JP2000514417A - 置換ベンジリデンインデニルホルムアミド、アセタミドおよびプロピオンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換ベンジリデンインデニルホルムアミド類、アセタミド類およびプロピオンアミド類は、前癌性病巣および新生物の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンジリデンインデニルホルムアミド、アセタミドおよびプロピオンアミド技術分野 本発明は、前癌性病巣の治療もしくは予防のための化合物および方法に関する ものである。発明の背景 米国内だけでも、毎年莫大な数の人々において、前癌性病巣が発生している。 これらの病巣は悪性腫瘍または癌に進行する強い傾向を示す。このような病巣は 胸部の病巣（これは乳癌に進行する可能性がある）、皮膚の病巣（これは悪性黒 色腫瘍または基底細胞癌に進行する可能性がある）、結腸腺腫様ポリープ（これ は結腸癌に進行する恐れがある）およびその他のこの種の新生物を包含する。既 存の前癌性または癌性病巣または癌の寛解を阻害または誘発する化合物は、癌の 罹患または癌による死を大幅に低減するであろう。 例えば、約60,000名の人々が結腸癌により死亡し、また150,000名を越える新 たな結腸癌患者が毎年診断されている。概して、米国民については、個人は6%の 結腸癌発症の生涯危険率を有し、そのためこの国における癌の第二番目に高い罹 患率を有する形態となっている。結腸癌は西欧においても罹患率が高い。高い食 用脂肪の消費が、日本における結腸癌の危険率を高めているものと考えられてい る。 更に、報告によれば、結腸癌の発生率は、殊に40代以後には、加齢と共に増大 するとされている。米国および西欧人の平均年齢は増大しつつあるので、結腸直 腸癌の罹患率は、将来において増大するはずである。 これまで、ここ数十年に渡る５年生存率における変動がないことによって反映 されるように、結腸直腸癌の予防並びに治療については殆ど進歩が見られていな い。この癌の唯一の治癒法は、極初期段階における外科手術である。不幸にも、 これらの癌の多くは、外科的な治癒のためには発見が遅すぎる。多くの場合にお いて、これらの癌の患者は、該癌が悪性状態まで進行して初めて、その諸症状を 経験する。 このような厳しい統計から、最近の努力は結腸癌の予防に集中している。結腸 癌は、通常ポリープとして知られる先在性の良性新生物の成長により生ずる。予 防努力は、結腸癌の同定および除去を強調している。ポリープは、X-線および／ または結腸内視術により同定され、また通常は内視鏡と関連したデバイスにより 除去されている。近年における結腸X-線および結腸内視術の利用の増大は、１年 当たりの結腸癌に罹った個体数の４〜５倍の、臨床的に有意な前癌性ポリープを 検出している。過去５年間だけでも、米国において推定3.5〜5.5百万人が、腺腫 様結腸ポリープをもつものと診断され、しかもより一層多くの人々がこの状態に 発展する可能性があると予想されているが、まだ未診断状態にある。事実、40歳 を越える人々の10-12％に、臨床的に重大な腺腫様ポリープが形成されているで あろうと推定されている。 ポリープの除去は、不快かつ経費のかかる（一回の内視鏡ポリープ除去術のコ ストは、内視鏡治療に対して1,000〜1,500ドルの範囲、また外科手術に対しては それ以上である）外科手術または光ファイバー内視鏡検査ポリープ除去術の何れ かによって達成され、また結腸穿孔の、小さいが重大な危険性を内包する。結局 、毎年約25億ドルが、結腸癌の治療並びに予防のために、毎年米国内で消費され ている。 上記の如く、各ポリープは癌に発展する可能性を有している。癌の可能性は、 ポリープを除去した場合には減じられる。しかしながら、これら患者の多くは、 将来付随的なポリープを発生する可能性をもつことが明らかとなっている。従っ て、該患者は、ポリープの再発について、その残された生涯に渡り、定期的に追 跡する必要がある。 多くの場合（即ち、一般的な所謂散在性のポリープの場合）において、ポリー プの除去は、癌の危険性を減ずる上で有効であろう。低率の場合（即ち、所謂ポ リポーシス症候群の場合）、結腸の完全なまたは部分的な除去が必要とされてい る。一般的な散在性のポリープとポリポーシス症候群との間の差異は、著しいも のである。一般的な散在性のポリープの症状は、ポリープの数が比較的少なく、 その各々が通常結腸を完全に残したまま除去されることにより特徴付けられる。 これとは対照的に、ポリポーシス症候群は、ポリープ数が多く（例えば、数百を 越える）、実際に幾つかの例では結腸をも包含し、結腸の外科的除去を除き、ポ リープの安全な除去を困難にしていることを特徴とする。 各ポリープは、癌進展の明らかな危険性をもち、ポリポーシス症候群に罹った 患者は、治療しないで放置すると、不可避的に癌に進行する。これら多くの患者 は、形状損傷的な外科手術の結果として、生活様式の多大な変更を強いられる。 患者は厳格な食事療法による制限を受け、また多くの患者は、その腸管廃物を集 めるための人工肛門器具を装着する必要がある。 癌を治療し、かつ予防するのに有用な薬物の、広範な研究が行われている。事 実、今日の癌研究の多くは、癌の予防に集中している。というのは、治療はしば しば無効であり、重篤な副作用をもつからである。癌子防は、癌再発の危険性を もつ回復した癌患者に対して重要である。また、癌予防は、未だ癌に冒された経 験はないが、癌発生の危険性のある遺伝的な因子をもつ人々にとっては重要であ る。新たな遺伝子スクリーニング技術の発展に伴って、化学予防薬物の多大な利 益を受けるであろう、高い危険度因子、例えばポリポーシス症候群の可能性をも つ人々の同定は容易である。従って、長期間に渡って使用可能な抗癌剤等の発見 は、多くの人々にとって大いに興味のあることとなっている。 このような薬物を見出すための一つの方法は、公知の化学予防薬物および化学 療法剤に見られるものと同一の生物学的活性について数千にも及ぶ化合物をスク リーニングすることである。このような薬物の多くは、アポトーシス、あるいは しばしば「プログラム化された細胞死」と呼ばれる現象の誘発により癌細胞を殺 傷すると考えられている。アポトーシスは、事実上殆ど全ての身体組織、特に自 己−再生性の組織、例えば骨髄、鍵および皮膚において自然に発生する。アポト ーシスは、組織ホメオスタシスにおいて重大な役割を演じ、即ち生成される新た な細胞の数を、死滅した細胞数に等しいだけ補充する。例えば、腸管内面の細胞 は、極めて迅速に分裂して、該腸管内面の過度な成育を防止するために、身体は 僅か３日後に細胞を排除する必要がある。 最近、科学者等は、アポトーシスにおける異常が、前癌性病巣および癌の形成 に導く可能性のあるものと認識した。また、最近の研究は、アポトーシスの欠陥 が癌以外の他の疾患においても主要な役割を演じていることを示している。結果 として、アポトーシスを調節する化合物が癌の予防および制御において、並びに その他の諸疾患の治療において使用できた。 不幸なことに、公知の化学療法剤はこのような望ましいアポトーシス作用を呈 するが、多くの化学療法剤は、その長期に渡る使用あるいは前癌性病巣を有する 他の健全な個体での使用を禁止する、重篤な副作用をもつ可能性がある。これら の副作用は、該薬物の高レベルの細胞毒性の結果であるが、毛髪の喪失、体重減 少、嘔吐および骨髄免疫低下等を包含する。従って、ヒトに対するこのような重 篤な副作用を示さない、治療用の新規な候補薬物を同定する必要性がある。 最近の数年間に、初め関節炎に対して開発された、数種の非−ステロイド系抗 −炎症性薬物(“NSAIDs”)が、結腸ポリープを阻害し、かつ排除する上で有効性 をもつことが示された。ポリープは、患者がこの薬物を摂取した場合、特に該NS AIDスリンダックを投与した場合には明らかに消失する。しかしながら、一般的 に入手可能なNSAIDsの予防的使用が、ポリポーシス症候群患者においてさえ、胃 腸管の刺激および潰瘍形成を包含する、重度の副反応により特徴付けられる。こ のような合併症のために、一旦NASAID治療を停止した場合、特にポリポーシス症 候群患者において、該ポリープが再現される。 スリンダックは、ポリープの治療のために、該NSAIDsの中で、特に良く受け入 れられている。スリンダック自体は、抗−関節炎剤として不活性であると考えら れているスルホキシド化合物である。このスルホキシドは、肝臓の酵素によって 対応するスルフィドに転化され、これがプロスタグランジン合成阻害剤としての 活性部分であると認識されている。しかしながら、このスルフィドは公知のNSAI Dsの示す副作用にも関連している。このスルホキシドは、またスルホン化合物に 代謝され、これはプロスタグランジン合成の阻害剤として不活性であるが、前癌 性病巣の阻害剤として活性であることが分かっている。発明の概要 本発明は、化合物を含有する薬理組成物および以下に説明するこれら化合物の 薬理的に有効な量を、このような治療を必要とする患者に投与することによる、 前癌性病巣をもつ患者の治療法、両者を包含する。このような組成物は、アポト ーシスを調節し、かつ前癌性病巣および新生物の成長を防止かつ阻害する上で効 果的であるが、公知のNSAIDsのもつ上記の重篤な副作用によっては特徴付けられ ない。 本発明の治療において使用する化合物は、これらがそれ自体活性であり、ある いはこれらが代謝されて活性誘導体となることから、前癌性病巣に対して有効で あると考えられている。 予想外のことに、本発明の化合物は、プロスタグランジン合成を大幅に阻害す ることはない（プロスタグランジン合成の阻害は、公知のNSAIDsの特徴である） が、本発明の化合物は、それにも拘らず前癌性病巣細胞に抗−増殖作用を及ぼす ことを見出した。発明の詳細な説明 上記のように、本発明は以下の一般式Ｉの化合物を含有し、前癌性病巣を有す る患者を治療するための、薬理組成物を提供する： ここで、ＲおよびR₁はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル基お よびアミノ基からなる群から選ばれる基であるか、あるいはＲおよびR₁は一緒に 酸素原子を表すことができ、 R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低 級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキルメルカプト基からなる群から選 ばれる基であり、 R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは同一であり得、ヒドロキシおよび低級アル コキシ基からなる群から選ばれ、かつ第三のものはヒドロキシ、ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基および低級ジアルキルアミノ基か らなる群から選ばれる基であり、但し少なくとも一つのR₂、R₃またはR₄が低級ア ルコキシ基である場合には、R₅、R₆およびR₇の各々は、ヒドロキシまたは低級ア ルコキシ基であることを条件とし、 R₈は水素原子または低級アルキル基からなる群から選ばれ、 ｏは０、１または２であり、かつ Ｍはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアミノ、アルケ ニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリヒドロキシア ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ；ベン ジルアミノ、アニリノおよびフェニルアルキルアミノからなる群から選ばれるア リールアルキルアミノ；アミノインダン、およびヘテロ環がピリジニル、ピペリ ジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびN-モルホリノからなる群から選ばれ 、該環状構造と該アミノ基との間にはアルキル基が存在せず、該環状構造が場合 により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドによって置換されていてもよい 、ヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、あるいはＭはNR'R''で あり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、シアノアルキル、ハロア ルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキルエ ステルおよびピリジニル基からなる群から選ばれるものである。 好ましくは、ｏは１または２であり、かつＭはアミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミ ノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ベンジルアミノ、アニリノおよびフェニ ルアルキルアミノからなる群から選ばれるアリールアルキルアミノ、アミノイン ダン、およびヘテロ環がピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびピロリジニ ルからなる群から選ばれ、環状構造とアミノとの間にはアルキルが存在しなくて もよく、かつ該環状構造が場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、 ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換され ていてもよい、ヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、あるいは ＭはNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、RN''はアルキル、シアノア ルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルおよびアルカノイルアルキ ルエステル基からなる群から選ばれるものである。 より好ましくは、Ｍはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノ およびピリジニルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場 合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ ルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよく、あるいはＭは NR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、アルキルアミノ およびジアルキルアミノアルキル基からなる群から選ばれるものである。 より一層好ましくは、Ｍはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルア ミノおよびピリジニルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造 は場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ア ルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよい。 更に一層好ましくは、Ｍはベンジルアミノ、および少なくとも一つのハロゲン 、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノに よって置換されていてもよいベンジルアミノ基からなる群から選ばれる。更に一 層好ましくは、Ｍはベンジルアミノ、および少なくとも一つのハロゲン、アルコ キシおよびヒドロキシによって置換されていてもよいベンジルアミノ基からなる 群から選ばれる。最も好ましくは、Ｍはベンジルアミノ基である。 Ｍが少なくともそのより一層好ましい形態にある場合の、式Ｉの該化合物の他 の置換基に関連して、好ましくは、ＲおよびR₁はそれぞれ独立に水素原子および ヒドロキシ基からなる群から選ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも２ つは低級アルコキシ基であり、かつその第三のものはヒドロキシ、低級アルコキ シ、アミノおよび低級ジアルキルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、あ るいはR₅、R₆およびR₇の各々はヒドロキシル基である。 より好ましくは、ＲおよびR₁は水素原子であり、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ 独立に水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル 基およびアルキルメルカプト基からなる群から選ばれる基であり、R₅、R₆および R₇の少なくとも２つは低級アルコキシ基であり、かつその第三のものはヒドロキ シおよび低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基であり、R₈は低級アルキル 基であり、かつｏは１である。 より一層好ましくは、R₅、R₆およびR₇は各々低級アルコキシ基であり、R₈はメ チル基である。 更により好ましくは、R₂はヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基お よびアルキルメルカプト基からなる群から選ばれる基であり、R₄は水素原子であ り、かつR₅、R₆およびR₇は各々メトキシ基である。 更に一層より好ましくは、R₂はヒドロキシ基、ハロゲン原子および低級アルコ キシ基からなる群から選ばれ、R₃は水素原子である。更に好ましくは、R₂はハロ ゲン原子であり、好ましくはフッ素原子である。 化合物の好ましい群は以下のものを包含する： (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド； (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド； (E)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド； (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド；および (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド。 好ましい化合物は、(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベン ジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドおよび対応するE-異性体であ る。最も好ましい化合物は、(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシ ベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドである。 本発明は、また前癌性病巣をもつ患者に、薬理的に有効な量の薬理組成物を投 与することによる、該患者の治療方法にも係わり、該組成物は一般式Ｉの化合物 を含有し、該一般式において、R₁〜R₈は上記定義通りである。好ましくは、この 組成物は、治療的量のNSAIDの使用なしに、投与される。 本発明は、また前癌性病巣をもつ個体を、薬理的に有効な量の、腸溶性被覆さ れた、本発明の化合物を含有する薬理組成物を投与することにより、治療する方 法にも係わる。 また、本発明は、新生物細胞を有効量の一般式Ｉの化合物に暴露することによ り、該細胞の成長を阻害する方法にも係わり、該一般式ＩにおいてR₁〜R₈は上記 定義通りである。 更に別の態様において、本発明はヒト細胞を有効量の一般式Ｉの化合物に暴露 することにより、該細胞におけるアポトーシスを誘発する方法にも係わり、該一 般式ＩにおいてR₁〜R₈は上記定義通りであり、また該細胞はこれら化合物に対し て敏感である。 また、更に別の態様において、本発明はアポトーシスの調節により利益を得る 疾患に罹患した患者を、有効量の一般式Ｉの化合物で治療することによる、該患 者の治療方法にも係わり、ここで該一般式ＩにおいてR₁〜R₈は上記定義通りであ る。アポトーシスの調節は、細胞成長パターンの異常性、例えば良性の前立腺過 形成、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、多発性硬化症およびリューマトイ ド関節炎を包含する自己免疫疾患、AIDS等の感染症、およびその他の疾患等と関 連した諸疾患において重要な役割を演じるものと考えられている。 本明細書で使用する用語「前癌性病巣」とは、形成異常、組織の変化を含む、 異常新生物により表される症候群を包含する。その例は、結腸、胸部、膀胱また は肺組織における腺腫様成長、または形成異常性神経症候群、皮膚の悪性メラノ ーマの先駆体等の状態を包含する。その例はまた、形成異常性神経症候群以外に も、該病巣が臨床的に同定可能か否かとは無関係に、ポリポーシス症候群、結腸 ポリープ、頸部の前癌性病巣（即ち、頸部形成異常）、前立腺形成異常、気管支 形成異常、胸部、膀胱および／または皮膚並びに関連状態（例えば、紫外線角化 症）をも包含する。 本明細書で使用する用語「癌(carcinomas)」とは、癌性の病巣を意味する。そ の例は、悪性メラノーマ、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する。 本明細書で使用する用語「新生物」とは、前癌性および癌性病巣両者を意味す る。 ここで使用する用語「ハロまたはハロゲン(haloまたはhalogen)」とは、クロ ロ、ブロモ、フルオロおよびヨード原子を意味し、また用語「アルキル」とは、 直鎖、分枝鎖または環状アルキル基および置換アリールアルキル基を意味する。 用語「低級アルキル」とは、C₁〜C₈アルキル基を意味する。 本発明の化合物は、経口投与用の固体または液体形状の、あるいは直腸投与用 の、製薬上許容される担体と共に組成物に処方できるが、経口投与用の担体が最 も好ましい。 経口投与用の製薬上許容される担体はカプセル剤、錠剤、ピル、粉剤、トロー チ剤および顆粒剤を含む。このような固体投与形態において、該担体は、少なく とも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたは澱粉を含むこと ができる。このような担体は，また通常の実務におけるように、希釈剤以外の付 加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含むこともできる。 カプセル、錠剤、トローチおよびピルの場合、該担体はまた、緩衝剤を含むこと もできる。錠剤、ピルおよび顆粒剤等の担体は、該錠剤、ピルまたは顆粒剤の表 面上に腸溶性被膜をもつように調製することもできる。また腸溶性被覆された該 化合物は、錠剤、ピル、または顆粒に圧縮して、該錠剤、ピル、または顆粒を患 者に投与することができる。好ましい腸溶性被覆は、結腸のpHにおいて溶解また は崩壊するもの、例えばシェラックまたはユードラゲット(Eudraget)S等を包含 する。 製薬上許容される担体は、経口投与用の液状投与形態、例えば水等の当分野で 通常使用される不活性希釈剤を含む、製薬上許容されるエマルション、溶液、懸 濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。このような不活性な希釈剤以外に も、該組成物は、またアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、並び に甘味付与剤、香料および香味剤を含むこともできる。 直腸投与のための製薬上許容される担体は、本発明の化合物以外に、ココアバ ターまたは坐剤ワックス等の賦形剤を含むことのできる、坐剤であることが好ま しい。 該製薬上許容される担体および本発明の化合物は、患者に投与するための、単 位投与形態に処方される。該単位投与形態における活性成分（即ち、本発明の化 合物）の投与レベルは、所定の投与方法（即ち、経口または直腸投与法）に従っ て、病巣−排除活性を達成するのに有効な量の活性成分を得るべく、変えること ができる。従って、選択された投与レベルは、投与される活性化合物の性質、投 与経路、所定の治療期間、およびその他のファクタに依存する。必要ならば、該 単位投与量は、該活性成分に対する１日当たりの所要量が単一投与量であり、あ るいは１日当たり２〜４回等の、投与のために複数の服用量に分割するように決 めることができる。 本発明の薬理組成物は、好ましくは使用上の指示、指針等を包含する適当な印 刷物（例えば、包装挿入物）を有する、容器（例えば、箱、ボトルまたはその両 者）に、包装される。 上記のことは、以下の実施例からより一層よく理解されよう。以下の実施例は 例示の目的で与えられ、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例で 使用する、置換基に対する参照記号、例えばR、R₁、R₂等は、上記一般式Ｉにお ける化合物および置換基に対応する。 実施例 実施例１: (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)- 3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド； (A) p-フルオローα−メチル桂皮酸 p-フルオロベンズアルデヒド(200g，1.61mol)、プロピオン酸無水物(3.5g，2. 42mol)およびプロピオン酸ナトリウム(155g，1.61mol)を、窒素でフラッシュ洗 浄した１lの３ツ口フラスコ内で混合する。このフラスコを油浴中で徐々に140℃ に加熱する。20時間後経過に、該フラスコを100℃に冷却し、81の水中にあける 。生成した沈殿を、21の水に溶解した水酸化カリウム(302g)によって溶解する。 この水性溶液をエーテルで抽出し、該エーテル抽出液を水酸化カリウム溶液で洗 浄した。この併合した水性相を濾過し、濃厚HClで酸性にし、次いで濾過する。 この集められた固体、即ちp-フルオロ−α−メチル桂皮酸を水で洗浄し、乾 燥し、得られたままの状態で使用した。 (B) p-フルオロ−α−メチルヒドロ桂皮酸 p-フルオロ−α−メチル桂皮酸(177.9g，0.987mol)を3.61のエタノールに分散 した液に、11.0ｇの5%Pd/Cを添加する。この混合物を室温にて、水素圧40p.s.i. の下で還元する。水素の取り込みが停止した時点で、該触媒を濾別し、得られる 濾液を真空下で濃縮して、表記生成物、p-フルオロ−α−メチルヒドロ桂皮酸を 得たが、これは秤量せずに次の工程で使用した。 (C) 6-フルオロ-2-メチルインダノン 蒸気浴上で70℃に維持された932gのポリ燐酸に、p-フルオロ−α−メチルヒド ロ桂皮酸(93.2g，0.5mol)を、穏やかに攪拌しつつ添加する。該温度を徐々に95 ℃まで昇温し、該混合物をこの温度にて１時間維持する。この混合物を放冷し、 ２ｌの水を添加する。得られる水性相をエーテルで抽出し、該エーテル溶液を飽 和塩化ナトリウム溶液で２度、5%のNa₂CO₃溶液、水で洗浄し、次いで乾燥する。 該エーテル濾液を200gのシリカーゲルで濃縮し、5%,のエーテル−石油エーテル を充填した５ポンドのシリカ−ゲルカラムに添加する。このカラムを5-10%のエ ーテル−石油エーテルで溶出して、6-フルオロ-2-メチルインダノンを得る。溶 出はTLCにより追跡する。 (D) 5-フルオロ-2-メチルインデニル-3-酢酸 6-フルオロ-2-メチルインダノン(18.4g，0.112mol)、シアノ酢酸(10.5g，0.12 3mol)、酢酸(6.6g)および酢酸アンモニウム(1.7g)を無水トルエン(15.5ml)中に 分散した液を、攪拌しつつ21時間に渡り還流し、一方で遊離水をディーンシュタ ーク(Dean Stark)トラップに集める。該トルエンを濃縮し、得られる残渣を加熱 したエタノール60mlおよび14mlの2.2N水酸化カリウム水性溶液中に溶解する。15 0mlの水中の22ｇの85%,KOHを添加し、この混合物を窒素雰囲気下で13時間還流す る。該エタノールを真空下で除去し、500mlの水を添加し、得られる水性溶液を エーテルで十分に洗浄し、次いで活性炭と共に煮沸する。得られる水性濾液 を50%の冷塩酸でpH２の酸性とする。沈殿させ、乾燥した5-フルオロ-2-メチルイ ンデニル-3-酢酸(M.P．164-166℃)を得る。 (E) (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-イン デニル酢酸： 5-フルオロ-2-メチルインデニル-3-酢酸(15g，0.072mol)、3,4,5-トリメトキ シベンズアルデヒド(17.85g，0.091mol)およびナトリウムメトキシド(13.0g，0. 24mol)を、メタノール(200ml)中で、60℃にて、窒素雰囲気下で６時間攪拌しつ つ加熱する。冷却後、この反応混合物を750mlの氷水中に注ぎ込み、2.5Nの塩酸 で酸性とする。この集めた固体を少量のエーテルと共に圧潰して、(Z)-5-フルオ ロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニル酢酸(M.P.166- 169℃）を得る。 (F) (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-イ ンデニルアセチルクロリド： TNF(150ml)中の(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデ ン)-3-インデニル酢酸(20.64g，54.70mM)を、オキサリルクロリド(2MのCH₂Cl₂溶 液，35ml，70mM)と還流条件下で反応(24時間)させる。溶媒を蒸発させて、表記 化合物を得、これはそのまま次の工程で使用する。 (G) (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N- ベンジル)-インデニルアセタミド： 方法I): ベンジルアミン(0.55ml，5mM)を、CH₂Cl₂(25ml)中の(Z)-5-フルオロ-2- メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニルアセチルクロリド( 工程F，1g，2.5mM)溶液に室温にて徐々に添加する。この反応混合物を一夜還流 し、水性HCl(10%)、水および水性NaHCO₃(5%)で抽出する。得られる有機相を乾燥 (Na₂SO₄)し、蒸発させて、黄色の表記化合物を得、これを酢酸エチルから再結晶 化して、表記化合物を得る(M.P．191℃)。 (R=H，R₁=H，R₂=F，R₃=H，R₄=H，R₅=OCH₃，R₆=OCH₃，R₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M= PhCH₂NH) 方法II): DMA(5ml)中の(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベン ジリデン)-3-インデニル酢酸(1g，2.60mM)の溶液を、室温にて２日間、N-(3-ジ メチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.77g，4mM)およびベ ンジルアミン(0.38ml，3.5mM)と反応させる。この反応混合物を、攪拌した氷水( 400ml)に滴添する。生成する黄色沈殿を濾別し、水(200ml)で洗浄し、真空下で 乾燥する。酢酸エチルから再結晶化して表記化合物を得る。 方法III)：(Z)-5-フルオロ-2-メチルインデン-3-(N-ベンジル)-アセタミド(1g， 3.38mM)、3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(0.74g，4mM)およびナトリウム メトキシド(30ml，1M NaOCH₃、メタノール中）を、窒素雰囲気下で攪拌しつつ60 ℃にて24時間加熱する。冷却後、この反応混合物を氷水(200ml)中に注ぎ込む。 黄色固体を濾別し、水洗(100ml)し、真空下で乾燥する。酢酸エチルから再結晶 化して、表記化合物を得る。 実施例2-51 実施例1(G)の方法に従って、但しベンジルアミンの代わりに、表１に掲載した 各アミンを使用して、表２に記載の対応するアミドを得る。 表１ 実施例 アミン ２ 3-ヨードベンジルアミン ３ 3-クロロベンジルアミン ４ 2-クロロベンジルアミン ５ 3,4-ジクロロベンジルアミン ６ 2,4-ジフルオロベンジルアミン ７ 3-フルオロベンジルアミン ８ 2,5-ジフルオロベンジルアミン ９ 3,4-ジフルオロベンジルアミン 10 2,6-ジフルオロベンジルアミン 11 3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-ベンジルアミン 12 4-(トリフルオロメチル)-ベンジルアミン 13 4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジルアミン 14 4-メトキシベンジルアミン 15 2-メトキシベンジルアミン 16 3,5-ジメトキシベンジルアミン 17 3,4-ジメトキシベンジルアミン 18 2,3-ジメトキシベンジルアミン 19 2,4-ジメトキシベンジルアミン 20 4-(アミノメチル)-ベンゼンスルホンアミド 21 4-(ジメチルアミノ)-ベンジルアミン 22 アニリン 23 4-ブロモアニリン 24 ジエチルアミン 25 tert−ブチルアミン 26 ジシクロヘキシルアミン 27 プロパルギルアミン 28 アリルアミン 29 フルフリルアミン 30 シクロプロピルメチルアミン 31 N-ベンジルグリシンエチルエーテル 32 2-フルオロベンジルアミン 33 2-ブロモベンジルアミン 34 2-アミノベンジルアミン 35 2-(4-メトキシベンジルアミノ)-ピリジン 36 N-ベンジル-N',N'-ジメチルエチレンジアミン 37 3-(ベンジルアミノ)-プロピオニトリル 38 2-ベンジルアミノピリジン 39 フェネチルアミン 40 3-フェニルプロピルアミン 41 4-フェニルブチルアミン 42 (R)-1-フェニルエチルアミン 43 (S)-1-フェニルエチルアミン 44 3-ジメチルアミノプロピルアミン 45 (R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール 46 (S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール 47 N-ベンジルエタノールアミン 48 2-アミノメチルピリジン 49 3-アミノメチルピリジン 50 4-アミノメチルピリジン 51 ペンタフルオロベンジルアミン 表２ 実施例 アミド ２ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3-ヨードベンジル)-インデニルアセタミド ３ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3-クロロベンジル)-インデニルアセタミド ４ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2-クロロベンジル)-インデニルアセタミド ５ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3,4-ジクロロベンジル)-インデニルアセタミド ６ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2,4-ジフルオロベンジル)-インデニルアセタミド ７ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3-フルオロベンジル)-インデニルアセタミド ８ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2,5-ジフルオロベンジル)-インデニルアセタミド ９ (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3,4-ジフルオロベンジル)-インデニルアセタミド 10 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2,6-ジフルオロベンジル)-インデニルアセタミド 11 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3-フルオロ-5-(トリフロロメチル)-ベンジル)-インデニルアセタミド 12 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-(トリフロロメチル)-ベンジル)-インデニルアセタミド 13 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジル)-インデニルアセタミド 14 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-メトキシベンジル)-インデニルアセタミド 15 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2-メトキシベンジル)-インデニルアセタミド 16 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3,5-ジメトキシベンジル)-インデニルアセタミド 17 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3,4-ジメトキシベンジル)-インデニルアセタミド 18 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2,3-ジメトキシベンジル)-インデニルアセタミド 19 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2,4-ジメトキシベンジル)-インデニルアセタミド 20 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-スルホンアミドベンジル)-インデニルアセタミド 21 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-(ジメチルアミノ)-ベンジル)-インデニルアセタミド 22 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-フェニル)-インデニルアセタミド 23 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-ブロモフェニル)-インデニルアセタミド 24 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N,N-ジエチル)-インデニルアセタミド 25 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-t-ブチル)-インデニルアセタミド 26 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N,N-ジシクロヘキシル)-インデニルアセタミド 27 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-プロパルギル)-インデニルアセタミド(M.P．171-172℃) 28 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-アリル)-インデニルアセタミド(M.P．147-149℃) 29 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-フルフリル)-インデニルアセタミド(M.P．166-167℃) 30 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-シクロプロピルメチル)-インデニルアセタミド(M.P．150-151℃) 31 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-ベンジル-N-グリシニルエチルエステル)-インデニルアセタミド 32 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2-フルオロベンジル)-インデニルアセタミド 33 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2-ブロモベンジル)-インデニルアセタミド 34 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2-アミノベンジル)-インデニルアセタミド 35 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-メトキシベンジル-N-(2-ピリジニル))-インデニルアセタミド 36 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-ベンジル-N-2-ジメチルアミノエチル)-インデニルアセタミド 37 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-ベンジル-N-(2-シアノエチル))-インデニルアセタミド 38 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-ベンジル-N-(2-ピリジニル))-インデニルアセタミド 39 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2-フェニルエチル)-インデニルアセタミド 40 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3-フェニルプロピル)-インデニルアセタミド 41 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-フェニルブチル)-インデニルアセタミド 42 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-(R)-1-フェニルエチル)-インデニルアセタミド 43 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-(S)-1-フェニルエチル)-インデニルアセタミド 44 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3-ジメチルアミノプロピル)-インデニルアセタミド 45 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-(R)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-インデニルアセタミド 46 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-(S)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-インデニルアセタミド 47 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-(1-ヒドロキシエチル))-インデニルアセタミド 48 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-2-ピリジニル)-インデニルアセタミド 49 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-3-ピリジニル)-インデニルアセタミド 50 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-4-ピリジニル)-インデニルアセタミド 51 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N-ペンタフルオロベンジル)-インデニルアセタミド(M.P．209-210℃) 実施例52: (E)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)- 3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド 製造工程1(E)の蒸発された母液由来の残渣を、CH₃CNから再結晶化すると、(E) -5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)- インデニル酢酸が得られ、これを実施例１の手順に従ってベンジルアミンと反応 させて、(E)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N- ベンジル)-インデニルアセタミド(M.P．149-152℃)を得る。 実施例53-63 実施例１の手順に従い、置換ベンズアルデヒドを、工程(E)の3,4,5-トリメト キシベンズアルデヒドに代え、同一条件下で用いると、対応する酸が得られる。 これら酸を、実施例１の工程(F)および(G)における(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1- (3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニル酢酸の代わりに使用して、以 下の例で列挙するような対応するべンジルアミドを得ることができる。 53） 2,4-ジメトキシベンズアルデヒド (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4-ジメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル )-インデニルアセタミド(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃およびR₄=H，R₅およびR₆=OCH₃ ，R₇=H，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH) 54） 3,5-ジメトキシベンズアルデヒド (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル )-インデニルアセタミド(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃およびR₄=H，R₅=H，R₆およびR₇ =OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH) 55） 2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃およびR₄=H，R₅，R₆および R₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH);M.P．224-225℃ 56） 4-クロロ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(4-クロロ-3,5-ジメトキシベンジリデン)-3-(N -ベンジル)-インデニルアセタミド(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃およびR₄=H，R₅=OCH₃ ，R₆=Cl，R₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH) 57） 2,3,4-トリメトキシベンズアルデヒド (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃およびR₄=H，R₅，R₆および R₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH);M.P．147-148℃ 58） 2,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃およびR₄=H，R₅，R₆および R₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH);M.P．203-204℃ 59） 4-メチル-2,3-ジメトキシベンズアルデヒド (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(4-メチル-2,3-ジメトキシベンジリデン)-3-(N -ベンジル)-インデニルアセタミド(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃およびR₄=H，R₅およ びR₆=OCH₃，R₇=CH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH) 実施例60：5- メトキシ-2-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデン)-3- (N- ベンジル)-インデニルアセタミド (A) α−メチル−β-(p-メチルチオフェニル)プロピオン酸 無水アルコール100ml中にナトリウム2.3g(0.1M)を溶解した溶液に、17.4g(0.1 M)のジエチルメチルマロネートおよび17.3g(0.1M)のp-メチルチオベンジルクロ リドを添加する。得られるこの混合物を水浴上で３時間加熱還流する。この反応 混合物を水中に注ぎ込み、この水性溶液を６回エーテルで抽出し、乾燥する。次 に、これを蒸発させてジエチルメチルp-メチルチオベンジルマロネートを生成す る。次いで、この粗生成物を、水性エタノール溶液中の4%水酸化ナトリウムの過 剰量と共に加熱することにより鹸化する。このようにして生成したこの溶液を濃 縮し、エーテルで抽出し、あらゆる中性物質を取り出し、希硫酸によって酸性に する。この酸性混合物を１時間蒸気浴上で加熱し、冷却し、次にエーテルで抽 出する。該エーテル溶液の蒸発により、α−メチル−β-(p-メチルチオフェニル )プロピオン酸を得る。 ジエチルメチルマロネートの代わりに他の置換マロン酸エステルを、またp-メ チルチオベンジルクロリドの代わりに他の置換ベンジルハライドを使用すること により、同様な方法で、対応する置換プロピオン酸、例えばα−メチル−β-(p- メトキシフェニル)プロピオン酸；α−アリル−β-(p-ニトロフェニル)プロピオ ン酸が得られる。 (B) 6-メトキシ-2-メチルインダノン α−メチル−β-(p-メトキシフェニル)プロピオン酸(15g)をポリ燐酸(170g)に 、50℃にて添加し、この混合物を83-90℃にて２時間加熱する。このシロップを 氷水中に注ぎ、１時間半攪拌し、次いでエーテルで３回抽出する。このエーテル 溶液を水で２回洗浄し、全ての酸性物質が除去されるまで、5%NaHCO₃で５回洗浄 する。残留する中性溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。この溶液の蒸 発により、上記インダノンを淡黄色のオイルとして得る。他のβ−アリールプロ ピオン酸化合物を、同様な方法で、本実施例の手順によって、対応するインダノ ンに転化する。 (C) メチル5-メトキシ-2-メチル-3-インデニルアセテート 45mlのベンゼンに溶解した13.4ｇの6-メトキシ-2-メチルインダノンおよび19. 3ｇのメチルブロモアセテートの溶液を、５分間に渡り、110mlのベンゼンおよび 40mlの無水エーテル中の、21ｇの亜鉛アマルガム（Organic Synthesis，Coll． ，Vol.3，p.444に従って調製）に添加する。ヨウ素の結晶数個を添加して、該反 応を開始させ、この反応混合物を還流温度（約65℃）に維持する。３時間間隔で ２バッチの10ｇの亜鉛アマルガムおよび10ｇのメチルブロモアセテートを添加す る。次に、この混合物を８時間還流する。30mlのエタノールおよび150mlの酢酸 を添加した後、この混合物を700mlの50%水性酢酸溶液に注ぐ。得られる有機相を 分離し、かつ該水性相をエーテルで２回抽出する。これら有機相を併合し、併合 した有機相を水、水酸化アンモニウムおよび水で十分に洗浄する。硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、80℃（浴温）(1-2mm)にてポンピン グして、粗生成物メチル(1-ヒドロキシ-2-メチルメトキシインデニル)アセテー トを得る。 250mlのトルエン中の、上記粗製ヒドロキシエステル、20ｇのp-トルエンスル ホン酸一水和物および20ｇの無水塩化カルシウムの混合物を、一夜還流する。こ の溶液を濾過し、得られる固体残渣をベンゼンで洗浄する。併合したベンゼン溶 液を水、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥す る。蒸発後、残留する粗製メチル5-メトキシ-2-メチル-3-インデニルアセテート を、酸−洗アルミナ上でクロマトグラフィー処理し、該生成物を石油エーテル− エーテル(v/v 50-100%)で溶出する。 メチル2,6-ジメチル-3-インデニルアセテート 実施例60(C)の上記反応を繰り返したが、出発物質は2,5-ジメチルインダノン およびメチルブロモアセテートである。同一の反応条件および技術を利用して、 メチル2,6-ジメチル-3-インデニルアセテートを得る。 実施例60(C)の上記反応を繰り返す。但し、出発物質は6-メチルチオインダノ ンおよびメチルブロモアセテートである。同一の反応条件および技術を用いて、 メチル5-メチルチオ-2-メチル-3-インデニルアセテートを得る。 本明細書の他の実施例に記載される、他のインダノンの何れかを、上記手順に おける6-メトキシ-2-メチルインダノンの代わりに使用して、対応するメチルエ ステルを得る。 (D) 5-メトキシ-2-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニ ル酢酸 メチル5-メトキシ-2-メチル-3-インデニルアセテート(8.7g，0.037M)および2, 3,4-トリメトキシベンズアルデヒド(7.99g，1.1eq.)の溶液に、16+ml(2.0+eq.) の25%ナトリウムメトキシドメタノール性溶液を添加する。この混合物を２時間 窒素雰囲気下で還流下に攪拌する。等体積の水を滴添し、還流を30分間継続する 。この溶液を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出(3X)する。残留エーテルを 窒素で蒸発させ、次いで該水性溶液を50%氷酢酸で酸性とする。沈殿した生成物 を集め、十分に水洗する。この粗生成物を結晶化させて、5-メトキシ-2-メチル- 1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニル酢酸得る。 (E) 5-メトキシ-2-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド 実施例1(F)および(G)の手順に従って、かつ上記の酸を使用して、表記化合物 を形成する(RおよびR₁=H，R₂=OCH₃，R₃およびR₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=C H₃，o=1，M=PhCH₂NH)。実施例61 : 5- メトキシ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N- ベンジル)-インデニルアセタミド 実施例60(D)および(E)の上記反応を、2,3,4-トリメトキシベンズアルデヒドの 代わりに、3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドを使用して繰り返す。同一の反 応条件および技術を利用して、5-メトキシ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベ ンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドを得る(RおよびR₁=H，R₂=OC H₃，R₃およびR₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH)。実施例62 : 5- ヒドロキシ-2-メチル-1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-3- (N- ベンジル)-インデニルアセタミド 実施例60(D)および(E)の上記反応を、メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-インデ ニルアセテートおよび2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒドを出発物質として用 いて繰り返し、5-ヒドロキシ-2-メチル-1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-3 -(N-ベンジル)-インデニルアセタミドを得る(RおよびR₁=H，R₂=OH，R₃およびR₄= H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH)。 実施例60(C)の他のメチルエステルを、上記手順に従って、2,4,6-トリメトキ シベンズアルデヒドと反応させて、対応する(N-ベンジル)-インデニルアセタミ ドを生成する。実施例63 : 5- メトキシ-2-メチル-1-(2,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3- (N- ベンジル)-インデニルアセタミド (A) 6-メトキシ-2-メチルインダノン 500mlの三つ口フラスコに、36.2g(0.55M)の亜鉛屑を入れ、かつ250mlの滴下漏 斗を、80mlの無水ベンゼン、20mlの無水エーテル、80ｇ(0.58M)のp-アニスアル デヒドおよび98ｇ(0.55M)のエチル-2-ブロモプロピオネートを含む混合物で満た す。約10mlの該混合物を、激しく攪拌しつつ該亜鉛屑に添加し、得られる懸濁液 を、発熱反応が開始するまで、穏やかに加温する。残りの試薬を、該反応混合物 が自発的に滑らかに還流するような速度で（約(30-35分間）滴添する。添加の完 了後、該フラスコを水浴上に置き、該懸濁液を30分間加熱還流し、次いで0℃ま で冷却する。硫酸(250ml，10%)を、激しく攪拌しつつ添加する。得られるベンゼ ン相を２回50mlづつの5%硫酸で抽出し、50mlづつの硫酸(2X)および50mlづつの水 (2X)で洗浄する。得られる酸性水性相を併合し、2x50mlのエーテルで抽出する。 該併合したエーテルおよびベンゼン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥する。該溶 媒の蒸発および該残渣の６''ビグルー(Vigreux)カラムを通しての分画は、生成 物エチル-2-ヒドロキシ-(p-メトキシフェニル)-1-メチルプロピオネート(B.P．1 55-160℃(1.5mm))を与える。 Vanden Zanden，Rec．trav．chim.，1949，68, p.413に記載された方法によっ て、上記化合物を6-メトキシ-2-メチルインダノンに転化する。 5-エチル-2-メチルインダノン 実施例63(A)の上記反応を繰り返す。但し、出発物質はo-エチルベンズアルデ ヒドおよびエチル-2-ブロモプロピオネートである。同一の反応条件および技術 を使用して、5-エチル-2-メチルインダノンを得る。 実施例63Aの手順において、以下の表３に列挙したベンズアルデヒドを使用し た場合には、対応するインダノンが得られる。表３ アルデヒド インダノン p-、o-またはm-トルアルデヒド 2,6-ジメチル，2,5-ジメチルまたは 2,4-ジメチルインダノン p-、o-またはm-ヒドロキシベンズ 4,5または6-ヒドロキシ-2-メチル アルデヒド インダノン p-、o-またはニトロベンズアルデヒド 2-メチル(4,5または6)ニトロインダ ノン p-、o-またはm-クロロベンズアルデヒド (4,5または6)-クロロ-2-メチルイ ンダノン p-、o-またはm-シアノベンズアルデヒド (4,5または6)-シアノ-2-メチルイ ンダノン バニリン 6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-メチル インダノン p-、o-またはm-スルファミルベンズ 2-メチル(4,5または6)スルファミル アルデヒド インダノン 3-クロロ-4-メチルベンズアルデヒド 5-クロロ-2,6-ジメチルインダノン 4-カルバミド-5-メチルベンズアルデ 6-カルバミド-2,5-ジメチルインダ ヒド ノン 3,4-ジフルオロベンズアルデヒド 5,6-ジフルオロ-2-メチルインダノン 3,4,5-トリフロロベンズアルデヒド 5,6,7-トリフロロ-2-メチルインダ ノン (B)5-メトキシ-2-メチル-1-(2,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミド 実施例60(C)-(E)の反応を繰り返し、5-メトキシ-2-メチル-1-(2,4,5-トリメ トキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドを得る。実施例64 : 1-(3,4,5- トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-メトキシ-3- インデニル-(N-ベンジル)-プロピオンアミド (A) メチル−α-(5-メトキシ-2-メチル-3-インデニル）プロピオネート 実施例60(C)の手順を、該手順で使用したメチルブロモアセテートに代えて、 等量のメチルα−ブロモプロピオネートを使用して、実施する。メチルα-(1-ヒ ドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-1-インデニル)プロピオネートが得られ、これを 、次に同様にして、脱水処理して、メチルα-(5-メトキシ-2-メチル-3-インデニ ル)プロピオネートを得る。 (B) α-[1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-メトキシ-3-イ ンデニル]-プロピオン酸 ３mlの無水ピリジン中に、0.5g(1.92mM)のメチルα-(5-メトキシ-2-メチル-3- インデニル)プロピオネートおよび0.77g(3.9mM)の3,4,5-トリメトキシベンズア ルデヒドを溶解した溶液に、1.63ｇの水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（ トライトン-B）の40%メタノール溶液を添加する。得られる赤−紫の溶液を室温 にて一夜攪拌する。 この反応混合物を、氷と水との混合物に注ぎ、2.5N HClで酸性とし、エーテル で抽出する。次いで、このエーテル溶液を2.5N HClで、洗液が酸性となるまで洗 浄(1回)し、次いで水で中性となるまで洗浄する。次に、得られるエーテル相を5 %のNa₂CO₃溶液で抽出する。このNa₂CO₃溶液をエーテルで洗浄し、酸性とし、エ ーテルで抽出する。得られるエーテル溶液を水洗し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空下 で濃縮して、α-[1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-メトキシ-3 -インデニル]-プロピオン酸を得る。 (C) 1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-メトキシ-3-インデ ニル-(N-ベンジル)-プロピオンアミド 実施例1(G)の手順に従い、また上記酸を使用すると、表記化合物の生成へと導 かれる(R=CH₃，R₁=H，R₂=OCH₃，R₃およびR₄=H，R₅，R₆およびR₇=0CH₃，R₈=CH₃， o=1，M=PhCH₂NH)。実施例65 : 1-(2,4,6- トリメトキシベンジリデン)-5-ジメチルアミノ-2-メチ ル-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド (A) メチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロ-3-インデニルアセテート 実施例60(C)で使用した6-メチルオキシ-2-メチルインダノンの代わりに、等量 の2-メチル-6-ニトロインダノンを用いて、実施例60(C)の手順を実施する。該混 合物を濃縮した後、30mlのエタノールおよび50mlの酢酸を添加する。次に、この 混合物を700mlの水中に注ぎ込む。エーテルで抽出することにより、メチル-3-ヒ ドロキシ-2-メチル-5-ニトロ-3-インデニルアセテートを得る。 (B) メチル-5-ジメチルアミノ-2-メチル-3-インデニルアセテート 100mlのエタノール中に、0.05Mのメチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロ-3- インデニルアセテート、0.2Mの38%水性ホルムアルデヒド溶液および２mlの酢酸 を溶解した溶液を、室温にて40lbp.s.i.の水素圧下で、10% Pd/C触媒の存在下で 接触的に還元する。この溶液を濾過し、蒸発させ、かつ300gのシリカゲル上でク ロマトグラフィー処理して、メチル-5-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-2-メチル- 3-インデニルアセテートを得る。次いで、このヒドロキシエステルを脱水して、 メチル-5-ジメチルアミノ-2-メチル-3-インデニルアセテートを得る。 (C) 1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-5-ジメチルアミノ-2-メチル-3- インデニル酢酸 2.5gの本実施例のパートＢからの該エステルを0℃にて、15mlの1,2-ジメトキ シエタンに溶解した溶液に、1.95ｇの2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒドを、 次いで1.1gのカリウムt-ブトキシドを添加する。この反応混合物を氷浴中で４時 間維持し、次いで室温にて18時間放置する。この混合物を15mlのエーテルで希釈 し、該カリウム塩を濾別する。該塩を30mlの水に溶解し、希塩酸でpH6-6.5まで 中和する。この沈殿した粗製酸を濾過により集め、再結晶して、1-(2,4,6-トリ メトキシベンジリデン)-5-ジメチルアミノ-2-メチル-3-インデニル酢酸を生成 する。 (D) 1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-5-ジメチルアミノ-2-メチル-3- (N-ベンジル)-インデニルアセタミド 実施例1(G)の手順に従って、上記の酸を使用することにより、表記化合物が生 成される(RおよびR₁=H，R₂=N(CH₃)₂，R₃およびR₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈= CH₃，o=1，M=PhCH₂NH)。実施例66 : α-[1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-ジメチル アミノ-3-インデニル]-(N-ベンジル)-プロピオンアミド (A) α-[1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-ジメチルアミ ノ-3-インデニル]-プロピオン酸 実施例63(A)および(B)の手順を実施する。但し、該手順において使用した6-メ トキシ-2-メチルインダノンの代わりに6-ジメチルアミノ-2-メチルインダノンを 、またそこで使用したメチルブロモアセテートの代わりにメチルα−ブロモプロ ピオネートを使用する。α-[1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5- ジメチルアミノ-3-インデニル]-(N-ベンジル)-プロピオンアミドが得られる(R=C H₃，R₁=H，R₂=N(CH₃)₂，R₃およびR₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M= PhCH₂NH)。実施例67 : 5,6- ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)- 3-(N- ベンジル)-インデニルアセタミド (A) 3,4-ジフルオロベンズアルデヒド 磁気攪拌子、温度計、コンデンサーおよび滴下漏斗を備えた250mlの三つ口フ ラスコに、25.6ｇ(0.2M)の3,4-ジフルオロトルエンを入れる。この液体を105℃ に加熱し、67ｇ(0.42M)の臭素を徐々に添加しつつ、光照射する。その温度を105 -110℃の範囲に維持し、一方で該臭素の最初の半分を１時間に渡り添加する。該 臭素の残りを、約２時間に渡り添加し、温度を150℃まで上げ、この温度にて５ 分間維持する。 この反応混合物を冷却し、モーター駆動式の攪拌子およびコンデンサーを備え た１ｌの三つ口フラスコに移す。120mlのH₂Oおよび90ｇの炭酸カルシウムを添加 し、この混合物を20時間、十分に攪拌しつつ還流する。この反応混合物を、更に オイルが収集されなくなるまで、水蒸気蒸留する。該オイルを塩化メチレンに取 り、MgSO₄上で乾燥する。該溶媒の蒸発により、3,4-ジフルオロベンズアルデヒ ドを得、これは更に精製することなしに使用する。 (B) 3,4-ジフルオロ−α−メチル桂皮酸 2.88ｇ(0.02M)の3,4-ジフルオロベンズアルデヒド、3.24ｇ(0.025M)の無水プ ロピオン酸および0.92ｇ(0.02M)のプロピオン酸ナトリウムの混合物を、窒素雰 囲気下で、135℃にて磁気攪拌子により20時間攪拌する。この反応混合物を50ml の水中に注ぎ込む。固体が沈殿し、これは攪拌しつつ50mlの飽和K₂CO₃を添加し た場合に溶解する。この塩基性溶液をエーテルで抽出(2X100ml)する。次いで、 得られる水性相を過剰量の濃HClおよび氷に注ぎ込む。沈殿した白色固体を濾別 し、乾燥し、3,4-ジフルオロ−α−メチル桂皮酸（M.P．122-125℃）を得る。 4-トリフルオロメチル−α−メチル桂皮酸 実施例67(B)の上記反応を繰り返す。但し、出発物質として、4-トリフルオロ メチルベンズアルデヒドを、3,4-ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに使用す る。同一の反応条件および技術を利用して、4-トリフルオロメチル−α−メチル 桂皮酸を得る。 同様に、他のベンズアルデヒド、例えば4-メチルチオベンズアルデヒド、4-ク ロロベンズアルデヒド、および3-メチル-4-クロロベンズアルデヒドを使用する ことにより、それぞれ4-メチルチオ−α−メチル桂皮酸、4-クロロ−α−メチル 桂皮酸および3-メチル-4-クロロ−α−メチル桂皮酸が得られる。 (C) 3,4-ジフルオロ−α−メチルヒドロ桂皮酸 28g(0.141M)の3,4-ジフルオロ−α−メチル桂皮酸、1gのPtO₂および250mlのMe OHの混合物を、理論的な取り込み量が達成されるまで、45p.s.i.の圧力下で水 素添加する。該触媒を濾別し、該物質をその体積の1/3まで蒸発させる。15%の水 酸化カリウム溶液(10ml)を添加し、この混合物を30分間還流し、水中に注ぎ込み 、エーテルで抽出(2X100ml)する。該水性相を濃HClおよび氷で酸性とする。分離 するオイルをエーテルで抽出し、該エーテル溶液をMgSO₄上で乾燥し、溶媒を蒸 発させて、透明なオイルを得る。これを結晶化して、3,4-ジフルオロ−α−メチ ルヒドロ桂皮酸（M.P．55-56℃）を単離する。 (D) 5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-インダノン 20g(0.1M)の3,4-ジフルオロ−α−メチルヒドロ桂皮酸を、250gのポリ燐酸に 添加する。この混合物を蒸気浴上で２時間効率的に攪拌し、かつ加熱する。該混 合物を氷水(400ml)に注ぎ込む。生成する沈殿を、エーテルで抽出(3X100ml)する 。該抽出液を飽和炭酸カルシウム、水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO₄)する。該エ ーテル溶液は、蒸発させた場合に、固形の5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-インダノ ン(M.P．66-68℃)を与える。これを、更に精製することなく使用する。 (E) 5,6-ジフルオロ-2-メチルインデン-3-酢酸メチルエステル 250mlの無水ベンゼン中の、9.1g(0.05M)の5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-インダ ノン、4.0gの「活性化」亜鉛屑、7.6g(0.05M)のブロモ酢酸メチル、およびヨウ 素結晶の混合物を、4-5時間還流する。TLC(20% Et₂O-80%石油エーテル，Siゲル 上)は、この時点で95%を越える転化率を示す。この反応混合物を、250mlの5%H₂S O₄に注ぎ込む。該有機相を乾燥(MgSO₄)する。溶媒の除去は、油状のヒドロキシ エステルを残すが、これを100mlのベンゼンに再溶解し、五酸化燐(20g)と共に30 分間還流する。該有機相をデカンテーションし、該残渣をベンゼンで洗浄し、か つ併合した有機相を水洗(2X100ml)し、乾燥(MgSO₄)する。該ベンゼンを蒸発させ ると、5,6-ジフルオロ-2-メチルインデン-3-酢酸メチルエステル（M.P．86-90℃ ）が残される。 5-メチルチオ-2-メチルインデン-3-酢酸メチルエステル 実施例67(E)の上記反応を、5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-インダノンに代え て5-メチルチオ-2-メチルインダノンを用いて繰り返す。同一の条件および技術 を用いて、5-メチルチオ-2-メチルインデン-3-酢酸メチルエステルを得る。 アシルアミノまたはスルホニルインダノンを、上記手順における出発物質とし て使用した場合には、対応するメチルエステルが得られる。 (F) 5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-インデ ニル-3-酢酸 1.19g(5.0M)の5,6-ジフルオロ-2-メチルインデン-3-酢酸メチルエステルを10m lの無水ピリジンに溶解し、次いで0.98g(5.0M)の3,4,5-トリメトキシベンズアル デヒドを添加する。このフラスコを窒素雰囲気下に置き、5.0g(5.1M)のトライト ンＢを添加する。この濃く着色した液を、一夜放置する。水(2ml)を添加する。1 5分間放置した後、該混合物を過剰量の水中に注ぎ込む。得られる有機相をエー テルで抽出(2X50ml)する。該水性相を10% HCl-氷に添加する。橙色のガム状固体 が得られ、該沈殿を塩化メチレンで抽出し、乾燥(MgSO₄)する。該溶媒を除去し て、オレンジ色の固体を残す。該固体を濾過して、粗生成物を得、これを再結晶 して、5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-インデ ン-3-酢酸を得る。3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドの代わりに、2,4,6-ト リメトキシベンズアルデヒドまたは2,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドを使用 した場合には、対応するインデン酢酸が得られる。 (G) 5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N- ベンジル)-インデニルアセタミド 実施例1(G)の手順に従い、上記の酸を使用すると、表記の化合物が生成される （RおよびR₁=H，R₂およびR₃=F，R₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=P hCH₂NH）。実施例68 : 5,6- ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)- 3-(N- ベンジル)-インデニルアセタミド (A) 3,4-ジフルオロベンズアルデヒド 250mlの塩化メチレン中の57g(0.5M)のo-ジフルオロベンゼンを、無水塩化アル ミニウム100g(0.75M)に添加する。この混合物を機械的に0℃にて攪拌し、一方85 .5g(0.75M)のジクロロメチルメチルエーテルを滴下する。激しいHClの発生が起 こり、この反応混合物はオレンジ−赤色に変化する。この添加の後、該混合物を 室温にて15分間攪拌し、該液体相を500mlの氷および水中でデカンテーションす る。該反応フラスコ中の残渣を、無色となるまで塩化メチレンで洗浄し、洗液を 水に添加する。この混合物を分液漏斗中で、該塩化メチレン相が緑色となるまで 十分に振盪する。該有機相を、中性となるまで、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し 、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(B.P．70-74℃ /20mm)を得る。蒸留ポット内の暗色の残渣は、冷却すると固化して、トリス-(3, 4-ジフルオロフェニル)メタン(M.P．95-96℃)を与える。 3,4-ジメチルベンズアルデヒド 実施例68(A)の上記反応を繰り返す。但し、出発物質はo-キシレンおよびジク ロロメチルメチルエーテルである。同一の反応条件および技術を使用して、3,4- ジメチルベンズアルデヒドを得る。 4-メルカプトベンズアルデヒド 実施例68(A)の上記反応を繰り返す。但し、出発物質はメルカプトベンゼンお よびジクロロメチルメチルエーテルである。同一の反応条件および技術を使用し て、4-メルカプトベンズアルデヒドを得る。 (B) 5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N- ベンジル)-インデニルアセタミド 実施例67(B)-(G)の反応を繰り返し、5,6-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリ メトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドを得る(RおよびR₁ およびR₂およびR₃=F，R₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH) 。 同様に、実施例68(B)の反応において、3,4-ジメチルベンズアルデヒドを使用 した場合には、5,6-ジメチル-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3 -(N-ベンジル)-インデニルアセタミドを得る(R₂およびR₃=CH₃)。 実施例68(B)の反応において、4-メルカプトベンズアルデヒドを使用した場合 には、6-メルカプト-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベン ジル)-インデニルアセタミドが得られる(R₂=H，R₃=SH，R₄=H)。 実施例69: α-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-メトキシ -6-フルオロ-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド (A) 3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド 500mlの無水塩化メチレン中に101g(0.80M)のo-フルオロアニソールを溶解した 溶液を、30分間に渡り、等体積の塩化メチレンに、182g(0.96M，1.2eq)の四塩化 チタンおよび110g(0.96M)のα，α−ジクロロメチルメチルエーテルを溶解した 溶液に滴添する。その温度を氷浴により10-20℃に維持する。この混合物を室温 にて１時間以上攪拌し、次に攪拌しつつ砕氷−水上に注ぎ込む。エーテル(1)を 添加し、該混合物を窒素雰囲気下で溶液となるまで攪拌する。該有機相を水(3X) 、重炭酸ナトリウム溶液(3X)で抽出し、乾燥(MgSO₄)する。該溶媒を30℃にて蒸 発させ、油状の粗生成物を得、これを真空下で、ジャケットを備えたビグルーカ ラムを通して蒸留して、3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(B.P．120-121 (10mmlg)；シリカゲルＧ上で、塩化メチレンによるRf 0.6)を得る。 (B) 3-フルオロ-4-メトキシ−α−メチル桂皮酸 3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(34.2g，0.22M)、プロピオン酸無水 物(50g，0.38M)およびプロピオン酸ナトリウム(21g，0.22M)の混合物を、窒素雰 囲気下で150℃にて15時間攪拌する。次に、この反応混合物を1.3ｌの水中に攪拌 しつつ注ぎ込み、該生成物を沈殿させる。2.0Nの水酸化カリウム溶液(500ml)を 添加し、該混合物を数時間、該沈殿が溶解するまで攪拌する。 該水性溶液をエーテルで抽出(3X)し、攪拌しつつ濃塩酸を添加して、酸性とす る。沈殿した生成物を集め、十分に水洗し、真空オーブン内で50℃にて、水酸化 カリウムペレット上で乾燥して、3-フルオロ−α−メチル-4-メトキシ桂皮酸(M .P．167-169℃；シリカグルＧ上での、塩化メチレン−メタノール(1:1)によるRf 0.5)を得る。 (C) 3-フルオロ-4-メトキシ−α−メチルジヒドロ桂皮酸 800mlのメタノール中の、3-フルオロ-4-メトキシ−α−メチル桂皮酸(49.5g， 0.236M)を、室温にて43lbsなる圧力下で、水素の理論取り込み率が達成されるま で（20℃にて24分間、1.5gの酸化プラチナ触媒を使用）水素添加する。この溶液 を濾過し、60℃まで加温し、蒸発させて、3-フルオロ-4-メトキシ−α−メチル ジヒドロ桂皮酸（シリカゲルＧ上での、塩化メチレン−メタノール(9:1)によるR f 0.5）を得る。 (D) 5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチルインダノン 49.3g(0.23M)の3-フルオロ−α−メチル-4-メトキシジヒドロ桂皮酸と、500g のポリ燐酸との混合物を、場合により攪拌しつつ水蒸気浴上で、95℃にて75分間 加熱する。得られる濃赤色の溶液を3.0ｌの水に注ぎ、該混合物を一夜攪拌する 。沈殿した生成物を集め、十分に水洗し、エーテルに溶解する。このエーテル溶 液を水性重炭酸カリウムで抽出(4X)し、塩化メチレンで希釈し、乾燥(MgSO₄)す る。 この有機溶液を蒸発させ、塩化メチレン−石油エーテルから再結晶して、5-フ ルオロ-6-メトキシ-2-メチルインダノン(M.P．76-78℃)を得る。 (E) メチル6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-3-インデニルアセテート 500mlの、機械的攪拌機、還流コンデンサー、乾燥管、滴下漏斗および窒素導 入口を備えた三つ口フラスコに、8.0gの亜鉛シートおよび100mlの無水ベンゼン を導入する。ヨウ素結晶を添加する。21.3g(0.11M)の5-フルオロ-6-メトキシ-2- メチルインダノンおよび18.36g(0.121M)のメチルブロモアセテートを、100mlの 無水ベンゼンに溶解した溶液を、数mlの増加を示すように添加する。この混合物 を攪拌しつつ穏やかに加熱する。該ヨウ素の色が消失した後、該混合物の残りを 徐々に添加し、該反応フラスコを還流温度にて約18時間加熱する。該混合物を 600mlの5% H₃SO₄および約500gの氷上に注ぎ込む。幾分かのエーテルを添加し、 該有機相を分離し、5% H₂SO₄、水、KHCO₃で３回、および最後に再度水で洗浄す る。該有機相を乾燥(MgSO₄)し、濃縮して、27.6gの赤みがかったオイルを得るが 、これは放置した際に結晶化する。シリカゲルＧ上で、塩化メチレン−メタノー ル(99:1)により展開する薄層クロマトグラフィーは、生成物がRf(0.5)をもつこ とを示す。 更に精製することなしに、該ヒドロキシエステルを、脱水して該インデニルア セテートとする。200mlの乾燥ベンゼン中で、14.2g(53M)の粗製エステルおよび3 6ｇの五酸化燐を1/2時間攪拌しつつ還流する。冷却後に、該反応混合物を濾過し 、かつ得られる固体残渣を十分にベンゼンで洗浄する。該ベンゼン濾液を塩水で ２回洗浄し、乾燥(MgSO₄)する。得られる有機相溶液を濃縮し、僅かに着色した オイルを得たが、これは迅速に結晶化する。この粗生成物を、塩化メチレン−石 油エーテルから再結晶化して、メチル6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-3-イン デニルアセテート(M.P．61-62℃)を得る。 (F) 6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデ ン)-3-インデニル酢酸 メチル-6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-3-インデニルアセテート(9.3g，0.0 37M)および3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(7.99g，1.1eq)の溶液に、16ml (2.0eq)の25%のナトリウムメトキシドのメタノール性溶液を添加する。この混合 物を窒素雰囲気下で２時間還流する。等量の水を滴添し、30分間還流を続ける。 この溶液を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出(3X)する。残留エーテルを窒素 により吹き飛ばし、次いで該水性溶液を50%氷酢酸で酸性とする。沈殿した生成 物を集め、十分に水洗する。この粗生成物を再結晶化して、6-フルオロ-5-メト キシ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニル酢酸を生成 する。 (G) 6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデ ン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド 実施例1(F)および(G)の手順に従って、上記の酸を使用すると、表記化合物が 生成する(RおよびR₁=H，R₂=OCH₃，R₃=F，R₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃， o=1，M=PhCH₂NH)。実施例70 : シス-5,7-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリ デン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド (A) 2,4-ジフルオロベンズアルデヒド 使用する250ml容量の三つ口フラスコには、攪拌機、温度計、該フラスコの底 部までに伸びる枝を備えた滴下漏斗、およびフードの背後まで伸びている管を備 えた還流コンデンサーが取り付けられている。50g(0.38M)の2,4-ジフルオロトル エンを攪拌しつつかつハノビア(Hanovia)紫外線ランプで照射しつつ、加熱還流 する。41.5mlの臭素を徐々に添加する。この反応は2.5時間で完了するが、その 間該還流温度は112℃から155℃に上昇する。 攪拌機と還流コンデンサーを備えた容量２ｌの三つ口フラスコに、200mlの水 および140gの炭酸カルシウムを入れる。この冷却した上記の反応混合物を、濯ぎ の目的で幾分かのエーテルを使用して、該２ｌ容量の三つ口フラスコに移す。こ の加水分解は、該反応混合物を攪拌しつつ18時間還流することにより完了する。 このアルデヒドは水蒸気蒸留により単離する。該オイルを分離し、該水性相を一 旦エーテルで抽出する。該オイルおよびエーテル抽出液を併合し、無水MgSO₄上 で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる2,4-ジフルオロベンズアルデヒドは幾分 かのエーテルを含み、減圧下で、短いビグルー(Vigreux)カラムで蒸留すること により精製する。B.P．56-58℃（12mm）。 (B) 2,4-ジフルオロ−α−メチル桂皮酸 容量500mlの三つ口フラスコは、還流コンデンサー、乾燥管、攪拌機およびN₂ 導入口を備えている。55.4g(0.39M)の2,4-ジフルオロベンズアルデヒドおよび56 mlの無水プロピオン酸の混合物に、38g(0.39M)のプロピオン酸ナトリウムを添加 する。この反応混合物を135-140℃（油浴温度）にて、窒素雰囲気下で攪拌しつ つ19時間加熱する。依然として温かいこの溶液を、１ｌの水中に攪拌しつつ注 ぎ込む。固体を分離し、これを56ｇの水酸化カリウムにより溶解する。この溶液 をエーテルで抽出する。該水相を蒸気浴上で加熱して、エーテルを除去する。氷 浴中で冷却した後、濃塩酸を攪拌しつつ添加する。分離する固体を集め、冷水で 洗浄する。60℃にてKOH上で乾燥することにより、2,4-ジフルオロ−α−メチル 桂皮酸M.P．126-128℃）を得る。 (C) 2,4-ジフルオロ−α−メチルジヒドロ桂皮酸 800mlのメタノール中で、60g(0.3M)の2,4-ジフルオロ−α−メチル桂皮酸を1. 5gの酸化プラチナ触媒と共に、初期水素圧42lbsにて、１当量の水素が吸収され るまで振盪する。この反応時間は30分である。該触媒を濾過により分離し、メタ ノールで洗浄する。該メタノールを蒸発により除去する。得られる殆ど無色の残 渣、即ち2,4-ジフルオロ−α−メチルジヒドロ桂皮酸を、更に精製することなし に、次の工程で使用する。 (D) 4,6-ジフルオロ-2-メチルインダノン 125mlの塩化チオニルに、54.8g(0.274M)の2,4-ジフルオロ−α−メチルジヒド ロ桂皮酸を溶解した溶液を室温にて90分間攪拌し、次に90分間還流する。該塩化 チオニルを減圧下で蒸発させる。該酸クロリドは、油状物として得られる。 60g(0.45M)の粉砕した塩化アルミニウムを、0℃にて250mlの無水二硫化炭素中 に分散させた懸濁液に、10分間に渡り、60gの該酸クロリドを100mlの二硫化炭素 に溶解した溶液を滴下する。この添加後、氷浴を取り外し、その温度を徐々に室 温まで昇温する。この混合物を室温にて20時間攪拌し、次いで２ｌの10%水性塩 酸−砕氷中に攪拌しつつ注ぎ込む。エーテルを添加し、全ての物質が溶解するま で、該攪拌を継続する。該エーテル相を分離し、5%塩酸(2X)、水(2X)および重炭 酸ナトリウム(2X)で抽出し、乾燥(MgSO₄)する。該エーテルを蒸発させて、粗製4 ,6-ジフルオロ−α−メチルインダノンを、油状物として得るが、これは放置し ておくと結晶化する。この粗生成物をシリカ−ゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィー、即ち400gのJ.T.ベイカー(Baker)3405カラムを使用し、石油エーテル −塩化メチレン(2:1)で溶出することにより精製する。塩化メチレン−石油 エーテルからの再結晶により、4,6-ジフルオロ-2-メチルインダノン(M.P．68-69 ℃)を得る。 (E) メチル5,7-ジフルオロ-2-メチルインデニル-3-アセテート 100mlの無水ベンゼン中に、15.0g(83mM)の4,6-ジフルオロ-2-メチルインダノ ンおよび14.0g(1.1eq)のメチルブロモアセテートを含む約20%の溶液を、74mlの 無水ベンゼン中に、6.5g(1.2eq)粉砕亜鉛屑（メルク(Merck)，120℃/22mmで乾燥 ）を分散させ、攪拌した懸濁液に、窒素雰囲気下で添加する。ヨウ素結晶の幾つ かを添加し、該混合物を徐々に還流状態にする。該溶液の残部を、10分間に渡り 滴添し、該混合物を一夜、即ち17時間攪拌還流する。この反応混合物を室温まで 冷却し、攪拌しつつ、2.0ｌの20%水性硫酸−砕氷中に注ぎ込む。エーテルを、透 明な溶液が得られるまで添加する。このエーテル相を、5%水性硫酸溶液(3X)、水 (3X)で抽出し、塩化メチレンで希釈し、乾燥(MgSO₄)する。該溶媒を蒸発させて 、粗製ヒドロキシエステルを得る。 粉砕した五酸化燐(60.0g)を、400mlの無水ベンゼンに該ヒドロキシエステル（ 20.0g）を溶解した溶液に添加する。この混合物を還流し、30分間攪拌する。こ の透明な溶液をデカンテーションする。得られる残渣をベンゼンで濯ぎ、次いで エーテルで濯ぐ。併合した有機溶液をエーテルで希釈し、水性硫酸ナトリウム溶 液で６回、水性重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、塩化メチレンで希釈し、乾 燥(MgSO₄)する。この粗インデニルアセテート生成物は、該溶媒を蒸発した場合 に油状物として得られる。この生成物を石油エーテルから結晶化して、メチル5, 7-ジフルオロ-2-メチルインデニル-3-アセテート(M.P．69-70℃)を得る。 (F) 5,7-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-イン デニル酢酸，幾何異性体混合物 2.2g(40mM)の粉砕したナトリウムメトキシドを、40mlの無水メタノール中にメ チル5,7-ジフルオロ-2-メチルインデニル-3-アセテート(4.78g，20mM)および4.3 2g(22mM)の3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドを分散させた懸濁液に、窒素雰 囲気下で添加する。透明な溶液が得られ、これを60分間還流する。等量の水 を添加し、窒素雰囲気下で30分間攪拌を維持して、鹸化を完了させる。この冷溶 液を水で希釈し、エーテルで抽出する。窒素を該水性溶液に吹き込み、残留して いるエーテル溶媒を除去する。50%の水性酢酸溶液(40ml)を使用して、該生成物 を析出させる。この生成物を濾別し、水洗する。水酸化カリウムペレット上で、 デシケータ内で乾燥させ、最後に100℃のオーブン内で乾燥する。この粗生成物 を再結晶化させて、該酸のシスおよびトランス異性体の混合物を得る。 (G) シス-メチル5,7-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリ デン)-3-インデニルアセテートのカラムクロマトグラフィーによる単離 濃硫酸４滴を、60mlの無水メタノールに、5,7-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5 -トリメトキシベンジリデン)-3-インデニル酢酸(1.0g，2.8mM)を溶解した溶液に 添加し、この溶液を一夜還流下で攪拌する。この溶液を冷却し、結晶を分離する 。これらを集め、冷メタノール−水(1:1)で濯ぎ、水酸化カリウムペレット上で 乾燥する。これらの結晶は、約95%のトランス−異性体であることが分かり、更 に再結晶化により精製して、純粋なトランス−異性体を得る。第一の収穫物から の濾液に水を添加して、第二の収穫物を得る。この結晶の第二の収穫物はシス− 異性体に富み、従ってジアゾメタンと反応させた後に、クロマトグラフィーのた めに使用する。 1.7gのシス−トランス混合エステルを、シリカ−ゲルカラム(3.0X90cm)、即ち 250gのJ.T.ベイカー(Baker)3405カラム上でのクロマトグラフィー処理に付す。 このカラムを展開し、かつハロゲン化溶媒で溶出する。このようにして、該トラ ンス−異性体およびシス−異性体を得ることができる。 (H) シス-5,7-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデ ン)-3-インデニル酢酸 0.1N水性水酸化ナトリウム溶液(3.0ml，3.0mM)を、シス-メチル5,7-ジフルオ ロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニルアセテート(26 6mg，0.64mM)の、20mlメタノール溶液に、窒素雰囲気下で添加する。この混合物 を１時間還流し、冷却し、水で希釈し、数mlの50%酢酸で酸性とする。結晶が 形成され、また氷浴中で更に冷却した後に、該結晶を集め、十分に水洗し、ほぼ 乾燥するまで吸引処理する。この生成物を再結晶化し、真空デシケータ内の水酸 化カリウムペレット上で乾燥し、最後に100℃にて真空オーブン内で乾燥する。 このようにして、シス-5,7-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジ リデン)-3-インデニル酢酸を得ることができる。 (I) シス-5,7-ジフルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデ ン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド 実施例1(F)および(G)の手順に従って、上記の酸を使用すると、表記化合物が 生成する(RおよびR₁=H，R₂=F，R₃=H，R₄=F，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1 ，M=PhCH₂NH)。実施例71 : α-(1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5,6-ジフル オロ-3-インデニル)-(N-ベンジル)-プロピオンアミド α-[1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5,6-ジフルオロ-3-イン デニル]-(N-ベンジル)-プロピオンアミドを、実施例64(A)-(C)の手順に従って調 製する(R=H，R₁=CH₃，R₂=H，R₃=F，R₄=F，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1， M=PhCH₂NH)。実施例72 : α-(1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ -6- メトキシ-3-インデニル)-(N-ベンジル)-プロピオンアミド α-(1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-6-メトキシ- 3-インデニル)-(N-ベンジル)-プロピオンアミドを、実施例64(A)-(C)の手順に従 って調製する(R=H，R₁=CH₃，R₂=H，R₃=F，R₄=OCH₃，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=C H₃，o=1，M=PhCH₂NH)。実施例73 : α-(1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ -3- インデニル)-(N-ベンジル)-プロピオンアミド α-[1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-3-インデ ニル]-(N-ベンジル)-プロピオンアミドを、実施例64(A)-(C)の手順に従って調製 する(R=H，R₁=CH₃，R₂=H，R₃=F，R₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=1，M= PhCH₂NH)。実施例74 : (Z)-2- メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジ ル)-インデニルホルムアミド 実施例1(E)-(G)の手順に従って、かつ3-メチルインデン-2-カルボン酸[Beil． 9,644;アルドリッチ(Aldrich)]を使用して、表記化合物を生成する(o=0であるか らR=R₁=存在しない;R₂=H，R₃=H，R₄=H，R₅，R₆およびR₇=OCH₃，R₈=CH₃，o=0，M= PhCH₂NH)。実施例75 : (Z)-5- フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)- 3-(N- ベンジル)-インデニルプロピオンアミド (A) (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-イン デニルメチルジアゾメチルケトン エーテル(700ml)中のジアゾメタン（過剰）を、CH₂Cl₂(100ml)中の該酸クロリ ド(実施例1(F)，5g，12.5mM)と反応させる。30分後に、該溶媒を蒸発させて表記 化合物を得る。これを、更に精製することなく次の工程で使用した。 (B) (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-イン デニルプロピオン酸 水酸化ナトリウム(7ml，1M)を、硝酸銀(1g，5.89mM)を水(9ml)に溶解した溶液 に添加する。生成する酸化銀を濾別し、(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-ト リメトキシベンジリデン)-3-インデニルメチルジアゾメチルケトン(1g，2.44mM) をエタノール(100ml)に溶解した溶液と共に、３時間還流条件下で攪拌する。こ の溶液を濾過する。得られる濾液を塩基(2N NaOH，1d)で処理し、かつ2N HClで 酸性にする。この生成物を酢酸エチルで抽出する。得られる有機相を水洗し、Na₂ SO₄上で乾燥する。アセトニトリルから再結晶して、表記化合物を得る。 (C) (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N- ベンジル)-インデニルプロピオンアミド 実施例1(F)および1(G)の手順に従って、(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5- トリメトキシベンジリデン)-3-インデニル酢酸の代わりに、(Z)-5-フルオロ-2- メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-インデニルプロピオン酸を使用 して、表記化合物を形成する(R=H，R₁=H，R₂=F，R₃=H，R₄=H，R₅，R₆およびR₇=O CH₃，R₈=CH₃，o=2，M=PhCH₂NH)。実施例76 : (Z)-5- フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリヒドロキシベンジリデ ン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド CH₂Cl₂(30ml)中のBBr₃(4.72ml，50mM)を、-78℃にて、CH₂Cl₂(150ml)中の(Z)- 5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-イ ンデニルアセタミド(実施例1(G); 5g，10.56ml)に徐々に添加する。この反応混 合物を-78℃にて２時間、次いで25℃にて２日間攪拌する。冷却後、この反応混 合物を氷水(200ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。該有機相を乾燥(Na₂SO₄)し 、蒸発させる。CH₃OH:H₂O(7:3)に溶解した、生成残渣の溶液を、逆相シリカゲル クロマトグラフィーにかけて、(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリヒドロ キシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドを得る(R=H，R₁=H，R₂ =F，R₃=H，R₄=H，R₅，R₆およびR₇=OH，R₈=CH₃，o=1，M=PhCH₂NH)。 生物学的作用 (A) 成長阻害 これら化合物を、成長阻害の程度を確認するために、ヒト結腸癌細胞系、即ち ATCC(Rockville,Md)から入手したSW-480に及ぼす、該化合物の成長阻害活性につ いてアッセイした。この細胞系の成長阻害は、前癌性病巣および新生物に対する 利益の指標となる。これら実験で使用した該細胞系および成長アッセイは十分に 特徴付けされており、またNSAIDsの抗−新生物特性を評価するのに利用されてい る。このアッセイは、新規抗−癌剤についてのスクリーニングプログラムにおい て、ユナイテッドステーツナショナルキャンサーインスティチュート(United States National Cancer Institute)によって使用されている。 薬物母液を100%DMSO溶液として調製し、次いで細胞培養テストのためにRPMI培 地で希釈した。全ての薬物溶液を、テスト日に新たに調製した。該培養細胞は継 代#99において得、5%ウシ胎児血清および2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリ ン、100U/mlのストレプトマイシンおよび0.25μｇ/mlのアンホテリシンを補充し た、RPMI培地中で成育させた。これら培養物は、95%空気および5%CO₂を含む湿潤 大気中で、37℃に維持した。該培養物を、0.05%トリプシンおよび0.53mMのEDTA を含む溶液を使用して、前密集密度(preconfluent densities)において継代培養 した。細胞を、96ウエルをもつ平底マイクロタイタープレートに対して、1000細 胞／ウエルにて平板培養した。 腫瘍細胞成長阻害を、スルホローダミン(Sulforhodamine)B(SRB)タンパク質結 合アッセイを利用して評価した。このアッセイにおいては、腫瘍細胞を96−ウエ ルのプレートに塗布し、６日間（連続的暴露）、薬物−含有培地で処理した。各 プレートについて、６個のウエルを未処理のコントロールとし、６個のウエルを 伝達体(0.1% DMSO)コントロールとし、残りのウエルを、各薬物濃度当たり３ウ エルとなるように、薬物を希釈した。該暴露期間の終了時点において、該細胞を 固定し、かつスルホローダミンＢ、即ちタンパク質結合染料で染色した。この染 料を、次に可溶化し、得られた溶液の光学密度を、96−ウエルプレートリーダー 上で測定した。次に、該処理したウエルの平均染料強度を、該コントロールウエ ル（各々６ウエル）における平均染料強度で割り、該細胞に及ぼす該薬物の作用 を測定した。染料の強度は、ウエル当たりの細胞数またはタンパク質の量に比例 する。かくして、得られる「阻害率，％」値は、該薬物により生ずる成長阻害の 程度を表す。 各実験について、IC₅₀値を測定し、比較するために使用した。この値は、腫瘍 細胞の成長を50%阻害するのに必要とされる薬物の濃度と等価である。IC₅₀値は テストした各薬物濃度に対する平均値を関連付けることによりグラフ的に得た。 各実験は、薬物濃度当たり少なくとも３ウエルを含んでいた。濃度は、X-軸上に 対数目盛りでプロットした。種々の実験の化合物について得られたIC₅₀値を、該 SW-480細胞系について、以下の表４に与える。表４ 実施例No． IC₅₀値（μM） １ 0.04 ４ 0.36 ８ 0.12 15 0.39 19 4.5 22 4.5 23 8.0 27 0.22 28 0.37 31 5.2 32 2.2 33 1.8 34 6.2 35 >10 36 3 37 >10 38 >10 39 >10 40 >10 41 >10 42 0.69 43 >10 44 >10 45 >10 46 >10 47 4.1 48 0.5 51 2.25 55 0.5 57 0.26 58 0.98 (B) シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害 本発明の化合物並びに正のコントロール、即ちスリンダックスルフィドを評価 し、これらがシクロオキシゲナーゼの産生を阻害するか否かを決定した（以下の 表５を参照のこと）。 COXはプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を、アラキドン酸の酸 化性の代謝により触媒する。本発明の化合物を、精製したCOXに及ぼす阻害作用 について評価した。COXは、Boopathy，R．& Balasubramanian，J.，239:371-377 ，1988に記載のように、雄ヒツジの精嚢から精製した。COX活性は、Evans，A.T ．等の「アラキドネート代謝、抗−炎症能力をもつ酵素に及ぼす、大麻成分の作 用(Actions of cannabis constituents on enzymes of arachidonate metabolis m anti-inflammatory potential)」と題するBiochem．Pharmacol.，1987，36:20 35-2037に掲載された論文に記載のようにして、アッセイした。簡単に説明すれ ば、精製したCOXを、テスト化合物の存在下でまたは不在下で、アラキドン酸(10 0M)と共に、2.0分間、37℃にてインキュベートした。このアッセイはTCAの添加 により停止し、かつCOX活性を530nmにおける吸光度によって測定した。 表５ 実施例No． COX I(阻害率,%)(100μＭ) （^*-1000μＭ） スリンダックスルフィド 86 １ <25 ２ <25 ３ <25 ４ <25 ５ <25 ６ <25 ７ <25 ８ <25 ９ <25 10 <25 11 <25 12 <25 13 <25 14 <25 15 <25 16 <25 17 <25 18 <25 19 33.3 20 36.5 21 36.5 22 <25 23 <25 24 <25 25 25 26 28.1 27 <25 28 <25 29 <25 30 <25 31 30^* 32 58^* 33 49^* 34 31^* 35 37^* 36 72^* 37 38^* 38 35^* 39 59^* 40 34^* 41 59^* 42 49^* 43 36^* 44 51^* 45 56^* 46 98^* 47 37^* 48 <25 49 <25 50 29.2 51 <25^* 52 <25 55 <25 57 <25 58 <25 (C) アポトーシス アポトーシスを、アポトーシス性細胞（即ち、凝縮クロマチン）の形態学的特 徴に基づく、細胞死に関するアッセイを利用して測定した。薬物の調製および細 胞培養条件は、上記のSRBアッセイに関するものと同一であったが、ここではHT- 29ヒト結腸癌細胞を使用した。密集培養は、12.5cm²フラスコ内で、0.5x10⁶ 細胞／フラスコにて平板培養することにより達成した。この培養物を、アクリジ ンオレンジおよびエチジウムブロミドで標識した後、蛍光顕微鏡により、アポト ーシスについてアッセイした。浮遊および付着した細胞を、トリプシン処理によ り集め、PBSで３回洗浄した。1mlのアリコートを、遠心分離処理(3g)した。得ら れたペレットを25μｌの培地およびPBS中で調製し、穏やかに混合した100μｇ/m lのアクリジンオレンジおよび100μｇ/mlのエチジウムブロミドを含有する染料 混合物１μｌに再懸濁した。10μｌのこの混合物を、顕微鏡のスライド上に配置 し、22mm²のカバースリップで覆い、エピルミネーションとフィルタとの組み合 わせを使用して、40x乾燥対物レンズの下で検査した。該処理の同一性について ブラインド状態にある観測者は、サンプル当たり少なくとも100細胞を計数した 。アポトーシス性細胞は、アクリジンオレンジまたはエチジウムブロミドで染色 したクロマチンの核縮合(nuclear condensation)により同定された。これらの結 果を以下の表６に与える。 表６：化合物のアポトーシス作用 実施例No． 形態学，％アポトー DNAフラグメンテーション シス細胞（１μＭ） FS(100μＭ) EC₅₀（μＭ） １ 73 4.6 0.05 ４ 68 2.4 0.25 ８ 48 <2 0.21 15 72 2.1 0.3 19 <20 2 7 22 37 2.3 5 27 71 4 0.7 28 35 2.3 0.23 31 30 <2 >10 32 55 2.5 0.32 33 28 3.7 4 34 45 2.1 >10 35 40 <2 >10 36 22 5.3 0.01 37 <20 2.5 >10 38 20 <2 >10 39 31 2 >10 40 <20 <2 >10 41 30 <2 >10 42 <20 3.8 3 43 25 <2 >10 44 25 2.7 >10 45 40 3.4 >10 46 20 4.8 >10 47 20 4.4 5.7 48 63 2.5 0.5 51 40 <2 >10 57 73 <2 0.3 58 52 2.5 0.7 また、アポトーシスを、細胞溶解物中に含まれる、フラグメント化したDNAの 量に基づいて測定した。簡単に説明すると、SW-480結腸腺癌細胞を、96ウエルマ イクロタイタープレート(“MTP”)に、10K細胞／ウエルなる密度にて、180μｌ 塗布し、24時間インキュベートした。次いで、細胞を適当に希釈した化合物のア リコート20μｌで処理し、更に48時間インキュベートした。 このインキュベーションの後、サンプルを以下の段階に従って調製した。該MT Pを遠心分離処理（15分間，1000rpm）し、得られる上澄を、該MTPの迅速な逆位 により注意して除去した。次に、各ウエル中の該細胞ペレットを、200μｌの溶 解バッファーに懸濁し、室温にて45分間インキュベートして、該細胞を溶解させ た。次いで、この溶解物を遠心分離処理（15分，1000rpm）し、該上澄のアリコ ート20μｌ(細胞質画分)を、分析のためにストレプタビジンで被覆したMTPに移 した。該MTP中の該溶解されたペレット（高分子量のフラグメンテーションされ ていないDNAを含有する細胞核）を振盪しないように注意する。サンプルを迅速 に分析した。というのは、４℃または-20℃での保存は、ELISA-シグナルを減ず るからである。 次に、サンプルをDNAフラグメンテーションアッセイプロトコールに従って処 理し、ドーズ−応答曲線を、光学密度の読みに基づいて作成した。DNAの定量は 市販品として入手可能な、Mannheim-Boehringerにより「セルデスディテクション ELISA^plusn(Cell Death Detection ELISA^plusn)」として市販されている測光酵素 −イムノアッセイにより実施した。このアッセイは、それぞれDNAおよびヒスト ンに対するマウスモノクローナル抗体を使用する、定量的サンドイッチ−酵素− イムノアッセイ−原理に基づくアッセイである。これは、細胞溶解物の細胞質画 分中のモノおよびオリゴヌクレオソームの特異的検出を可能とする。簡単に説明 すれば、このアッセイの手順は以下の通りである。該サンプル（細胞溶解物、血 清、培養上澄等）を、ストレプタビジンで被覆したMTPに配置する。次いで、抗 −ヒストン−ビオチンおよび抗-DNA-PODの混合物を添加し、２時間インキュベー トする。このインキュベート期間中に、該抗−ヒストン抗体は該ヌクレオソーム のヒストン−成分と結合し、同時にそのビオチン結合を介して、該ストレプタビ ジン被覆MTPに対する該免疫複合体を固定する。更に、該抗-DNA-POD抗体 は該ヌクレオソームの該DNA成分と反応する。洗浄工程による未結合抗体の除去 後、該ヌクレオソームの量を、該免疫複合体中に残されたPODにより定量する。P ODは、基質としてのABTS^R(2,2'-アジノ−ジ[3-エチルベンゾチアゾリン−スルホ ナート])^*を使用して光学的に測定する。 アポトーシス応答の指標である折り畳み刺激(FS=ODmax/ODveh)を、テストした 各化合物について測定した。EC₅₀値は、データ解析ソフトウエアにより特異的に 測定するか、あるいは各化合物の有効濃度範囲(ECR=最小有効ドーズ−最小ドー ズ対ピーク作用)に基づいて評価した。該テストした化合物に関するこれらのFS およびEC₅₀値は、上記表６に示されている。 本発明の化合物は、公知の方法に従って製薬上許容される担体と共に、単位投 与形式に処方して、前癌性病巣に対する治療を必要とする患者に、周期的（例え ば、１日当たり１回またはそれ以上）に、本発明の方法に従って化合物を摂取さ せることができる。本発明の化合物の正確な初期投与量は、妥当な実験により決 定できる。当業者は、該初期投与量が、該化合物のIC₅₀値のある割合に近い血漿 濃度を達成するに十分な量であるべきであることを理解しているるはずであり、 該割合は化学予防的(chemopreventive)または化学療法的指標に依存する。該初 期投与量の計算では、幾つかのファクタ、例えば特定の化合物の該処方および経 口または非経口等の投与形式等を考慮するであろう。例えば、約４ｌなる平均的 な循環系容量をもつ患者を想定し、かつ実施例１の化合物に対する報告されたIC₅₀ 値に基づいて、静脈内投与に対してこの化合物約0.075mgなる投与量を、該IC_{5 0} 濃度に等価な、全身的循環系濃度を達成するであろう。 本発明の精神、特に以下の請求の範囲において規定された本発明の範囲から逸 脱することなしに、手順、処方および用途の細部に、種々の変更および改良を施 すことが可能であることが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 スペアル ゲラード アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95207 ストックトン グランド キャナ ル ブールヴァード 2080―＃424 (72)発明者 グロス ポール アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95204 ストックトン ウェスト マッケ ンジー 126 (72)発明者 ブレンデル クラウス アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231 (72)発明者 パムック リファット アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19428 ウェスト コンショホッケン ワ ン タワー ブリッジ スイート 800 (72)発明者 ピアッザ ゲアリー エイ アメリカ合衆国 コロラド州 80126 ハ イランズ ランチ メドー クリーク プ レイス 3338

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 製薬上許容される担体と、以下の一般式Ｉの化合物またはその製薬上許容さ れる塩を含む、薬理組成物： ここで、ＲおよびR₁はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル基 およびアミノ基からなる群から選ばれる基であるか、あるいはＲとR₁とは一緒に 酸素原子を表すことができ、 R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低 級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキルメルカプト基からなる群から選 ばれる基であり、 R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは同一であり得、ヒドロキシおよび低級アル コキシ基からなる群から選ばれ、かつその第三のものはヒドロキシ、ハロゲン原 子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基および低級ジアルキルアミノ 基からなる群から選ばれる基であり、但し少なくとも一つのR₂、R₃またはR₄が低 級アルコキシ基である場合には、R₅、R₆およびR₇の各々は、ヒドロキシまたは低 級アルコキシ基であることを条件とし、 R₈は水素原子および低級アルキル基からなる群から選ばれ、 ｏは０、１または２であり、かつ Ｍはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアミノ、アルケ ニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリヒドロキシア ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ；ベン ジルアミノ、アニリノおよびフェニルアルキルアミノからなる群から選ばれるア リールアルキルアミノ；アミノインダン、およびヘテロ環がピリジニル、ピペリ ジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびN-モルホリノからなる群から選ばれ 、該環状構造と該アミノ基との間にはアルキル基が存在しなくともよく、該環状 構造が場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドによって置換されて いてもよい、ヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、あるいはＭ はNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、シアノアルキ ル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル アルキルエステルおよびピリジニル基からなる群から選ばれるものである。 2. ｏが１または２であり、かつＭはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジアル キルアミノアルキルアミノ；ベンジルアミノ、アニリノおよびフェニルアルキル アミノからなる群から選ばれるアリールアルキルアミノ；アミノインダン；およ びヘテロ環がピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルから なる群から選ばれ、環状構造とアミノとの間にはアルキルが存在しなくてもよく 、かつ該環状構造が場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロ キシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されていて もよい、ヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、あるいはＭはNR 'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、シアノアルキル、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルおよびアルカノイルアルキルエステ ル基からなる群から選ばれるものである、請求の範囲第１項に記載の薬理組成物 。 3. Ｍがアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよびピリジ二 ルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合により少なく とも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよび ジアルキルアミノによって置換されていてもよく、あるいはＭはNR'R''であり、 ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、アルキルアミノおよびジアルキ ルアミノアルキル基からなる群から選ばれるものである、請求の範囲第２項に記 載の薬理組成物。 4. Ｍがアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよびピリジニ ルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合により少なく とも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよび ジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第３項に記載の薬 理組成物。 5. Ｍがベンジルアミノ、および少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒド ロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されてい てもよいベンジルアミノ基からなる群から選ばれる、請求の範囲第４項に記載の 薬理組成物。 6. ＲおよびR₁がそれぞれ独立に水素原子およびヒドロキシ基からなる群から選 ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは低級アルコキシ基であり、 かつその第三のものはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよび低級ジアルキ ルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、あるいはR₅、R₆およびR₇の各々は ヒドロキシル基である、請求の範囲第４項に記載の薬理組成物。 7. ＲおよびR₁は水素原子であり、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子 、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキ ルメルカプト基からなる群から選ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも ２つは低級アルコキシ基であり、かつその第三のものはヒドロキシおよび低級ア ルコキシ基からなる群から選ばれる基であり、R₈は低級アルキル基であり、かつ ｏは１であり、Ｍはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよ びピリジニルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合に より少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルア ミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第６項 に記載の薬理組成物。 8. R₅、R₆およびR₇は各々低級アルコキシ基であり、R₈はメチル基である、請求 の範囲第７項に記載の薬理組成物。 9. R₂がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシおよびアルキルメルカプト基か らなる群から選ばれ、R₄は水素原子であり、かつR₅、R₆およびR₇は各々メトキシ 基である、請求の範囲第８項に記載の薬理組成物。 10．R₂がヒドロキシ、ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群から選ばれ、か つR₃が水素原子である、請求の範囲第９項に記載の薬理組成物。 11．R₂がハロゲン原子である、請求の範囲第10項に記載の薬理組成物。 12．R₂がフッ素原子である、請求の範囲第11項に記載の薬理組成物。 13．該化合物が(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン) -3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド；(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5- トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド；(E)-5-フ ルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデ ニルアセタミド；(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデ ン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド；および(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1 -(2,4,5-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドか らなる群から選ばれる、請求の範囲第12項に記載の薬理組成物。 14．該化合物が(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン) -3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドである、請求の範囲第13項に記載の薬理 組成物。 15．前癌性病巣をもつ患者の治療方法であって、薬理的に有効な量の以下の一般 式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を投与する工程を含む、上記治療方 法： ここで、ＲおよびR₁はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル基 およびアミノ基からなる群から選ばれる基であるか、あるいはＲとR₁とは一緒に 酸素原子を表すことができ、 R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低 級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキルメルカプト基からなる群から選 ばれる基であり、 R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは同一であり得、ヒドロキシおよび低級アル コキシ基からなる群から選ばれ、かつその第三のものは水素原子、ヒドロキシ、 ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基および低級ジアル キルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、但し少なくとも一つのR₂、R₃ま たはR₄が低級アルコキシ基である場合には、R₅、R₆およびR₇の各々は、ヒドロキ シまたは低級アルコキシ基であることを条件とし、 R₈は水素原子および低級アルキル基からなる群から選ばれ、 ｏは０、１または２であり、かつ Ｍはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアミノ、アルケ ニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリヒドロキシア ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ；ベン ジルアミノ、アニリノおよびフェニルアルキルアミノからなる群から選ばれるア リールアルキルアミノ；アミノインダン、およびヘテロ環がピリジニル、ピペリ ジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびN-モルホリノからなる群から選ばれ 、該環状構造と該アミノ基との間にはアルキル基が存在しなくともよく、該環状 構造が場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドによって置換されて いてもよい、ヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、あるいはＭ はNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、シアノアルキ ル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル アルキルエステルおよびピリジニル基からなる群から選ばれるものである。 16．ｏが１または２であり、かつＭはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベ ンジルアミノ、およびピリジニルアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、ここ で該環状構造は場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ 、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよ く、あるいはＭはNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル 、 アルキルアミノおよびジアルキルアミノアルキルからなる群から選ばれるもので ある、請求の範囲第15項に記載の方法。 17．Ｍがアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよびピリジ二 ルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合により少なく とも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよび ジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第16項に記載の方 法。 18．Ｍがベンジルアミノ、および少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒド ロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されてい てもよいベンジルアミノ基からなる群から選ばれる、請求の範囲第17項に記載の 方法。 19．ＲおよびR₁がそれぞれ独立に水素原子およびヒドロキシ基からなる群から選 ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは低級アルコキシ基であり、 かつその第三のものはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよび低級ジアルキ ルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、あるいはR₅、R₆およびR₇の各々は ヒドロキシル基である、請求の範囲第17項に記載の方法。 20．ＲおよびR₁は水素原子であり、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子 、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキ ルメルカプト基からなる群から選ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも ２つは低級アルコキシ基であり、かつその第三のものはヒドロキシおよび低級ア ルコキシ基からなる群から選ばれる基であり、R₈は低級アルキル基であり、かつ ｏは１であり、Ｍはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよ びピリジニルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合に より少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルア ミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第19項 に記載の方法。 21．R₅、R₆およびR₇は各々低級アルコキシ基であり、R₈はメチル基である、請求 の範囲第20項に記載の方法。 22．R₂がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシおよびアルキルメルカプト基か らなる群から選ばれ、R₄は水素原子であり、かつR₅、R₆およびR₇は各々メトキシ 基である、請求の範囲第21項に記載の方法。 23．R₂がヒドロキシ、ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群から選ばれ、か つR₃が水素原子である、請求の範囲第22項に記載の方法。 24．R₂がフッ素原子である、請求の範囲第23項に記載の方法。 25．該化合物が(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン) -3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド；(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5- トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミド；(Z)-5-フ ルオロ-2-メチル-1-(2,3,4-トリメトキシベンジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデ ニルアセタミド；および(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(2,4,5-トリメトキシベン ジリデン)-3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドからなる群から選ばれる、請 求の範囲第24項に記載の方法。 26．該化合物が(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン) -3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドである、請求の範囲第25項に記載の方法 。 27．新生物細胞の成長を阻害する方法であって、該細胞を、成長を阻害するのに 有効な量の以下の一般式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩に暴露する工 程を含む、上記阻害方法： ここで、ＲおよびR₁はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル基 およびアミノ基からなる群から選ばれる基であるか、あるいはＲとR₁とは一緒に 酸素原子を表すことができ、 R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低 級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキルメルカプト基からなる群から選 ばれる基であり、 R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは同一であり得、ヒドロキシおよび低級アル コキシ基からなる群から選ばれ、かつその第三のものは水素原子、ヒドロキシ、 ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基および低級ジアル キルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、但し少なくとも一つのR₂、R₃ま たはR₄が低級アルコキシ基である場合には、R₅、R₆およびR₇の各々は、ヒドロキ シまたは低級アルコキシ基であることを条件とし、 R₈は水素原子および低級アルキル基からなる群から選ばれ、 ｏは０、１または２であり、かつ Ｍはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアミノ、アルケ ニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリヒドロキシア ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ；ベン ジルアミノ、アニリノおよびフェニルアルキルアミノからなる群から選ばれるア リールアルキルアミノ；アミノインダン、およびヘテロ環がピリジニル、ピペリ ジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびN-モルホリノからなる群から選ばれ 、該環状構造と該アミノ基との間にはアルキル基が存在しなくともよく、該環状 構造が場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドによって置換されて いてもよい、ヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、あるいはＭ はNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、シアノアルキ ル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル アルキルエステルおよびピリジニル基からなる群から選ばれるものである。 28．ｏが１または２であり、かつＭはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベ ンジルアミノ、およびピリジニルアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、ここ で該環状構造は場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ 、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよ く、あるいはＭはNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル 、 アルキルアミノおよびジアルキルアミノアルキルからなる群から選ばれるもので ある、請求の範囲第27項に記載の方法。 29．Ｍがアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよびピリジニ ルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合により少なく とも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよび ジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第28項に記載の方 法。 30．Ｍがベンジルアミノ、および少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒド ロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されてい てもよいベンジルアミノ基からなる群から選ばれる、請求の範囲第29項に記載の 方法。 31．ＲおよびR₁がそれぞれ独立に水素原子およびヒドロキシ基からなる群から選 ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは低級アルコキシ基であり、 かつその第三のものはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよび低級ジアルキ ルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、あるいはR₅、R₆およびR₇の各々は ヒドロキシル基である、請求の範囲第29項に記載の方法。 32．ＲおよびR₁は水素原子であり、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子 、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキ ルメルカプト基からなる群から選ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも ２つは低級アルコキシ基であり、かつその第三のものはヒドロキシおよび低級ア ルコキシ基からなる群から選ばれる基であり、R₈は低級アルキル基であり、かつ ｏは１であり、Ｍはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよ びピリジニルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合に より少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルア ミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第31項 に記載の方法。 33．R₅、R₆およびR₇は各々低級アルコキシ基であり、R₈はメチル基である、請求 の範囲第32項に記載の方法。 34．R₂がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシおよびアルキルメルカプト基か らなる群から選ばれ、R₄は水素原子であり、かつR₅、R₆およびR₇は各々メトキシ 基である、請求の範囲第33項に記載の方法。 35．R₂がヒドロキシ、ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群から選ばれ、か つR₃が水素原子である、請求の範囲第34項に記載の方法。 36．R₂がハロゲン原子である、請求の範囲第35項に記載の方法。 37．該化合物が(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシベンジリデン) -3-(N-ベンジル)-インデニルアセタミドである、請求の範囲第36項に記載の方法 。 38．ヒト細胞におけるアポトーシスを調節する方法であって、該細胞を、有効な 量の以下の一般式Ｉの化合物に暴露する工程を含む、上記調節方法： ここで、ＲおよびR₁はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル基 およびアミノ基からなる群から選ばれる基であるか、あるいはＲとR₁とは一緒に 酸素原子を表すことができ、 R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低 級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキルメルカプト基からなる群から選 ばれる基であり、 R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは同一であり得、ヒドロキシおよび低級アル コキシ基からなる群から選ばれ、かつその第三のものは水素原子、ヒドロキシ、 ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基および低級ジアル キルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、但し少なくとも一つのR₂、R₃ま たはR₄が低級アルコキシ基である場合には、R₅、R₆およびR₇の各々は、ヒドロキ シまたは低級アルコキシ基であることを条件とし、 R₈は水素原子および低級アルキル基からなる群から選ばれ、 ｏは０、１または２であり、かつ Ｍはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアミノ、アルケ ニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリヒドロキシア ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ；ベン ジルアミノ、アニリノおよびフェニルアルキルアミノからなる群から選ばれるア リールアルキルアミノ；アミノインダン、およびヘテロ環がピリジニル、ピペリ ジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびN-モルホリノからなる群から選ばれ 、該環状構造と該アミノ基との間にはアルキル基が存在しなくともよく、該環状 構造が場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドによって置換されて いてもよい、ヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、あるいはＭ はNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル、シアノアルキ ル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイル アルキルエステルおよびピリジニル基からなる群から選ばれるものである。 39．ｏが１または２であり、かつＭはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベ ンジルアミノ、およびピリジニルアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、ここ で該環状構造は場合により少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ 、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよ く、あるいはＭはNR'R''であり、ここでNR'は上記の通りであり、R''はアルキル 、アルキルアミノおよびジアルキルアミノアルキルからなる群から選ばれるもの である、請求の範囲第27項に記載の方法。 40．Ｍがアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよびピリジ二 ルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合により少なく とも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよび ジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第39項に記載の方 法。 41．Ｍがベンジルアミノ、および少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒド ロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換されてい てもよいベンジルアミノ基からなる群から選ばれる、請求の範囲第40項に記載の 方法。 42．ＲおよびR₁がそれぞれ独立に水素原子およびヒドロキシ基からなる群から選 ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも２つは低級アルコキシ基であり、 かつその第三のものはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよび低級ジアルキ ルアミノ基からなる群から選ばれる基であり、あるいはR₅、R₆およびR₇の各々は ヒドロキシル基である、請求の範囲第40項に記載の方法。 43．ＲおよびR₁は水素原子であり、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に水素原子 、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびアルキ ルメルカプト基からなる群から選ばれる基であり、R₅、R₆およびR₇の少なくとも ２つは低級アルコキシ基であり、かつその第三のものはヒドロキシおよび低級ア ルコキシ基からなる群から選ばれる基であり、R₈は低級アルキル基であり、かつ ｏは１であり、Ｍはアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノおよ びピリジニルアルキルアミノからなる群から選ばれ、ここで該環状構造は場合に より少なくとも一つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルア ミノおよびジアルキルアミノによって置換されていてもよい、請求の範囲第42項 に記載の方法。 44．R₅、R₆およびR₇は各々低級アルコキシ基であり、R₈はメチル基である、請求 の範囲第43項に記載の方法。 45．R₂がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシおよびアルキルメルカプト基か らなる群から選ばれ、R₄は水素原子であり、かつR₅、R₆およびR₇は各々メトキシ 基である、請求の範囲第44項に記載の方法。 46．R₂がヒドロキシ、ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群から選ばれ、か つR₃が水素原子である、請求の範囲第45項に記載の方法。 47．R₂がフッ素原子である、請求の範囲第46項に記載の方法。