高い割合で含有するビーズが好ましい。これらのビ ーズの製造に有用な結合剤の例は、微晶質セルロース（例えば、アビセル（登録 商標）、ＦＭＣ社）、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、およびそれらの関連物質または組み合 わせである。一般に、造粒および錠剤製造に有用な結合剤、例えばデンプン、予 備ゼラチン化デンプン、およびＰＶＰも多粒状物の形成に用いうる。 貯蔵部系セルトラリン多粒状物は、押し出しおよび球状化、湿式造粒、流動床 造粒、および回転床造粒の技術を含めた（これらに限定されない）当業者に公知 の技術を用いて製造しうる。さらに、ビーズは、粉末被覆のような薬剤層状化技 術によって、あるいはウルスターコーターまたは回転プロセッサーのような流動 床でシードコアー上にセルトラリンの適当な結合剤溶液中の溶液または分散液を 噴霧することによりセルトラリン組成物を施すことによって、セルトラリン組成 物（薬剤および賦形剤）をシードコアー（例えば、非パレイルシード）上に積み 重ねて製造してもよい。適した組成物および方法の例は、水中のセルトラリン／ ヒドロキシプロピルセルロース組成物の分散液を噴霧することである。好都合な ことには、セルトラリンは水性組成物に、水におけるその溶解度を越えて添加す ることができる。 この態様の多粒状物コアーの好ましい製造法は、前述のマトリックス多粒状物 の場合と同様に、押し出し／球状化法である。好ましい方法およびこの方法のた めの組成物には、約５〜７５％の微晶質セルロースと、対応して約９５〜２５％ のセルトラリンとのブレンドを、水を用いて湿った塊にすることが含まれる。約 ５〜３０％の微晶質セルロースと、対応して約９５〜７０％のセルトラリンとを 用いるのが特に好ましい。 この態様の多粒状物コアーの好ましい製造法は、前述のマトリックス多粒状物 の場合と同様に、回転造粒法である。 この態様の多粒状物コアーの好ましい製造法は、前述のマトリックス多粒状物 の場合と同様に、シードコアーをセルトラリンおよび任意の他の賦形剤で被覆す る方法である。 当業界で公知の持続放出被覆、特にポリマー被覆は、前述の貯蔵部系と同様に 、膜の製造に用いうる。適したかつ好ましいポリマー被覆物質、装置、および被 覆法も前述のものが含まれる。 被覆多粒状物からのセルトラリン放出速度は、薬剤含有コアーの組成および結 合剤含有率、被覆の厚さおよび透過度、および多粒状物の表面対体積比のような ファクターによって調整することもできる。被覆を厚くすると、放出速度が低下 し、被覆の透過度または多粒状物の表面対体積比が増加すると放出速度が上昇す ることは、当業者には明らかである。望ましいならば、被覆の透過度を２種以上 の物質のブレンドによって調整してもよい。有用な一連の被覆は、水不溶性およ び水溶性ポリマー、例えば、各々、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースの混合物を含む。特に有用な被覆の改質は、微粉砕水溶性物質 、例えば糖または塩を加えることである。水性媒質中に置くと、これらの水溶性 膜添加物は膜から浸出して、薬剤の放出を容易にする細孔が残る。膜被覆は当業 者に公知のような可塑剤を加えることによって改質してもよい。膜被覆の特に有 用な変更は、被覆か乾燥するにつれて、塗布した被覆溶液中で相転が生じるよう に選択した、溶媒混合物を用いることである。 好ましい態様は、約５０〜約９５％のセルトラリン、５〜５０％の１種以上の 次の成分を含むコアーを有する多粒状物である：微晶質セルロース、ＰＶＰ、Ｈ ＰＣおよびＨＰＭＣ。個々のコアーは、乾燥して連続フィルムを形成するエチル セルロースの水性分散液、または放出調節剤としてＰＥＧ、ソルビトールまたは グリセロールを含有する酢酸セルロースのフィルムのいずれかで被覆する。 第３の種類のセルトラリン持続放出投与形態物には、当業界で公知のような浸 透圧放出製剤または「浸透圧ポンプ」が含まれる。浸透圧ポンプは、半透過性膜 で囲まれた浸透圧的に有効な組成物を含有するコアーよりなる。ここでの「半透 過性」とは、水は膜を通過することができるが、水に溶解した溶質は水よりも有 意に遅い速度で膜を透過することを意味する。使用の際、製剤を水性環境に置く と、これはコアー組成物の浸透圧活性のため水を吸収する。周りの膜が半透過性 であるため、製剤の内容物（薬剤および賦形剤を含む）は膜の非孔質領域を通過 することができず、そして浸透圧によって、投与形態物に予めつくっておいた、 あるいは意図的に組み込まれた被覆の弱い個所の浸透圧の影響下での破裂により ＧＩ管においてその場で形成された、あるいは被覆に組み込まれた水溶性細孔形 成物の溶解および除去によりＧＩ管においてその場で形成された開口または通路 を通って押し出される。浸透圧的に有効な組成物の例は、コロイド浸透圧を生じ る水溶性成分、および水膨潤性ポリマーである。薬剤自体（非常に水溶性である ならば）が浸透圧的に有効な混合物成分であってもよい。溶解度が各々６５およ び１２５ｍｇ／ｍｌの酢酸および乳酸セルトラリンは、いくらかの浸透圧駆動力 に寄与するのに十分な２〜４気圧の浸透圧をもたらすことができる。セルトラリ ンは塩基であるので、その溶解度は酸性ｐＨで一般により高い。従って、セルト ラリンの浸透圧による有効性は、配合物中の塩基性緩衝剤の存在によって促進さ れる。薬剤組成物は可動分配またはピストンによって浸透圧的に有効な成分から 分離しうる。 半透過性膜の形成に有用な物質の例は、ポリアミド、ポリエステル、およびセ ルロース誘導体である。好ましいのはセルロースエーテルおよびエステルである 。特に好ましいのは酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロ ースである。特に有用な物質の例は、製造中にまたは使用環境に置いたときに１ つ以上の出口路を自然に形成するものである。これらの好ましい物質は多孔質ポ リマーよりなり、それらの細孔は下記のように製造中の相転によって、あるいは 膜内に存在する水溶性成分の溶解によって形成される。 浸透圧放出製剤で用いるための半透過性膜の形成に特に有用な種類の物質は、 １９９３年７月２２日付けの一般譲渡同時係属米国特許出願第０８／０９６，１ ４４（参照することによってここに記載されたものとする）に開示されているよ うな多孔質疎水性ポリマーまたは蒸気透過性フィルムである。これらの物質は水 に対して非常に透過性であるが、水に溶解した溶質に対しては非常に不透過性で ある。これらの物質の高い水透過性は、多数の顕微鏡的細孔（すなわち、分子寸 法よりはずっと大きい細孔）が存在することによる。液体の水が細孔をぬらさな いので、多孔性であるにもかかわらず、これらの物質は水溶液中の分子に対して 不透過性である。蒸気相中の水はこれらの物質でできた膜を容易に通過すること ができる。そのような膜は蒸気透過性膜としても知られている。 この種の浸透圧放出製剤の好ましい態様は、被覆二層錠剤よりなる。そのよう な錠剤の被覆は水透過性膜よりなるが、中に含まれるセルトラリンおよび賦形剤 に対しては実質的に不透過性である。被覆には、薬剤組成物を放出するためのセ ルトラリン含有層と通じる１つ以上の出口路がある。錠剤コアーは２層よりなる ：１つの層はセルトラリン組成物（任意の浸透圧剤および親水性水溶性ポリマー を含む）を含有し、別の層は追加の浸透圧剤を含むまたは含まない膨張性ヒドロ ゲルよりなる。この種の放出製剤については実施例２０で説明する。 水性媒質中に置くと、錠剤は膜を通して水を吸収して、セルトラリン組成物は 分散性水性組成物を形成し、ヒドロゲル層は膨張し、そしてセルトラリン組成物 を押しやり、出口路からセルトラリン組成物を押し出す。セルトラリン組成物は 膨潤して、セルトラリンが通路から出るのを促す。セルトラリンは、出口路から 押し出された組成物に溶解または分散したこの種の放出系から放出することがで きる。 セルトラリン放出速度は、被覆の透過度および厚さ、セルトラリン含有層の浸 透圧、ヒドロゲル層の水活性度、および製剤の表面積のようなファクターによっ て調節される。被覆を厚くすると、放出速度が低下し、被覆の透過度またはヒド ０００ロゲル層の水活性度またはセルトラリン含有層の浸透圧または製剤の表面 積が増加すると、放出速度が上昇することは、当業者には明らかである。 セルトラリン組成物の形成に有用な物質の例は、セルトラリン自体の他に、Ｈ ＰＭＣ、ＰＥＯ、およびＰＶＰ、並びに他の薬学的に許容される担体を含む。さ らに、糖または塩のような浸透圧剤、特にサッカロース、マンニトール、または 塩化ナトリウムを加えうる。ヒドロゲル層の形成に有用な物質の例は、ナトリウ ムカルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリル酸 ）、ナトリウム（ポリ−アクリレート）、および他の高分子量親水性物質である 。さらに、糖または塩のような浸透圧剤を加えてもよい。特に有用なのは、分子 量が約５，０００，０００〜約７，５００，０００のポリ（エチレンオキシド） である。被覆の形成に有用な物質はセルロースエステル、セルロースエーテル、 およびセルロースエステル−エーテルである。好ましいのは、酢酸セルロースお よびエチルセルロース、および透過性調節成分として任意にＰＥＧを含むこれら のものてある。 出口路の位置は、セルトラリン組成物を含有する錠剤の側面でなければならな い。そのような出口路は２つ以上あってもよい。出口路は、機械によって、また はレーサー穴あけによって、または錠剤圧縮中に特別の用具を用いて錠剤上に被 覆が困難な領域をつくることによって、または他の手段によって製造してもよい 。最適な治療効果をねらった哺乳動物へのセルトラリン放出法となるように、製 剤からのセルトラリン放出速度を最適なものにしうる。 浸透圧系は、半透過性膜被覆で囲まれた均質コアーを用いて製造することもで きる。実施例１６、１７および１８で説明するように、セルトラリンは、十分な 浸透圧駆動力をもたらす他の賦形剤および任意に可溶化賦形剤、例えば酸または 界面活性剤タイプの化合物も含有する錠剤に組み込んでもよい。半透過性膜被覆 は、パンコーターを用いるような一般的な錠剤被覆技術により塗布することがで きる。薬剤放出通路は、その後、レーザーまたは他の機械的手段いずれかで被覆 に穴をあけることによってこの被覆に形成することができる。あるいは、上記の ように、通路は、被覆の一部を破裂させることによってまたは錠剤に被覆が困難 な領域をつくることによって形成してもよい。 本発明のセルトラリン持続放出浸透圧投与形態物の態様は浸透圧性セルトラリ ン含有錠剤よりなり、これは非対称膜で囲まれており、非対称膜はあまり密でな い多孔質領域の他に１つ以上の薄い密な領域を有する。逆浸透の工業界で用いら れるものと類似のこの種の膜は一般に、密な膜で得られるよりも、より高度の浸 透圧による水の流出を可能にする。錠剤のような薬剤配合物に施すと、非対称膜 は高度の薬剤流出および十分に調節された持続薬剤放出を可能にする。非対称膜 は半透過性ポリマー物質、すなわち、水透過性であり、そして薬剤（例えば、セ ルトラリン）のような塩および有機溶質は実質的に不透過性である物質よりなる 。 半透過性膜の製造に有用な物質は、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロ ース誘導体である。好ましいのはセルロースエーテルおよびエステルである。特 に好ましいのは酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロース である。特に有用な物質の例は、製造中にまたは使用環境に置いたときに１つ以 上の出口路を自然に形成するものである。これらの好ましい物質は多孔質ポリマ ーよりなり、それらの細孔は上記のように製造中の相転によって、あるいは膜内 に存在する水溶性成分の溶解によって形成される。 非対称膜は相転法によって形成される。被覆ポリマー、例えはエチルセルロー スまたは酢酸セルロースを、エチルセルロースまたは酢酸セルロースに対する溶 媒（例えば、アセトン）および非溶媒（例えば、水）の混合物よりなる混合溶媒 系に溶解する。混合溶媒の成分は、溶媒（例えば、アセトン）が非溶媒（例えば 、水）よりも揮発性であるように選択する。錠剤をそのような溶液に浸し、取り 出し、そして乾燥すると、溶媒混合物の溶媒成分は非溶媒よりも速やかに蒸発す る。乾燥中の溶媒組成物におけるこの変化によって相転が生じ、その結果、外側 領域が薄くて密な多孔質固体として錠剤上にポリマーが沈殿する。この外側領域 は多数の細孔を有し、これらを通して薬剤放出が生じうる。 非対称膜被覆錠剤の好ましい態様では、ポリマー／溶媒／非溶媒混合物を、フ ロインド（Freund）ＨＣＴ−６０錠剤コーターのような錠剤被覆装置の錠剤床上 に噴霧する。この工程で、錠剤に厚い多孔質領域、および最後の外側の薄くて密 な領域を被覆する。 使用環境、例えばＧＩ管では、水は半透過性非対称膜を通して錠剤コアーに吸 収される。錠剤コアー中の可溶性物質が溶解するにつれて、浸透圧勾配が膜をは さんで生じる。コアーを囲む膜内の静水圧が使用環境（例えば、ＧＩ管腔）の圧 を越えると、セルトラリン含有溶液は、半透過性膜の予め形成されていた細孔を 通って投与形態物から「送り出される」。膜をはさんだ一定の浸透圧差は、使用 環境へのセルトラリンの一定した十分に調節された放出を行う。錠剤に溶解した セルトラリンの一部も拡散により出ていく。この種の製剤のいくつかの配合例を 実施例１６、１７、１８および１９に記す。 この非対称膜被覆セルトラリン錠剤の態様では、水性溶解性であるためセルト ラリンの塩が好ましい。塩酸塩、アスパラギン酸塩、酢酸塩および乳酸塩が特に 好ましい。これらの中で、酢酸塩および乳酸塩が最も好ましい。１種以上の可溶 化賦形剤、アスコルビン酸、エリトルビン酸、クエン酸、グルタル酸、アスパラ ギン酸、部分グリセリド、グリセリド、グリセリド誘導体、ポリエチレングリコ ールエステル、ポリプロピレングリコールエステル、多価アルコールエステル、 ポリオキシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビ タンエステル、サッカリドエステル、ホスホリピド、ポリエチレンオキシド−ポ リプロピレンオキシドブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールを含 有させるのも好ましい。最も好ましい可溶化賦形剤はアスコルビン酸、アスパラ ギン酸、モノカプリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノラウリ ン酸グリセリル、およびＣ8-10部分グリセリドである。 浸透圧錠剤は、まず薬剤含有層で、次に半透過性被覆で囲まれた、浸透圧剤お よび／または可溶化賦形剤を含有するコアー錠剤でつくることもできる。浸透圧 剤および／または可溶化賦形剤を含有するコアー錠剤は、医薬業界で公知の標準 錠剤製造法によってつくることができる。薬剤含有層は、薬剤および賦形剤の溶 液またはスラリーを錠剤コアー上に被覆する噴霧被覆法によってコアーの周りに 施す。薬剤および賦形剤は、錠剤プレスを用いて「層状」タイプの構成にするこ とによって錠剤コアーの周りに層をつくり、実施例１９に記載のように錠剤コア ーの周りに第２の薬剤含有層を形成してもよい。この種の圧縮被覆法を用いると 、粉末被覆（溶媒なしで）を錠剤コアーの周りに施すことができる。次に、半透 過性被覆を当業界で公知の多くの方法、例えば前に詳記した噴霧被覆または浸漬 被覆法によって、層状コアーに施すことができる。 本発明の持続放出セルトラリン浸透圧投与形態物の別の態様は、非対称膜で被 覆したセルトラリン多粒状物からなる。セルトラリン含有多粒状物は、例えば、 上記のように、押し出し／球状化もしくは流動床造粒によって、または非パレイ ルシードをセルトラリンと水溶性ポリマーとの混合物で被覆することによって製 造する。次に、セルトラリン被覆多粒状物を、上記のように、溶媒と非溶媒との 混合物中のポリマーの溶液で噴霧被覆して、非対称膜被覆多粒状物を形成する。 噴霧被覆操作は流動床被覆装置、例えば、グラット（Glatt）ＧＰＣＧ−５流動 床コーターで行うのが好ましい。半透過性非対称膜の形成に用いられるポリマー は、非対称膜被覆錠剤について上記したようなものから選択される。同様に、多 粒状物コアー用の賦形剤も非対称膜被覆錠剤について上記したようなものから選 択される。 浸透圧カプセルは、浸透圧錠剤および多粒状物について上記したのと同じまた は類似の成分を用いて製造しうる。カプセル外殻またはカプセル外殻の一部は半 透過性にし、そして上記の物質でつくることかできる。次に、カプセルをセルト ラリン、浸透圧の潜在力をもたらす賦形剤、および任意に可溶化賦形剤からなる 粉末または液体のいずれかで満たしうる。カプセルコアーはまた、上記２層錠剤 と類似の２層または多層組成物を有するように製造してもよい。 本発明の第４の種類のセルトラリン持続放出投与形態物は、１９８９年１月１ ２日付けの同時係属一般譲渡米国特許出願第０７／２９６，４６４号（参照する ことによってここに記載されたものとする）に記載のような、被覆膨潤性錠剤お よび多粒状物よりなる。被覆膨潤性錠剤は、水性使用環境で親水性ポリマーがセ ルトラリンを押し出すことができる穴または細孔のある膜を被覆した、セルトラ リンおよび膨潤性物質、好ましくは親水性ポリマーを含有する錠剤コアーを含む 。あるいは、膜は、水性使用環境で溶解して親水性ポリマーおよびセルトラリン を押し出しうる細孔を生じる、高分子量または低分子量水溶性細孔形成物質を含 有していてもよい。細孔形成物質の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース のような水溶性ポリマー、およびグリセロール、サッカロース、グルコースおよ び塩化ナトリウムのような低分子量化合物である。さらに、細孔は、レーザーま たは他の機械的手段を用いて被覆に穴をあけることによって被覆に形成してもよ い。この第４の種類のセルトラリン持続放出投与形態物では、膜物質は水透過性 または不透過性のポリマーを含めたどのようなフィルム形成ポリマーを含んでい てもよく、ただし、錠剤コアーに付着させる膜は、多孔質であるか、あるいは水 溶性細孔形成物質を含有するか、あるいは水を入れかつセルトラリンを放出する 巨視的な穴を有する。多粒状物（またはビーズ）は、多孔質または細孔形成物質 含有膜で被覆されたセルトラリン／膨潤性物質コアーを用いて同様に製造しうる 。この第４の種類のセルトラリン持続放出投与形態物の態様は、ＥＰ ３７８ ４０４Ａ２に記載のように、多層をなしていてもよい。 持続放出配合物は、投与量の少量部を初めに素早く放出し、その後、投与量の 残りの大部分を持続放出するように製造してもよい。この場合の組み合わせセル トラリン放出特性は、本発明の時速放出投与形態物の範囲内にある。すなわち、 セルトラリンは４０ｍｇＡ／ｈｒ未満の速度で放出され、ただし、この投与形態 物は、（１）摂取（または試験開始）後の最初の時間内にそこに含まれるセルト ラリンの７０％以下を放出し、そして（２）少なくとも１ｍｇＡ／ｈｒの速度で セルトラリンを放出する。 セルトラリンを配合するとき、溶解度の高い塩、別の方法でセルトラリン溶解 度を高める配合物、または両者の組み合わせを用いるのが有利であり、これらは ひとまとめにして「高溶解度形態物」と呼ぶ。次に、配合の観点から、高溶解度 形のセルトラリンを用いる理由および利点について述べる。投与形態物に用いる ものが塩であろうが、特定の賦形剤であろうが、高溶解度形態物のセルトラリン 溶解度は少なくとも１０ｍｇＡ／ｍｌにすべきである。 セルトラリンの塩、またはセルトラリンとの組み合わせでセルトラリンの可溶 化を促す賦形剤は、ほとんど全てのタイプの持続放出投与形態物にとって有利と なりうる。可溶化セルトラリンは、マトリックス投与形態物および貯蔵部投与形 態物のような拡散に基づく系の濃度勾配を高めることによって、投与形態物から の放出を増すことができる。可溶化セルトラリンはまた、より可溶性のセルトラ リンがコアーの浸透圧を高めることができ、そして投与形態物から送り出される または押し出される液体中のセルトラリン濃度を高めることができる、浸透圧投 与形態物からの放出も高めうる。さらに、可溶化セルトラリンは、ＧＩ管からの 薬剤の吸収を促すことにより、持続放出配合物に利点をもたらす。例えば、結腸 において薬剤濃度がより高いと、結腸壁をはさむ濃度勾配がより高いため吸収を 増大させることができる。 セルトラリンは、塩化物イオンを含む腸液のような溶液を含めた多くの水性溶 液中でゲルを形成する傾向があるので、可溶化は持続放出セルトラリン配合物に とって特に重要となる。セルトラリンゲルは、塩化物イオンをセルトラリン乳酸 塩またはセルトラリン酢酸塩の溶液に導入するだけで形成されうる。同様に、ゲ ルは酒石酸のような酸、またはコハク酸とラウリル硫酸ナトリウムのような酸と 界面活性剤との組み合わせをセルトラリン溶液に導入することによって形成され うる。しかしながら、他の酸および／または界面活性剤のような化合物は、可溶 化効果をもたらすことができ、ゲルの形成をできるたけ少なくし、そして腸液の ような塩化物イオン含有水溶液にセルトラリンを放出するための配合物基剤とな りうる。 セルトラリンのゲル化は意外であり、このゲル化を妨げる特定の添加剤の能力 は意外でありかつ予想外である。 持続放出投与形態物におけるセルトラリンのゲル化は、非浸食性マトリックス 系、貯蔵部系、および浸透圧系で特に有害となる。これらの各タイプの持続放出 配合物において、薬剤放出は、周囲液に至る、製剤（マトリックスまたは被覆層 ）内の距離を通り抜ける薬剤の移送に関係がある。この薬剤移送は拡散または対 流メカニズムによって生じうる。いずれのメカニズムにおいても、ゲルの形成は 大きさの程度以上に移送を減じ、そして多くの場合、不完全な薬剤放出（例えば 、配合物中の薬剤全体の７０％未満）を示す製剤となる。 従って、持続放出配合物においてセルトラリンを可溶化する方法を用いること は有利である。セルトラリンを可溶化する１つの方法は、より高い溶解度を有す るセルトラリン塩、例えばセルトラリン乳酸塩、セルトラリン酢酸塩、およびセ ルトラリンアスパラギン酸塩をつくることである。好ましい塩は、約３ｍｇＡ／ ｍｌの溶解度を有するセルトラリンＨＣｌ塩の３倍を越える水中溶解度を示す。 セルトラリンを可溶化する別の方法は、ここで「可溶化剤」と呼ばれる薬剤を 用いるものである。この薬剤は、可溶化剤が存在しない環境中のセルトラリンの 溶解度と比較して、同じ使用環境中のセルトラリン（またはその塩）の溶解度を 増加し、好ましくは維持する働きを実際にする。 ここで有用な多くの可溶化剤はいくつかの広い種類に分けることができる： １． 有機酸および有機酸塩； ２． 部分グリセリド、すなわち、モノグリセリドおよびジグリセリドを含めた 、グリセリンの不完全エステル化誘導体； ３． グリセリド； ４． グリセリド誘導体； ５． ポリエチレングリコールエステル； ６． ポリプロピレングリコースエステル； ７． 多価アルコールエステル； ８． ポリオキシエチレンエーテル； ９． ソルビタンエステル； １０． ポリオキシエチレンソルビタンエステル；および １１． 炭酸塩。 可溶化剤の使用量は個々の可溶化剤による。 有機酸の可溶化剤の場合、可溶化剤の好ましい量は、比率にセルトラリンの使 用量を掛けたものとして計算することができ、この比率は、セルトラリン塩の溶 解度に対する有機酸の溶解度の比率である： （有機酸または塩の溶解度／セルトラリンまたはセルトラリン塩の溶解度）×セ ルトラリンの量 ここで、溶解度はｍｇ／ｍｌで示す。上の式はおおよそを示すものであり、最適 化のために多少調整するとよい。一般に、上の式は、使用最終値の±２５％の量 を示すが、これより多量の可溶化剤を組み込んでもよいが、特別な追加利点はな い。さらに、有機酸塩を加えると、ｐＨおよび／または有機酸の溶解度を調節す ることができ、薬剤の可溶化効果を効果的に最適化することができる。 記載の他の種類の可溶化剤の場合、投与形態物に用いる可溶化剤の量は、ここ で用いるセルトラリンの重量に基づいて、１〜１５０％、好ましくは１〜１００ ％、より好ましくは３〜７５％である。１５０％を越える量の可溶化剤を用いて もよいが、たいていの場合、特に利点はないと考える。 本発明において有用な有機酸の例は、リンゴ酸、クエン酸、エリトルビン酸、 アジピン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、アコニチン酸、およ びアスコルビン酸である。好ましい酸は、クエン酸、エリトルビン酸、アスコル ビン酸、グルタミン酸、およびアスパラギン酸である。有機酸の塩、例えばアル カリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）塩およびアルカリ金属（リチウム、 カリウム、ナトリウム）塩、並びに有機酸とそれらの塩との混合物も有効である 。カルシウム塩、例えば炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、アスコルビン酸カル シウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム１水和物、ラクトビオン酸 カ ルシウム、カルシウムグルセプテート、レブリン酸カルシウム、パントテン酸カ ルシウム、プロピオン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、および糖酸カ ルシウムが好ましい有機酸塩である。 上記した他のカテゴリー内の化合物の例が表１にまとめられている。 表１ 可溶化剤 本発明における可溶化剤として有用な他のさらなる化合物としては、プロピオ ン酸エチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、没食子酸プロピル、ナイアシ ンアミド、エチルバニリン、パラアミノ安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソー ル、イミドウレア、およびグリシンがある。さらに、好ましい組成物は、有機酸 の混合物（対応する有機酸塩を含む場合と含まない場合）、および上記または表 １に記載の非有機可溶化剤の１種以上を含む、ということに留意しておかなけれ ばならない。さらに、最大の効果を得るためには通常、可溶化剤が、少なくとも １mg/ml（好ましくは５mg/ml）の塩素を含有する水性使用環境に対して溶解する ものでなければならない。 上記の好ましい有機酸の他に、可溶化剤の好ましい群としては、表２に記載の ものがある。 表２ 好ましい可溶化剤 注： 上記の販売会社は以下の通りである。 アビテック社（Abitec Corp.）、ウィスコンシン州ジェーンズビル BASF、ニュージャージー州パーシッパニー カルゲン・ケミカル社(Calgene Chemical Inc.)、イリノイ州スコーキーケム・ サービス社(Chem Service Inc.)、ペンシルバニア州ウエストチェスターヒュル ス・アメリカ社(Huls America)、ニュージャージー州ピスケイトウェイシグマ社 (Sigma)、ミズーリ州セントルイスウィトコ社(witco)、テキサス州ヒューストン 可溶化剤の好ましい組合せ物としては、（１）有機酸と同一もしくは異なった 有機酸の塩との組合せ物、（２）有機酸と非イオン性可溶化剤（たとえば表１に 記載の非イオン性可溶化剤のいずれか）との組合せ物、および（３）有機酸と、 同一もしくは異なった有機酸の塩と、非イオン性可溶化剤との組合せ物、がある 。 特に好ましい個別の可溶化剤としては、アスパラギン酸、モノカプリル酸グリ セリル、モノラウリン酸グリセリル、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン 酸、グルタミン酸、および炭酸カルシウムなどがある。最も好ましいのは、アス パラギン酸、モノカプリル酸グリセリル、および酢酸カルシウムである。 好ましい酸と好ましい可溶化用界面活性剤様化合物(solubilizing surfactant -like compounds)との組合せ物も好ましい。低溶解性のセルトラリン塩（たとえ ばセルトラリン塩酸塩）と併用するための適切な可溶化剤を調べるのに有用なス クリーニング試験が、実施例において説明されている。 徐放性製剤（sustained release formulations）の好ましい実施態様は、セル トラリン乳酸塩またはセルトラリン酢酸塩またはセルトラリンアスパラギン酸塩 を含有するコアー、酸（たとえばアスコルビン酸、エリトルビン酸、クエン酸、 グルタミン酸、またはアスパラギン酸）、そして必要に応じて、オスモジェント （osmogent）としての可溶性糖、結合剤（たとえば微晶質セルロース）、膨潤性 の親水性ポリマー、および滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を含む浸 透系（osmotic systems）である。より好ましい実施態様は、セルトラリン乳酸 塩またはセルトラリン酢酸塩を組み込んでいる。 徐放性製剤の他の好ましい実施態様は、セルトラリン乳酸塩またはセルトラリ ン酢酸塩を含有するコアー、酸（たとえばアスコルビン酸、エリトルビン酸、ク エン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸）、界面活性剤様物質(たとえば 部分グリセリド、グリセリド、ソルビタンエステル、リン脂質、ポリエチレンオ キ シド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、およびポリエチレングリコ ール)、そして必要に応じて、コアー内の浸透圧を増大させるための可溶性糖、 膨潤性の親水性ポリマー、結合剤（たとえば微晶質セルロース）、および滑剤（ たとえばステアリン酸マグネシウム）を含む浸透系である。 徐放性製剤の他の好ましい実施態様は、セルトラリン乳酸塩またはセルトラリ ン酢酸塩を含有するコアー、界面活性剤様物質（たとえば部分グリセリド、グリ セリド、ソルビタンエステル、リン脂質、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレ ンオキシドブロックコポリマー、およびポリエチレングリコール）、コアー内の 浸透圧を増大させるための可溶性糖、そして必要に応じて、膨潤性の親水性ポリ マー、結合剤（たとえば微晶質セルロース）、および滑剤（たとえばステアリン 酸マグネシウム）を含む浸透系である。 徐放性製剤の好ましい実施態様は、上記３つの浸透系のいずれかのような浸透 系であって、相反転プロセスによって造られる非対称膜でさらに被覆される。こ れらの膜系での使用に対しては、セルトラリン乳酸塩が特に好ましく、同様にア スコルビン酸とアスパラギン酸、および部分グリセリドが好ましい。遅延放出と徐放出 特定の副作用（たとえば吐き気、下痢、及び吐きもどし）を軽減するために、 上部ＧＩ管が高濃度セルトラリンに暴露されるのを少なくすることが本発明のさ らなる目的であるので、さらに他の種類の剤形として、セルトラリンの徐放出の 開始前に幾らかの遅延をもたらすような剤形が含まれる。このような剤形は、場 所的遅延放出・徐放出性セルトラリン剤形(spatially-delayed plus sustainedr elease sertraline dosage forms)、または時間的遅延放出・徐放出性セルトラ リン剤形（temporally-delayed plus sustained release sertraline dosage fo rms）として表わすことができる。原則として、いかなる徐放デバイス（上記の 多くの実施態様に記載のものを含めて）も、徐放出の開始前に遅延放出（すなわ ち、１mgA/時間以下）をもたらすような外部（通常は全体をカバーする）被膜で 被覆することができる。被膜は、時間的遅延をもたらすタイプであっても、ある いは場所的遅延をもたらすタイプであってよい。 第１の実施態様は、コアーからセルトラリンの徐放出を起こさせるのに有用な タイプのポリマー物質の第１の被膜と、いったん剤形が摂取されたら薬物の放出 を遅らせるのに有用なタイプの第２の被膜とで被覆された、セルトラリンを含ん だ即時放出コアーを含む錠剤によって示すことができる。いったん錠剤が胃に滞 留するようになったら、あるいは所定の時間が経過したら、第２の被膜が崩壊し 、透過性になる。第１の（内側の）被膜は、錠剤全体に施されていて、錠剤を覆 っている。第２の（外側の）被膜は、第１の被膜全体に施されていて、第１の被 膜を覆っている。 本発明の錠剤は、当業界によく知られている方法によって製造することができ 、治療学的に有効な量のセルトラリンと、このような方法によって錠剤を形成さ せるのに必要な賦形剤とを含む。第２の被膜は遅延被膜（場所的に遅延または時 間的に遅延）である。 第１の被膜は、当業界において知られているような徐放性被膜（特に、リザー バー系に関して前述したような膜を作製するためのポリマー被膜）であってよい 。適切で好ましいポリマー被膜物質、装置、および被覆法として、前述のポリマ ー被膜物質、装置、および被覆法も含まれる。 錠剤に対する第２（遅延）の被膜を調製するのに有用な物質としては、pHによ り誘発される医薬の遅延放出のための腸溶性被膜として当業界に知られているポ リマーがある。このような被膜は、胃のpHにおいてはセルトラリンに対して不透 過性であるが、小腸の環境においては、溶解するためであろうと、分解するため であろうと、あるいは崩壊するためであろうと透過性になり、したがってセルト ラリンは被膜を自由に通過することができる。胃のpHにおいては比較的不溶で且 つ不透過性であるが、小腸と結腸のpHにおいてはより溶解性が高く且つ透過性で あるようなpH感受性のポリマーとしては、ポリアクリルアミド、フタル酸エステ ル誘導体〔たとえば、炭水化物の酸フタレート(acid phthalates)、フタル酸酢 酸アミロース、フタル酸酢酸セルロース、他のフタル酸セルロースエステル、フ タル酸セルロースエーテル、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸 ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、フタル酸メチルセルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、ポリフタル酸水 素酢酸ビニル(polyvinyl acetate hydrogen phthalate)、フタル酸酢酸セルロー スナトリウム、スターチ酸フタレート(starch acid phthalate)、およびスチレ ンーマレイン酸ジブチルフタレートコポリマー〕、トリメリット酸酢酸セルロー ス、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、スチレ ン−マレイン酸コポリマー、ポリアクリル酸誘導体(たとえばアクリル酸−アク リル酸エステルコポリマー、ポリメタクリル酸とそのエステル、およびアクリル 酸−メタクリル酸コポリマー)、セラック、および酢酸ビニル−クロトン酸コポ リマーなどがある。 好ましいpH感受性ポリマーとしては、セラック;フタル酸エステル誘導体（特 に、フタル酸酢酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、およびフタル酸ヒドロ キシプロピルメチルセルロース）;トリメリット酸酢酸セルロース;ポリアクリル 酸誘導体（特に、アクリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコ ポリマー）;ポリメチルメタクリレートとアクリル酸−アクリル酸エステルコポ リマーとのブレンド物;および酢酸ビニル−クロトン酸コポリマー;などがある。 pH感受性ポリマーの特に好ましい群としては、フタル酸酢酸セルロース、ポリ フタル酸酢酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリ ット酸酢酸セルロース、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性アク リル系コポリマー、およびアクリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルと を含むコポリマーなどがある。 遅延放出性被膜の厚さは、所望の遅延特性が得られるように調整される。一般 に、より厚い被膜は、耐浸食性がより高く、したがってより長い遅延をもたらす 。好ましい被膜は、厚さが約20μｍ〜１ｍ・の範囲である。 二重被覆錠剤（twice-coated tablet）は、摂取されると胃を通過し、このと き第２の被膜が、優勢な酸性条件下でセルトラリンの放出を防ぐ（すなわち、１ mg/時間以下の放出速度を保持する）。錠剤が胃を通過して（このときある特定 の副作用が起こることがある）小腸に進むと(ここではpHがより高くなる)、選定 された物質の物理化学的性質に応じて第２の被膜が浸食されるか又は溶解する。 第２の被膜が浸食されるか又は溶解すると、第１の被膜が即座の又は速やかなセ ルトラリン放出を防ぎ、高濃度の生成を防止するよう放出を調節し、これによっ て副 作用が最小限に抑えられる。 遅延放出・徐放出性セルトラリン剤形の第２の実施態様はマルチ粒状物（a mu ltiparticulate）を含み、このとき各粒子は、錠剤に関して前述したように二重 被覆されていて、剤形が摂取されたときに、最初はセルトラリンの徐放出をもた らすように設計されたポリマーで、次いでＧＩ管の環境において放出の開始を遅 らせるように設計されたポリマーで被覆されている。ビーズはセルトラリンを含 有し、調製上および性能上から必要に応じて１種以上の賦形剤を含有してよい。 結合剤に関して高いフラクションのセルトラリンを含有するマルチ粒状物が好ま しい。マルチ粒状物は組成物であってもよく、リザーバー系を造るのに使用され るマルチ粒状物に関してこれまでに開示されている方法〔押出と球状化(spheron ization)、湿潤粒状化、流動床粒状化、回転床粒状化、及びシードビルディング （seed building）など〕のいずれによっても作製することができる。 徐放性被膜は、当業界に知られているように施すことができる。適切で且つ好 ましいポリマー被膜物質、装置、および被覆法には、前述のものが含まれる。 徐放出性被覆マルチ粒子（sustained-release-coated multiparticles）(すな わち、遅延放出性被覆を施す前のマルチ粒状物)からのセルトラリン放出速度お よび被膜の変性方法はさらに、リザーバー系のセルトラリンマルチ粒状物に関し て前述したファクターによっても制御される。 二重被覆マルチ粒状物に対する第２の膜または被膜は、錠剤に関して前述した ように、第１の徐放出性被膜を覆う形で施される遅延放出性被膜であり、同じ物 質から形成させることができる。しかしながら、遅延放出性被膜が溶解または浸 食された後に、セルトラリンの持続または制御された送達を果たすのが好ましく 、したがって本実施態様の利点は、遅延放出特性と徐放出特性との適切な組合せ によって実現することができ、遅延放出部分だけが標準的なUSP腸溶性基準に従 ってもよいし、あるいは必ずしも従う必要はない。遅延放出性被膜の厚さは、所 望の遅延特性が得られるように調整する。一般には、被膜が厚くなるほど耐浸食 性が高くなり、したがってより長い遅延が得られる。 遅延放出・徐放出性セルトラリン剤形の第３の実施態様は、浸食性または非浸 食性のセルトラリンコアー（通常は、被覆された錠剤が、胃を通過して十二指腸 またはより遠位に進むまで、セルトラリンの徐放出の開始を遅らせる被膜で被覆 された、前述のような錠剤またはマルチ粒状物）を含む。遅延放出性被膜用に有 用なポリマーは、被覆されたリザーバー錠剤およびマルチ粒状物に関して前述し たpH感受性ポリマーである。 pHにより誘発される遅延放出・徐放出性セルトラリン剤形はさらに、マトリッ クス錠剤もしくはマトリックスマルチ粒状物、または浸透性の錠剤コアーもしく はマルチ粒状物コアーを、水不溶性の皮膜形成ポリマー（好ましくは、酢酸セル ロースやエチルセルロース等の半透性ポリマー）と前記表から選ばれるpH感受性 ポリマ一との混合物を含んだ単一の膜で被覆することによって形成させることが できる。本実施態様に対する好ましい及び特に好ましいpH感受性ポリマーは、上 記の好ましい及び特に好ましいpH感受性ポリマーである。本実施態様の好ましい 被膜は10〜70%のpH感受性ポリマーを含む。一般には、被膜が厚くなるほど遅延 がより長くなる。一般には、被膜中のpH感受性ポリマーの含量が低くなるほど遅 延がより長くなる。遅延は、水溶性ポリマー（たとえばHPMC）および低分子量化 合物（たとえばグリセロール、スクロース、グルコース、塩化ナトリウム、クエ ン酸、およびフマル酸）を少なめ又は多めに導入することによってさらに制御す ることができる。遅延時間は、溶解性がより低くて水和がより遅い水溶性の膜ポ ロシゲンを選択することによって増大させることができる。たとえば、膜被覆用 ポロシゲン（a membrane coating porosigen）としてのクエン酸は、膜被覆用ポ ロシゲンとしてのフマル酸と比較して、クエン酸の溶解性のほうが高いためによ り短い遅延を引き起こす。 第４の実施態様は、“徐放出”に関するセクションにおいて前述したような、 しかしながら15分以上の遅延時間を有するように造られた浸透性剤形を含む。こ の浸透性剤形という実施態様に含まれるのは、（１）セルトラリンとオスマゲン ト（osmagent）を含有する層(このときオスマゲントは、ラクトース、スクロー ス、有機酸、有機塩基、または塩等であってよい)、（２）膨潤性ポリマー（た とえばポリエチレンオキシド）を含有する第２の層、および（３）二層錠剤全体 を被覆しているポリマー被膜を含んだ二層錠剤であり、このとき前記ポリマー被 膜は、酢酸セルロース等の半透性ポリマー、および錠剤のセルトラリン含有側に 配置さ れた１つ以上のセルトラリン出口ポートを含むのが好ましい。膜の厚さを増大さ せることにより、あるいは膜の多孔度を低下させることにより、浸透性剤形に対 し遅延時間を適切に設計することができる。このような遅延は、副作用の減少お よび共投与される薬物との代謝相互作用の減少、というような治療学的利点を有 することがある。 本発明の遅延放出・徐放出性剤形である浸透性剤形は、セルトラリン含有コア ー錠剤および半透性非対称膜によって被覆されたマルチ粒状物を含む。コアー錠 剤は、セルトラリン、浸透的に効果的な溶質、所望により酸性のセルトラリン可 溶化剤、セルトラリンのゲル形成の界面活性剤様抑制剤、膨潤性ポリマー、粘度 変化用ポリマー、および必要に応じて他の通常の医薬用賦形剤を含有する。薬物 高度に水溶性であれば、薬物自体が混合物の浸透的に効果的な成分であってもよ い。セルトラリンの塩が好ましい。塩酸塩、アスパラギン酸塩、酢酸塩、および 乳酸塩が特に好ましい。これらの中では、酢酸塩と乳酸塩が最も好ましい。セル トラリンの酢酸塩と乳酸塩は、それぞれ64mg/mlと125mg/mlの溶解度を有してお り、２〜４気圧の浸透圧（幾らかの浸透駆動力に寄与するのに充分）をもたらす ことができる。 半透膜を形成させるのに有用な物質としては、ポリアミド、ポリエステル、お よびセルロース誘導体がある。好ましいのは、セルロースエーテルとセルロース エステルである。特に好ましいのは、酢酸セルロース、酪酸酢酸セルロース、お よびエチルセルロースである。特に有用な物質としては、製造時であろうと、使 用環境に配置されたときであろうと、１つ以上の出口通路を自発的に形成するも のがある。これらの好ましい物質は多孔質被膜を造るのに使用され、被膜の孔は 、製造時の相反転（phase inversion）によって、あるいは膜中に存在する水溶 性成分の溶解によって形成される。相反転非対称半透膜の作製については前述し た。 非対称膜で被覆された錠剤の好ましい実施態様においては、ポリマー/溶媒/非 溶媒の混合物を、錠剤被覆装置〔たとえばフロイント（Freund）HCT-60錠剤コー ター〕にて錠剤の下面に噴霧する。本実施態様においては、錠剤を、厚めの多孔 質領域、および最終的な外側の薄い緻密領域で被覆する。遅延を引き起こす緻密 領域を形成させるためには、遅延時間なしの非対称膜被覆錠剤を製造するのに使 用される、相反転を引き起こす条件とはかなり異なる条件下にて噴霧溶液を噴霧 する。 使用環境においては(たとえばGI管においては)、非対称半透膜を通して錠剤コ アー中に水を吸収させる。錠剤コアー中の可溶性物質が溶解するので、膜の前後 に浸透圧の勾配が生じる。膜で封入されたコアー中の静水圧が使用環境（たとえ ばGI管腔）の圧力を越えると、セルトラリン含有溶液が、半透膜中の予め形成さ れた孔を通して剤形から“ポンプ送り”される。 アスコルビン酸、エリトルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸 、部分グリセリド、グリセリド、グリセリド誘導体、ポリエチレングリコールエ ステル、ポリプロピレングリコールエステル、多価アルコールエステル、ポリオ キシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエ ステル、糖類エステル、リン脂質、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキ シドブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールを含めて、１種以上の セルトラリン可溶化賦形剤を錠剤コアーまたはマルチ粒状物コアー中に組み込む のが好ましい。最も好ましい可溶化賦形剤は、アスコルビン酸、アスパラギン酸 、モノカプリル酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノラウリン酸グ リセリル、およびＣ8〜Ｃ10部分グリセリドである。 遅延時間は、非対称膜の組成を選択することによって〔たとえば、膜ポリマー （たとえば、酢酸セルロースやエチルセルロースなど）と可塑剤（たとえば、PE G-3350や他の水溶性可塑剤）との比を選択することによって〕最大３時間または それ以上に設計することができる。膜の厚さまたは膜ポリマー対可塑剤の比を増 大させると、遅延時間がより長くなる。遅延は、水溶性ポリマー（たとえばHPMC ）および低分子量化合物（たとえばグリセロール、スクロース、グルコース、塩 化ナトリウム、クエン酸、およびフマル酸）を少なめ又は多めに導入することに よってさらに制御することができる。遅延時間は、溶解性がより低くて水和がよ り遅い水溶性の膜ポロシゲンを選択することによって増大させることができる。 たとえば、膜被覆用ポロシゲンとしてのクエン酸は、膜被覆用ポロシゲンとして のフマル酸と比較して、溶解度がより高いために遅延をより短くする。遅延時間 は、理想的な相反転条件から若干離れるよう、被覆用溶液中により低い割合の非 溶媒を導入することによって増大させることができる。遅延時間は、より大きな 割合の浸透性賦形剤、浸透圧のより高い賦形剤、または可溶化剤をコアー配合物 中に導入することによって減少させることができる。本発明の、非対称膜被覆さ れた浸透性錠剤の遅延放出・徐放出セルトラリン剤形が、実施例17と18に例示さ れている。 遅延放出・徐放出剤形の第５の実施態様は、被覆された膨潤性ヒドロゲル錠剤 とマルチ粒状物を含む〔同一人に譲渡された、1989年１月12日付け出願の同時係 属中の米国特許出願07/296,464号（1990年７月７日付けでEP378404A2として公開 ）に開示されており、該特許文献を参照により本明細書に含める〕。被覆された 膨潤性錠剤は、セルトラリンと膨潤性物質（好ましくは親水性ポリマー）を含ん でいて、水性使用環境において親水性ポリマーがセルトラリンを追い出して運び 出すことのできる孔を有する膜で被覆された錠剤コアーを含む。これとは別に、 膜は、水性使用環境において溶解して、これによって親水性ポリマーとセルトラ リンが追い出される孔をもたらすような高分子量もしくは低分子量の水溶性ポロ シゲンを含んでもよい。ポロシゲンの例としては、HPMCのような水溶性ポリマー 、ならびにグリセロール、スクロース、グルコース、塩化ナトリウム、クエン酸 、およびフマル酸のような低分子量化合物がある。さらに、孔は、レーザーや他 の機械的手段を使用して被膜に穴をあけることによって被膜中に形成させること ができる。この遅延放出・徐放出セルトラリン剤形の第５の実施態様においては 、膜材料は、いかなる皮膜形成性ポリマー（水透過性または水不透過性のポリマ ーを含めてを含んでもよく、但しこのとき錠剤コアー上に付着した膜が多孔質で あるか、水溶性のポロシゲンを含んでいるか、あるいは水の進入とセルトラリン の放出のための視認できる孔を有していなければならない。 被覆された膨潤性ヒドロゲル錠剤およびマルチ粒状物の場合、コアーのための 好ましい膨潤性ポリマーとしては、3000〜500,000の分子量のポリエチレンオキ シドおよびカルボキシメチルセルロースがある。好ましい被覆用ポリマーとして は、酢酸セルロース、エチルセルロース、および疎水性ポリマー（たとえばエチ レン酢酸ビニル）などがある。 被覆された膨潤性ヒドロゲル錠剤およびマルチ粒状物の場合、膜の組成を選択 することによって（すなわち、膜対ポロシゲンの比を選択することによって）遅 延時間が最大３時間またはそれ以上になるよう設計することができる。膜の厚さ または膜ポリマー対ポロシゲンの比を増大させると、遅延時間が長くなる。遅延 時間は、溶解度がより低いか又は水和がより遅い水溶性の膜ポロシゲンを選択す ることによって増大させることができる。たとえば、膜被覆用ポロシゲンとして のクエン酸は、膜被覆用ポロシゲンとしてのフマル酸と比較して、溶解度がより 高いために遅延をより短くする。遅延時間は、より低い分子量（たとえば20,000 ダルトン以下）の膨潤性ポリマーをより高い割合にてコアー配合物中に組み込む ことによって減少させることができる。 第６の実施態様は酵素により誘発される系、例えば1994年６月９日付けでWO94 /12159として公開された国際出願PCT/US93/07463に記載のタイプの、酵素により 誘発される支持液体膜被膜（an enzyme-triggered supported liquid membrane coating）である。被膜は、膜の孔中に取り込まれた疎水性液体を有する微孔質 疎水性膜である。この膜が、剤形が胃を出た後のセルトラリン放出の制御に寄与 する拡散性マットリックスコアーまたは浸透活性コアーを封入している。疎水性 液体は、水性環境および下側の徐放性配合物に対して実質的に不透過性である。 疎水性液体は、水性環境に対して透過性になるように変えることができる。剤形 がヒトによって摂取された後、胃腸系へのセルトラリン放出は、剤形が胃を出て 十二指腸に移動するまで遅延される。取り込まれている疎水性液体は、小腸の管 腔において（胃においてでなく）酵素により触媒される変化を受け、したがって 遅延被膜孔中の疎水性液体が追い出され、このため膜が水とセルトラリンに対し て透過性になる。代表的な疎水性液体は、トリグリセリド、脂肪酸無水物、コレ ステロールの脂肪酸エステル、および疎水性アミノ酸エステルなどである。好ま しいトリグリセリドとしては、トリオレイン、トリカプリリン、トリラウリン、 オリーブ油、パーム油、ココヤシ油、ゴマ油、トウモロコシ油、落花生油、およ び大豆油などがある。好ましい脂肪酸無水物としては、カプリル酸無水物、ラウ リン酸無水物、およびミリスチン酸無水物などがある。疎水性液体の混合物を使 用することができる。微孔質で疎水性の支持遅延膜もしくは支持遅延被膜として は、セルロースエステル、ポリカーボネート、ポリアルケン、ポリスチレン、ポ リビ ニルエステル、ポリシロキサン、ポリアクリレート、およびポリエーテルなどが ある。疎水性液体が取り込まれた疎水性微孔質膜は、胃腸内酵素が疎水性油の変 化を触媒する（後述）までセルトラリンに対して不透過性であるのが好ましい。 使用環境（すなわち小腸管腔）において、リパーゼとエステラーゼが上記の疎 水性油を分解して、本実施態様の微孔質膜の孔中に界面活性剤物質を形成し、こ れによってデバイスコアー中のセルトラリンが微孔質疎水性支持膜を介して出て いく水性流路が生成される。遅延膜がいったん多孔質になると、セルトラリンの 放出は、下側デバイスまたは多孔性の徐放限界と多孔質疎水性被膜の厚さによっ て制御される。 上記の酵素誘発による支持液体遅延膜においては、小腸のプロテアーゼ（たと えばトリプシン、カルボキシペプチダーゼ、およびキモトリプシン）に対する基 質である疎水性油を使用することができる。代表的な油はアミノ酸誘導体の疎水 性エステルである。 場所的遅延放出・徐放出性セルトラリン剤形のさらなる実施態様においては、 徐放性のセルトラリン錠剤、カプセル、ビーズ、または粉末が、小腸の管腔にお いて（胃の管腔においてではなく）酵素により分解される成分を含有する被膜で 被覆される。被膜は、天然物質もしくは合成物質のワックスまたはトリグリセリ ド（体温にて固体である）を含む。好ましい実施態様においては、体温にて液体 であり、そして小腸の酵素（たとえばトリプシン、キモトリプシン、エラスター ゼ、およびリパーゼなど）によって分解される物質が２〜20％含まれる。酵素作 用を受けやすい適切な液体は、“酵素により誘発される支持液体膜デバイス”に 関して前述したものである。好ましいワックス状被膜は、未被覆のセルトラリン 錠剤、カプセル、ビーズ、または粉末の重量の３〜20％にて施される。 第７の実施態様である時間遅延セルトラリン剤形においては、徐放性のセルト ラリン錠剤、ビーズ、または粒子が調製され、そしてさらに水溶性および/また は水崩壊性の遅延層で被覆される。好ましい実施態様においては、崩壊性および 非崩壊性のセルトラリンマトリックス錠剤もしくはビーズが時間遅延層で被覆さ れる。好ましい遅延被膜としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンオキシド(PEO)、および ポ リビラルピロリドン（PVP）などがある。錠剤の場合、この被膜は、錠剤被覆装 置（たとえばHCT-30、HCT-60、またはHCT-130コーター;フロイント社から市販） にて施すことができる。錠剤は、HPMCまたは他の適切なポリマーの水溶液で、被 覆錠剤の最終重量の５〜50％という最終被膜重量となるよう被覆される。被膜の 重量がより大きくなると、使用環境（たとえばGI管腔）へのセルトラリン放出の 開始前の遅延がより長くなる。遅延時間はさらに、少量ないし適度な量の水溶性 の低いポリマー〔エチルセルロース(EC)、酢酸セルロース(CA)、および酪酸酢酸 セルロースを含めて(但しこれらに限定されない)〕を被覆用配合物中に組み込む ことによって増大させることができる。たとえば、被覆用配合物は、95:5のHPMC /EC〜50:50のHPMC/EC、または95:5のHPMC/CA〜50:50のHPMC/CAからなってよい。 このような混合ポリマーの被覆系の場合には、水溶性ポリマーと低水溶性ポリマ ーとの混合物を溶解するように溶媒組成を調整する必要がある。例えば、アセト ンと水との混合物またはエタノールと水との混合物を必要に応じて使用すること ができる。ビーズと粒子は同様に、流動床被覆装置（例えばGlatt GPCG-5コータ ー）を使用して被覆することができる。ビーズの場合は、被膜が、未被覆ビーズ コアーの重量の約10％〜約100％を構成する。セルトラリン粉末の場合、被膜が 、未被覆ビーズコアーの重量の約15％〜約200％を構成する。塩 本発明はセラトラリン酢酸塩に関するものであり、これは下記の手順にしたが って製造することができる。 セルトラリンの遊離塩基を適切な有機溶媒〔たとえば酢酸エチル;不飽和炭化 水素（たとえば、ヘキサンやペンタン）;芳香族炭化水素（たとえばベンゼンや トルエン）;または環式もしくは非環式エーテル(たとえばジオキサン、テトラヒ ドロフラン、ジエチルエーテル、メトキシメチルエーテル、これらの組合せ物、 またはこれらの溶媒のいずれかと水との組合せ物)〕中に溶解させる。適切な有 機溶媒は、セルトラリンの遊離塩基が十分に溶解し、セルトラリンの酢酸塩が特 に不溶であり、そして所望の結晶形の形成を容易にするような溶媒である。セル トラリンを溶解できるために、セルトラリン酢酸塩を溶解できないために、そし て粒状化したときに得られる結晶の品質の点からヘキサンが好ましい。溶液の温 度 は、室温に保持するか、あるいは使用される溶媒の沸点にまで上昇させる。温度 は、使用される溶媒の沸点のやや下（一般には30〜60℃）にまで上昇させるのが 好ましい。ヘキサンを使用する場合は、温度を約40℃に上昇させるのが好ましい 。次いで、反応混合物に過剰の酢酸を加える。一般には、セルトラリン１当量に 対して１〜２当量の酢酸を加えるのが好ましい。通常は1.1当量の酢酸が加えら れる。反応が完了すると、一般にはセルトラリン酢酸塩が沈澱する。場合によっ ては、より高い収率のセルトラリン酢酸塩を得るために、反応混合物を一般には 約室温または約０℃に冷却する。塩が沈澱した後、一般には攪拌を継続するか又 は沈殿物を粒状化するのが有利である。粒状化する場合、通常は室温にて、ある いは室温よりやや高く且つ35℃以下の温度にてそうするのが好ましい。形成され る結晶を濾過によって単離する。セルトラリン酢酸塩の結晶をヘキサンで洗浄し 、高温（一般には30〜60℃）および減圧にて24〜48時間、または実質的に全ての ヘキサンと未反応の酢酸を除去するに足る時間にわたって乾燥する。 これとは別に、セルトラリン酢酸塩は、遊離塩基形態のセルトラリンを単離す ることなく、セルトラリンの塩（たとえば、セルトラリン塩酸塩やセルトラリン マンデル酸塩）から直接製造することもできる。通常、この製造に対してはセル トラリン塩酸塩が使用される。この手順を使用する場合、前記のセルトラリン塩 を水中でスラリーにし、希薄塩基水溶液を滴下するか又は少量ずつ加える。塩基 の添加時に溶液のpHをモニターして、過剰量の塩基の添加を防ぐ。通常は、pHを 約6.5〜9.5に保持する。pHは8.5に保持するのが好ましい。この反応において使 用することのできる適切な塩基水溶液としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ ウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムの水溶液がある 。水酸化ナトリウム水溶液を使用するのが好ましい。このようにして形成される セルトラリンの遊離塩基を、不混和性有機溶媒〔たとえばヘキサン、酢酸エチル 、ベンゼン、トルエン、またはエーテル(たとえばジエチルエーテル、ジオキサ ン、またはメトキシメチルエーテル)〕中に分配する。一般にはヘキサンが好ま しい。不混和性有機相を水性相から分離し、有機相を水で洗浄して塩化物イオン を除去する。次いで、遊離塩基形態のセルトラリンを含有する有機相を、セルト ラリン酢酸塩の製造について前述したように処理する。 本発明はさらにセルトラリンＬ−乳酸塩に関するものであり、これは下記の手 順にしたがって製造することができる。 セルトラリンの遊離塩基を適切な有機溶媒〔たとえば酢酸エチル;不飽和炭化 水素（たとえば、ヘキサンやペンタン）;芳香族炭化水素（たとえばベンゼンや トルエン）;または環式もしくは非環式エーテル(たとえばジオキサン、テトラヒ ドロフラン、ジエチルエーテル、メトキシメチルエーテル、これらの組合せ物、 またはこれらの溶媒のいずれかと水との組合せ物)〕中に溶解させる。適切な有 機溶媒は、セルトラリンの遊離塩基が十分に溶解し、セルトラリンのＬ-乳酸塩 が特に不溶であり、そして所望の結晶形の形成を容易にするような溶媒である。 セルトラリンを溶解できるために、セルトラリンＬ-乳酸塩を溶解できないため に、そして粒状化したときに得られる結晶の品質の点から酢酸エチルが好ましい 。溶液の温度は、室温に保持するか、あるいは使用される溶媒の沸点にまで上昇 させる。温度は、使用される溶媒の沸点のやや下（一般には30〜60℃）にまで上 昇させるのが好ましい。酢酸エチルを使用する場合は、温度を約40℃に上昇させ るのが好ましい。次いで、反応混合物に過剰のＬ−乳酸を加える。一般には、セ ルトラリン１当量に対して１〜２当量のＬ-乳酸を加えるのが好ましい。通常は1 .1当量のＬ-乳酸が加えられる。反応が完了すると、一般にはセルトラリンＬ-乳 酸塩が沈澱する。場合によっては、より高い収率のセルトラリンＬ-乳酸塩を得 るために、反応混合物を一般には約室温または約０℃に冷却する。塩が沈澱した 後、一般には攪拌を継続するか又は沈殿物を粒状化するのが有利である。粒状化 する場合、通常は室温にて、あるいは室温よりやや高く且つ35℃以下の温度にて そうするのが好ましい。形成される結晶を濾過によって採取する。セルトラリン Ｌ-乳酸塩の結晶を酢酸エチルまたはヘキサンで洗浄し、高温（一般には30〜60 ℃）および減圧にて24〜48時間、または実質的に全ての溶媒と未反応のＬ-乳酸 を除去するに足る時間にわたって乾燥する。 これとは別に、セルトラリンＬ-乳酸塩は、遊離塩基形態のセルトラリンを単 離することなく、セルトラリンの塩（たとえば、セルトラリン塩酸塩やセルトラ リンマンデル酸塩）から直接製造することもできる。通常、この製造においては セルトラリン塩酸塩が使用される。この手順を使用する場合、セルトラリン塩酸 塩 を水中でスラリーにし、希薄塩基水溶液を滴下するか又は少量ずつ加える。塩基 の添加時に溶液のpHをモニターして、過剰量の塩基の添加を防ぐ。通常は、pHを 約6.5〜9．５に保持する。pHは8.5に保持するのが好ましい。この反応において 使用することのできる適切な塩基水溶液としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナト リウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムの水溶液があ る。水酸化ナトリウム水溶液を使用するのが好ましい。このようにして形成され るセルトラリンの遊離塩基を、不混和性有機溶媒〔たとえばヘキサン、酢酸エチ ル、ベンゼン、トルエン、またはエーテル(たとえばジエチルエーテル、ジオキ サン、またはメトキシメチルエーテル)〕中に分配する。一般には酢酸エチルが 好ましい。不混和性有機相を水性相から分離し、有機相を水で洗浄して塩化物イ オンを除去する。次いで、遊離塩基形態のセルトラリンを含有する有機相を、セ ルトラリンＬ-乳酸塩の製造について前述したように処理する。 セルトラリンＬ-乳酸塩はさらに、セルトラリンマンデル酸から直接製造する ことができる。この手順を使用するときは、セルトラリンマンデル酸塩（米国特 許第4,536,518号に記載の方法によって製造）を水と適切な有機溶媒との混合物 中でスラリーにする。この反応のための適切な有機溶媒としては、酢酸エチル; 不飽和炭化水素（たとえばヘキサンやペンタン）;芳香族炭化水素（たとえばベ ンゼンやトルエン）;または環式もしくは非環式エーテル（たとえばジオキサン 、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびメトキシメチルエーテル）; などがある。スラリーを一般には室温より下の温度（たとえば0〜20℃）に冷却 する。通常は反応混合物を約15℃に冷却する。次いで適切な塩基を加えることに よって、セルトラリンの遊離塩基を生成させる。この反応のための適切な塩基と しては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、および重炭酸カリウムなどがある。水酸化ナトリウム水溶液を使用するのが好 ましい。反応混合物に充分な量の塩基を加えて、セルトラリンマンデル酸塩のセ ルトラリン遊離塩基への転化を確実に完了させる。一般には、この転化は、水性 層のpHが約9.6になると完了である。セルトラリン遊離塩基を含有する有機層を 水性部分から分離し、一般には水性部分を追加の有機溶媒で抽出する。有機層を 合わせて濃縮する。場合によっては、溶液を透明にするのに濾過が必要になるこ とがある。 この溶液にＬ-乳酸を直接加え、一般には反応混合物を長時間攪拌して、形成さ れるセルトラリンＬ-乳酸塩を粒状化する。通常は攪拌を８〜48時間継続し、好 ましくは約16〜24時間継続する。次いでセルトラリンＬ-乳酸塩を単離し、前述 のように精製する。 本発明はさらにセルトラリンＬ-アスパラギン酸塩に関するものであり、これ は下記の手順にしたがって製造することができる。 セルトラリンの遊離塩基を適切な有機溶媒〔たとえば酢酸エチル;不飽和炭化 水素（たとえばヘキサンやペンタン）;芳香族炭化水素（たとえばベンゼンやト ルエン）;または環式もしくは非環式エーテル(たとえばジオキサン、テトラヒド ロフラン、ジエチルエーテル、メトキシメチルエーテル、これらの組合せ物、ま たはこれらの溶媒のいずれかと水との組合せ物)〕中に溶解させる。適切な有機 溶媒は、セルトラリンの遊離塩基が十分に溶解し、セルトラリンのＬ-アスパラ ギン酸塩が特に不溶であり、そして所望の結晶形の形成を容易にするような溶媒 またはこれら溶媒の組合せ物である。セルトラリンとＬ-アスパラギン酸を溶解 できるために、セルトラリンＬ-アスパラギン酸塩を溶解できないために、そし て粒状化したときに得られる結晶の品質の点から、酢酸エチルと少量の水との組 合せ物が好ましい。２〜３％の水を含有する酢酸エチルの溶液を使用するのが好 ましい。３％の水を含有する酢酸エチルの溶液を使用するのが特に好ましい。溶 液の温度は、室温に保持するか、あるいは使用される溶媒の沸点にまで上昇させ る。温度を室温に保持するのが好ましい。次いで、反応混台物に過剰のアスパラ ギン酸を加える。一般には、セルトラリン１当量に対して１〜２当量のアスパラ ギン酸を加えるのが好ましい。通常は1.1当量のアスパラギン酸が加えられる。 反応が完了すると、一般にはセルトラリンＬ-アスパラギン酸塩が沈澱する。場 合によっては、より高い収率のセルトラリンＬ-アスパラギン塩を得るために、 反応混合物を一般には約室温または約０℃に冷却する。塩が沈澱した後、一般に は攪拌を継続するか又は沈殿物を粒状化するのが有利である。粒状化する場合、 通常は室温にて、あるいは室温よりやや高く且つ35℃以下の温度にてそうするの が好ましい。形成される結晶を濾過によって採取する。セルトラリンＬ-アスパ ラギン酸塩の結晶を水で飽和した酢酸エチルで洗浄し、高温（一般には30〜60℃ ）および減圧に て24〜418時間、または実質的に全ての酢酸エチル、水、および未反応のアスパ ラギン酸を除去するに足る時間にわたって乾燥する。 これとは別に、セルトラリンＬ-アスパラギン酸塩は、遊離塩基形態のセルト ラリンを単離することなく、セルトラリンの塩（たとえば、セルトラリン塩酸塩 やセルトラリンマンデル酸塩）から直接製造することもできる。通常、この製造 においてはセルトラリン塩酸塩が使用される。この手順を使用する場合、セルト ラリン塩酸塩を水中でスラリーにし、希薄塩基水溶液を滴下するか又は少量ずつ 加える。塩基の添加時に溶液のpHをモニターして、過剰量の塩基の添加を防ぐ。 通常は、pHを約6.5〜9.5に保持する。pHは8.5に保持するのが好ましい。この反 応において使用することのできる適切な塩基水溶液としては、水酸化ナトリウム 、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムの 水溶液がある。水酸化ナトリウムの希薄水溶液を使用するのが好ましい。このよ うにして形成されるセルトラリンの遊離塩基を、不混和性有機溶媒〔たとえばヘ キサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、またはエーテル(たとえばジエチル エーテル、ジオキサン、またはメトキシメチルエーテル)〕中に分配する。一般 には２〜３％水性酢酸エチルが好ましい。不混和性有機相を水性相から分離し、 有機相を水で洗浄して塩化物イオンを除去する。次いで、遊離塩基形態のセルト ラリンを含有する有機相を、セルトラリンＬ-アスパラギン酸塩の製造について 前述したように処理する。 セルトラリンの遊離塩基は、米国特許第4,536,518号に開示のように、あるい はセルトラリン塩（たとえば、セルトラリン塩酸塩やセルトラリンマンデル酸塩 ）の水溶液を塩基水溶液（たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムの水溶液）で中和することに よって製造することができる。セルトラリンの遊離塩基は、溶液状態にて使用し てもよいし、あるいは結晶質固体として単離してもよい。 セルトラリン塩酸塩とセルトラリンマンデル酸塩は、米国特許第4,536,518号 に開示の方法によって製造される。 セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ-乳酸塩、及びセルトラリンアスパラギ ン酸塩の吸湿性は、VTI水分天秤等の水分微量天秤（VTI Moisture Microbalance s, MB300GおよびMB300W，VTIコーポレーション，米国フロリダ州ハイアレア）を使 用して測定する。セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ-乳酸塩、およびセルト ラリンアスパラギン酸塩を、10％〜90％の湿度範囲を有する雰囲気に暴露する。 吸湿性の測定中は、温度を25℃に保持する。これらの雰囲気におけるセルトラリ ン酢酸塩、セルトラリンＬ-乳酸塩、およびセルトラリンアスパラギン酸塩の水 分吸着・脱着等温線を、VTI水分微量天秤を使用して測定する。セルトラリン酢 酸塩、セルトラリンＬ-乳酸塩、およびセルトラリンアスパラギン酸塩は、実験 の湿度範囲にわたって吸湿性を示さない。 セルトラリン酢酸塩及びセルトラリンＬ−乳酸塩の機械的性質は、圧縮応力、 固形分（solid fraction）、動的押込硬度、低減弾性率（reducecd elastic mod ulus）、準静的押込硬度、弾性率、剪断弾性率、及びそれらの引張強さを試験す ることによって測定される。表１は、セルトラリン酢酸塩の機械的性質に関する 試験結果である。 表１aは、セルトラリンＬ−酢酸塩に関する機械的性質の試験結果である。 医薬成形体（薬物、賦形剤、ならびに薬物と賦形剤との医薬成形体）の機械的 性質、例えば引張強さ、弾性率、及び硬度は、医薬固形物を圧縮して均質で完全 な稠密体にすることができないので、冶金学で用いられる標準的な方法によって 評価することはできない。一般的に、次の機械的性質の４つのカテゴリー：すな わち、弾性、粘弾性、可塑性及び破断は、普通に評価される。４つの全てのカテ ゴリーは、圧縮プロセスの３つの事象、すなわち圧縮、一時停止及び減圧をもた らす。医薬粉末の機械的性質の評価は、例えば粒径分布、晶癖、表面組織、結晶 化度、及び結晶対称のような機械的性質の測定に影響を与える基本的なパラメー ターが、これらの材料においては極めて著しく変化するので、難しい。しかしな がら、錠剤化性能指数（以下、本明細書では「ＩＴＰ」と表記する）を用いて、 医薬成形体の錠剤化性能を予測する（Hiestand，E.N.，Smith．D.P．Powder Tec h.，38:145-159，1984;Hiestand，E.N.，Smith，D.P．Adv．Ceram.，9:47-57,19 84）。これらの指数は、当該成形体の機械的応答を評価するために成される重要 な測定から導かれる（圧縮プロセス中には測定は行わない）。これらの機械的性 質を測定及び計算することによって、当業者は、医薬粉末の基本的性能を理解す ることができる。それにより、当業者は錠剤剤型（tablet dosage form）を製造 することができるか否かを決定することができる。圧縮成形体に関するＩＴ Ｐ機械的性質の計算、例えば引張強さ、押込弾性率及び押込硬度の測定及び計算 は、Hiestand（J．Pharm．Sci.，60:758-763，1971;J．Pharm．Sci.,63:605-612 ，1974:J．Pharm．Sci.，74:768-770，1985;Pharmaceutical Technology，8:54- 66，1989;Int J．Pharm.，67:217-229，1991;Int．J．Pharm.，67:231-246，199 1）に記載されているような手順にしたがって行うことができる。 機械的性質の測定は、純粋な薬物、この場合は、セルトラリン酢酸塩及びセル トラリンＬ−酢酸塩の正方形の成形体を用いて普通に行うことができる。測定は ３回行い、成形体は一軸圧縮及び三軸減圧によって調製する。 粉末圧縮に影響を与える最も重要な材料特性は、延性、弾性及び引張強さであ る。延性は、振り子衝撃によって測定され、延性は、成形体の硬度を決定するた めの動的押込試験である。化合物の硬度は、延性とは逆の関係である。プラスチ ックの変形によって粒子間結合が強められるので、高い延性又は低い硬度が最も 望ましい。典型的には、動的押込硬度は、１００Mpa未満だと高く；１００〜２ ００Mpaの範囲だと境界であり、２００Mpaを超えると低いと見なされる。 成形体の弾性率（ヤング率としても公知である）は、長期の（準弾性(quasiel astic)）押込硬度試験後における凹み（dent）の回復量を測定することによって 、決定される。材料が低い弾性率を示す減圧中に、材料が低い弾性応答を有する ことが望ましい。弾性値は、８Gpaを超えると高く、１〜８Gpaは中程度であり、 １Gpa未満は低いと見なされる。 引張強さは、引張破断されるまでの成形体の横圧縮によって測定される。高い 引張強さを有していることが望ましい。引張強さは、２Mpaを超えると高く、0.8 〜2．0Mpaは中程度であり、0．8Mpa未満は低いと見なされる。 Hiestand'sＩＴＰは、次の特性：すなわち、脆性破断指数（ＢＦＩ）、最高結 合指数（ｂＢＩ）、最低結合指数（ｗＢＩ）及び歪指数（ＳＩ）を含む。 ＢＦＩは、成形体中に存在する割れ及び穴から、応力下で、破断又は砕ける成 形体の傾向に関する目安である。ＢＦＩは、例えば錠剤圧縮機からの放出中、又 はフィルム被覆中のような加工中に、破断又は砕ける（すなわち、破断）錠剤の 傾向を示すために、当業者によって用いられる。脆性破断指数値が０であるとい うことは優秀であり、0．01〜0．09は良好であり；0．1〜0．19 は境界値であり、0．2〜1．0は不良である。 結合指数は、弾性回復中に、粒子間結合を維持するための成形体の能力の評価 である。Hiestandは、医薬粉末に対して負荷をかけて応力を加える場合、錠剤の 結合の形成に関する主たるメカニズムは、プラスチックの変形のブロセスである とした。プラスチック変形の評価は、結合指数を計算するときに用いられる。結 合指数の評価は、減圧が錠剤の製造において主要な工程であることから、重要で ある。最低結合指数（ｗＢＩ）及び最高結合指数（ｂＢＩ）によって、圧縮中に 形成されて、圧縮中の歪エネルギーの解放に耐える粒子間結合の能力が評価され る。錠剤の高速製造条件下では、ｗＢＩは、ｂＢＩに比べて、より適用可能であ る。結合指数は、２以上の場合優秀であり；0．8〜1．9の場合は良好であり；0 ．3〜0．7場合は境界であり、そして0．3未満は不良である。 歪指数は、成形体の弾性回復の目安である。負荷のかかっていない間の弾性回 復度の目安であると言うこともできる。押込プロセスからの弾性回復は、弾性率 の評価として用いることができる。 機械的性質を試験するためのサンプルは、標準的な手順にしたがって調製され る。信頼できるデータを得るために、前記サンプルには、例えばマイクロクラッ クのような機械的欠陥が存在していてはいけない。而して、米国特許第４，８８ ０，３７３号に記載されているようにして調製された特別な錠剤圧縮機が用いら れる。この圧縮機は、粉末を、一軸（すなわち、一次元で）圧縮し、次にゆっく りと三軸（すなわち、三次元で）圧縮する。サンプルは、任意の圧縮度まで圧縮 され、その状態は、基準状態と呼ばれる。それによって、機械的性質のデータを 、同じ基準状態まで圧縮された他の材料と比較することができる。標準的な圧縮 手順は、固形分0．85まで粉末を圧縮することである。固形分、すなわち相対密 度は、成形体の真（絶対）密度で除された、成形体の見掛けの密度である。成形 体の見掛けの密度は、成形体の体積を測定し、質量で割ることによって決定され る。この測定は、通常、cm3/gの単位で表される。粉末の真密度は、ヘリウム比 重びん法によって測定される。通常は、所望の固形分を得るために、注意深く計 量された粉末サンプルを試験圧縮しなければならない。その得られた成形体の固 形分が測定される。固形分は、粉末の重量を増加又は減少させることによって調 節される。 試験標本として役立つ正方形の成形体は、米国特許第４，８８０，３７３号に 記載のようにして用意された、正方形スプリットダイと、1．9cmの正方形上側及 び下側パンチとを有する三軸減圧錠剤圧縮機を用いて調製される。封入ダイ及び 下側パンチが錠剤圧縮機に取り付けられており、そのダイは計量された粉末で満 たされている。スパチュラで粉末表面を滑らかにし、上側パンチを、粉末の上部 にあるダイに配置する。高精度を保証するために、当該方法は通常はコンピュー タで制御される。ダイ水圧ラムは、いっぱいに延ばされ、ダイは、一緒に半分ま で堅く圧縮される。次に、パンチラムは、いっぱいに延ばされ、粉末は一軸圧縮 される。ラムがいっぱいに延びたら、５分間そのままの状態で保持する。この滞 留時間中に、パンチ及びダイは、サンプルの応力緩和の故に、いくぶん緩まる。 滞留時間の終わりには、コンピュータによって、パンチ及びダイ水圧シリンダー において金属から金属の力が逃がされ、次に１５分間三軸圧縮される。この工程 中、水圧システムによって得ることができる最少の力となるまで、パンチの力及 びダイの力は、同時に、ゆっくりと弱められ、１：１の比でその圧力を保つ。次 に、最終成形体が取り出され、当該方法を繰り返す。下側パンチが、その中に取 り付けられたばね入りピンを有する以外は同じ仕方でセンター穴成形体が調製さ れる。通常は、センター穴は、成形体の約７５％の部分に通す。パンチピンと同 じ直径のビットが取り付けられたマイクロボール圧盤が、穴を完成させるために 用いられる。試験前１８〜２４時間、全てのサンプルが緩和される。 緩和された成形体は、機械的性質の測定用の試験標本として用いられる。以下 の表には、試験技術、主な測定、及び試験で測定された特性が要約してある。 動的押込硬度 成形体の動的押込硬度Ｈ0は、米国特許第４，８８５，９３３号に記載されて いるようにして用意された振り子衝撃装置を用いて測定する。成形体は、成形体 の後に裏付けしてある固体と一緒に、空気圧で力が与えられているクランプに取 り付けられる。球形の振り子は、公知の質量及び直径を有し、放す前に予定され た初期角度で保持しておく。次に、振り子は、成形体に向かって放され、成形体 に対して衝撃を与え、そして跳ね返る。振り子が、所定の距離で離れている２つ の光電管の間を通過するのに要する時間が測定され、振り子が跳ね返った高さｈr が自動的に計算される。これらの測定及び計算は、コンピュータによって簡便 に行われる。凹んだ成形体をクランプから取り出し、表面側面計に取り付ける（ Surfanalyzer 5000，Federal Products，Inc.，Providence，Rhode Island）。 この装置の探針を注意深く配置し、その探針が、成形体を横断して、凹んだ表面 をスキャンする。これらの平行スキャンは、各凹みに関して行う。最初は、凹み の中心にわたって行い。二番目及び三番目のスキャンは、最初のスキャンの両側 に関して等距離に行う。３つの全てのスキャンのプロフィールデータを保存し、 円曲線近似を行うことによって分析して、凹みの弦半径を決定し、方程式（１） Ｈ0＝（(４mgrhr)／πａ4)*((ｈi／ｈr)−0．375） （１） （式中、ｍ及びｒは圧子の質量及び半径であり、ｇは重力定数であり、ａは凹み の弦半径であり、及びｈiとｈrは圧子の初期の高さにと反発した高さである）に したがってＨ0を計算する。準静的押込硬度 Ｈ10は、米国特許第４，９５７，００３号に記載されているようにして用意さ れたモーター駆動球状圧子を、成形体表面へと予定距離までゆっくりと押し進め 、次にそれを、定められた時間、その位置に保つことによって測定する。この時 間は滞留時間といわれている。一般的に、圧子は、約５〜２０分間、好ましくは １０分間、所定の位置で保持する。滞留時間の終わりには、圧子に関して力が記 録される。成形体を取りだし、振り子試験に関して上記したようにして、その凹 みをスキャンし、分析し、方程式（２） Ｈ10＝Ｆr／(πａ2) （２） （式中、Ｆrは滞留時間後の圧子に関する緩和力であり、ａは凹みの弦半径であ る）にしたがってＨ10を計算する。成形体は、空気圧で力が与えられているクラ ンプにによって適所に保持する。圧子の直径は、振り子の直径（2．54cm）と同 じである。準静的圧子の針入度深さは、凹みの弦半径が衝撃試験で生じる針入度 深さと一致する深さである。引張強さ 通常の成形体の引張強さδTは、固定圧盤とモーター駆動される圧盤との間が 所定の幅で破断するまで、成形体を横方向に圧縮することによって測定される。 当該圧盤にかかける力を継続してモニターし、試験後に、力・時間分布を、コン ピュータ画面上に示す。力の急激な低下を通常示す破断点を識別することによっ て、前記分布は分析される。また、サンプルが目に見えるほどクラックする場合 は、破断の識別を助けるために、イベントマーカー（event marker）も用いられ る。次に、引張強さを、方程式（３） δT＝Ｆ破断／(Ｗp *Ｔ)*ＰＴＦ （３） （式中、Ｗpは圧盤の幅であり、Ｔは成形体の厚さであり、及びＰＴＦは、圧盤 の幅が成形体の４０％である場合、垂直の引張力は0．16である）にしたがって 計算する。試験での圧縮速度は、時間定数を計算し、時間定数が１０〜２０秒の 範囲にあるように圧盤速度を調節することによって、モニターする。等しい時間 定数を用いることにより、材料粘弾性効果が避けられる。時間定数は、Ｆ破断と Ｆ破断／ｅとの間の力・時間分布における秒単位の時間として定義される。Ｆ破 断とは、成形体が破断する力であり、Ｆ破断／ｅとは指数である。Ｆ破断とＦ破 断 ／ｅとの間の時間差は、「時間定数」として定義される。時間定数の標準化は 、材料の粘弾性から生じるその破断への寄与を排除するために、計算に取り入れ る。妥協引張強さ 妥協引張強さδTOは、通常の引張強さ試験と同じ装置及び同じモーター速度設 定を用いて、センター穴成形体に関して測定される。妥協引張強さは、上記方程 式（３）にしたがって計算される。粉末流 粉末流（powder flow）の評価は、周囲温度で所定の相対湿度（ＲＨ）まで、 通常は５０％まで、少なくとも１８時間平衡させた後、非圧縮粉末に関して、簡 便化されたプレートタイプの剪断計（shear cell）を用いて評価する。剪断計は 、Hiestand and Wilcox，J．Pharm．Sci.，1969，58，1403−10;Hiest and et a l.，J．Pharm．Sci.，1973，62，1513-1517;及びHiestand and Wells，Proceedi ngs international Powder and Bulk Solids Handling and processing Confere nce，Rosemnont，IL，May 10−12（1977）に記載されているように用意する。厚 さ４〜６mm及び直径63．5〜82．5mmの粉末の円形床を、型板を用いて、粗いサン ドペーパー表面上に作る。型板を取り除き、引綱によって負荷計に取り付けられ ているそりを、当該粉末上に配置する。そのそりの上に重りを置き、機械モータ ー（machlne's motor）を始動させて、重りを載せたそりを引いて粉末上を横断 させる。負荷計によって、引張り力を連続して測定する。引張り力は、そりが剪 断作用で粉末を横断して動き始めるまで、最大まで急激に増加し、動き始 めると、減少する。次に、引綱が緩むまで、運動方向を逆転させる。次に、再び モーターによって最大力まで引き、運動方向を再び逆転させる。最大力が再現で きるうちは、そのプロセスを数回以上繰り返す。その場合、粉末床は、前の形状 に戻す。また、同じ重量のそりを引張る前の位置に戻す。前記プロセスを、プラ トー力が得られるまで繰り返す。粉末床を再形成し、全プロセスを、そりの上に 異なる重量を載せて繰り返す。プラトー剪断応力の圧密応力に対するプロットの 傾きの逆タンジェントとして、内部摩擦の有効角を算出する。このパラメーター を用いで、方程式（４） ＵＦＮ＝0．667*（４２−δ） （４） （式中、δは内部摩擦の有効角である）によって、一様流数（ＵＦＮ）を計算す る。 セルトラリンＬ−酢酸塩には、圧縮及び減圧中に、粒子結合の形成及び維持を 妨害する欠点は無い。特に、セルトラリン酢酸塩は、高度の延性と、比較的低い 弾性率を有することを発見した。総合的に見て、セルトラリン酢酸塩は、卓越し た機械的性質及び粒子結合能力を有するので、錠剤を製造するときの優れた候補 である。 乳酸塩の固有の機械的性質に関する値は、圧縮及び減圧中に、粒予結合の形成 及び維持を妨げる欠点を有していないことを示している。セルトラリンＬ−乳酸 塩の引張強さは、非常に強いことを発見した。更に、セルトラリンの乳酸塩の圧 縮応力は、その硬度に比べて大きかった。セルトラリンの乳酸塩に関する錠剤指 数の値は、セルトラリン乳酸塩が錠剤製造の優れた候補であることを示唆してい る。総合的に見て、セルトラリンＬ−乳酸塩は、卓越した機械的性質、粒子結合 能力及び錠剤指数値を有する。而して、セルトラリンＬ−乳酸塩は、錠剤を製造 するときの優れた候補である。 セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩及びセルトラリンＬ−アスパラ ギン酸塩の結晶化度は、偏光光学顕微鏡及び粉末Ｘ線回折によって測定される。 粉末Ｘ線回折パターンは、Ｘ線回折装置を用いて、周囲温度で測定される(Diffr aktometer 5000，Siemens Analytical X-ray Systems，Inc.，6300Enterpri se Lane，Madison，WI 53719−1173)。典型的には、サンプルは、アルミ ニウムホルダー中に配置し、0．02°刻みで５°〜３５°の範囲で増加させなが ら、回折角２θでスキャンする。熱的性質、融点、融解熱、及び加熱中の重量損 失は、２つの装置：すなわち、示差走査熱量計（DSC４，PerkinElmer，USA）及 び熱重量分析器（SSC 5200，Seiko，Japan）を用いて測定した。 セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセルトラリンＬ−アスパラ ギン酸塩の溶解度を測定するために、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳 酸塩又はセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩のアリコートを、スクリューキャッ プの付いたバイアル中で、測定された量の水に対して加える。平衡への到達を早 めるために、飽和溶液を、周囲温度よりも高い温度で調製することができる。バ イアルは、４０℃の水浴中に浸漬されている回転子上に配置される。この温度で 、過剰の固体がバイアル中に存在するまで、充分なセルトラリン塩を加える。そ のバイアルを４０℃で６時間保ってから、２時間で１５℃まで低下させる。次に 、バイアルの温度を２５℃に調節し、その温度で最大２日間まで保った。平衡さ せた後、溶液を濾過し、濾液のｐＨを測定し、濾液のアリコートを、逆相クロマ トグラフィーによってアッセイして、溶液中のセルトラリン濃度を測定する。Ｈ ＰＬＣアッセイは、移動相溶液と共に1．0ml/分で溶離されるWaters Symmety C- 18，２５０ｘ4．6mmカラムを用いて行う。前記カラムは、Waters Corp.,34 Mapl e Street，Miiford，MA 01757から購入することができる。移動相溶液は、テト ラヒドロフラン２７０ml、メタノール２３０ml及び緩衝液４００mlを混合するこ とによって調製される。緩衝液は、燐酸1．7ml及びトリエチルアミン3．5mlを、 水１Ｌに対して加えることによって調製される。バイアル中にある過剰の固体を 集め、乾燥させ、次に顕微鏡検査及び熱分析によって、その固体の結晶化度を調 べる。本発明の酢酸塩は、８４mg/mlの水への溶解度を有する。本発明のセルト ラリンのＬ−乳酸塩は、１２５mg/mlの水への溶解度を有する。本発明のセルト ラリンのＬ−アスパラギン酸塩は、28．6mgA/mlの水への溶解度を有する。高い 水への溶解度により、より短時間で、より多くのセルトラリンを送達することが でき、そのことは、急性適応にとって特に有用である。更に、溶解度が大きいと いうことは、制御された仕方でセルトラリン溶液を送達する、浸透圧によって制 御される経口放出剤型（osmotic oral controlled release dosage forms）において有利である。 セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩及びセルトラリンＬ−アスパラ ギン酸塩の化学的安定性は、安定性を促進させようと試みたサンプルを逆相高性 能液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ、上と同じ条件）でアッセイすること によって測定される。安定性を促進させる試みにおいて、セルトラリン酢酸塩の サンプルを、様々な時間、湿度と温度との様々な組合せに暴露する。湿度と温度 との次の組合せは、セルトラリン及びその様々な塩形態の化学的安定性を評価す る場合に特に有用である。セルトラリン酢酸塩の活性ならびに不純物及び崩壊生 成物の存在は、これらの研究で数量化される。一般的に、検出される新しい不純 物の量が、用いた薬物量の0．1％未満であるので、薬物は安定であると考えられ る。固体状態ならびに溶液状態のセルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩 及びセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の安定性が測定された。 促進された安定性に関する試験は、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳 酸塩又はセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩を、ＩＣＨ(International Confere nce on Harmonization of Technical Requirements for the Registrati on of Pharmaceuticals for Human Use）ガイドラインによって定義された温度 と湿度との標準的な試験条件に暴露することによって行う。一般的に、セルトラ リン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の サンプルは、２４週間、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％で評価される。更に、 サンプルは、つぎの条件下に：すなわち、２４週間、５０℃±２℃ る。セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセルトラリンＬ−アスパ ラギン酸塩の安定性は、５０℃で６週間、0．01Ｎ塩酸溶液中に、及び５０℃で ６週間、0．01Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に、前記の塩を投入することによって も評価される。安定性試験に暴露される全てのサンプルは、上記と同じ条件下で 、逆相ＨＰＬＣ分析を行うことによって、純度及び崩壊に関して評価される。上 記実験を、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセルトラリンＬ− アスパラギン酸塩に関して行う場合、新しい崩壊生成物は、親化合物の0．1％を 超えるレベルで観察されなかった。セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ −乳酸塩及びセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩のそれぞれの純度は、９９％を 超えていた。 本明細書に開示されている及び添付の請求の範囲で請求されている疾患及び状 態を治療する場合、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセルトラ リンＬ−アスパラギン酸塩を、例えば米国特許第４，５３６，５１８号で開示さ れているような即時放出剤型（immediate release dosage forms）として処方し ても良い。別法として、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセル トラリンＬ−アスパラギン酸塩を、制御放出剤型（controlled release dosage form）、例えば持続放出剤型、封入溶液剤型（encapsulated solution dosage f orm）、又は遅延放出剤型（delayed release dosage form）として処方しても良 い。前記の持続放出投与量処方、封入溶液投与量処方、及び遅延放出投与量処方 を調製して用いる方法は、それぞれPfizer出願番号ＰＣ９８３８ＪＴＪ及びＰＣ ９８２４を有し、それらのいずれもが米国を指定しているＰＣＴ出願であって、 それぞれが参照として本明細書に取り入れられ、”Encapsulated Solution Dosa ge Forms of Sertraline”及び”Delayed-Release Dosage Forms of Sertraline ”という名称の、通常に譲渡された同時係属米国特許出願において開示されてい る。 一般的に、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩及びセルトラリンＬ −アスパラギン酸塩は、１日当たりで、体重１ｋｇ当たり約0．2mgA〜約１０mgA の範囲の投与量で通常投与されるが、治療される被験者の状態、及び選択される 特定の投与経路にしたがって必ず投与量は変化する。典型的には、投与量の好ま しい範囲は、約７０kgの体重を有する平均的な成人被験者に関して、１日当たり 、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセルトラリンＬ−アスパラ ギン酸塩を約１５mgA〜約２００mgAであるが、好ましい投与量は、セルトラリン 酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩又はセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩が投与 される剤型、ならびに当業者、例えば医師には容易に理解される他の要因に左右 される。 本明細書で用いる場合、”Ｍｐａ”は、メガパスカルを意味しており、”Ｇｐ ａ”はギガパスカルを意味している。 また、本明細書では、「浸透圧錠（osmotic tablets）」という用語は、浸透 圧によって促進される制御放出剤型を定義している。 簡便さと整合性のために、請求の範囲における治療量又は放出速度でのセルト ラリンは、”mgA”として略記してある活性セルトラリンのことであり、塩では なく、水和していない遊離塩基であって、分子量は306．2ｇ/モルである。mgAの 量は、セルトラリン酢酸塩のための当量へと都合良く変えることができ、366．3 ｇ/モルの分子量を有する。セルトラリン酢酸塩の１／４水和物形態の分子量は 、370．8ｇ/モルである。セルトラリンＬ−乳酸塩の分子量は、396．3ｇ/モルで ある。セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の分子量439．3ｇ/モルである。 以下、実施例を掲げて、本発明を説明するが、実施例によって本発明は限定さ れない。一般的に、実施例は、セルトラリンの経口投与及び静脈内投与したとき 起こる胃腸に関する副作用の発生率、制御放出投与によるこれらの副作用の改善 、及び本発明の範囲内におけるセルトラリンの持続放出剤型の調製、塩、及び同 様のものを調製する方法などを示している。 以下の実施例では、以下の定義及び試験を用いた： １．“Ｑ”は、明示されているようにmgA又は％の単位で示してあるセルトラ リン量を表している。Ｑは、時間、又は溶液の明示されたアリコートをセルトラ リンのアッセイのために取り出した「プルポイント（pull point）」と関連があ り、取出した時間又はプルポイントの時間は、添字で示されている。而して、１ ５％の”Ｑ1”は、１時間でセルトラリンを１５％溶かしたことを意味している 。 ２．％で示した量の明細は、特に断りがない場合は、総重量を基準とした重量 ％を意味している。 ３．”ｔ80%”は、セルトラリンが剤型から８０％放出される時間（単位、時 ）を意味している。 ４．放出速度は、以下の方程式：すなわち、 放出速度＝0．8*(投与量)／ｔ80%又はセルトラリンの８０％が２４時間以内に放 出される場合はＱ24／２４。 ５．”Surelease”は、Colorcon Inc.，West Polnt，PAの登録商標であり、エ チルセルロースの完全に可塑化されたポリマー分散液である。 ６．”Opadry”は、ColorconInc.，West Point，PAの登録商標であり、可塑化 されたセルロースエーテルのファミリーであり、水中での再形成のための粉末と して供給されるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル ロース、及びメチルセルロースが挙げられる。 ７．”mgA”は、「活性セルトラリンのミリグラム数」を表す略語である。例 えば”２００mgA”は、活性セルトラリン２００mgを意味している。 ８．”マルチ粒子ＸmgA”（Ｘは数字である）は、ＸmgAを含むマルチ粒子の量 を意味している。例えば、「マルチ粒子１００mgA」とは、活性セルトラリン１ ００mgを含むマルチ粒子の重量を意味している。 ９．in vitro溶解試験：以下に示したin vitro試験を用いて、in vivo適合性 に関して、本発明の持続放出態様を調べる。特定の剤型が、本明細書で開示され ているin vitro基準又はin vivo基準を満たす場合、前記剤型は本発明の範囲内 である。 セルトラリンの持続放出剤型を、United States Pharmacopoeia XXIII（USP） Dissolution Test Chapter 711，Apparatus 2で開示されている標準的なＵＳＰ 回転パドル装置で試験する。パドルは、５０回転／分（又は、剤型がマルチ粒子 であるか、もしくは素早く崩壊してマルチ粒子となる場合は１００回転／分）で 回転させ、３７℃においてｐＨを4．0に調節するために水酸化カリウムを用いて いる塩化ナトリウム0．075Ｍと一緒に、試験媒体としての酢酸塩緩衝液（0．13 Ｍ酢酸）９００ml中に溶解させる。溶解容器を隠蔽して蒸発を防止する。ゼラチ ンカプセルを用いる場合は、その緩衝液に対してトリプシン酵素0.1mg/mlを加え なければならない。試験開始後（すなわち、装置の中に剤型を差し込んだ後）か ら明示した時間において、試験媒体から濾過アリコート（典型的には２ml又は１ ０ml）を取り出し、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は他の適 当な定量可能な分析法によって、セルトラリンについて分析する。溶解結果は、 溶解したセルトラリンmgA対時間、又は溶解した活性セルトラリン対時間として 記録される。以下の基準を満たす持続放出剤型は本発明の範囲内である：すなわ ち、薬物充填量の８０％が放出される初期時間中に、 （１）既に定義したように、セルトラリン放出速度が１mgA/hr〜４０mgA/hrであ る；及び（２）セルトラリン放出速度が任意の１時間中に４０mgA/hrを超えるこ とはできない；及び（３）混和されたセルトラリンの少なくとも７０％が、使用 環境において、最初の１時間で放出される。 遅延が一時的である、遅延放出と持続放出とを合せた態様に関して、純粋な持 続放出態様に関して直上で説明したのと同じ試験を変更せずに行う。当該剤型は 、３時間以下までに（遅延期間に相当）１mgA/hr未満の速度でセルトラリンを放 出し、その後に、１mgA/hr〜４０mgA/hrの速度でセルトラリンを持続放出する。 本発明の空間的に遅延された放出と持続放出とを合せた態様に関する便利な試 験は、1995 US．Pharmacopoeia(USP 23)，Section[724]，Subsection ”Delayed Release（Enteric-oated）Articles-General Drug Release Standard”で説明 されている２つの部分から成るin vitro溶解試験の改良版であって、当該溶解試 験は、剌激された胃液中におけるセルトラリン放出の２時間試験（「酸性試験」 ）、及びその後に行われる、剌激された腸液中における薬物放出の試験（「中性 試験」）を含む。マルチ粒子を含まないか又はマルチ粒子へと素早く崩壊する錠 剤及びカプセルに関しては、５０回転／分のパドルで撹拌する。マルチ粒子、又 はマルチ粒子へと崩壊する剤型に関しては、１００回転／分のパドルで撹拌する 。ゼラチンカプセルを用いる場合、酵素トリプシン0．1mg/mlを緩衝液に加えな ければならない。In vitro試験におけるこの２つの段階は、上記したように、本 発明の空間的に遅延された放出と持続放出とを合せた態様を評価するのに役立つ ように調整する。 ｐＨで引き起こされる、遅延放出と持続放出とを合せた態様に関しては、USP ”Enteric Test”で説明されているように行う。その場合、本発明の剤型は、 （ａ）（0．1Ｎ塩酸）における試験の「酸性」相中に、少なくとも１時間、１mg A/hrを超えない速度でセルトラリンを放出し、（ｂ）当該剤型が、試験の中性相 の最初の１時間において、混和されたセルトラリンの追加の７０％以上を放出す るという条件下で、試験の中性相において１mgA/hr〜４０mgA/hrの速度でセルト ラリンを放出するということが要求される。所望ならば、試験の酸性相 部分を、１時間超の間、すなわちよりずっと厳しい条件下で行うことができ、そ の態様も本発明の範囲内である。試験の中性相の間のセルトラリン放出速度の計 算は以下の通りである。すなわち、投与量の追加の８０％が中性（ｐＨ6．8）媒 体中に放出された１時間の遅延後の時間を書き留め、次に、分子がmgA単位の投 与量の８０％であって、分母が投与量の追加の８０％が中性媒体中に放出される 時間から１時間（酸性相が１時間を超えている場合は他の時間）を引いた値であ る割り算を行うことによって当該速度を計算する。試験の酸性部分は、0．1Ｎ塩 酸７５０ml中で１時間行われる。１時間後、ポリソルベート−８０を１０ｇ含む 0．2Ｍ三塩基燐酸ナトリウム２５０mlを、酸性媒体（剤型を含む）に加え、２Ｍ 塩酸又は２Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．８に調節する。セルトラリン の溶解度は、燐酸塩緩衝液（ｐＨ6．8）中では低い。而して、ポリソルベート− ８０（１％w/v）を、中性（ｐＨ6．8）燐酸塩媒体に加えて、セルトラリンの溶 解度を増加させて、溶解させるための「シンク条件」を提供する。 本発明の開示で説明される、酵素で引き起こされる、空間的に遅延された放出 と持続放出とを合せた態様に関しては、セルトラリンの放出は、小腸に膵臓のリ パーゼ、エステレラーゼ、又はプロテアーゼが存在することによって引き起こさ れる。リパーゼによって引き起こされる遅延放出と持続放出とを合せた剤型をin vitroで評価するために、豚の膵リパーゼ（Sigma Chem.，St．Louis，MO）5mg/ mlを、溶解試験の第二中性段階のための溶解媒体中に含ませる。エステラーゼ又 はプロテアーゼによって引き起こされる遅延放出システムに関して、適当なエス テラーゼ又はプロテアーゼ（例えば、膵臓のエステラーゼ、トリプシン、キモト リプシン、エラスターゼ）を、in vitro試験の第二段階で含ませる。而して、試 験は、ｐＨで引き起こされる空間的に遅延される形態の場合と同じ仕方で行うが 、中性相は、持続放出の開始を引き起こすのに適する酵素の存在下で行う。エス テラーゼ、プロテアーゼ、又はリパーゼをポリソルベート−８０で変成させる場 合、「中性」相の最初の１時間は、酵素の存在下、及びポリソルベート−８０の 非存在下で行われる。「中性」相において１時間後、ポリソルベート−８０を１ ０ｇ加える。 実施例１ この実施例は、セルトラリンを持続放出投与（初回及びその後１５時間の間１ 時間毎に12．5mgを１６回で合計２００mg）すると、２００mg巨丸剤を単回投与 する場合に比べて、副作用の重症度が低下することを証明する。 二重盲検無作為プラセボ対照並行群研究において、健康な男性ヒト被験者を３ 群に分けた。「巨丸剤投与群」と呼称されるＡ群には、セルトラリン即時放出錠 （ZOLOFT（登録商標））２錠としてセルトラリン２００mgを単回投与した。当該 錠剤は、水５０mlと一緒に投与した。巨丸剤投与群にも、１５時間の間１時間毎 にプラセボ溶液５０mlを投与した。当該プラセボ溶液は、セルトラリン溶液の外 観及び口当たりを模倣して盲検法を確実にするために、ラクトース、メントール 及びポリビニルピロリドンを含んでいた。「分割投与群」と呼称されるＢ群は、 総投与量は同じであり、１５時間の間１時間毎に12．5mgの割合で、水５０ml中 セルトラリン12．5mg溶液として投与した。また、Ｂ群には、初回投与時に２錠 のプラセボ錠も投与した。「プラセボ群」と呼称されるＣ群には、適当な対応時 間において、プラセボ錠及びプラセボ溶液を投与した。それらは全ての被験者に 対して一晩絶食後に投与した。 血液サンプルは、投与前、及び投与0．5、１、２、３、４、５、６、７、８、 ９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２２、２４、３ ６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２時間後及び２４０時間 後に採血した。キャピラリーガスクロマトグラフィーを用いて血漿セルトラリン 濃度を測定した。セルトラリンに対する全身総暴露量（total systemic exposur e）は、任意の群の各被験者に関する血漿セルトラリン濃度の時間に対する曲線 （ＡＵＣ）下にある領域を測定し、次に当該群に関して平均ＡＵＣを計算するこ とによって決定した。Ｃmaxは、被験者で達成された、最大の観察された血漿セ ルトラリン濃度である。Ｔmaxは、Ｃmaxが達成される時間である。この実施例で の血漿薬物動態学的データを表１−１に掲げる。 投与前、及び各血液サンプリング時間前に、各被験者は、一連の「視覚的アナ ログ的尺度（Visual Analogue Scales）」から成る問診表に書き込んだ。それに よって、被験者は、０〜１０のスコアに基づいて、ある種の潜在的な副作用の重 症度を評価することを求められた。被験者には、「０」は副作用が無く、「１ ０」は副作用が最悪であることを教えた。 全部で４５人の被験者が、この研究を全うした：内訳は、Ａ群、Ｂ群及びＣ群 各１５人である。３０の時点で評価された８つの副作用に関して、総計で１０， ８００の各個人の視覚的アナログ的尺度評価が得られた。 表1−１は、ＡＵＣに反映されているように２つの投与群、すなわちＡ群及び Ｂ群のセルトラリン全身総暴露量は同様であったことを示している。分割投与群 に関して、単回巨丸剤投与に比べて、投与が１５時間にわたって行われたので、 予期されたようにＣmaxは低くく及びＴmaxはより長かった。２００mgの巨丸剤投 与群における３人の被験者は、4．25、11．2及び7．6時間において嘔吐した。３ 人の被験者全員で実質的な血漿濃度が達成された後に及び２人の被験者がＴmax 後に嘔吐したので、これらの被験者から得られたデータは、他の被験者から得ら れたデータとは違って、処理されなかった。１５時間にわたって分割投与した療 法では、被験者は、嘔吐エピソードを経験しなかった。而して、１５時間分割投 与療法は、巨丸剤投与療法に比べて、嘔吐が減少した。 副作用の視覚的アナログ的尺度データの分析は、以下のようにして行った。特 定の被験者における特定の副作用（例えば、腹痛）に関して、投与後２４時間に わたる視覚的アナログ的尺度スコアを合計して、「累積スコア」を得た。治療群 の全ての被験者に関する「累積スコア」を合計し、当該群の被験者数で割って、 平均累積スコアを得た。この平均累積スコアの尺度は、全評価時間にわたる全て の０でないスコアの合計を反映しているので、オリジナルの０〜１０のスコアに 対応していない。表１−２には、一連の胃腸での副作用：すなわち、腹痛、悪心 、便意急迫（urgency to defecate）、吐き戻し(regurgitation）、下痢、及び 腹部痙撃（abdominal cramping）に関する平均累積スコアを掲げてある。胃腸以 外の副作用としは、眩量及び振戦も評価された。 表１−２から、セルトラリンによって誘発された副作用の全体的な重症度は、 １５時間分割投与治療では低かったことが分かる。 更に、実施例１は、（１）セルトラリンが胃腸管に放出される速度を制御する ことによって副作用を改善することができ、（２）２００mg/15hr＝13．3mg/hr の速度で送達することにより、巨丸剤投与と比較して、胃腸及び全身の副作用が 減少し、分割投与での副作用の重症度はプラセボレベルか又はプラセボレベルに 近く（表１−２）、及び（３）２００mg未満のセルトラリンを含む持続 放出剤型も有利な副作用プロフィールを有することを証明している。この実施例 の２００mg/15hr分割投与研究の最初の半分を実行する過程において、８回の12 ．5ｍｇ投与を７時間にわたって送達すると（総投与量１００mg）、観察される 副作用強度は低くかった。同様に、この実施例の２００mg/15hr分割投与研究の 最初の１／４の間も、４回の12．5mg投与を３時間にわたって送達すると（総投 与量５０mg）、観察される副作用強度は低くかった。 別の見方をすると、副作用（特に振戦及び眩量は、全身的には媒介され、胃腸 管とセルトラリンとの直接接触では媒介されない）は、経口投与後に、体循環に おける最大セルトラリン濃度を調節することによって改善することができる。こ の実施例では、１６ｘ12．5mg分割投与によって、３２ng/mlのＣmaxが得られ、 副作用重症度は低かった。一方、２００mg巨丸剤投与では、７４ng/mlのＣmaxが 得られ、著しい副作用を示した。 実施例２ この実施例は、セルトラリンの持続放出投与（初回及びその後７時間の間１時 間毎に２５mgを８回で合計２００mg）によって、２００mg巨丸剤の単回投与と比 較して、副作用の重症度が低下することを証明する。 二重盲検無作為プラセボ対照並行群研究において、健康な男性ヒト被験者を３ 群に分けた。Ａ群（ｎ＝１４）には、セルトラリン即時放出錠（ZOLOFT（登録商 標））２錠としてセルトラリン２００mgを単回投与した（「巨丸剤投与」群）。 当該錠剤は、水５０mlと一緒に投与した。Ａ群にも、７時間の間１時間毎にプラ セボ溶液５０mlを投与した。当該プラセボ溶液は、セルトラリン溶液の外観及び 口当たりを模倣して盲検法を確実にするために、ラクトース及びメントールを含 んでいた。Ｂ群（ｎ＝１６）は、総投与量は同じであり、１５時間の間１時間毎 に２５mgの割合で、（５０ml中）セルトラリン２５mg溶液として投与した（「分 割投与」群）。また、Ｂ群には、初回投与時に２錠のプラセボ錠も投与した。Ｃ 群（ｎ＝１５）には、適当な時点で、プラセボ錠及びプラセボ溶液を投与した。 被験者全てに対して一晩絶食後に投与した。 血液サンプルは、投与前、及び投与0．5、１、２、３、４、５、６、７、８、 ９、１１、１３、１５、１７、２４、４８、７２、９６、１２０、及び１４４時 間後に採血した。実施例１と同じ方法で、血漿セルトラリン濃度、Ｔmax及びＡ ＵＣを決定した。この実施例での血漿薬物動態学的データを表２−１に掲げる。 投与前、及び各血液サンプリング時間前に、各被験者は、実施例１で説明した 一連の「視覚的アナログ的尺度」から成る問診表に書き込んだ。全部で４５人の 被験者が、この研究を全うした。３０の時点で評価された３つの副作用に関して 、総計で４，５００の各個人の視覚的アナログ的尺度評価が得られた。 表２−１は、ＡＵＣに反映されているように２つの投与群の全身セルトラリン 総暴露量は同様であったことを示している。分割投与群に関して、単回巨丸剤投 与に比べて、投与が１５時間にわたって行われたので、予期されたようにＣmax は低くく及びＴmaxはより長かった。２００mgの巨丸剤投与群における４人の被 験者は、2．6、2．8、2．8及び3．6時間において嘔吐した。これら４人の被験者 から得られた薬物動態学的データは、表２−１に掲げた平均には入れなかった。 ７時間分割投与療法は、12．6時間で嘔吐があった。嘔吐は、この個人に関して はＴmaxの後3．5時間で起こったので、彼のデータは、分割投与群に関する平均 分析に入れた。巨丸剤投与群及び分割投与群に関する４つ及び１つの嘔吐イベン トの観察から、７時間分割投与は、薬物動態学的データＡＵＣによって証拠付け られるように、治療的セルトラリン用量を提供しつつ、嘔吐の発生率を低下させ たことが分かる。 視覚的アナログ的尺度データの分析は、実施例１で説明したように行った。表 ２−２から、セルトラリンによって誘発された副作用の総重症度は、８分割投与 治療では低かったことが分かる。 而して、副作用は、セルトラリンが胃腸管に放出される速度を調節することに よって改善することができる。而して、実施例２は、２００mg/7hr＝28．6mg/hr （又はそれより遅い）の速度での送達においては、副作用の重症度は低下するこ とを証明している（表２−２）。 また、実施例２は、セルトラリンを２００mg未満含む持続放出剤型は、有利な 副作用プロフィールを有することも証明している。実施例２の初めの半分を実行 する過程において、４回の２５mg投与を３時間にわたって送達する場合（総投与 量１００mg）、観察される副作用強度は低くかった。 実施例１に関して、実施例２も、副作用、特に振戦及び眩暈は、経口投与後に 、体循環における最大セルトラリン濃度を調節することによって改善できること も証明している。この実施例では、８ｘ２５mg分割投与療法によって、４６ng/m lのＣmaxが得られ、２００mg巨丸剤投与では、７５ng/mlのＣmaxが得られた。８ ｘ２８mg分割投与療法に比べて、副作用重症度は低かった。 実施例３ この実施例では、セルトラリンが胃腸管の様々な部位に対して直接投与される 場合、セルトラリンの吸収が異なることを証明する。横行結腸又は下行結腸に到 達する前に、それらのセルトラリン充填量の殆どを送達してしまう剤型を用いる と、横行結腸又は下行結腸において、それらのセルトラリン充填量の有意な部分 を送達する剤型に比べて、より高いセルトラリン総暴露量が得られる。 ６人の志願者から成る２つの群（Ａ群及びＢ群）に対して、それぞれ、異なる ４つの交叉療法によって、セルトラリン又はプラセボを２００mg投与した。投与 は、（１）経口錠、又は（２）鼻腸管（nasoenteric tube）からの胃、十二指腸 、又は小腸の回盲部への溶液の注入、又は（３）肛門挿管法による横行結腸ヘの 注入によって行った。 ４つの異なる場合において、Ａ群は、（１）胃の中に注入された経口セルトラ リン即時放出錠とプラセボ溶液、又は（２）胃の中に注入された経口プラセボ錠 とセルトラリン溶液、又は（３）回盲接合部において小腸中に注入された経口プ ラセボ錠とセルトラリン、又は（４）回盲接合部において小腸中に注入された経 口プラセボ錠とプラセボ溶液を受容した。４つの異なる場合において、Ｂ群は、 （１）十二指腸中に注入された経口セルトラリン即時放出錠とプラセボ溶液、又 は（２）十二指腸中に注入された経口プラセボ錠とセルトラリン溶液、又は（３ ）横行結腸中に注入された経口プラセボ錠とセルトラリン、又は（４）横行結腸 中に注入された経口プラセボ錠とプラセボ溶液を受容した。 経口セルトラリンは、１００mg錠を２錠として投与した。注入は、５分間に２ ０ml/分の速度で２mg/ml溶液として投与した。 血液サンプルは、投与前、及び投与0．5、１、1．5、２、４、６、８、９、１ ０、１２、１６、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１９２時間 後及び２４０時間後に採血した。血漿セルトラリン濃度、Ｃmax、Ｔmax及びＡＵ Ｃも、実施例１のようにして測定した。この実施例に関する血漿薬物動態学的デ ータは、表３−１に掲げてある。 表３−１には、様々な投与療法に関して観察された平均Ｃmax，Ｔmax及びＡＵ Ｃが掲げてある。胃領域及び十二指腸領域中に注入して、ＡＵＣ（全身総暴露量 ）を得た。当該ＡＵＣは、経口錠投与後に観察されたＡＵＣの７９％及び１１０ ％であった。而して、胃腸管（投与された物質は時間と共に遠位に移動するので 、更に遠位の領域も加える）のこれらの領域からの吸収は、経口錠を投与したと きの吸収と同様であった。小腸の回盲部中への注入では、ＡＵＣは、経口錠投 与後に観察されたＡＵＣの６２％であった。而して、回盲部（更に遠位の領域も 含む）は、セルトラリン吸収力には限界があった。横行結腸への注入でのＡＵＣ は、経口錠投与後に観察されたＡＵＣの１６％であった。而して、横行結腸（及 び更に遠位にある下行結腸）には、セルトラリンを吸収する能力に更に限界があ った。 実施例４ この実施例は、それらの組成、サイズ及び形状にしたがって異なる速度でセル トラリンを放出する持続放出セルトラリン親水性マトリックス錠の調製を説明す る。当該加工は、（１）ステアリン酸マグネシウムを除いて、表４−１，４−２ 及び４−３で指定した全ての成分を配合する工程；（２）同じ成分をスクリーニ ングし再配合する工程；（３）ステアリン酸マグネシウムを加えて配合する工程 ；及び（４）最終配合物を圧縮して錠剤にする工程を含んでいた。 ２００〜３５０gのバッチサイズでは、適当なジャーにおいて、Turbula shaker system（Baser，Switzerland）を用いて、１５分間、ステアリン酸マグ ネシウムを除いて、全ての他の成分と、セルトラリン塩酸塩を配合した。次に、 その配合物を、２０メッシュスクリーンに通し、再び１５分間震盪した。次に、 ステアリン酸マグネシウムを加え、その配合物を２分間震盪した。従来の成形圧 縮機（Manesty F-Press，Manesty Machines，Lverpool，England）を用いて、最 終配合物を圧縮して、実施例４Ａ−４Ｍ，１３／３２のための１／４インチｘ３ ／４インチのカプセルツーリングパンチ（capsular tooling punches）、実施例 ４Ｎ及び４０のための１３／３２インチの丸い凹型（concave）パンチ（ＳＲＣ ）、実施例４Ｐ−４Ｘのための１／４インチｘ９／１６インチのカプセルツーリ ングパンチ、又は実施例４Ｙ−４ＡＤための１／４インチｘ９／１６インチのカ プセルツーリングパンチを有する錠剤にした。１錠当たりセルトラリンを２００ ｍｇの処方配合物を直接圧縮することによって製造された組成物の概要は、実施 例４Ａ〜４Ｏに関する表４−１に掲げてあり、１錠当たりセルトラリンを１００ ｍｇの処方配合物を直接圧縮することによって製造された組成物の概要は、実施 例４Ｐ〜４Ｘに関する表４−２に掲げてあり、及び１錠当たりセルトラリンを５ ０mgの処方配合物を直接圧縮することによって製造された組成物の概要は、実施 例４Ｙ〜４ＡＤに関する表４−３に掲げてある。 Methocel K4M（Dow Chemical，Midland，MI）を意味している。 ３．MgStとは、ステアリン酸マグネシウムを意味している。 ＊．％セルトラリン化合物とは、２００mgAを得るのに必要とされるセルトラ リン塩の量を表している。 実施例５ 表５−１に掲げたように、実施例４から得られ、選択された持続放出マトリッ クス錠を、in vitro持続放出溶解試験手順を用いて試験し、セルトラリンに関し て逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって定量化して、下 記のように、総投与量の百分率として、放出されたセルトラリンを決定した。 セルトラリンの持続放出剤型を、United States Pharmacopel a XXIII（USP） Dissolution Test Chapter 711，Apparatus 2で開示されているように、標準的 なＵＳＰ回転パドル装置において試験した。溶解は、パドルの回転を５０回転／ 分に設定し、３７℃で、試験媒体として、ｐＨを4．0に調整するために水酸化カ リウムを用いている塩化ナトリウム0．075Ｍとの酢酸緩衝液（酢酸0．13Ｍ）９ ００mL中で行った。溶解容器は、蒸発を防止するために隠蔽した。試験開始後（ すなわち、装置容器中への剤型の挿入後）明示した時間において、試験媒体から 濾過したアリコート（典型的には、２又は１０mL）を取り出し、下記のように逆 相ＨＰＬＣによってセルトラリンに関して分析した。 次のようにして逆相高性能液体クロマトグラフィーによって、セルトラリンの 定量化を行った。固体体積２０μＬを分析カラム（長さ１５０mmｘ直径3．9mmの Nova-Pac C-18カラム）に注入した。定組成移動相は、水性酢酸塩緩衝液、メタ ノール及びアセトニトリルから成っており、その体積％は４０／１５／４５であ った。水性酢酸塩緩衝液は、次のようにして調製した：すなわち、（１）氷浴に 浸漬した、電磁撹拌棒を有する１０００mLのエルレンマイヤーフラスコ中に、氷 酢酸2．86mLを加え；（２）そこに更に、撹拌しながら、トリエチルアミン3．48 mLを加え；そして、（３）当該フラスコを充分に撹拌した。水性酢酸緩衝液（４ ０％）に対して、ＨＰＬＣグレードのメタノール（１５％v/v）及びＨＰＬＣグ レードのアセトニトリル（４５％v/v）を加えた。充分に混 合した後、0．45μｍのＰＴＦＥフィルター（Lid-X305使い捨て固体液体分離器 ）を用いて、移動相を減圧濾過及び脱気した。移動相の流量は1．8ml/分であり 、セルトラリンＵＶ検出は２５４nmで行った。 溶解したセルトラリン％の時間に対する記録された溶解結果は、表５−１（ｎ ＝３錠）に掲げてある。実施例４Ｐ，４Ｑ，４Ｖ，４Ｘ，４Ｚ，４ＡＢ，４ＡＣ 及び４ＡＤは、溶解基準を満たし、本発明の持続放出態様である。表４−１，４ −２及び４−３の他の処方は試験しなかったが、それらも本発明の持続放出態様 である。 実施例６ この実施例では、セルトラリンの吸収後に体循環においてセルトラリンが存在 することによって媒介されるというよりも、ある種のセルトラリンの副作用（例 えば、悪心、吐き戻し及び下痢）が、経口投与したセルトラリンと上部胃腸管と 直接接触することによって部分的に又は主に媒介されることを証明する。持続放 出の前に、遅延放出を示す剤型（すなわち、遅延放出と持続放出とを合せた剤 型）でセルトラリンを経口投与することによって胃を通過させることにより、セ ルトラリンの局所的に媒介される副作用を改善することができる。 より規模の大きい二重盲検無作為プラセボ対照並行群研究の亜群では、健康な 男性のヒト被験者を２群に分けた（研究１）。Ａ群に対しては、１００ｍｇセル トラリン錠（Zoloftから市販されている１００mg錠剤）２錠を単回投与して合せ てセルトラリンを２００mg投与した。錠剤は５０mlの水と一緒に投与した。Ｂ群 に対しては、プラセボ錠を２錠投与した。投与は、全ての被験者を一晩食させて から行った。 血液サンプルは、投与前、及び投与0．5、１、２、３、４、５、６、７、８、 ９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２２、２４、３ ６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２時間後及び２４０時間 後に採血した。血漿セルトラリン濃度を、キャピラリーガスクロマトグラフィー を用いて測定した。セルトラリンに対する全身総暴露量は、任意の群の各被験者 に関する血漿セルトラリン濃度の時間に対する曲線（ＡＵＣ）下にある領域を測 定し、次に当該群に関して平均ＡＵＣを計算することによって決定した。Ｃmax は、被験者で達成された、最大の観察された血漿セルトラリン濃度である。Ｔma x は、Ｃmaxが達成された時間である。セルトラリン２００mg投与後において、平 均Ｃmaxは７４ng/mlであり、平均Ｔmaxは６時間であり、平均ＡＵＣは１６４６n g・hr/mlであった(１５人の被験者の平均）。 同様な第二試験を行った（研究ＩＩ）。セルトラリン２００mg投与後において 、平均Ｃmaxは７5ng/mlであり、平均Ｔmaxは5．4時間であり、平均ＡＵＣは１７ ４4ng・hr/mlであった（１１人の被験者の平均）。２００mg投与群において４人 の被験者は、2．6，2．8，2．8及び3．8時間で嘔吐した。これら４人から得られ たデータは、薬物動態学的平均には入れなかった。 投与前、及び各血液サンプリング時間前に、各被験者は、一連の「視覚的アナ ログ的尺度」から成る問診表に書き込んだ。それによって、被験者は、０〜１０ のスコアに基づいて、ある種の潜在的な副作用の重症度を評価することが求めら れた。被験者には、「０」は副作用が無く、「１０」は副作用が最悪であること を教えた。中程度の副作用に関しては、０〜１０の間の値を選択するように 指示した。 全部で３０人の被験者が研究Ｉを全うした：内訳は、Ａ群及びＢ群各１５人で あった。３０の時点で評価された各副作用に関して、総計で９００の各個人の視 覚的アナログ的尺度評価が得られた。研究ＩＩでは、全部で２９人の被験者が全 うした：内訳は、Ａ群１４人及びＢ群各１５人であった。３０の時点で評価され た各副作用に関して、総計で８７０の各個人の視覚的アナログ的尺度評価が得ら れた。 図６には、研究Ｉにおける、血漿セルトラリン濃度と、悪心に関して自己報告 された視覚的アナログ的スコアの平均との関係を掲げてある。薬物動態学的・薬 力学的関係プロット（“ＰＫ／ＰＤプロット”）として知られているこのプロッ トは、以下のようにして得られた。Ａ群の被験者１５人に関して、血漿セルトラ リン濃度を、各採血時間において平均して、各時点におけるＡ群に関する平均セ ルトラリン濃度を得た。同様に、Ａ群の１５人の被験者に関して、悪心に関する 視覚的アナログ的スコアを各時点で平均した。各時点での平均悪心スコア（ｙ軸 ）を、対応する時点でのセルトラリン血漿レベル（ｘ軸）に対してプロットした 。プロット上の矢印は、時間の進行による、ＰＫ／ＰＤ関係の進行を示している 。図１６のＰＫ／ＰＤプロットは、２００mg巨丸剤投与に関する「時計回り履歴 」を示している。而して、時間が進行するに連れて、悪心スコア及び血漿セルト ラリン濃度の双方は、最大血漿セルトラリン濃度Ｃmaxに達しない血漿セルトラ リン濃度において悪心スコアが最大値に達するまで、増加した。Ｃmaxが（〜７ ０ng/ml）達成されると、悪心スコアは、より低い値まで下がった。引き続いて 血漿セルトラリン濃度が低下すると、悪心スコアは、早い時点で、同じ血漿セル トラリン濃度に関して観察されたスコアに比べて低い値となった。この「時計回 りの履歴」（又は「プロテレシス（proteresis）」）は、セルトラリンによって 誘発される悪心が、セルトラリンと胃腸管との直接接触によって著しく媒介され るが、全身の血液中にセルトラリンが存在することによっては完全には媒介され ないという解釈と一致している。なぜならば、平均悪心スコアが血漿セルトラリ ン濃度と単調に関連付けられないからである。初期の時点では、投与後（０〜３ 時間）、経口投与されたセルトラリンは、初めに胃と接触する。悪心は血 漿セルトラリン濃度とは、直接に単調に関連付けられず、また胃腸管と接触する ことによって局所的に明らかに主として媒介されるので、冑腸管、例えば十二指 腸又は空腸においてセルトラリンをより低濃度で放出すると、上部胃腸壁との接 触時間が減少するので、悪心の発生が少なくなる。 研究Ｉでは、下痢に関しても、副作用スコアの血漿セルトラリン濃度に対する 曲線において、時計回りの履歴が得られた。これらの被験者において、６時間の 観察平均血漿Ｔmaxのずっと前において、すなわち投与後３時間で、最大下痢ス コアに達した。而して、経口投与したセルトラリンの放出を、胃を通過するまで 遅延させると、下痢を少なくすることができる。 上記のように、研究２では、４人の被験者が吐き戻しを経験した。副作用であ る吐き戻しに関するこれら被験者についての各ＰＫ／ＰＤプロットは、時計回り の履歴を示した。而して、経口投与したセルトラリンの放出を、胃を通過するま で遅延させると、吐き戻しを少なくすることができる。 実施例７ この実施例では、本発明にしたがう持続放出セルトラリンマルチ粒子を製造す る方法を説明する。持続放出セルトラリンマルチ粒子を製造する方法は、１mm未 満の平均顆粒サイズが達成されるまで、球状化剤（spheronizing agent）として の微結晶質セルロースと、造粒剤としての水と一緒に回転させて顆粒化すること により、未被覆のセルトラリンマルチ粒子コアを調製する工程から成っていた。 セルトラリンマルチ粒子を、ローターが嵌め込まれている流動床プロセッサー （Glatt Air Techniques，Ramsey，NJから市販されているGlatt GPCG-l）を用い て調製した。そのローターボールに、セルトラリン薬３００mgと、球状化剤とし ての微結晶質セルロース３００mgとを入れた。次に、（平均顆粒サイズによって 定義される）凝集終点に達するまで、薬物と微結晶質セルロースとから成る回転 床に水を接線方向にスプレーした。顆粒化が完了したら、マルチ粒子を、それら の水含量が２％未満（乾燥時の重量損失（ＬＯＤ））となるまで、回転流動床で 乾燥させた。これらのマルチ粒子の組成物及び基本的なプロセスパラメーターは 表７−１に掲げてある。 実施例８ この実施例では、持続放出被覆の厚さにしたがって異なる速度で放出する本発 明にしたがう持続放出セルトラリンマルチ粒子を製造する方法を説明する。当該 方法は、（１）造粒剤としての微結晶質セルロースと、水又は結合剤溶液と共に 、又はそれらを用いずに、回転させて顆粒化させることによって、未被覆のセル トラリンマルチ粒子コアを調製する工程；及びコア上に速度制限を施す工程を含 む。 更に、この実施例では、持続放出マルチ粒子の放出プロフィールを評価する。 セルトラリンマルチ粒子は、ローターが嵌め込まれている流動床プロセッサー （Glatt Air Techniques，Ramsey，NJから市販されているGlatt GPCG-l）を用い て調製した。そのローターボールに、セルトラリン薬３００〜５００ｇと、球状 化剤としての微結晶質セルロース０〜５００ｇとを入れた。次に、（平均顆粒サ イズによって規定された）凝集終点に達するまで、水、可塑化されたヒドロキシ プロピルメチルセルロース（Opadry商標）又はポリビニルピロリドン（Povidone C15）結合剤溶液（固形分濃度１０％）を、回転床に対して、接線方向にスプレ ーした。目標平均顆粒サイズは、これらの配合物の製造中に、１００〜１４００ μｍの範囲で変えた。顆粒化が完了したら、マルチ粒子を、それらの水含量が２ ％未満（乾燥時の重量損失（ＬＯＤ））となるまで、回転流動床で乾燥させた。 造粒剤として水を用いて製造したマルチ粒子の組成物の概要は、実施例８Ａ〜８ Ｆに関する表８−１に詳述してある。マルチ粒子コア組成物の概要、製造パラメ ーターの概要、及び造粒剤としてOpadry水溶液又はPovidone水溶液から成る結合 剤溶液を用いた配合物の製造中に製造された最終平均顆粒サ イズの概要は、実施例８Ｇ〜８Ｓに関する表８−２に掲げてある。 次に、セルトラリンマルチ粒子コア顆粒（実施例８Ｄ）を、所望の終点（被覆 重量％）が達成されるまで、回転流動床（Glatt GPCG-l，Glatt Air Techniques ， Ramsey，NJ）において、速度制限被覆で溶射被覆（spray coat）した。この実施 例では、速度制限被覆は、Surelease８５％対Opadry １５％の重量比において、 固形分２５％まで希釈された可塑化エチルセルロース（Surelease商標）懸濁液 と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Opadry，Colorcon，Inc.）から成っ ていた。この被覆を、５重量％〜２５重量％の被覆レベルまで、この実施例にし たがって製造されたマルチ粒子コア顆粒に施用した。 実施例９ この実施例では、持続放出セルトラリン非侵食マトリックス錠を製造する方法 を説明する。当該方法は、（１）ステアリン酸マグネシウムを除いて、全ての成 分を配合する工程；（２）同じ成分をスクリーニングし再配合する工程；（３） ステアリン酸マグネシウムを加えて配合する工程；及び（４）最終配合物を圧縮 して錠剤にする工程から成る。更に、この実施例では、当該明細書で説明したin vivo試験を用いて、マトリックス錠からのセルトラリンのin vitro放出プロフ ィールを評価する。 １００ｇのバッチサイズでは、適当なジャーにおいて、１０分間、Turbula sh aker system（Basel，Switzerland）を用いて、ステアリン酸マグネシウムを除 く全ての他の成分と、セルトラリンとを配合した。次に、その配合物を、４０メ ッシュスクリーンに通し、再び５分間再配合した。次に、その配合物に、ステア リン酸マグネシウムを加え、５分間配合した。Manesty F-Press（Manesty Mach ines，Lverpool，England）を用いて、最終配合物を圧縮して、上部直径の底部 直径に対する割合が１：３及び高さの底面に対する割合が２：５である円錐形錠 剤ツーリングパンチ（conical tablet tooling punches）を有する錠剤にした。 １錠当たりセルトラリン１２７mgAである処方配合物を直接圧縮することによっ て製造した組成物の概要は、表９−１に示してある。 仕上げた持続放出非侵食マトリックス錠を、実施例５で説明したin vitro持続 放出投与試験手順を用いて試験した。その結果は、表９−２（ｎ＝１錠）に掲げ てある。この非侵食マトリックス錠は、溶解基準を満たしており、本発明の持続 放出態様である。 実施例１０ この実施例は、有機酸がセルトラリンの塩酸塩の溶解度を上昇させる能力を有 することを説明する。水中に候補の酸を溶かし、次に少なくとも８時間、酸性溶 液中で過剰のセルトラリン塩酸塩を撹拌することによって、酸をスクリーニング した。上澄み液のセルトラリン濃度を、ＨＰＬＣ分析によって測定した。この試 験の結果は、以下の表１０−１に掲げてある。表に掲げた酸の殆どは、セルトラ リン塩酸塩の溶解度を上昇させた（通常の溶解度2．5mg/ml）。好ましい酸は、スクリーニング試験に基づき、リンゴ酸、クエン酸、エリトルビ ン酸およびアジピン酸である。マレイン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グル タミン酸もまたセルトラリン塩酸塩の溶解度を有意に改良した。殻内にこのよう な酸を有する若干の制御放出剤形は、このような酸を有しない剤形よりも良好に 実現されるであろう。これは、薬剤溶液を供給する浸透性基体の配合物について 特に真実である。実施例 11 本実施例は、有機酸が、実施例１０に記載した塩酸塩について使用されるのと 類似の方法によってセルトラリンの酢酸塩の溶解度を上昇させる能力を有するこ とを示す。賦形剤、賦形剤濃度およびセルトラリン溶解度を以下の表１１−１に 列挙する。これらの結果に基づき、セルトラリン酢酸塩の高い溶解性を所望され る剤形に含まれるのに好ましい酸は、アスコルビン酸、エリトルビン酸、クエン 酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびアコニチン酸である。 実施例 12 本実施例は、有機酸および３つのカルシウム塩類が、実施例１０に記載の塩酸 塩について使用した方法と類似の方法を使用し、セルトラリンの乳酸塩の水溶液 溶解度を上昇させる能力を有することを示す。賦形剤、水性試験溶液の賦形剤濃 度および試験溶液でのセルトラリン乳酸塩の溶解性を以下の表１２−１に列挙す る。セルトラリン乳酸塩の水への溶解度は、ほぼ125mg／mlである。以下の データは、アジピン酸、エリトロビン酸、イタコン酸、クエン酸、アスパラギン 酸、グルタミン酸、ヒスチジンおよびアスコルビン酸の８種の有機酸が、125mg ／mlとほぼ同等かまたはそれより高いセルトラリン溶解度を有したことを示す。 また、これら酸の２つの混合物の溶液もまたアスコルビン酸およびアスパラギン 酸で高い溶解度を有した。セルトラリン乳酸塩の溶解度もまた単独（クエン酸カ ルシウム）またはアスコルビン酸との混合で、カルシウム塩溶液で高かった。 実施例 13 セルトラリンクロライド塩および高クロライド濃度の存在での全てのセルトラ リン乳酸塩およびセルトラリン酢酸塩の低い溶解度は、殼配合物がセルトラリン が溶液中に留まるのが好ましい、すなわち、クロライドが存在する時に、殻配合 物が沈殿しないかまたはゲル様の物質を形成しないことを示唆する。ある種の有 機酸塩および塩類は、クロライドが以下のスクリーニング試験により存在する時 に、セルトラリンの沈殿またはゲル化を阻害することが見出された。セルトラリ ン乳酸塩は、単独（対照として）または候補賦形剤(candidate excipient)とと もに、水に溶解した。ついで、塩化ナトリウムを（濃縮した溶液として）加え、 その結果を観測した。溶液が透明かつ流体である場合に、賦形剤は、有益である と考えられる。溶液が透明のまま、賦形剤溶液に加えることのできるクロライド がより多いほど、賦形剤はより有益である。以下の表１３−１は、このスクリー ニング試験の結果を示し、試験した全ての賦形剤がクロライド溶液中のセルトラ リン濃度を高めたことを示す。 実施例 14 クロライドの存在のあるなしで、水溶液中のセルトラリン乳酸塩の溶解度を高 める能力について、有機化合物（可溶化剤）をスクリーンした。過剰のセルトラ リン乳酸塩を候補可溶化剤、大部分の場合、有機酸の水溶液に加えた。有機酸を これらの溶液中で飽和させ、さらなる可溶化剤は、表１４−１に示すような濃度 であった。平衡セルトラリン溶解度を測定した。ついで、飽和溶液に塩化ナトリ ウムを加え、最終セルトラリン濃度を測定した。これらスクリーニング試験の結 果は、表１４−１にまとめて示す。 実施例 15 本実施例は、セルトラリンについての可溶化剤もまたセルトラリンの溶解速度を 増大させることができることを示す。セルトラリン溶解速度に及ぼす候補賦形剤 の効果は、固体の薬剤、候補可溶化剤、および、若干の場合には、その他の賦形 剤、例えば、有機酸、ならびに、オスマジェント（例えば、糖）を1．8ｍｌの遠 心分離チューブに加えることによって測定した。粉末を充填するために、試料チ ューブを14ＫＧで５分間マイクロ遠心分離機チューブ内で回転させてた。150μ ｌの胃緩衝液を充填された粉末に加え、試料を緩やかに攪拌し、ついで、マイク ロ遠心分離機内で14ＫＧで２分間回転させた。ついで、マイクロ遠心分離機から 試料を取りだし、溶液が除去されるまで、静かに放置した。胃緩衝液を粉末充填 物に加えた後、合計１０分後、試料から溶液を取り出し、セルトラリン濃度を測 定するためにＨＰＬＣにより分析した。 溶解の最初の１０分間にわたる時間の関数として上澄み液中の溶解セルトラリ ンの測定濃度から溶解速度（ｍｇセルトラリン／ｍｌ−分）を計算した。これら 溶解速度およびそれらが測定される賦形剤混合物を以下の表１５−１にまとめて 示す。表に見られるように、可溶化剤を含有する数種の賦形剤混合物は、セルト ラリン単独およびセルトラリンおよびアスコルビン酸と比較して、有意に(約３ 倍以上)、セルトラリンの溶解速度を高めた。 実施例 16 本実施例は、半透過性非対称膜被覆によって取り囲まれたセルトラリンを含有 する錠剤殼を含む浸透性錠剤を製造するための方法を示す。6.5インチ径の乳鉢 と乳棒とを使用し、セルトラリン塩酸塩をクエン酸と微結晶セルロース(Avicel ＰＨ102，ＦＭＣ)とともに手によって１０分間すり潰した。ついで、スパチュラ で６０秒間攪拌することによって、滑剤としてステアリン酸マグネシウムをブレ ンドした。セルトラリン塩酸塩対クエン酸対微結晶せルロース対ステアリン酸マ グネシウムの重量比は、8．5：63．8：23．7：4であり、合計重量10グラムであ った。ブレンドした混合物を、圧力ゲージと3/8インチの凹パンチとに固定した 改良水力ジャッキ（Daytonによって製造されている）で、2500PSIの圧力下で２ 秒間プレスし、470ｍｇの錠剤とした。得られる錠剤の寸法は、3/8インチ径およ び1/4インチ厚さであった。ＬＤＣＳ−２０パンコーター〔pan coater〕(Vector Corp.)を使用し、噴霧速度20g/分.、導入口温度40℃および風量40cfmで、半透 過性膜被覆（The Use of Asymmetric Membranes in Dehvery Devicesと 題する10/6/96に許可された米国特許出願No．397,974に記載されている）をこれ ら錠剤に塗布した。被覆溶液は、重量によって、10％のセルロース酢酸塩(Eastm an Chemical，ＣＡ398-10)、2.5％のポリエチレングリコール(ＢＡＳＦ，ＰＥ Ｇ3350)、15％の水および72．5％のアセトンを含有した。被覆した錠剤を試験前 に50℃で１時間乾燥させた。乾燥後、塗布した被覆材料の重量は、合計重量の15 ．4％であった。これら錠剤は、セルトラリン用量50ｍｇＡ／錠剤を含有した。実施例 17 実施例16に記載した錠剤殼を製造し、その殼に非対称膜被覆を塗布するための 処理法と本質的に同一の処理法を使用することによって、浸透性送出錠剤を製造 した。殻および被覆溶液の組成は、表17−1に示すように、実施例16で使用した 組成から変化させた。比較のために、実施例16を表17−1に掲示した。示された 有意な殼組成の変化は、セルトラリン塩の形、可溶化剤のタイプおよび量、およ び、オスモジェントのタイプおよび量を含む。結合剤(Avicel)、滑剤（ステアリ ン酸マグネシウム）および可溶化剤の量は、良好な錠剤化および湿潤特性を得 るために、必要に応じ、変化させた。これら錠剤は、セルトラリン用量50ｍｇＡ ／錠剤を含有した。 実施例 18 実施例16および実施例17に記載した選択される配合物からのセルトラリンの放 出速度は、750ｍｌの溶液を溶解装置に使用し、攪拌速度を100ｒｐｍとした以外 は、実施例５に記載した処理法に従い測定した。放出されるセルトラリンの分析 は、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）によって測定した。 これら処理法を使用し行った放出速度試験の結果は、表18−1に列挙する。掲 示した最初の２つの配合物18ａおよび18ｂ（配合物16および17ａ）は、本発明に おいて特許請求するよりも低い放出速度を示し、比較実施例として挙げた。これ ら配合物の両者は、セルトラリン塩(塩酸塩または乳酸塩)、および、オスモジェ ントとしてのラクトースのみを含有し、可溶化賦形剤を含有しない。表18−１に 列挙した配合物18ｃ、18ｅおよび18ｈは、全て、可溶化賦形剤を含有し、全て、 セルトラリンの持続性を示し、本発明の実施態様である。配合物18ｄ、18ｆおよ び18ｇは、本発明の遅延性プラス持続性実施態様である。同様に、実施例17（17 ｂ−ｗ）の残りの配合物は、また、本発明の実施態様であるセルトラリン配合物 である。 実施例 19 本実施例は、セルトラリンと賦形剤層とによって取り囲まれ、ついで、半透過 性被覆によって取り囲まれたオスモジェントと可溶化賦形剤とを含有する内殻か らなる浸透性基体のセルトラリン錠剤を示す。本実施例の錠剤は、酸、結合剤お よび可溶化剤を含有する内殻が、製造され、錠剤化され、錠剤を含有するより大 きな薬剤の内側に置かれる点で、その他の実施例とは異なる。4．5インチ径の乳 鉢および乳棒を使用し、クエン酸と微結晶セルロース(Avicel,ＰＨ102,ＦＭＣ) を５分間すり潰した。ついで、ポリオキシエチレン40モノステアレート(Myrj 52 ,ＢＡＳＦ)を加え、１分間すり潰した。クエン酸対微結晶セルロース対Myrjの重 量比は、86．1：9．8：4．1であり、合計重量４ｇであった。錠剤パンチを１／ ４インチとした以外は、実施例16におけるように、ブレンドした混合物をプレス して、232ｍｇの錠剤とした。得られた錠剤殻は、１／４インチ径および１／４ 厚さであった。外側錠剤用のブレンドは、実施例１７のようにして製造した。そ れは、セルトラリン乳酸塩、クエン酸塩、ラクトース、Avicelおよびポリオキシ エチレンソルビタン(Tween 80,ＩＣＩ)を14：50：20：15：１の重量比で含有し た。標準３／８インチダイの底部にブレンドを含有する薬剤200ｍｇを置くこと によって最終錠剤を製造し、ついで、232ｍｇのクエン酸錠剤をこれの頂部に置 き、ブレンドを含有する薬剤のさらに270ｍｇをその頂部に注いだ。ついで、実 施例16におけるのと同様の条件を使用し、錠剤をプレスした。得られる錠剤の寸 法は、３／８インチ径×0．5インチ厚さであった。実施例16におけると同様の条 件を使用し、錠剤に半透過性膜被覆を塗布した。実施例５に記載したのと同様の 放出速度試験からの結果は、セルトラリンのこの浸透性配合物が本発明の実施態 様であることを示す。実施例 20 本実施例は、半透過性被覆によって取り囲まれた２層錠剤殻からなる浸透性錠 剤を製造するための方法を示す。顆粒を含有する薬剤を形成するために、以下の 物質をブレンドし、ミキサー内で湿潤造粒した：セルトラリンおよびその薬学的 に許容可能な塩類50−200ｇ；分子量約100，000を有するポリエチレンオキシド2 50−325ｇ；および、分子量約200，000を有するポリエチレンオキシド０− 275ｇ；平均分子量約11，300を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース10− 30ｇ；および、ステアリン酸マグネシウム０−10ｍｇ。錠剤殻で第２の層をなす ための第２の顆粒は、平均分子量範囲約5，000，000−7，500，000を有するポリ オキシエチレンオキシド約110−140ｇ；平均分子量約11，300を有するヒドロキ ジプロピルメチルセルロース5−25ｇ；シュクロース40−70ｇ；および、ステア リン酸マグネシウム０−10ｇを含む。これら顆粒は、１つの層がセルトラリンを 含有し、第２の層が大部分膨潤可能な親水性物質を含有する２層錠剤殻をなすた めに使用される。これら２層錠剤は、ついで、アセチル含量32％−39．8％を有 するセルロースアセテート70％−98％；および、平均分子量約3350を有するポリ エチレングリコール2−30％を含む半透過性被覆で被覆される。被覆において、 錠剤のセルトラリン含有側に少なくとも１つの出口経路が形成される。実施例 21 錠剤殼に含有される水溶液に溶解させたセルトラリンの通過のための送出出口 を穿孔した水透過性外側被覆を有する浸透性送出錠剤を製造した。実施例17に示 したと本質的に同様の方法によって、14．０重量％のセルトラリン乳酸塩、11． 0重量％のアスパラギン酸、47．4重量％のシュクロース、25．O重量％のAvicel ＰＨ 101および2．6重量％のステアリン酸マグネシウムによって構成される錠剤 殼（合計殻重量は、470ｍｇであった。）を製造した。被覆重量が錠剤当たり70 ．4ｍｇ（合計被覆錠剤重量が540．4ｍｇとなる。）となるように、実施例17に 記載した方法を使用し、6％のエチルセルロース(Ethocel Ｓ-100，Dow Chemical )、４重量％のポリエチレングリコール(ＰＥＧ3350，ＢＡＳＦ)および８重量％ の水のアセトン溶液によって構成される溶液でこれら錠剤殼を被覆した。若干の 錠剤については、各340μｍの径を有する３穴（各錠剤当たり合計６穴）を各錠 剤の各面に穿孔した。第２セットの錠剤については、各340μｍの径を有する１ ８穴（錠剤当たり合計36穴）を各錠剤の各面に穿孔した。 実施例５に記載したように、酢酸塩／食塩水緩衝液（0．75リットル）を使用 し、各タイプの錠剤をセルトラリン放出について各々試験した。各タイプの錠剤 についての時間の関数としてレセプター溶液に放出されるパーセントセルトラリ ンを以下の表２１−１に示す。両タイプの錠剤とも類似した放出プロフィルを示 し、このことは、薬剤の放出が浸透圧によって顕著に推進されることを示す(放 出が拡散によって顕著に推進される場合には、３６穴を有する錠剤は、６穴を有 する錠剤よりもほぼ６倍速く放出するはずである。)。 実施例 22 本実施例は、膨潤ヒドロゲル制御放出セルトラリン錠剤を記載する。セルトラ リン塩酸塩もしくは酢酸塩または乳酸塩あるいはアスパラギン酸塩（５０ｍｇＡ セルトラリン）を、その他の可溶化剤および賦形剤とともに、２０Ｋ分子量ポリ エチレンオキシド（ＰＥＯ−20Ｋ）(350ｍｇ)とブレンドし、そのブレンドをMan esty Type-F3プレス上で錠剤化する。その錠剤をセルロース酢酸塩のアセトン／ エタノール溶液で噴霧塗布し、合計被覆錠剤重量の14％の最終乾燥重量被覆とす る。（機械的手段、レーザーまたはその他の手段により）錠剤の一部の１つの面 上の被覆を通して、２ｍｍ径の穴を穿孔する。錠剤のもう１つの部分の錠剤の全 体の中心を通して、２ｍｍ径の穴を穿孔する。実施例 23 本実施例は、膨潤ヒドロゲル制御放出セルトラリン錠剤を記載する。セルトラ リン塩酸塩もしくは酢酸塩または乳酸塩あるいはアスパラギン酸塩（５０ｍｇＡ セルトラリン）を、その他の可溶化剤および賦形剤とともに、２０Ｋ分子量ポリ エチレンオキシド（ＰＥＯ−20Ｋ）(350ｍｇ)とブレンドし、そのブレンドをMan esty Type-F3プレス上で錠剤化する。その錠剤をセエルロースアセテート／ヒド ロキシプロピルセルロース（1：1）の９：１アセトン／メタノール溶液の溶液で 噴霧塗布し、合計被覆錠剤重量の15％の最終被覆重量とする。実施例 24 本実施例は、膨潤ヒドロゲル制御放出セルトラリン錠剤を記截する。セルトラ リン塩酸塩もしくは酢酸塩または乳酸塩あるいはアスパラギン酸塩（５０ｍｇＡ セルトラリン）を、その他の可溶化剤および賦形剤とともに、100Ｋ分子量ポリ エチレンオキシド（ＰＥＯ−100Ｋ)(350ｍｇ)とブレンドし、そのブレンドをMan esty Type-F3プレス上で錠剤化する。その錠剤をセルロースアセテートのアセト ン／エタノール溶液で噴霧塗布し、合計被覆錠剤重量の14％の最終乾燥重量被覆 とする。（機械的手段、レーザーまたはその他の手段により）錠剤の一部の１つ の面の被覆を通して、２ｍｍ径の穴を穿孔する。錠剤のもう１つの部分の錠剤の 全体の中心を通して、２ｍｍ径の穴を穿孔する。実施例 25 本実施例は、膨潤ヒドロゲル制御放出セルトラリン錠剤を記載する。セルトラ リン塩酸塩もしくは酢酸塩または乳酸塩あるいはアスパラギン酸塩（５０ｍｇＡ セルトラリン）を、その他の可溶化剤および賦形剤とともに、20Ｋ分子量ポリエ チレンオキシド（ＰＥＯ−20Ｋ）(350ｍｇ)とブレンドし、そのブレンドをManes ty Type-F3プレス上で錠剤化する。その錠剤をシュクロース（５０／６０メッシ ュ）のセルロース酢酸塩（2．5％）およびＰＥＧ−600（2．5％）のアセトン溶 液の懸濁液で噴霧塗布する。被覆内のセルロース酢酸塩対ＰＥＧ−600対シュク ロースの重量比を1：1：2とする。最終被覆は、合計被覆錠剤重量の15％である 。実施例 26 本実施例は、膨潤ヒドロゲル制御放出セルトラリン錠剤を記載する。セルトラ リン塩酸塩もしくは酢酸塩または乳酸塩あるいはアスパラギン酸塩（５０ｍｇＡ セルトラリン）を、その他の可溶化剤および賦形剤とともに、20Ｋ分子量ポリエ チレンオキシド（ＰＥＯ−20Ｋ）(350ｍｇ)とブレンドし、そのブレンドをManes ty Type-F3プレス上で錠剤化する。その錠剤をセルロースアセテート（2.2％） およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）(2．2％)の9／1アセトン／メタ ノール溶液で噴霧塗布する。被覆のセルロース酢酸塩対ＨＰＣは、1：1であり、 最終被覆は、合計被覆錠剤重量の15％である。実施例 27 本実施例は、中心の穴を介してセルトラリンを放出する孔をあけた被覆持続性 セルトラリン錠剤配合物を記載する。セルトラリン塩酸塩もしくは酢酸塩または 乳酸塩あるいはアスパラギン酸塩（50ｍｇＡセルトラリン）を、ラクトース、ス テアリン酸マグネシウム、および、所望により、エチルセルロースおよびその他 の賦形剤とブレンドし、そのブレンドをManesty Type-F3プレス上で錠剤化する 。その錠剤をエチレンビニルアセテートのメタノール溶液で被覆する。（機械的 手段、レーザーまたはその他の手段により）錠剤の一部の１つの面上の被覆を通 して、２ｍｍ径の穴を穿孔する。錠剤のもう１つの部分の錠剤の全体の中心を通 して、２ｍｍ径の穴を穿孔する。錠剤のエチルセルロース含量を変化させること により、セルトラリン放出速度を変化させる。実施例 28 本実施例は、ｐＨ始動（溶腸性被覆）空間的に遅延性プラス持続性のセルトラ リン錠剤の製造法を記載する。セルトラリン持続性マトリックスもしくは浸透性 または被覆ヒドロゲル錠剤は、実施例4、9、16、17、19、20、21、22、23、24、 25、26および27におけるようにして製造される。 被覆配合物は、表２８−１に従い製造される。 Freund ＨＣＴ-30ＨＩ Coaterを使用し、セルトラリン持続性錠剤に被覆溶液 を噴霧する。未被覆錠剤重量の５−25％の範囲で、被覆〔Eudragitポリマー＋ク エン酸トリエチル＋タルク〕を塗布する。これら被覆錠剤は、胃のｐＨで、ほと んどまたは全くセルトラリンを放出せず、十二指腸に移動した後、持続的に[１ ｍｇ Ａ／時〜40ｍｇＡ／時〕、セルトラリンを放出する。実施例 29 本実施例は、ｐＨ始動空間的遅延性プラス持続性セルトラリン多粒子を製造す るための方法を示す。 持続性セルトラリン多粒子は、実施例７および８に記載したようにして製造さ れる。遅延性放出被覆を塗布するためには、Wurster bottom spray fluid bed p rocessor(Glatt-ＧＰＣＧ-1)が使用される。典型的な遅延性放出被覆レベルは、 〜５％〜５０％である。遅延性放出被覆は、12．3％のメタクリル酸コポリマー 〔(Eudragit(登録商標)Ｌ30Ｄ-55〕、6．2％のタルク、1．5％のクエン酸トリエ チルおよび80％の水を含有する懸濁液である。 遅延性放出被覆は、ｐＨが5．5より高い環境で可溶性であるので、かくして製 造される多粒子は、ｐＨが低い胃において、被覆された粒子殻からのセルトラリ ンの放出を防止し、ｐＨが5．5より高い小腸およびカラーにおける被覆された粒 子殻からのセルトラリンの放出を許容する。実施例 30 本実施例は、持続性多粒子殻とｐＨ始動遅延性放出膜との間に保護層を有する ｐＨ始動空間的遅延性プラス持続性セルトラリン多粒子を製造するための方法を 示す。この剤形デザインは、持続性殼と遅延性放出膜との間の物理的または化学 的不適合性を改良する。本方法は、（１）持続性セルトラリン多粒子殻を調製し ；（２）その殻粒子の上に保護被覆を塗布し；（３）その第１の被覆上に第２の ｐＨ−感応性遅延性放出被覆を塗布することを含む。 持続性セルトラリン多粒子殼は、実施例７および８に記載したようにして製造 される。流動層プロセッサーを使用して、持続性殻粒子上に、５％の可塑化した ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔Opadry(登録商標)〕溶液を含有する溶液 を噴霧して、10％の被覆を塗布する。 上記と同様の流動層プロセッサーを使用して、遅延性放出被覆（典型的には、 被覆多粒子の最終重量の５％〜50％）を塗布する。遅延性放出被覆は、12．3％ のメタクリル酸コポリマー(Eudragit(登録商標)Ｌ30Ｄ-55)、6．2％のタルク、1 .5％のクエン酸トリエチルおよび80％の水を含有する懸濁液である。実施例 31 本実施例は、セルロースアセテートフタレート被覆を有するｐＨ始動空間的遅 延性プラス持続性セルトラリン被覆錠剤の製造法を示す。 セルトラリン持続性錠剤は、実施例4、9、16、17、19．20、21、22、23、24、 25、26および27におけるようにして製造される。ついで、持続性錠剤は、ＨＣＴ −60 Hi−Coater（登録商標）噴霧塗布装置(Freund Ind．Corp.，Tokyo)内でセ ルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）のアセトン溶液を噴霧塗布する。ＣＡ Ｐは、25（重量）％のジエチルフタレート（ＤＥＰ）で可塑化される。十分なＣ ＡＰを錠剤に噴霧塗布すると、乾燥後、未被覆錠剤層の重量に関して、5−50重 量％の最終被覆ポリマー重量を生ずる。実施例 32 本実施例は、バリヤーコートを有するｐＨ始動空間的遅延性ＣＡＰ被覆持続性 セルトラリン錠剤の製造法を示す。 持続性セルトラリン錠剤は、実施例4、9、16、17、19、20、21、22、23、24、 25、26および27に記載したようにして製造される。錠剤は、ＨＣＴ−６０Hi−Co aterを使用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ;Colorcon,Inc .)の水溶液で噴霧塗布される。このように、錠剤は、初期持続性錠剤重量に関し て、５重量％のＨＰＭＣバリヤーコートで被覆される。ついで、錠剤は、実施例 31に記載したように、）ＨＣＴ−６０Hi−Coaterで、セルロースアセテートフタ レート（ＣＡＰ）およびＤＥＰ可塑剤をさらに噴霧塗布される。十分なＣＡＰを 錠剤に噴霧すると、乾燥後、未被覆錠剤の重量に関して、最終被覆ポリマー重量 ５−５０重量％を生ずる。ＨＰＭＣ被覆は、持続性セルトラリンの錠剤とｐＨ感 応性ＣＡＰ被覆との間でバリヤーとしての役割を果たす。このバリヤーコートは 、例えば、胃の低いｐＨの環境において、セルトラリンの存在による錠剤内部の 局所的に高いｐＨによって潜在的に生ずるＣＡＰ被覆の早期溶解(または弱化)を 防止する。実施例 33 本実施例は、バリヤーコートを有するｐＨ始動空間的遅延性（アクリル系樹脂 で被覆された）プラス持続性セルトラリン錠剤の製造法を示す。 持続性セルトラリン錠剤は、実施例4、9、16、17、19、20、21、22、23、24、 25、26および27に記載したようにして製造される。持続性セルトラリン錠剤は、 ＨＣＴ−６０Hi−Coaterを使用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ ＰＭＣ）(Colorcon Inc.)の水溶液を噴霧塗布される。このように、錠剤は、初 期錠剤重量に関してＨＰＭＣの５重量％のバリヤーコートで被覆される。 被覆配合物は、表２８−１の配合に従い調製される。 被覆溶液は、Freund ＨＣＴ−３０Hi−Coaterを使用して、ＨＰＭＣ被覆持続 性セルトラリン錠剤に噴霧される。 塗布する合計アクリル系樹脂ポリマー重量は、セルトラリン持続性錠剤層の重 量の5−50％である。ＨＰＭＣ下塗りは、セルトラリンとｐＨ感応性アクリル系 樹脂被覆との間のバリヤーとしての役割を果たす。このバリヤーコートは、例え ば、胃の低いｐＨ環境において、セルトラリンの存在による錠剤内部の局所的に より高いｐＨによって潜在的に生ずるアクリル系樹脂被覆の早期溶解（または弱 化）を防止する。実施例 34 本実施例は、一時的に遅延性（水によって活性化される）プラス持続性セルト ラリン錠剤剤形の製造法を示す。 持続性セルトラリン錠剤は、実施例4、9、16、17、19、20、21、22、23、24、 25、26および27に記載したようにして製造される。ついで、これら錠剤は、例え ば、ＨＣＴ−３０、ＨＣＴ−６０またはＨＣＴ−１３０(Freund Inc)のような錠 剤被覆装置内で、水溶性および／または水崩壊可能な遅延層で被覆される。錠剤 は、ＨＰＭＣの水溶液で被覆され、被覆錠剤の最終重量の5−50％の最終被覆重 量とする。より重い被覆重量は、使用環境（胃腸管腔）にセルトラリン放出の開 始前により長い遅延を生ずる。遅延時間は、また、水溶性に乏しいポリマー(エ チルセルロース(ＥＣ)、セルロース酢酸塩(ＣＡ)、セルロースアセテートブチレ ートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。)の少量または中程度 の量を被覆配合物に配合することによっても長くなる。例えば、被覆配合物は、 95：5のＨＰＭＣ／ＥＣ〜50：50のＨＰＭＣ／ＥＣ、または、95：5のＨＰＭＣ／ ＣＡ〜50：50のＨＰＭＣ／ＣＡからなってもよい。このような混合ポリマー被 覆システムの場合には、水溶性のポリマーと水溶性に乏しいポリマーとの混合物 を溶解するために、溶剤組成を調整する必要があるかも知れない。例えば、アセ トン、エタノールおよび水の混合物を必要に応じ使用することができる。 使用環境において、本実施例の剤形は、セルトラリン放出において、遅延性を 示し、その間の時間、被覆ポリマーは、セルトラリン遅延性プラス持続性錠剤表 面から溶解する。遅延の後、セルトラリン持続性錠剤は、その配合されたセルト ラリンを１ｍｇ／時〜40ｍｇ／時の速度で放出する。実施例 35 本実施例は、半透過性非対称膜被覆によって取り囲まれたセルトラリン乳酸塩 を含有する錠剤殻を含む浸透性錠剤を製造するための方法を示す。錠剤殻は、医 薬品工業において標準的な装置を使用して製造した。13．8重量％のセルトラリ ン乳酸塩、１１重量％のＬ−アスパラギン酸、５重量％の酢酸カルシウム、29． 5重量％の微結晶セルロースおよび38．2重量％のフラクトースを含む錠剤殼成分 をブレンドし、ついで、ローラーコンパクターに通し、微粉砕した。この微粉砕 した材料を、ついで、2．5重量％のステアリン酸マグネシウムとブレンドし、慣 用的な錠剤プレス(KilianT-100)上で合計重量470ｍｇを有する錠剤を製造するた めに使用される最終ブレンド材料を形成した。側方ガス抜きパンコーター(ＬＤ ＣＳ-20,Vector Corp.)を使用し、（米国特許5,612,059に記載されているような ）半透過性非対称膜被覆を錠剤に塗布した。１０重量％のセルロースアセテート 398−10、2．5重量％のポリエチレングリコール3350、１５重量％の水および72 ．5重量％のアセトンを含む被覆溶液を錠剤に２０ｇ／分の速度で噴霧塗布して 、錠剤上の１０重量％被覆レベルを達成した。実施例 36 本実施例は、半透過性非対称膜被覆によって取り囲まれたセルトラリン乳酸塩 を含有する錠剤殼を含む浸透性錠剤を製造するための方法を示す。錠剤殼は、医 薬品工業において標準的な装置を使用して製造した。13．8重量％のセルトラリ ン乳酸塩、５重量％のグリセロールモノラウレート、１１重量％のＬ−アスパラ ギン酸、５重量％の酢酸カルシウム、２７重量％の微結晶セルロースおよび35． 7重量％のフラクトースを含む錠剤殼成分を使用して、錠剤殻を製造した。最初 に、湿潤造粒溶剤としてエタノール（95％）を使用して、１４重量％の微結晶セ ルロースでグリセロールモノラウレートを湿式造粒した。乾燥および微粉砕後、 湿潤顆粒を（残り、微結晶セルロースを含め）上記列挙した成分とブレンドし、 ついで、ローラーコンパクターに通し、微粉砕した。ついで、この微粉砕した材 料を2．5重量％のステアリン酸マグネシウムとブレンドし、慣用的な錠剤プレス (Kilian T−100)上で合計重量470ｍｇを有する錠剤を製造するために使用される 最終ブレンドした材料を形成した。側方ガス抜きパンコーター(ＬＤＣＳ−２０, Vector Corp.)を使用し、（米国特許5,612,059に記載されているような）半透過 性非対称膜被覆を錠剤に塗布した。被覆溶液は、１０重量％のセルロースアセテ ート398−10、2．5重量％のポリエチレングリコール3350、15重量％の水および7 2．5重量％のアセトンを含み、これを２０ｇ／分の速度で錠剤に噴霧被覆した。 １０重量％の被覆で錠剤の１バッチを製造し、２０重量％の被覆を有する錠剤の 第２のバッチを製造した。実施例 37 セルトラリン酢酸塩 セルトラリン塩基（製造例ＡＡの化合物、200．2ｍｇ）を5ｍｌの反応小ビン 内で酢酸エチル（200μｌ）に溶解させた。氷酢酸（41．２μｌ）を、絶えず攪 拌しつつ、セルトラリン塩基溶液に加えた。攪拌を促進するために、酢酸エチル のさらなる500μｌを加えた。反応混合物を室温で５時間造粒した。固体を濾過 し、酢酸エチル10ｍｌで洗浄し、ついで、減圧オーブン内で40℃で20時間乾燥さ せた。収率を測定すると、16％であった。ｍｐ126℃。実施例 38 セルトラリン酢酸塩 セルトラリン塩基（製造例ＡＡの化合物、200ｍｇ）を10ｍｌの反応小ビン内 でヘキザン（1．5ｍｌ）に溶解した。溶液を40℃まで加熱した。このセルトラリ ン塩基溶液に、氷酢酸（41．２μｌ)を加えた。反応混合物を室温まで冷却し、 ついで、１時間造粒した。固体を濾過し、減圧オーブン内で40℃で72時間乾燥さ せた。収率を測定すると、90％であった。ｍｐ．126℃。実施例 39 セルトラリン酢酸塩 水（1リットル）およびヘキサン（2．5リットル）の混合物中でセルトラリン 塩酸塩をスラリー化した。ＮａＯＨ（25％水溶液、35ｍｌ）を加えた。セルトラ リン塩基をヘキサン相へと分配させた。ヘキサン層を分離させた。水層をヘキサ ン（500ｍｌ）で２回抽出した。ヘキサン層を合わせた。セルトラリン塩基のヘ キサン溶液を50℃まで加熱した。セルトラリン塩基の溶液に氷酢酸（23ｍｌ）を 加えた。反応混合物を50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、室 温で一晩攪拌した。結晶を濾過し、合計250ｍｌのヘキサンで５回洗浄した。減 圧オーブン内で40℃で48時間固体を乾燥させた。収率は、89％であった。ｍｐ． 126℃。実施例 40 単結晶Ｘ線分析 典型的な結晶を探し、１Åデータセット（最大ｓｉｎθ／λ＝0．5）を、6300 Enterprise Lane，Madison，ＷＩ 53719−1173所在のSiemens Analytical Ｘ−ray System，Inc．製のSiemens Ｒ3ＲＡ／ｖ回折計で収集した。Ｘ線クリ ストログラフィーについての国際表(International Tables for Ｘ−ray Cry stallography.)（International Tables for X-ray Crystallography，Vol ．IV，pp．55，99，149 Birmingham: Kynoch Press，1974）から原子散乱因子 を採用した。結晶学的な計算は、全て、ＳＨＥＬＸＴＬ system（Ｇ．Ｍ．Sheld ric:k，ＳＨＥＬＸＴＬ User Manual，Nicolet Instrument Corp．5225 Verona Rd．Madison，ＷＩ 53711，1981）により促進された。回折計のデータは、全 て、室温で収集した。適切な結晶、データコレクションおよび詳細なパラメータ は、以下の表40−1にまとめて示す。 試験構造(trial structure)は、直接法によって得られた。この試験構造は、 日常的に改良された。ディファレンスマップ(difference map)は、２倍軸に位置 する少量の水を現した。詳細な推論は、この水のポピュレーションが0．25であ ることを示した。水素の位置は、可能な場合に計算した。メチル水素および窒素 上の水素は、ディファレンスフーリエ技術(difference Fourier techniques) によって 位置決めした。水上の水素は、位置決めされなかった。水素のパラメータは、構 造因子の計算に加えたが、詳細には推論されなかった。最小２乗法による詳細な 推論の最終サイクルにおいて計算されるシフトは、全て、それらの対応する標準 偏差の0．1未満であった。最終Ｒ指数は、8．97％であった。最終ディファレン スフーリエによれば、電子密度の欠損または誤配置は見つからなかった。 図１に示した詳細な構造は、前記ＳＨＥＬＸＴＬ User Manualに記載されて いるＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした。絶対配 置は、確定されなかった。 実施例 41 セルトラリン酢酸塩の浸透性錠剤 本実施例は、半透過性非対称膜被覆によって取り囲まれたセルトラリン酢酸塩 を含有する錠剤殼を含む浸透性錠剤を製造するための方法を示す。錠剤殻は、医 薬品工業において標準的な装置を使用して製造した。セルトラリン酢酸塩(14重 量％)、アスコルビン酸(50重量％)、ラクトース(20重量％)、微結晶セルロース （15重量％）およびポリエチレングリコールステアリルエーテル(１重量％、Myr j 52，Sigma Chemical，St．Louis，ＭＯ）を含む錠剤殻成分を、乳鉢および 乳棒を使用して、ブレンドした。ブレンドした材料を使用して、シングルステー ション錠剤プレス(F-press)上で合計重量470ｍｇを有する錠剤を製造した。側方 ガス抜きパンコーター(ＬＤＣＳ．20 Vector Corp.，675 44th St．Marion，Ｉ Ａ52302)を使用して、半透過性非対称膜被覆（米国特許No.5,612,059に記載され ているようにして、この特許の教示は、参考とすることによって、本明細書に組 み込む。）を錠剤に塗布した。被覆溶液は、エチルセルロースＳ−100(6重量％) 、ポリエチレングリコール3350(4重量％)、水（10重量％）およびアセトン（80 重量％）を含み、錠剤上の10重量％が達成されるまで、この被覆溶液を20g／分 の速度で錠剤に噴霧被覆した。実施例 42 本実施例は、セルトラリンが胃の後方で主として放出されるようにデザインさ れた遅延性剤形を製造するのに使用される多粒子を製造するための方法を示す。 本方法は、（１）未被覆セルトラリン酢酸塩多粒子殼を調製し、（２）その殼粒 子上に保護被覆を塗布し、（３）第１の被覆上に第２のｐＨ感応性遅延性放出被 覆することを含む。 薬剤を含有する多粒子殼は、ローターインサート(Model ＧＰＣＧ-1，Glatt Air Technique，Ramsey ＮＪ 07446)を有する流動層プロセッサーを使用して 調製される。ローターボウルに、最初に、セルトラリン薬剤（セルトラリン酢ル トラリン乳酸塩またはセルトラリンアスパラギン酸塩のような）400ｇＡを充填 し、5％のポリ(エチルアクリレート、メチルアクリレート)(Eudragit(登録商標) ＮＥ-30-Ｄ)、5％の可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセルロース （Opadry(登録商標)，Colorcon，West Point，ＰＡ 19486）および90％の水を含 有する結合剤溶液を、平均殻顆粒寸法約250μｍが達成されるまで、回転層に噴 霧する。 ローターインサートを有する同流動層プロセッサー内の未被覆殻粒子上に、5 ％の可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセルロース(Opadry(登録商標))溶液 を含有する結合剤溶液を噴霧して、被覆10％を塗布する。この中間被覆は、最終 遅延性放出被覆の殻粒子に対する接着性を高める。 遅延性放出被覆(遅延性放出基準に合致するために、典型的には、5％−50％を 必要とする。)は、上記のような同流動層プロセッサーを使用して塗布される。 遅延性放出被覆は、12．3％のメタクリル酸コポリマー(Eudragit(登録商標)L-30 D-55，Rohm ＧＭＢＨ，Darmstadt，Germany;Ｕ.Ｓ．Office;Somerset,ＮＪ)、6 ．2％のタルク、1．5％のクエン酸トリエチルおよび80％の水を含有する懸濁液 である。最終生成物は、平均粒子寸法約300μｍを有する粒子を含む遅延性放出 多粒子である。実施例 43 セルトラリンＬ−乳酸塩 セルトラリン塩基（製造例ＡＡの化合物，1．0ｇ）を10ｍｌのコニカル反応小 ビン内で酢酸エチル（200μｌ）に溶解させた。Ｌ−乳酸（固体、68．5ｍｇ）を 別個に酢酸エチル（100μｌ）に溶解させた。マグネチックスターラーによる一 定の攪拌下、Ｌ−乳酸溶液をセルトラリン塩基溶液に加えた。Ｌ−乳酸溶液のセ ルトラリン塩基溶液への添加の完了後約２分間以内に沈殿が観測された。反応混 合物を室温で一晩（18時間）造粒させた。沈殿を濾過し、１ｍｌの酢酸エチルで 固体を濯いだ。固体は、減圧オーブン内で40℃で20時間乾燥させた。乾燥させた 固体は、セルトラリンのＬ−乳酸塩と特性決定および同定された。収率を測定す ると、72％であった。ｍｐ．153℃。実施例 44 セルトラリンＬ−乳酸塩 セルトラリン塩基(製造例ＡＡの化合物、1．0ｇ)を50ｍｌの丸底フラスコ内の 酢酸エチル（20ｍｌ）に溶解させ、その溶液を40℃まで加熱した。Ｌ−乳酸(342 . 5ｍｇ)を別個に酢酸エチル（5ｍｌ）に溶解させた。マグネチックスターラーで 絶えず攪拌しつつある丸底フラスコ内の溶液に、Ｌ−乳酸溶液を少量ずつ小分け して加えた。Ｌ−乳酸溶液の添加の完了後、反応混合物を40℃で２時間攪拌した 。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。5ｍｌの酢酸エチル で固体を洗浄し、ついで、減圧下40℃で24時間乾燥させた。乾燥させた固体は、 セルトラリンのＬ−乳酸塩と同定された。収率を計算すると、86％であった。ｍ ｐ．153℃。実施例 45 セルトラリンＬ−乳酸塩 セルトラリン塩基（10ｇ）を500ｍｌの丸底フラスコ内でイソプロパノール（1 50ｍｌ）に溶解させ、この溶液を40℃まで加熱した。Ｌ−乳酸（3．4ｇ）を別個 に酢酸エチル（25ｍｌ）に溶解させた。マグネチックスターラーで絶えず攪拌し つつある丸底フラスコ内の溶液に、Ｌ−乳酸溶液を少量ずつ小分けして加えた。 Ｌ−乳酸溶液の添加が完了した後、反応混合物を40℃で４時間攪拌した。反応混 合物を、ついで、室温まで冷却し、固体を濾過した。50ｍｌのヘキサンで固体を 洗浄し、ついで、減圧下、40℃で48時間乾燥させた。乾燥させた固体は、セルト ラリンのＬ−乳酸塩と同定された。収率を計算すると、94％であった。ｍｐ．15 3℃。実施例 46 セルトラリンＬ−乳酸塩 セルトラリンマンデル酸塩（750グラム）を水（3．9リットル）および酢酸エ チル（3．9リットル）の混合物中でスラリー化した。スラリーを15℃まで冷却し た。ＮａＯＨ（25％水溶液、250ｍｌ）を加えると、ｐＨ９．６の溶液を生じた 。セルトラリンの遊離塩基を分離する酢酸エチル層に分配した。水層をさらなる 3.4リットルの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を3．9リットルの 水で洗浄した。セルトラリン塩基を含有する酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、濾 過すると、溶液は透明となった。この溶液に、Ｌ−乳酸（155ｇ）を加えた。反 応混合物を室温で20時間造粒した。固体を濾過し、酢酸エチル（各回400ｍｌ） で４回洗浄した。減圧下、40℃で結晶を一晩乾燥させた。収率を計算すると、84 ％で あった。ｍｐ．153℃。実施例 47 セルトラリンＬ−乳酸塩 セルトラリン塩酸塩（300ｇ）を水（３リットル）および酢酸エチル（1リット ル）の3：1混合物中でスラリー化した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液ほぼ１リッ トルの添加によって、スラリーのｐＨを8．0に調整した。セルトラリンの遊離塩 基を酢酸エチル相へと分配した。２相溶液を攪拌することなく一晩放置すること によって、２つの相を完全に分離させた。ついで、酢酸エチル層を分離し、脱イ オン水３リットルで２回洗浄して、クロライドイオンを除去した。セルトラリン 塩基を含有する最終酢酸エチル層を減圧下300ｍｌまで濃縮して、残留水を除去 した。セルトラリン塩基を含有する酢酸エチル溶液を40℃まで加熱した。Ｌ−乳 酸を酢酸エチルに溶解して、7．5Ｍ溶液を形成した。乳酸溶液を、絶えず攪拌し つつ、少量ずつ小分けしてセルトラリン塩基溶液に添加した。混合物を攪拌し、 一晩（16〜20時間）造粒した。結晶を濾過し、等体積（各200ｍｌ）の酢酸エチ ルで４回洗浄した。結晶は、減圧オーブン内で40℃で一晩乾燥した。収率は、97 ％であった。ｍｐ．153℃。実施例 48 単結晶Ｘ線分析 典型的な結晶を探し、１Åデータセット(最大ｓｉｎθ／λ＝0.5)を、Siemens Ｒ3ＲＡ／ｖ回折計で収集した。Ｘ線クリストログラフィーについての国際表（ International Tables for X-ray Crystallography，Vol．IV Kynoch Pres s Birmingham，1974，pp.55，99，149）から原子散乱因子を採用した。結晶学的 な計算は、全て、ＳＨＥＬＸＴＬ（Ｇ．Ｍ．Sheldrick， ＳＨＥＬＸＴＬ Use r Manual，Nicolet Instrument Corp．5225 Verona Rd．Madison，ＷＩ 53711， 1981参照）システムにより促進された。回折計のデータは、全て、室温で収集し た。適切な結晶、データコレクションおよび詳細なパラメータは、表48−1にま とめて示す。 試験構造は直接法によって得られた。この試験構造は、日常的に改良された。 可能な場合には、水素の位置を計算した。メチル水素；および、窒素および酸素 上の水素は、ディファレンスフーリエ技術によって位置決めした。水素パラメー タを構造因子に加えたが、詳細には推論されなかった。最少２乗法による詳細な 推論の最終サイクルで計算されるシフトは、全て、それらの対応する標準偏差の 0．1％未満であった。最終Ｒ指数は、5．49％であった。最終ディファレンスフ ーリエにより、電子密度の欠損または誤配置は見られなかった。 図３に示した詳細な構造は、ＳＨＥＬＴＸＬ プロッティングパッケージを使 用してプロットした。絶対配置は、Ibers and Hamiltonの方法(Hamilton，Acta Crys.，1965，18，502．510およびIbers et al.,Acta Crys.，1964，17，781-78 2)によって測定した。Ｘ線絶対配置は、Ｌ−乳酸塩配置と合致した。原子座標を 表４８−２に記載する。 実施例 49 セルトラリンＬ−乳酸塩の浸透性錠剤 本実施例は、半透過性非対称被覆によって取り囲まれたセルトラリンＬ−乳酸 塩を含有する錠剤殼を含む浸透性錠剤を製造するための方法を示す。錠剤殻は、 医薬品工業において標準的な装置を使用して製造した。セルトラリンＬ乳酸塩(1 3．8重量％)、Ｌ−アスパラギン酸(11重量％)、酢酸カルシウム(５重量％)、微 結晶セルロース（29．5重量％）およびフラクトース（38．2重量％）を含む錠剤 殻成分をブレンドし、ついで、ローラーコンパクターに通し、微粉砕した。この 微粉砕した材料を、ついで、2．5重量％のステアリン酸マグネシウムとブレンド して、慣用的な錠剤プレス(Kilian T-100)上で合計重量470ｍｇを有する錠剤を 製造するために使用する最終ブレンドした材料を形成した。（米国特許Ｎｏ．5 ，612，059に記載されているような。この特許の教示は、参考とすることによっ て本明細書に含む。）半透過性非対称膜被覆を、側方ガス抜きパンコーター（Ｌ ＤＣＳ−２０，Vector，Corp．675 44th St．Marison，ＩＡ52302）を使用して 、錠剤に塗布した。10重量％のセルロースアセテート398−10、2．5重量％のポ リエチレングリコール3350、15重量％の水および72．5重量％のアセトンを含む 被覆溶液を速度20ｇ／分で錠剤に噴霧被覆して、錠剤上の10重量％の被覆レベル を達成した。実施例 50 セルトラリンＬ−乳酸塩の浸透性錠剤 本実施例は、半透過性非対称膜被覆によって取り囲まれたセルトラリンＬ−乳 酸塩を含有する錠剤殼を含む浸透性錠剤を製造するための方法を示す。錠剤殼は 、医薬品工業において標準的な装置を使用して製造した。錠剤殻は、以下のよう にして製造した：湿潤造粒溶剤としてエタノールを使用し、グリセロールモノラ ウレート（５重量％）を微結晶セルロース（14重量％）とともに湿式造粒した。 乾燥および微粉砕後、湿潤顆粒をセルトラリンＬ乳酸塩(13.8重量％)、Ｌ−アス パラギン酸(11重量％)、酢酸カルシウム(５重量％)、微結晶セルロース（さらな る13重量％）およびフラクトース（35．7重量％）とブレンドした。全ての成分 を加えた後、その顆粒をローラーコンパクターに通し、微粉砕した。微粉砕 した材料をステアリン酸マグネシウム（2．5重量％）とブレンドして、慣用的な 錠剤プレス（Kilian Ｔ−100，Kilian ＆ Co.，415 Sargon Way Unit 1, Horsharn，ＰＡ 19044）上で合計重量470ｍｇを有する錠剤を製造するために使 用する最終的にブレンドした材料を形成した。（米国特許No．5,612,059に記載 されているような）半透過性非対称膜被覆を、側方ガス抜きパンコーター（ＬＤ ＣＳ−20，Vector Corp.）を使用して、錠剤に塗布した。10重量％のセルロー スアセテート398−10、2．5重量％のポリエチレングリコール3350、15重量％の 水および72．5重量％のアセトンを含む被覆溶液を20ｇ／分の速度で錠剤上に噴 霧被覆した。10重量％の被覆で錠剤の１バッチを製造し、20重量％の被覆を有す る錠剤の第２のバッチを製造した。実施例 51 セルトラリンＬ−乳酸塩の封入された溶液剤形 セルトラリンＬ−乳酸塩の溶液をCapmul ＭＣＭ（登録商標）(カプリル酸お よびカプリン酸のモノ−およびジグリセリド，Abitec Corporation，Columbus ，Ohio 43219)中、濃度75ｍｇＡ／ｍｌで調製する。この溶液を充填体積0．67 ｍｌでソフトゼラチン内に封入すると、単位用量50ｍｇＡを生ずる。実施例 52 セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩 セルトラリン遊離塩基（製造例ＡＡの化合物、200．3ｍｇ）を酢酸エチル（80 0μｌ、前もって、水で飽和させた）に溶解させた。Ｌ−アスパラギン酸（95．5 3ｍｇ）を酢酸エチル（3ｍｌ、前もって、水で飽和させた。）に懸濁させた。ア スパラギン酸懸濁液をセルトラリン遊離塩基溶液に加えた。反応混合物を24時間 攪拌した。固体を濾過し、水で飽和させた酢酸エチルで洗浄し、ついで、減圧オ ーブン内で40℃で48時間乾燥させた。セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の収率 は96．4％であった。ｍｐ．247℃。製造例 ＡＡ セルトラリン遊離塩基 セルトラリン塩酸塩（2．5グラム）を水（１リットル）に溶解させた。この溶 液に、１ＮのＮａＯＨの要求量を加え、溶液のｐＨを8．0に調整した。生成す る固体を濾過し、脱イオン水（固体のグラム当たり50ｍｌ）で洗浄した。固体を 減圧オーブン内で40℃で48時間乾燥させた。収率は、98％であった。ｍｐ．67℃ 。製造例 ＢＢ セルトラリン遊離塩基 セルトラリン塩酸塩（300ｇ）を水（３リットル）および酢酸エチル（１リッ トル）の3：1混合物中でスラリー化した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液ほぼ１リ ットルを加えることにより、スラリーのｐＨを8．0に調整した。セルトラリンの 遊離塩基を酢酸エチル相に分配した。２相溶液を、攪拌することなく、一晩放置 することによって、２つの相を完全に分離させた。ついで、酢酸エチル層を分離 し、３リットルの脱イオン水で２回洗浄し、クロライドイオンを除去した。セル トラリン塩基を含有する最終酢酸エチル層を減圧下で300ｍｌまで濃縮し、残留 水を除去した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年７月５日（１９９９．７．５） 【補正内容】 請求の範囲 １． 哺乳動物に経口投与するのに適した持続性剤形であって、セルトラリンま たはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、 その剤形が使用環境に0.8ｍｇＡ／時／ｋｇを上回らない速度でセルトラリン を放出し、前記使用環境が、哺乳動物の胃腸管であるか；または、酢酸塩緩衝液 ｐＨ4．0であり、NaCl中0．075Ｍであるインビトロ試験であるが、 ただし、前記剤形が、（１）前記使用環境に入るのに続く最初の１時間以内に 、その中に含有されるセルトラリンの70％以下を放出し、（２）少なくとも0．0 2ｍｇＡ／時／ｋｇの速度でセルトラリンを放出する剤形。 ２． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項１に記載の剤形。 ３． 前記咄哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の剤形。 ４． 持続性期間の間、実質的に無傷のまま残るマトリックス錠剤の形の、請求 項１に記載の剤形。 ５． 崩壊するマトリックス錠剤の形の、請求項１に記載の剤形。 ６． セルトラリンの放出を遅らせるポリマーで一部被覆されたマトリックス錠 剤の形の、請求項１に記載の剤形。 ７． 浸透性錠剤の形の、請求項１に記載の剤形。 ８． 膜被覆ヒドロゲル錠剤の形の、請求項１に記載の剤形。 ９． 多粒子である、請求項１に記載の剤形。 10． 膜被覆拡散基体のカプセル、錠剤または多粒子の形の、請求項１に記載の 剤形。 11． 哺乳動物に投与するのに適した持続性剤形であって、セルトラリンまたは その薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、 その剤形が、使用環境に40ｍｇＡ／時を上回らない速度でセルトラリンを放出 し、前記使用環境が、哺乳動物の胃腸管であるか；または、酢酸緩衝液ｐＨ4．0 であり、NaCl中で0．075Ｍであるインビトロ試験媒体であるが、 ただし、前記剤形が、（１）前記使用環境に入るのに続く最初の１時間以内に 、その中に含有されるセルトラリンの70％以下を放出し、（２）少なくとも１ｍ ｇＡ／時の速度でセルトラリンを放出する剤形。 12． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項11に記載の剤形。 13． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項11に記載の剤形。 14． 持続性期間の間、実質的に無傷のまま残るマトリックス錠剤の形の、請求 項11に記載の剤形。 15． 崩壊するマトリックス錠剤の形の、請求項11に記載の剤形。 16． セルトラリンの放出を遅らせるポリマーで一部被覆されたマトリックス錠 剤の形の、請求項11に記載の剤形。 17． 浸透性錠剤の形の、請求項11に記載の剤形。 18． 膜被覆ヒドロゲル錠剤の形の、請求項11に記載の剤形。 19． 多粒子である、請求項11に記載の剤形。 20． 膜被覆拡散基体の錠剤または多粒子の形の、請求項11に記載の剤形。 21． 哺乳動物に経口投与するのに適した持続性剤形であって、セルトラリンま たはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、ｐ Ｈ4．0の0．075ＭのＮａＣｌの900ｍｌ酢酸塩緩衝液を入れたＵＳＰ−２装置内 で溶解試験する時に、その剤形がインビトロで40ｍｇＡ／時未満の速度でセルト ラリンを放出し、以下のように、 （１）前記剤形が持続性錠剤または非崩壊持続性カプセルである場合に、前記Ｕ ＳＰ−２装置が50ｒｐｍで攪拌するパドルを備え、 （２）前記剤形が多粒子である場合に、前記ＵＳＰ−２装置が、100ｒｐｍで攪 拌するパドルを備えるが、 ただし、前記剤形が、（ａ）試験開始に続く最初の１時間以内に、その中に含 有されるセルトラリンの70％以下を放出し、（ｂ）少なくとも１ｍｇＡ／時の速 度 でセルトラリンを放出する剤形。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 (31)優先権主張番号 ６０／０５１，４２０ (32)優先日 平成９年７月１日(1997．7．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５１，４９８ (32)優先日 平成９年７月１日(1997．7．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 フリードマン，ハイラー・ルイス アメリカ合衆国ヴァーモント州05301，ブ ラットルボロ，ボックス 1623 (72)発明者 シャンカー，ラヴィ・マイソアー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，メリディアン・ストリート・エ クステンション 600，ナンバー 816 (72)発明者 ハービッグ，スコット・マックス アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，ヘリテイジ・ロード 39 (72)発明者 フリーセン，ドウェイン・トーマス アメリカ合衆国オレゴン州97702，ベンド, カーラント・ウェイ 60779 (72)発明者 ウエスト，ジェームズ・ブレアー アメリカ合衆国オレゴン州97701，ベンド, ホワイトウィング・コート 6327

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1． 哺乳動物に経口投与するのに適した持続性剤形であって、セルトラリンま たはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、 その剤形が使用環境に0.8ｍｇＡ／時／ｋｇを上回らない速度でセルトラリン を放出するが、 ただし、前記剤形が、（１）前記使用環境に入るのに続く最初の１時間以内に 、その中に含有されるセルトラリンの70％以下を放出し、（２）少なくとも0．0 2ｍｇＡ／時／ｋｇの速度でセルトラリンを放出する剤形。 2． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項１に記載の剤形。 3． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の剤形。 4． 持続性期間の間、実質的に無傷のまま残るマトリックス錠剤の形の、請求 項１に記載の剤形。 5． 崩壊するマトリックス錠剤の形の、請求項１に記載の剤形。 6． セルトラリンの放出を遅らせるポリマーで一部被覆されたマトリックス錠 剤の形の、請求項１に記載の剤形。 7． 浸透性錠剤の形の、請求項１に記載の剤形。 8． 膜被覆ヒドロゲル錠剤の形の、請求項１に記載の剤形。 9． 多粒子である、請求項１に記載の剤形。 10． 膜被覆拡散基体のカプセル、錠剤または多粒子の形の、請求項１に記載の 剤形。 11． 哺乳動物に投与するのに適した持続性剤形であって、セルトラリンまたは その薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、 その剤形が、使用環境に40ｍｇＡ／時を上回らない速度でセルトラリンを放出 するが、 ただし、前記剤形が、（１）前記使用環境に入るのに続く最初の１時間以内に 、その中に含有されるセルトラリンの70％以下を放出し、（２）少なくとも1ｍ ｇＡ／時の速度でセルトラリンを放出する剤形。 12． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項11に記載の剤形。 13． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項11に記載の剤形。 14． 持続性期間の間、実質的に無傷のまま残るマトリックス錠剤の形の、請求 項11に記載の剤形。 15． 崩壊するマトリックス錠剤の形の、請求項11に記載の剤形。 16． セルトラリンの放出を遅らせるポリマーで一部被覆されたマトリックス錠 剤の形の、請求項11に記載の剤形。 17． 浸透性錠剤の形の、請求項11に記載の剤形。 18． 膜被覆ヒドロゲル錠剤の形の、請求項11に記載の剤形。 19． 多粒子である、請求項11に記載の剤形。 20． 膜被覆拡散基体の錠剤または多粒子の形の、請求項11に記載の剤形。 21． 哺乳動物に経口投与するのに適した持続性剤形であって、セルトラリンま たはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、ｐ Ｈ4．0の0．075ＭのＮａＣｌの900ｍｌ酢酸塩緩衝液を入れたＵＳＰ−２装置内 で溶解試験する時に、その剤形がインビトロで40ｍｇＡ／時未満の速度でセルト ラリンを放出し、以下のように、 （１）前記剤形が持続性錠剤または非崩壊持続性カプセルである場合に、前記Ｕ ＳＰ−２装置が50ｒｐｍで攪拌するパドルを備え、 （２）前記剤形が多粒子である場合に、前記ＵＳＰ−２装置が、100ｒｐｍで攪 拌するパドルを備えるが、 ただし、前記剤形が、（ａ）試験開始に続く最初の１時間以内に、その中に含 有されるセルトラリンの70％以下を放出し、（ｂ）少なくとも１ｍｇＡ／時の速 度でセルトラリンを放出する剤形。 22． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項21に記載の剤形。 23． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項21に記載の剤形。 24． 持続性期間の間、実質的に無傷のまま残るマトリックス錠剤の形の、請求 項21に記載の剤形。 25． 崩壊するマトリックス錠剤の形の、請求項21に記載の剤形。 26． セルトラリンの放出を遅らせるポリマーで一部被覆されたマトリックス錠 剤の形の、請求項21に記載の剤形。 27． 浸透性錠剤の形の、請求項21に記載の剤形。 28． 膜被覆ヒドロゲル錠剤の形の、請求項21に記載の剤形。 29． 多粒子である、請求項21に記載の剤形。 30． 膜被覆拡散基体の錠剤または多粒子の形の、請求項21に記載の剤形。 31． 哺乳動物に経口投与するのに適した一時遅延性プラス持続性剤形であって 、セルトラリンまたはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリ ヤーとを含み、 その剤形が、前記哺乳動物による摂取に続き、初期遅延期間３時間以内の間、 1ｍｇＡ／時未満の速度で、セルトラリンを前記哺乳動物の胃腸管内へと放出し ； その後、その剤形が、1ｍｇＡ／時〜40ｍｇＡ／時の速度で、セルトラリンを 放出するが、ただし、前記剤形が、前記遅延期間の後の最初の１時間以内にその 中に含有されるセルトラリンの70％以下を放出する剤形。 32． 前記遅延期間が、２時間以内である、請求項３１に記載の剤形。 33． 前記遅延期間に続く放出の速度が、1ｍｇＡ／時〜30ｍｇＡ／時である、 請求項31に記載の剤形。 34． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項31に記載の剤形。 35． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項31に記載の剤形。 36． 哺乳動物に投与するのに適した一時遅延性プラス持続性剤形であり、前記 剤形が、３時間以内の初期一時遅延期間を有する剤形であって、セルトラリンま たはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、ｐ Ｈ4．0の0．075ＭのＮａＣｌの900ｍｌ酢酸塩緩衝液を入れたＵＳＰ−２装置 内で、インビトロで溶解試験する時に、その剤形が、 前記遅延期間に相当する期間、1ｍｇＡ／時未満の速度でセルトラリンを放出 し、その後、 1ｍｇＡ／時〜40ｍｇＡ／時の速度でセルトラリンを放出するが、ただし、そ の剤形が、前記遅延に続く最初の１時間以内にその中に含有される残りのセルト ラリンの70％以下を放出する剤形。 37． 前記遅延期間が、２時間以内である、請求項36に記載の剤形。 38． 前記遅延期間に続く放出速度が、1ｍｇＡ／時〜30ｍｇＡ／時である、請 求項36に記載の剤形。 39． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項36に記載の剤形。 40． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項36に記載の剤形。 41． 錠剤の形の、請求項36に記載の剤形。 42． 多粒子である、請求項36に記載の剤形。 43． 哺乳動物に経口投与するのに適した空間的に遅延性プラス持続性の剤形で あって、セルトラリンまたはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な キャリヤーとを含み、 その剤形が、前記哺乳動物による摂取に続き、前記哺乳動物の胃に1ｍｇＡ／ 時未満の速度でセルトラリンを放出し、 その剤形が、前記哺乳動物の小腸を通過した後、1ｍｇＡ／時〜40ｍｇＡ／時 の速度で持続的に放出されるが、 ただし、前記剤形が、前記哺乳動物の小腸を通過した後、最初の１時間以内に 、その中に含有されるセルトラリンの70％以下を放出する剤形。 44． 持続性の開始が、ｐＨ始動である、請求項43に記載の剤形。 45． 胃のｐＨでのセルトラリンの放出を防止するが、小腸のｐＨでセルトラリ ンに対して透過性であるポリマーで被覆された持続性剤形を含む、請求項44に記 載の剤形。 46． 前記持続性剤形が、多粒子である、請求項44に記載の剤形。 47． 前記持続性剤形が、錠剤である、請求項44に記載の剤形。 48． 酵素始動である、請求項43に記載の剤形。 49． その孔内部に取込まれた疎水性液体を有する膜で被覆された持続性剤形を 含み、前記疎水性液体が、水およびセルトラリンに対して実質的に不透過性であ るが、酵素による分解を通して、前記剤形が小腸管腔内の環境に移動する時に、 前記膜が、水およびセルトラリンに対して実質的に透過性となるように、変化さ せることのできる、請求項48に記載の剤形。 50． 前記持続性剤形が、多粒子である、請求項48に記載の剤形。 51． 前記持続性剤形が、マトリックスである、請求項48に記載の剤形。 52． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項43に記載の剤形。 53． 前期哺乳動物が、ヒトである、請求項43に記載の剤形。 54． 哺乳動物に経口投与するのに適した持続性ｐＨ−始動剤形であり、前記剤 形が、持続性の開始に先立って初期遅延期間を有する剤形であって、セルトラリ ンまたはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み 、その剤形が、ＵＳＰ−２装置内でインビトロで試験する時に、 0．1ＮのＨＣｌにセルトラリンを１時間に1ｍｇＡ／時未満の速度で放出し、 その後、 1％のポリソルベート80を含有するｐＨ6.8のリン酸塩緩衝液に1ｍｇＡ／時〜4 0ｍｇＡ／時の速度でセルトラリンを放出するが、ただし、その剤形が、その中 に含有される残りのセルトラリンの70％以下を前記遅延に続く最初の１時間以内 に放出する剤形。 55． 前記ＨＣｌへのセルトラリンの放出を1ｍｇＡ／時を上回る速度で防止す るが、前記リン酸塩緩衝液中のセルトラリンに対して透過性であり、セルトラリ ンの持続性を許容するポリマーを含む被覆で被覆された持続性剤形を含む、請求 項54に記載の剤形。 56． 前記持続性剤形が、多粒子である、請求項55に記載の剤形。 57． 前記持続性剤形が、錠剤である、請求項55に記載の剤形。 58． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項54に記載の剤形。 59． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項54に記載の剤形。 60． 哺乳動物に経口投与するのに適した持続性酵素始動の剤形であり、前記剤 形が、持続性の開始に先だって初期遅延期間を有する剤形であって、セルトラリ ンまたはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み 、その剤形が、ＵＳＰ装置内でインビトロで試験する時に、 0．1ＮのＨＣｌ中へセルトラリンを１時間の期間に1ｍｇＡ／時未満の速度で 放出し、その後、 1％ポリソルベート80を含有し、前記持続性の開始を始動するのに適した酵素 の存在で、ｐＨ6．8のリン酸塩緩衝液中へ、1ｍｇＡ／時〜40ｍｇＡ／時の速度 でセルトラリンを放出するが、ただし、その剤形が、前記遅延に続く最初の１時 間以内に、その中に含有される残りのセルトラリンの70％以下を放出する剤形。 61． その孔に取込まれた疎水性液体を有する膜で被覆された持続性剤形を含み 、前記疎水性液体が、前記酸中の水およびセルトラリンに対して実質的に不透過 性であるが、前記緩衝液中で、前記酵素の存在での酵素による分解により、前記 膜が、水およびセルトラリンに対して、実質的に透過性となるように変化させる ことのできる剤形。 62． 前記持続性剤形が、多粒子である、請求項60に記載の剤形。 63． 前記持続性剤形が、錠剤である、請求項60に記載の剤形。 64． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項60に記載の剤形。 65． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項60に記載の剤形。 66． 哺乳動物に経口投与するのに適した持続性剤形であって、セルラリンまた はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリヤーとを含み、その 剤形が、前記哺乳動物に経口投与する時に、最大のセルトラリン血漿濃度Ｃmax を生じ、これが、等しい用量のセルトラリンを即放性の丸薬の形で経口投与する 時に測定されるＣmaxの80％未満であるが、ただし、前記持続性剤形が、（１） 摂取に続く最初の１時間内に、その中に含有されるセルトラリンの70％以下を放 出し、（２）セルトラリンを少なくとも1ｍｇＡ／時の速度で放出する剤形。 67． 相対的にＣmaxほど多量に減少しない全血薬剤暴露を生ずる、請求項66に 記載の剤形。 68． 前記セルトラリンが、セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩、セル トラリンアスパラギン酸塩、セルトラリン酢酸塩またはセルトラリン乳酸塩とし て存在する、請求項66に記載の剤形。 69． 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項66に記載の剤形。 70． 錠剤の形の、請求項66に記載の剤形。 71． 多粒子である、請求項66に記載の剤形。 72． 持続性の開始に先立って、３時間以内の遅延期間を示す遅延性プラス持続 性の剤形であり、前記剤形が、前記遅延期間の間、1ｍｇＡ／時以下の速度でセ ルトラリンを放出する請求項66に記載の剤形。 73． 前記遅延が、時間的である、請求項72に記載の剤形。 74． 前記遅延が、空間的である、請求項72に記載の剤形。 75． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項１に記載の持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効量を投与する ことを含む方法。 76． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項11に記載の持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効量を投与する ことを含む方法。 77． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項21に記載の持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効量を投与する ことを含む方法。 78． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項31に記載の遅延性プラス持続性経口剤形中でセルトラリンの治療学的に有 効量を投与することを含む方法。 79． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項36に記載の遅延性プラス持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効 量を投与することを含む方法。 80． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項43に記載の遅延性プラス持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効 量を投与することを含む方法。 81． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項54に記載の遅延性プラス持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効 量を投与することを含む方法。 82． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項60に記載の遅延性プラス持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効 量を投与することを含む方法。 83． 精神病、早漏、薬品依存症、月経前の気分変調または肥満症を処置するた めの方法であって、ヒト患者を含め、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 請求項66に記載の遅延性プラス持続性経口剤形でセルトラリンの治療学的に有効 量を投与することを含む方法。 84． セルトラリン酢酸塩。 85． 図１のＸ線結晶構造を有する請求項84に記載のセルトラリン酢酸塩。 86． セルトラリン酢酸塩・１／４水和物。 87． 請求項84に記載のセルトラリン酢酸年塩と、薬学的に許容可能なキャリヤ ーまたは希釈剤とを含む医薬組成物。 88． 請求項85に記載のセルトラリン酢酸塩と、薬学的に許容可能なキャリヤ ーまたは希釈剤とを含む医薬組成物。 89． 請求項86に記載のセルトラリン酢酸塩・１／４水和物と、薬学的に許容可 能なキャリヤーまたは希釈剤とを含む医薬組成物。 90． セルトラリンＬ−乳酸塩。 91． 図３のＸ線結晶構造を有する請求項90に記載のセルトラリンＬ−乳酸塩。 92． 請求項90に記載のセルトラリンＬ−乳酸塩と、薬学的に許容可能なキャリ ヤーまたは希釈剤とを含む医薬組成物。 93． 請求項91に記載のセルトラリンＬ−乳酸塩と、薬学的に許容可能なキャリ ヤーまたは希釈剤とを含む医薬組成物。 94． セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩。 95． 請求項11に記載のセルトラリンＬ−アスパラギン酸塩と、薬学的に許容可 能なキャリヤーまたは希釈剤とを含む医薬組成物。 96． 食欲不振、インパルス障害、爪かみ、月経前症候群、分裂病タイプの精神 病性障害、炎症性障害、運動過剰の免疫系障害および薬品依存症の１つ以上の病 気または状態に苦しむ対象における、食欲不振、インパルス障害、爪かみ、月経 前症候群、分裂病タイプの精神病性障害、炎症性障害、運動過剰の免疫系障害お よび薬品依存症から選択される病気または状態を処置するための方法であって、 前記対象に、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩またはセルトラリン Ｌ−アスパラギン酸塩の有効量を投与することを含む方法。 97． セルトラリン酢酸塩が投与される、請求項96に記載の方法。 98． セルトラリンＬ−乳酸塩が投与される、請求項96に記載の方法。 99． 精神的に抑圧された対象の精神的抑圧を処置するための方法であって、前 記対象に、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩またはセルトラリンＬ −アスパラギン酸塩の有効量を投与することを含む方法。 100． セルトラリン酢酸塩が投与される、請求項99に記載の方法。 101． セルトラリンＬ−乳酸塩が投与される、請求項99に記載の方法。 102． 不安関連障害に苦しむ対象における不安関連障害を処置するための方法 であっで、前記対象に、セルトラリン酢酸塩、セルトラリンＬ−乳酸塩またはセ ルトラリンＬ−アスパラギン酸塩の有効量を投与することを含む方法。 103． 前記不安関連障害が強迫障害である、請求項102に記載の方法。 104． セルトラリン酢酸塩が投与される、請求項103に記載の方法。 105． セルトラリンＬ−乳酸塩が投与される、請求項103に記載の方法。 106． セルトラリン酢酸塩を製造するための方法であって、セルトラリンの塩 を、適当な溶剤の存在で、塩基と反応させて、セルトラリン遊離塩基を形成し、 前記セルトラリン遊離塩基を有機溶剤へと分配し、前記セルトラリン遊離塩基を 、適当な有機溶剤の存在で、酢酸と反応させることを含む方法。 107． セルトラリンの前記塩が、セルトラリン塩酸塩であり、前記溶剤が、ヘ キサンである、請求項106に記載の方法。 108． セルトラリン酢酸塩を製造するための方法であって、セルトラリン遊離 塩基を、適当な有機溶剤の存在で、酢酸と反応させることを含む方法。 109． セルトラリンＬ−乳酸塩を製造するための方法であって、セルトラリン の塩を、適当な有機溶剤の存在で、塩基と反応させて、セルトラリン遊離塩基を 形成し、前記セルトラリン遊離塩基を有機溶剤へと分配し、前記セルトラリン遊 離塩基を、適当な有機溶剤の存在で、Ｌ−乳酸と反応させることを含む方法。 110． セルトラリンの前記塩が、セルトラリン塩酸塩であり、前記溶剤が、酢 酸エチルである、請求項109に記載の方法。 111． セルトラリンの前記塩が、セルトラリンマンデル酸塩であり、前記溶剤 が、酢酸エチルである、請求項109に記載の方法。 112． セルトラリンＬ−乳酸塩を製造するための方法であって、セルトラリン 遊離塩基を、適当な有機溶剤の存在で、Ｌ−乳酸と反応させることを含む方法。 113． セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩を製造するための方法であって、セ ルトラリンの塩を、適当な有機溶剤の存在で、塩基と反応させて、セルトラリン 遊離塩基を形成し、前記セルトラリン遊離塩基を有機溶剤へと分配し、前記セル トラリン遊離塩基を、適当な有機溶剤の存在で、アスパラギン酸と反応させるこ とを含む方法。 114． セルトラリンの前記塩が、セルトラリン塩酸塩であり、前記溶剤が、水 で飽和された酢酸エチルである、請求項１１３に記載の方法。 115． セルトラリンＬ−アスパラギン酸塩を製造するための方法であって、セ ルトラリン遊離塩基を、適当な有機溶剤の存在で、Ｌ−アスパラギン酸と反応さ せることを含む方法。
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