JP2000514427A - フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 例えば式（Ｉ）、さらに詳細には式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の構造式を有するフィブリノーゲンレセプター拮抗薬アルコールプロドラッグ。

Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ 発明の背景 本発明は、一般に細胞接着を調節することに、そして血小板に対するフィブリ ノーゲンおよび他のタンパク質の結合を阻害することに、そして特にｇｐ ＩＩ ｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプター部位への血小板の凝集を阻害すること に関する。フィブリノーゲンは、血小板凝集に、そしてフィブリン形成に関与す る血漿中に存在する糖タンパク質である。血小板は、血液凝固にも関与する、全 ての哺乳類の血液に見られる細胞様無核フラグメントである。ＩＩｂ／ＩＩＩａ レセプター部位に対するフィブリノーゲンの相互作用は、正常な血小板機能に必 須であることが知られている。 血管が怪我または他の原因となる因子によって損傷を受けた場合、血小板は、 引裂かれた内皮下表面に付着する。付着血小板は、連続的に、生物学的に活性な 構成成分および凝集物を放出する。凝集は、トロンビン、エピネフリンまたは特 定の血小板膜レセプターに対するＡＤＰのような作動薬によって開始さ れる。作動薬による刺激は、血小板表面上の潜在フィブリノーゲンレセプターを 露出させ、そして糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター複合体にフィブリノ ーゲンを結合させる。 天然産物および合成ペプチドを使用して、接着と血小板凝集の機構を決定する ことが試みられてきた。例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８、４９１−４９７（１ ９８７年）で、ＲｏｕｓｌａｈｔｉおよびＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒは、フィ ブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラーゲン類、トロンボス ポンジン、フィブリノーゲおよび細胞外マトリックスおよび血液中に存在するフ ァン・ウィルブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子のような接着タン パク質を記載している。そのタンパク質は、それらの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩ Ｉａ認識部位としてトリペプチドアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧ Ｄ）を含有する。これらのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸含有トリペプ チドは、構造的に関連したレセプター、２つの膜−架橋（ｓｐａｎｎｉｎｇ）サ ブユニットを有するヘテロ二量体性タンパク質であるインテグリンの１つのファ ミリーの少なくとも１つの構成要素によって認識される。著者らは、個々のタン パク質でのトリペプチド配列の配座が、 認識特異性に重要である可能性があると主張する。 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８４、６４７１− ６４７５、（１９８７年）でＣｈｅｒｅｓｈは、構造的には血小板でのＩＩｂ／ ＩＩＩａ複合体に類似するが、抗原的にそして機能的には異なるヒトの内皮細胞 によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向性接着レセプターを記述してい る。このレセプターは、フィブリノーゲン、ファン・ウィルブランド因子および ビトロネクチンに付着した外皮細胞に直接含まれる。 Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２、（３６）、１７２９４−１７２９ ８（１９８７年）で、ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉは 、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列単独で、レセプター認識および結合のための十分 なシグナルとなり、したがってトリペプチド配列の配座が決定できると仮定した 。種々の合成ペプチドが生産され、そして著者らは、この配列への鏡掌異性置換 または付加によって影響を受けたＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学的配座が、 レセプター−リガンド相互作用に非常に影響を及ぼすと結論づけた。著者らは、 さらに、非末端残基ＰｅｎおよびＣｙｓの間のジスルフィド架橋を形成 することによるデカペプチドの環化が、そのペプチドに、フィブロネクチンへの 付着を阻害する上でほとんど効果的にさせないことを示した。 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８１、５９８５− ５９８８（１９８４年）では、同著者らは、付着促進活性を保持するフィブロネ クチンの細胞認識部位のテトラペプチド変異体について記述している。テトラペ プチド認識部位を有するペプチドは、米国特許第４，５８９，８８１号および第 ４，６１４，５１７号で記載されている。フィブロネクチンの細胞結合ドメイン 中の多くの大型ポリペプチドフラグメントは、細胞付着活性を有する。例えば、 米国特許第４，５１７，６８６号および第４，６６１，１１１号および米国特許 第４，５７８，０７９号参照。 Ｒｕｇｇｅｒｉらは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ．、８３、５７０８−５７１２（１９８６年）で、血小板へのフィブリノーゲン 結合を阻害するＲＧＤおよびＲＧＤのアスパルギン酸残渣に付着したバリンを含 む１６残渣までの長さに設計された一連の合成ペプチドを探査している。Ｋｏｃ ｚｅｗｉａｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３、１７６７− １７７４（１９８４年）；Ｇｉｎｓｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６ ０（７）、３９３１−３９３６（１９８５年）；およびＨａｖｅｒｓｔｉｃｋら 、Ｂｌｏｏｄ ６６（４）、９４６−９５２（１９８５年）も参照。他の阻害剤 が、欧州特許出願番号第２７５，７４８号および第２９８，８２０号に開示され ている。 多くの低分子量ポリペプチド因子が、ヘビ毒から単離されてきた。これらの因 子は、明かに、ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対して高い親和性を有する。例 えば、Ｈｕａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２６２、１６１５７−１６１ ６３（１９８７年）；Ｈｕａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２８、６６１ −６６６（１９８９年）で、ＲＧＤサブユニットを含む７２アミノ酸ポリペプチ ドである毒トリガミンの一次構造を記述している。エチスタチンは、ｇｐ ＩＩ ｂ／ＩＩＩａ複合体に対する高い親和性を有する別の化合物である。このポリペ プチドは、４９アミノ酸を含み、そしてＲＧＤサブユニットおよび種々のジスル フィド架橋を有する。Ｇａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６３、１９８２ ７−１９８３２（１９８８年）。Ｄｅｎｎｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、 ２４７１−２４７５（１９８９年）も参照。しかし、これらのヘビ毒因子は、ビ トロネクチンおよびフィブロネクチンレセプターを含めた接着タンパク質レセプ ターのファミリーの他の構成員に対しても高い親和性を有し、そのため、ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に選択性がない。 トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが、フィブロネクチンおよびビトロ ネクチンの細胞付着促進効果を増幅または阻害できる特定のポリペプチドに存在 することが知られている一方で、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは、低い 活性を示す。現時点で、この配列に結合した他のアミノ酸がどのように結合特異 性に影響を及ぼすかについては、ほとんど分かっていない。米国特許番号第５， ０２３，２３３号では、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含み、そして有用な血小 板凝集阻害剤である小さな環状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許番号 第５，０３７，８０８号では、フィブリノーゲン及び／又は細胞外マトリックス タンパク質および血小板ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターの間の相互作用を拮 抗させることによって作用すると考えられるインドリル血小板凝集阻害剤の使用 が開示されている。米国特許番号第５，０３７，８０８号では、血小板凝集 を阻害するＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物が開示されてい る。国際公開ＷＯ９０１４１０３号では、該ポリペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ ｓｐ（ＲＧＤ）配列を含む抗体ポリペプチド接合体の使用が記述されている。 国際公開ＷＯ９１１１４５８号では、血小板凝集阻害剤であるプロリン残基に 両端を隣接されたＲＧＤを含む大型の環状ペプチドの使用が開示されている。国 際公開ＷＯ９１０１３３１号には、その環にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｐおよびチオエーテル連鎖を含む合成環状ペンタペプチドである小型の血小 板凝集阻害剤が開示されている。米国特許番号第５，０５１，４０５号でも、哺 乳類の血液中での血小板凝集および血栓形成を阻害するＮ−アミジノ−ピペリジ ン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンのようなペプチ ドおよび擬似ペプチドの使用が開示されている。欧州特許第４４５７９６号では 、内部のピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を含む可能性がある線状化合物 が開示されている。欧州特許第４３７３６７号では、線状ポリペプチドフィブリ ノ−ゲンレセプター拮抗薬が開示されている。米国特許番号第５，２５６，８１ ２号では、Ｒ¹−Ａ−（Ｗ）_a−Ｘ−（ＣＨ₂）_b −（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ¹は、グアニジノ（ｇｕａｎｄｉｄｉｎ ｏ）またはアミジノ部位であり、そしてＡおよびＢは、特定のモノ置換アリール または複素環部位から選択される）を示す化合物が開示されている。 フィブリノーゲンによって血小板への結合を阻害することによって血小板凝集 を阻害すると考えられる多数の化合物またはペプチド類似体が知られている一方 で、本発明は、際立った結合活性を有し、したがって、ここに記載された理由で 有用である拮抗薬の新規フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグを提供 する。発明の要旨 本発明は、式 Ｘ’−Ａ−Ｂ を有する化合物および医薬上許容しうる塩に関し、 式中、 Ｘ’は、炭素および窒素から選択される８と１１の間の隣接原子を有し、非Ａ− 結合末端で、約５−１４の間のｐＫａを有する、アミノ、脂肪族アミノ、芳香族 アミノ、アミジノまたはグアニジノ置換基で終止する構造を有し、ここで、Ａに 結合した 原子は、炭素および窒素から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２または３個の異種原子を有し 、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素お よび窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上 でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換される５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵ 、Ｒ⁶およびＲ⁹は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される；または Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上で Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換される９または１０員縮合芳香族環 であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される；そして Ｂは、 （式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である） である； Ｒ⁷は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ｒ⁸は、 水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリール から構成される群から選択される。 化合物類は、フィブリノーゲンレセプター拮抗薬のプロドラッグとして有用で ある。 本発明は、哺乳類で、血小板の凝集を阻害するか、血小板血栓症を防止するか 、血栓塞栓症を防止するか、または再閉塞を防止する医薬品を製造するときに、 本発明の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩の使用をも含む。発明の詳細な説明 本発明は、式 Ｘ’−Ａ−Ｂ を有する化合物および医薬上許容しうる塩に関し、 式中、Ｘ’は、炭素および窒素から選択される８と１１の間の隣接原子を含み、 非Ａ−結合末端で、約５−１４の間のｐＫａを有する、アミノ、脂肪族アミノ、 芳香族アミノ、アミジノまたはグアニジノ置換基で終止する構造を有し、ここで Ａに結合した原子は、炭素および窒素から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２または３個の異種原子を有し 、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素お よび窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上 でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである５または６員芳香族 環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか、または Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上で Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹にトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳 香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される；そして Ｂは、 （式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である） である； Ｒ⁷は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ｒ⁸は、 水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリール から構成される群から選択される。 本発明の１つのクラスの化合物は、式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ で示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、Ｘは、Ｎ、Ｏおよ びＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭 素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、Ｒ¹およびＲ²でジ置換されるか のいずれかである５、６または７員芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹ およびＲ²は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか、または Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そし て非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、Ｒ¹およびＲ² でジ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族または非芳香族環 であり、 ここでＲ¹およびＲ²は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される； Ｙは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上で、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択されるＲ³で置換されるかのいずれかである５または ６員芳香族または非芳香族環である； ＸおよびＹは、一緒に組み合わさって構造式を形成する； Ｚは、 であるか、または Ｚは一つの結合を表す； Ｒ⁴は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上で Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである５または６員芳香族環 であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか、または Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上で Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳 香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される； Ｂは、 （式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である） である； Ｒ⁷は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ｒ⁸は、 水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリール から構成される群から選択される。 クラスの下位区分分類の化合物は、式で示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、Ｘは、１、２また は３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である； Ｙは、０、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環で ある； Ａは、非置換の、または、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスル ホニルアミノから構成される群から選択される置換基でモノ置換されるか、ハロ ゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群 から 選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でジ置換されるか、 またはハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構 成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でト リ置換される６員芳香族環であり、 そして全ての他の置換基は、先に定義されるとおりである。 この下位区分分類の一群の化合物は、式 で示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、Ｘは、１または２ 個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である； Ｙは、０または１個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である； Ａは、非置換の、または、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される 群から選択される置換基でモノ置換されるか、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂Ｃ Ｈ₃から構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の 置換基 でジ置換されるか、またはＢｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される 群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でトリ置換さ れる６貢芳香族環であり、そして全ての他の置換基は、先に定義されたとおりで ある。 この下位区分分類の下位群の化合物は、式 で示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、 Ｘは、 である； Ｙは、 である；そして Ａは、 であり、 そして全ての他の置換基は、先に定義されたとおりである。 この下位群の化合物の例としては、 ２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ ）エタノール、 ２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ ）フェノキシ）−エタノール、 ２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２−メタンスルホニルアミノフェノキシ）エタノール、 ２−（３−メチル−４−（β−カルボリン−７−イルカルボキサミド）フェノキ シ）エタノール、 ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−ピペリジン−４−イル）フェ ニルカルボキサミド）フェノキシ）エタノー ル、および ４−（ピリジル）（ピペリジン）−４−カルボニルアミノ−３−メチルフェノキ シエタノールおよび医薬上許容しうる塩、例えば塩酸塩が挙げられる。 これらの化合物の活性酸は、生体外で評価され、そして約０．００８μＭと２ μＭの間の血小板凝集の阻害についてのＩＣ₅₀を示すことが分かった。 プロドラッグは、比較的低い量で投与して、フィブリノーゲンレセプターへの フィブリノーゲン結合の阻害を達成できる。プロドラッグは、経口的に投与する ことができる。プロドラッグは、胃腸系を通過する間、構造的完全な状態を保持 し、そして細胞に効果的に送達される。それらを、アルコールおよびアルデヒド デヒドロゲナーゼのような酸化的酵素にかけて、その後血小板レセプター部位と 相互作用する活性酸を形成させる。 多くの非常に重篤な疾患および疾病は、脈管内血栓および塞栓に至る高トロン ビン合併症を冒す。心筋梗塞、発作（拍動）、静脈炎および多くの他の重篤な症 状により、新規で効果的なフィブリノーゲンレセプター拮抗薬の必要性が生じる 。 フィブリノーゲンレセプター拮抗薬活性を評価するのに使用 される１つの試験は、ＡＤＰ刺激血小板の阻害の評価に基づいている。凝集は、 フィブリノーケンが、血小板フィブリノーゲンレセプター部位に結合し、そして 占有することを必要とする。フィブリノーゲン結合の阻害は、凝集を阻害する。 本発明で特許請求される化合物の酸と関連した阻害を測定するのに使用されるＡ ＤＰ−刺激血小板凝集アッセイでは、ヒトの血小板は、新鮮な血液から単離され 、分画遠心法、続いて２％ウシ血清アルブミンを含有する二価イオン不含のタイ ロード（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）中のセファロース（Ｓｅｐｈ ａｒｏｓｅ）２Ｂ上でのゲル濾過によってクエン酸／デキストロースに収集され る。 血小板凝集は、クロノログ（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ）の血小板凝集計で、３７℃ で測定される。反応混合物は、ゲル濾過ヒト血小板（１ｍｌ当たり２×１０８） 、フィブリノーケン（１ｍｌ当たり１００マイクログラム（μｇ／ｍｌ））、Ｃ ａ²⁺（１ｍＭ）、および試験されるべき化合物を含有する。凝集は、他の成分を 加えた後、１０ｍＭ ＡＤＰを１分間添加することによって開始される。その後 、反応は、少なくとも２分間行わせた。凝集を阻害する範囲は、阻害剤の不在下 で観察される凝集の速度の 百分率として表現される。ＩＣ₅₀は、化合物を欠く対照に比較して５０％まで凝 集を阻害する特定の化合物の用量である。 さらに、これらの化合物は、骨再吸収が増加することにより引起こされるかま たは媒介される骨の症状に罹り、このような治療を必要とする哺乳類を治療する のに有用である。それらの医薬上許容しうる塩を含めた、薬理学上有効量の化合 物を、その哺乳類に投与して、哺乳類の破骨細胞の活性を阻害する。 さらに、これらの化合物は、新脈管形成（新たな血管の形成）を治療するのに 有用である。腫瘍の成長が、適切な血液供給に依存すること、それは同様に新た な血管から腫瘍への成長に依存すると仮定されてきた。新脈管形成の阻害は、動 物モデルでの腫瘍退縮を引起こしうる。（ハリソンの内部医薬品の原理（Ｈａｒ ｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃ ｉｎｅ） 、１２版、１９９１年参照）。したがって、これらの化合物は、癌を治 療する上で腫瘍成長を阻害するのに有用である。（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、 ７９：１１５７−１１６４（１９９４年）参照）。 用語「医薬上許容しうる塩」は、一般に、遊離塩基を適切な有機または無機酸 と反応させることによって製造される本発明 の化合物の無毒性の塩を意味する。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる ：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水 素塩、硼酸塩、シュウ酸塩、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化 物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレー ト、エストレート、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプ テート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシル レソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエー ト、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リ ンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝 酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ 酸塩、パーメート（パモエートｐａｍａｏｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン 酸塩（ｐａｎｔｈｏｔｈｅｎａｔｅ）、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ ン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン 酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド、吉草酸塩。 本発明の化合物のいくつかは、不斉であり、本発明の範囲内 に含まれるのは、上記一般式のラセミ混合物および個別の鏡掌異性体である。さ らに、一般式を有する、Ｅ、Ｚ異性体を含めた全ての立体異性体は、本発明の範 囲に含まれる。さらに、水和物並びに無水組成物および一般式で表される多形は 、本発明の範囲内である。 本発明の化合物は、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板レセプター部位に結合するフ ィブリノーゲンを阻害する活性酸のプロドラッグである。例えば、これらの酸は 、患者に投与後、下記の一連のアルコールデヒドロゲナーゼおよびアルデヒドデ ヒドロゲナーゼ反応にしたかって、インビボで形成する。 他の機構は、アルコールの酸への変換に寄与しうる。一般式Ｒ’−ＣＨ₂ＯＲ⁸ （式中、Ｒ⁸は、アシル部位である）で表される本発明の化合物は、活性酸に代 謝するエステルでありうる。 本発明は、哺乳類で、血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害するか、血小 板の凝集を阻害するか、血栓形成または塞栓形成を処置するか、または血栓また は塞栓形成を防止するための医薬品を製造するときの本発明の化合物またはそれ らの医薬上許容しうる塩の使用をも包含する。 用語「８と１１の間の隣接原子を含む構造」は、原子の内のどれも環状構造の 一部であるものがない線状関係で連続して結合された一連の原子、及び原子の内 のいくつかは環状構造の一部である線状関係で連続的に結合した一連の原子を含 めた、一連の連続して結合した原子を意味する。 例えば、以下は、原子の内のどれも環状構造の一部であるものがない線状関係 にある１０個の隣接炭素または窒素原子の例である。 以下は、原子の内の８個が１つまたはそれ以上の環状構造の一部である、線状 関係で結合した１０個の隣接炭素または窒素原子の例である。 以下は、原子の内の７個が１つまたはそれ以上の環状構造の一部である線状関 係で結合した１１個の隣接炭素または窒素原子（原子番号１’−１１’）を有す る構造の例である。 上の構造は、原子の内の８個が、１つまたはそれ以上の環状構造の一部である 、線状関係で結合した１２個の隣接炭素または窒素原子（原子番号１−１２）を も有する。上の構造が、原子の内の７個が１つまたはそれ以上の環状構造の一部 である線状関係で結合した１１個の隣接炭素または窒素原子を有するので、その 構造は、Ｘ’の定義の範囲内に入る。 用語「医薬上有効な量」は、研究者または臨床医によって求 められている組織、系または動物の生物学上のまたは医薬上の反応を引出す薬ま たは医薬上の剤の量を意味する。用語「抗凝固剤」は、ヘパリンおよびワルファ リンを包含する。用語「血栓崩壊剤」は、ストレプトキナーゼおよび組織プラス ミノーゲン活性化剤のような剤を包含する。用語「血栓抗凝集剤」は、アスピリ ンおよびジピリダモールのような剤を包含する。 用語「アルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖ア ルカン、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシ ル、オクチル残基等、２個から約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アル ケン、例えばプロピレニル、ブテニ−１−イル、イソブテニル、ペンテニレニ− １−イル、２，２−メチルブテニ−１−イル、３−メチルブテニ−１−イル、ヘ キセニ−１−イル、ヘプテニ−１−イル、およびオクテニ−１−イル残基等、ま たは２個から約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキン、例えばエチ ニル、プロピニル、ブチニ−１−イル、ブチニ−２−イル、ペンチニ−１−イル 、ペンチニ−２−イル、３−メチルブチニ−１−イル、ヘキシニ−１−イル、ヘ キシニ−２ −イル、ヘキシニ−３−イル、３，３−ジメチルブチニ−１−イル残基等を意味 する。 用語「アリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２個の異 種原子を含む５または６員芳香族環、例えばフェニル、ピリジン、ピリミジン、 イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよび それらのアミノ−およびハロゲン−置換誘導体を意味する。 用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、アルキルが上で定義される とおりであるアルキル部位、例えばメチルオキシ、プロピルオキシ、およびブチ ルオキシを包含する。 用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキルが上で定 義されたとおりであるアルキル部位を包含し、そしてアリールが上で定義された とおりであるアリール部位を包含する。ｎが１−１０または２−１０の整数であ りうるＣ_0-nまたはＣ_1-n例示は、それぞれアリールアルキルまたはアルキルアリ ール単位のアルキル成分に該当する。アリールアルキルの例としては、ベンジル 、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フ ルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチ ル、お よびチエニルプロピルが挙げられる。アルキルアリールの例としては、トルエン 、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロ ピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジン、およびペンテニルピリジン が挙げられる。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を包含する。 用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ） 原子を意味する。この開示を通して使用される標準用語（ｎｏｎｍｅｎｃｌａｔ ｕｒｅ）の下では、示された鎖の末端部位は、結合点に対して隣接の官能性に続 いて最初に記述される。例えば、Ｃ_1-5アルキル−カルボニルアミノで置換され たＣ_1-6アルキルは、 （式中、Ｃ_1-5アルキル部分は、置換分子に結合している） に等しい。 以下の反応図式および実施例で、種々の試薬の記号は、以下の意味を有する。 ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ：活性炭パラジウム触媒 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ ＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレン ＣＨＣｌ₃：クロロホルム ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＨＯＡｃ：酢酸 ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウム，ヘキサフルオロホスフェート ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド ロクロリド Ｏｘｏｎｅ（オキソン）：ペルオキシモノ硫酸カリウム ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＰＹＣＬＵ：クロロＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジ ニウム，ヘキサフルオロホスフェート 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（その各々は、持続性放出または経時的放 出形態を包含する）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シ ロップおよびエマルジョンのような経口形態で投与できる。同様に、それらは、 静脈内（ボーラスまたは融合）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与でき、全 ては、医薬分野の当業者に良く知られた形態を用いている。有効であるが、しか し毒性のない量の所望の化合物は、抗凝集剤として使用することができる。 本発明の化合物は、血小板の膜糖タンパク複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター に対するフィブリノーゲンの結合を阻害することによって血栓症の防止が望まれ るとき、患者に投与しうる。それらは、末梢の動脈（動脈移殖片、頚動脈血管内 幕切除）での手術で、そして動脈および臓器の操作、及び／又は人工的表面との 血小板の相互作用が、血小板凝集および消耗になる場合の心臓血管手術で有用で ある。凝集血小板は、血栓および血栓塞栓を形成する可能性がある。この発明の 化合物は、これらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止しう る。 血液に酸素を取り込むために心臓血管手術に体外循環は常套 的に使用される。血小板は、体外系の表面に付着する。付着は、血小板膜でのｇ ｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａと系の表面に吸収されたフィブリノーゲンとの間の相互作 用に依存する。（Ｇｌｕｓｚｋｏら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２５２ （Ｈ）、６１５−６２１（１９８７年））。人工的表面から放出される血小板で は、止血機能が損なわれたことを示す。本発明の化合物は、投与されて接着を防 止しうる。 これらの化合物の他の用途としては、血栓崩壊療法の間じゅうおよび後の血小 板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止、および血管形成術または冠状動脈バ イパス手術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止を含む。それらは 、心筋梗塞を防止するのにも使用されうる。 本発明の化合物を利用する用量計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医療上の症状；治療されるべき症状の重篤度；投与の経路；患者の腎臓お よび肝臓機能；および使用される特定の化合物またはそれらの塩を含めた多様な 因子によって選択される。通常に習熟した医師または獣医師は、症状の進行を防 止、対抗または抑えるために必要とされる薬の有効量を容易に決定そして予測で きる。 示された効果のために使用する場合、本発明の経口用量は、１日当たり体重当 たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）と約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、好まし くは０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは０．０１−２０ｍ ｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、一般的な９０ｋｇの患者は、約０．９ｍｇ ／日と約９ｇ／日の間、最も好ましくは約０．９ｍｇ／日と１．８ｇ／日の間の 範囲の経口用量を受ける。錠剤またはカプセルのような適切な医薬上の経口組成 物は、１０−５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび５０ ０ｍｇを含有する。静注では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間じゅう 約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。 好都合には、本発明の化合物は、毎日２回、３回または４回の分割用量で投与 しうる。さらに、本発明のための好ましい化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所 使用を介して、またはその分野で当業者に良く知られている経皮性皮膚パッチの 形態のものを使用して、経皮経路を介して、鼻腔内形態で投与できる。経皮送達 系の形態で投与するために、用量投与は、もちろん、用量計画を通して間欠であ るより連続である。 本発明の方法では、ここに詳細に記述した化合物は、プロド ラッグの有効成分を形成し、そして一般的に、投与の目的形態、すなわち、経口 錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ等に関して適切に選択された適切な医 薬上の希釈剤、賦形剤または担体（集約的にここでは「担体」材料として示され る）との混合物で投与され、そして従来の医薬の実状と一致しない。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効成分プロドラッ グの成分は、ラクトース、澱粉、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステ アリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、 ソルビトール等のような経口の、毒性のない医薬上許容しうる不活性担体と組合 せることができ、液体形態での経口投与については、プロドラッグ成分は、エタ ノール、グリセロール、水などのような全ての経口の、毒性のない医薬上許容し うる不活性担体と組合せることができる。さらに、所望されるか必要とされる場 合、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組込むことが できる。適切なバインダーとしては、澱粉、ゼラチン；グルコースまたはベータ ーラクトースのような天然の糖；コーンー甘味剤；アカシア、トラガカントまた はアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボシキメチ ルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。この用量形 態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ ム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナ トリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定なしに、澱粉メチルセルロー ス、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。 有効な薬は、ヘパリンまたはワルファリンのような適切な抗凝固剤（一般的に は、有効な薬の投与の間に毎日１と２０ｍｇの間の錠剤用量で示される）、また は組織プラスミノーゲン活性化剤のような血栓崩壊剤（一般には、有効な薬の投 与前または間に２時間かけて２０と１５０ｍｇの間の静脈用量で与えられる）の 通常の用量で共投与して、種々の血管病理の治療で有益な効果を達成することも できる。このような同時投与は、抗凝固剤または血栓崩壊剤の用量を示す有効な 薬がそれらの剤の通常の用量より少ない場合の投与をも包含する。 以下の実施例では、ＮＭＲ分析での磁界強度は、３００ＭＨｚまたは４００Ｍ Ｈｚのいずれかである。 本発明の化合物を製造する１つの一般的な手順では、４−ア ミノフェノールを、ハロゲン化エタノールと反応させて、４−アミノフェノキシ エタノールを生成し、これは、ピペラジニル安息香酸と組合せて、本発明のアル コールプロドラッグを生成する。 別の一般的な手順では、４−アミノメチルフェノールを、ハロゲン化酢酸エチ ルと組合せて、４−アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルを形成し、これは その後、ハロゲン化エタノールと反応させて、３−メチル−４−アミノフェノキ シエタノールを生成する。３−メチル−４−アミノフェノキシエタノールを、安 息香酸ピペラジニルと反応させて、本発明のアルコールプロドラッグを生成する 。反応図式１ ４−（Ｎ−ピペラジニル）安息香酸メチル（１−３） アミン１−１（２０．０ｇ、１３２ミリモル）、アミン１−２（２３．６ｇ、 １３２ミリモル）およびｎ−ブタノール（５００ｍｌ）の溶液を、１６８時間還 流した。その溶液を、周囲温度まで冷却させた。結晶を収集し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄 し、真空下で乾燥させて、エステル１−３を白色固形物として得た。 ４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安 息香酸メチル（１−４） アミン１−３（１５．０ｇ、６１．１ミリモル）、ＮＥｔ₃（７．４２ｇ、７ ３．４ミリモル）およびＤＭＦ（１５０ｍｌ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（１４ ．７ｇ、６７．２ミリモル）を添加した。１．０時間後、その溶液をＥｔＯＡｃ で希釈し、その後、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）させ、そして濃縮して、エステル１−４を黄色 固形物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．６３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類） ４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）安 息香酸（１−５） エステル１−４（２１．１ｇ、６１．１ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ ｍｌ、１００ミリモル）およびＥｔＯＨ（２００ｍｌ）の溶液を、２．０時間、 ６０℃に加熱した。その溶液を、１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、そしてその後、 ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、そして濃縮して、酸１−５を白色固形物として得た。 反応図式２ 反応図式２続き ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノール（２−２） 攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する５００ｍＬ丸底フラス コに、４−アミノフェノール（１０．００ｇ、９１．６ミリモル）、ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチルピロカルボネート（２０．００ｇ、９１．６ミリモル）およびＣＨＣ ｌ₃（２５０ｍＬ）を添加した。この不均質混合物を、還流で、６時間加熱し、 その時間じゅうに全ての固形物が溶解した。混合物を、室温に冷却し、そして固 形生成物を、濾過によって収集した。その材料を、ＥｔｏＡＣ−ヘキサン類（１ ：２）の混合物で破砕して、フリットで収集し、そして真空下で乾燥させて、４ −（１，１−ジメチルメトキシカルボニル）アミノフェノール（２−２）を得た 。融点：１４３−１４４℃。 ２−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノ ール（２−３） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する５００ｍＬ丸底フラスコに、水性ＮａＯＨ （５０ｍＬの５Ｎ 溶液）、４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミ ノフェノール（５．００ｇ、２３．９０ミリモル）、トルエン（１００ｍＬ）、 アリコート（Ａｌｉｑｕｏｔ）３３６（０．８８ｇ、２．１９ミリモル）および ２−ブロモエタノール（１．８６ｍＬ、２６．２９ミリモル）を添加した。この 混合物を、周囲温度で、４時間激しく攪拌した。追加の２ｍＬの２−ブロモエタ ノールを添加し、そして反応を、総計７２時間継続させた。混合物を、ＥｔＯＡ ｃで希釈し、そして層を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄した。乾燥 （ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、５．２ｇの油状 物を得た。この材料を、溶出剤として３５％ＥｔＯＡＣ−ヘキサンを使用して、 １００ｇのシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。２−（４−（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノールを白色針状物として 得た。 ２−（４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリド（２−４） 気体分散管を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中 に２−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタ ノール（２．１５ｇ、８．４９ミリモル）を含む溶液を添加した。この溶液を、 氷浴で冷却し、そして乾燥ＨＣｌガスを、５分間、激しくその溶液に散布した。 生じた混合物を、１５分間、０℃で養生した。過剰のＨＣｌおよび溶媒を真空下 で除去し、そして生成物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで粉砕し、そしてフリットで 収集した。結晶を、さらに５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空下で乾燥 させて、１．２６ｇの２−（４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロキシクロ リド（７６％）を得た。 ２−（４−（４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル ）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール（２−５） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコ に、４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル ）安息香酸（１．００ｇ、３．２６ミリモル）、２−（４−アミノフェノキシ） エタノールヒドロクロリド（０．６５ｇ、３．４３ミリモル）、ヘキサフルオロ リン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウ ム（１．２４ｇ、３．４３ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）を添加した 。この混合物を、氷浴で冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍ Ｌ）８．５８ミリモル）を添加した。氷浴を終了させ、そして溶液を、周囲温度 で、１８時間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を、真空下で除去し、そして残渣を、３００ ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解／懸濁させた。この混合液を、１０％クエン酸溶液、飽 和ＮａＨＣＯ₃溶液、およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過 し、そして真空下で溶媒を除去して、白色固形物を得た。この材料を、抽出剤と して７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、１００ｇのシリカゲルでクロマト グラフィーにかけた。結晶性固形物として１．３０ｇの２−（４−（４−（４− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）フェニル）カ ルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールを得た。 ２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ ）エタノールヒドロクロリド（２−６） 攪拌棒およびガス分散管を備えた１Ｌ丸底フラスコに、２−（４−（４−（４ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）フェニルカ ルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール（１．３０ｇ、２．９４ミリモル）お よび５００ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃを添加した。この十分に攪拌した懸濁液を、氷 浴で冷却し、そしてＨＣｌガスを、１５分間、溶液に通して散布した。この混合 液を、３０分間、０℃で養生し、その後、過剰ＨＣｌを、アルゴンを流して除去 し、そしてＥｔＯＡｃを、真空下で除去した。生成物を、沸騰ＭｅＯＨ／ＥｔＯ Ａｃ（２×）から再結晶化させて、７００ｍｇの２−（４−（４−（１−ピペラ ジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリドを 得た。融点：＞２６０℃。 反応図式３ ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（ ３−２） 攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する１Ｌ丸底フラスコに、 ４−アミノ−３−メチルフェノール（１５．００ｇ、１２１．７９ミリモル）、 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート（２７．２５ｇ、１２４．８４ミリモル ）およびＣＨＣｌ₃（３００ｍＬ）を添加した。この不均質混合液を、２４時間 還流で加熱して、その時間で、固形物の全てが溶解した。混合液を、室温まで冷 却し、そして固形生成物を、濾過により 収集した。材料を、Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン類（１：１）の混合液で破砕し、フリッ トで収集し、そして真空下で乾燥させて、２１．２５ｇ（９２％）の４−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（３−２）を 得た。融点：１４３−１４４℃。 ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢 酸エチル（３−３） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（５．００ｇ） ２２．３９ミリモル）、ＣＳ₂ＣＯ₃（１４．５９ｇ、４４．７８ミリモル）、Ｄ ＭＦ（５０ｍＬ）およびブロモ酢酸エチル（２．６１ｍＬ、２３．５１ミリモル ）を添加した。この混合液を、周囲温度で、２４時間、激しく攪拌した。混合液 を、フリットを通して濾過し、そしてＤＭＦを高真空下で除去した。残渣を、Ｅ ｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ₂Ｏ（２×）およびブライン（１ ×）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空下で 溶媒を除去して、固形物を得た。この材料を、５％Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサンで破砕し 、固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、５．４０ｇ（７８％）の ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢 酸エチルを、白色結晶性固形物としてを得た。 ４−アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルヒドロクロリド（３−４） 気体分散管を有する５００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中 の４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ 酢酸エチル（５．３１ｇ、１７．１３ミリモル）を添加した。この混合液を、氷 浴で冷却し、そして乾燥ＨＣｌガスを、１０分間、激しくその溶液を通して散布 した。生じた混合液を、１５分間、０℃で養生した。過剰のＨＣｌガスを、アル ゴンを流して除去し、そして溶媒を真空下で除去した。生成物を、５０ｍＬのＥ ｔＯＡｃで破砕し、そしてフリットで収集した。結晶を、追加のＥｔＯＡｃで洗 浄し、そして真空下で乾燥させて、４．２１ｇ（１００％）の４ −アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルヒドロクロリドを、白色結晶として を得た。融点：１９８−２００℃。 反応図式４ 反応図式４続き ２−（３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノ キシ）エタノール（４−１） 化合物２−３について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノールを 製造した。 ２−（３−メチル−４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリド（４−２ ） 化合物２−４について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリドを製造した。 ２−（３−メチル−４−（４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール（４−３） 化合物２−５について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−（４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル）フェ ニル−カルボニル−アミノ）フェノキシ）エタノールを製造した。 ２−（３−メチル−４−（４−（１−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニル アミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド（４−４） 化合物２−６について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−（４−（１−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ ）エタノールヒドロクロリドを製造した。融点：＞２６０℃。 反応図式５ 反応図式５（続き） 反応図式５（続き） 反応図式５（続き） 反応図式５（続き） 反応図式５（続き） 反応図式５（続き） ２−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノール（ ５−１） ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に２−ニトロ−４−アミノフェノール（アルドリッチ （Ａｌｄｒｉｃｈ））（２０ｇ、１３０ミリモル）を含む溶液を、０℃に冷却し 、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６４ｇ、２９３ミリモル）およ びトリエチルアミン（３７ｍＬ、２６５ミリモル）で処理した。２４時間後、そ の溶液を、濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽 和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、蒸 散させた。その後、粗ビス−保護材料（Ｒ_f（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類） ０．６９）を、４００ｍＬ１：１ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏに溶解させ、そしてＬｉＯＨ・ Ｈ₂Ｏ（３８ｇ、１．３モル）で処理した。室温で、一晩攪拌した後、溶媒を除 去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥さ せ、濾過し、そして濃縮して、５−１を赤味を帯びた油性固形物として得た。Ｒ_f （２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４１ ２−（２−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノ キシ）酢酸エチル（５−２） ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中に５−１（５ｇ、９．７ミリモル）を含む溶液を、炭 酸セシウム（３．１７ｇ、９．７３ミリモル）で処理し、１０分間攪拌し、そし て室温でブロモ酢酸エチル（２．２ｍＬ、１９．８ミリモル）で処理した。１． ５時間後、その溶液を、高真空下で濃縮させ、そして残渣を、シリカゲルに吸着 させ、そして２０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィ ーにかけて、５−２を、明るい黄色固形物として得た。 Ｒ_f（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．２６ （２−メタンスルホニルアミノ−４−アミノフェノキシ）酢酸エチルヒドロクロ リド（５−４） ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に５−２（２ｇ、５．８８ミリモル）を含む溶液を 、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ）で処理し、そして１．５時間バルーン圧下で水 素添加した。溶液を、ソルカフロック（ＳｏｌｋａＦｌｏｃ）を通して濾過し、 そしてケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、濃縮せず、塩化メタンスルホニ ル（３．０ｍＬ、３９ミリモル）およびピリジン（５．０ｍＬ、６２ミリモル） で直接処理し、一晩攪拌した。溶液を、濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃに溶 解し、そして１０％ＫＨＳＯ₄、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。それをクロマトグラ フィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に かけて、５−３ａを混入した５−３（Ｒ_f３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０． １９）を得た。混合物（１．７ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解させ、− ７８まで冷却させ、そしてＨＣｌガスで飽和し、０℃まで１時間加温し、そして 濃縮した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＣＯ₃の間に分配し、層を分離し、そ して水層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、 そして蒸散させ、そして残渣を、クロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン類）にかけて、５−４をオフホワイトの固形物として得た。Ｒ_f（６０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．３ ２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−メタンスルホニルアミノフェノ キシ）酢酸エチル（５−５） ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中に５−４（０．１２５ｇ、０．４３３ミリモル）およ び１−５（０．１３６ｇ、０．４４４ミリモル）を含む懸濁液を、ジイソプロピ ルアミン（０．３ｍＬ、１．７ミリモル）およびＰＹＣＬＵ（０．１７３ｇ、０ ．４８ミリモル）で処理し、そして室温で３日間攪拌した。溶液を濃縮させ、そ して残渣を、シリカゲルに吸着させ、そして２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン類の勾配でクロマトグラフィーにかけて、５−５を光沢のある黄色油状物とし て得た。 Ｒ_f（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．２７ ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’ −メタンスルホニル−アミノフェノキシ）酢酸（５−６） ５−５（０．０９３ｇ、０．１６ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃ （１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、そしてＨＣｌガスで飽和させ、０ ℃で１時間加温し、そして濃縮した。生じた白色固形物を、１：１：１ Ｈ₂Ｏ ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０３８ｇ、０．９ミリ モル）で処理し、そして室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮して、クロマトグ ラフィー（１８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけて、黄色油状物 を得た。それをＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして蒸散させて、５−６を白色固形物と して得た。 Ｒ_f（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．４８ ２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−メタンスルホニルアミノフェノ キシ）酢酸（５−７） ５−５（０．１９６g、０．３４ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ （５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、そしてＬｉＢＨ₄（ＴＨＦ中２Ｍ、０． ５１ｍＬ、１．０ミリモル）で処理し、そして室温まで加温し、そして一晩攪拌 した。その溶液を、１０％ＫＨＳＯ₄に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した 。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥さ せ、濾過しそして蒸散させた。残渣を、シリカゲルに吸着させ、そして１００％ ＥｔｏＡｃでクロマトグラフィーにかけて、５−７を白色固形物として得た。 Ｒ_f（ＥｔＯＡｃ）＝０．２８ ２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２’−メタンスルホニルアミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリド（５−８ ） ５−７（０．２９４ｇ、０．４６６ミリモル）の溶液を、 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、そしてＨＣｌガスで飽 和し、１時間０℃に加温し、そして濃縮して、５−８を白色固形物として得た。 Ｒ_f（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．６７ ２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−ニトロフェノキシ）酢酸エチル （５−９） ５−２（０．３g、０．８８ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に 溶解させ、−７８℃に冷却し、そしてＨＣｌガスで飽和し、１時間０℃に加温し 、そして濃縮して、２−（２−ニトロ−４−アミノフェノキシ）酢酸を白色固形 物として得た。それをすぐに５−５に記述されるとおり１−５（０．２９ ｇ、０．９５ミリモル）に結合させて（０．２６ｇ、０．８８ミリモル）、４０ から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、５−９ を黄色固形物として得た。 Ｒ_f（５０％ＥｔｏＡＣ／ヘキサン類）＝０．２２ ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’ −ニトロフェノキシ）酢酸（５−１０） ＥｔＯＡｃ中の５−７（０．１８６ｇ）０．３５２ミリモル）の溶液を、５− ６ に記述されるとおり最初にＨＣｌガスで、その後ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理し、 １８：１：１１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）でクロマトグラフィーにかけた後 、５−１０を黄色固形物として得た。 Ｒ_f（１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．４７ （３−ピリジルスルホニルアミノ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）アミノフェノキシ）酢酸エチル（５−１１） ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の５−２（２ｇ、５．８８ミリモル）の溶液を、５ −３ に記述されるとおり、１０％Ｐｄ／Ｃおよび塩化３−ピリジルスルホニル（ ＪＯＣ、１９８９年、５４、３８９−３９３）で処理して、３０から５０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、５−１１を白色固 形物として得た。 Ｒ_f（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．１１ ２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニル−カルボニルアミノ）−２’−（３−ピリジルスルホニルア ミノ）フェノキシ）酢酸エチル（５−１３） ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５−１１（０．３１８ｇ、０．７０４ミリモル） の溶液を、５−４に記述されるとおり、ＨＣｌガスで処理して、５−１２を白色 固形物として得て、これを５−５に記述されるとおり１−５に直接結合させて、 ２０から４０％アセトン／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、５−１３ を油状黄色固形物として得た。 Ｒ_f（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．４１ ２−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’− （２−（３−ピリジルスルホニルアミノ）フェノキシ）酢酸（５−１４） ＥｔｏＡｃ中の５−１３（０．０４７g、０．０８７ミリモル）の溶液を、５ −６ に記述されるとおり、最初ＨＣｌガスで、その後ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理し て、１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）でクロマトグラフィーにかけた 後、５−１４を黄色固形物として得た。 Ｒ_f（１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．３８ （２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（５−１５） ２−メトキシ−４−ニトロフェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（ １．０ｇ、５．９ミリモル）を、５−２に記述されるとおり炭酸セシウムおよび エチルブロモアセテートで処理して、ＤＭＦを除去した後、粗５−１５を得た。 粗材料を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、有機層をブラインとＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、濾過し、そして蒸散させて、５−１５を黄色固形物として得た。 Ｒ_f（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．５４ （２−メトキシ−４−アミノフェノキシ）酢酸エチル（５−１６） ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−１５（０．７ｇ、２．７ミリモル）の溶液を、 １０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）で処理し、そしてバルーン圧で水素添加した。溶 液をソルカーフロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）を通して濾過し、そして蒸散さ せて、５−１６を淡褐色油状物として得た。 （４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１− イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−（２−メトキシ）フェノキシ）酢酸 エチル（５−１７） 酸１−５およびアミン５−１６を、５−５に記述されたとおり結合させて、５ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類でクロマトグラフィーにかけた後、５−１７を褐色 固形物として得た。 Ｒ_f（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．１３ ２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２’−（２−メトキシ）フェノキシ）酢酸（５−１８） ５−６に記述されたとおり、化合物５−１７を、ＬｉＯＨおよびＨＣｌガスで 処理して、１０：１：１ １ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨでクロマトグラフィー にかけた後、５−１８を白色固形物として得た。 Ｒ_f（１０：１：１ １ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．１５ 反応図式６ ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−７−ブロモ１，２，３，４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドール（６−２） Ｒｉｎｅｈａｒｄら（ＪＡＣＳ、１９８７年 １０９、３３７８−３３８７） の方法で製造された、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中の６−１（０．３６６ｇ、１．４ ６ミリモル）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ミリモル） で処理し、その後１時間室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３８ ｇ、１．７ミリモル）で処理した。溶液を、濃縮させて、そして残渣を、クロマ トグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、６−２を白色固形物 として得た。 Ｒ_f（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．２８ ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イルカルボン酸（６−３） ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−２（０．２６ｇ、０．７３４ミリモル）の溶液を 、０℃に冷却し、そして塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．２９ ｍＬ、０．８７ミリモル）で処理して、薄い黄色溶液を得た。１５分後、溶液を −７８℃に冷却し、そしてｔＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ、４．３５ｍＬ、 ７．３９ミリモル）で処理して、明るい黄色溶液を得た。１０分後、ＣＯ₂ガス を、１０分間、その溶液に激しく通気した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ、水およびｐＨ１２ に達するのに十分な６Ｎ ＮａＯＨを添加し、そしてその溶液をＥｔＯＡｃで抽 出した。ＥｔＯＡｃ層を０．５ＮａＯＨで逆抽出し、そして水層を合せて、ｐＨ ７に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、 ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮して、６−３をオ フホワイトの固形物として得た。 Ｒ_f（７５：２５：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）＝０．４８ （３−メチル−４−（９−Ｈ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イル −カルボキサミド）フェノキシ）酢酸エチル（６−４） ＣＨ₂Ｃｌ₂中の６−３（０．０７８ｇ、０．２５ミリモル）および３−４（０ ．３０３ｇ、１．２３ミリモル）の溶液を、５−５で記述されるとおりにジイソ プロピルアミンおよびＰＹＣＬＵで処理して、４０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、６−４を白色固形物として得た 。 Ｒ_f（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．１１ （３−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− Ｂ］インドル−７−イル−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸（６−５） ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の６−４（０．０８２ｇ）０．１６ミリモル）の溶 液を、５−６で記述されるとおりに最初にＨＣｌガスで、その後ＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏで処理して、１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨでクロマトグラフィー にかけた後、６−５を白色固形物として得た。 Ｒ_f（１８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．４８ （３−メチル−４−（９−Ｈ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）− １，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イ ル−カルボキサミド）フェノキシ）エタノール（６−６） ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の６−３（０．０６８ｇ、０．２１４ミリモル）およ び４−２（０．２１３ｇ、１．０４ミリモル）の溶液を、２−５で記述されると おりにジイソプロピルアミンおよびＰＹＣＬＵで処理して、１００％ＥｔＯＡｃ でクロマトグラフィーにかけた後、６−６を白色固形物として得た。 Ｒ_f（１００％ＥｔＯＡｃ）＝０．３３ ２−（３−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３， ４−Ｂ］インドル−７−イル−カルホキサミド）フェノキシ）エタノール（６− ７） ジオキサミン中の６−６の懸濁液を、５−８で記述されるとおりにＨＣｌガス で処理して、１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨでクロマトグラフィーに かけた後、６−７を黄色固形物として得た。Ｒ_f（１８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂ Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．５ （３−メチル−４−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ ］インドル−７−イル−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸エチルヒドロクロリ ド（６−８） ＥｔＯＡｃ中の６−４の懸濁液を、５−８で記述されるとおりにＨＣｌガスで 処理して、６−８を黄色固形物として得た。 反応図式７ 反応図式７（続き） 反応図式７（続き） ２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） アミノフェノール（７−１） アルゴン下で２０ｍＬ ＴＨＦ中に３−２（１．０ｇ、４５０ミリモル）を含 む溶液を、２時間、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９ミリモル）で処理 した。溶液を濃縮し、そして残渣を、四塩化炭素で再懸濁し、そして濾過した。 濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて 、７−１を白色固形物として得た。 Ｒ_f（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．５６ ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）アミノフェノキシ）酢酸エチル（７−２） ＤＭＦ中に７−１（０．６ｇ、１．５７ミリモル）を含む溶液を、３−３に記 述されるとおりに炭酸セシウムおよびブロモ酢酸エチルで処理して、７−２を淡 褐色固形物として得た。 Ｒ_f（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．５６ （２，６−ジブロモ−３−メチル−４−アミノフェノキシ）酢酸エチル（７−３ ） ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に７−２（０．６ｇ、１．２９ミリモル）を含む溶 液を、−７８℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和し、０℃に加温し、そして１時間攪 拌し、その後周囲温度で濃縮して、７−３を淡褐色固形物として得た。 （２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ） 酢酸エチル（７−４） ＣＨ₂Ｃｌ₂中の７−３（０．５２０ｇＮ １．２９ミリモル）および１−５（ ０．３９５ｇ、１．２９ミリモル）の溶液を、ヘキサフルオロリン酸クロロ−Ｎ ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウム（０．５０４ｇ 、０．１．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５． １６ミリモル）で処理し、そして室温で２４時間攪拌した。その溶液を、ＥｔＯ Ａｃで希釈し、そして、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させた。残渣を、 クロマトグラフィー（シリカゲル３０％ＥｔＯｃ／ヘキサン類）にかけて、７− ４ と７−４ａの混合物を得た。 Ｒ_f ７−４ａ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４５ Ｒ_f ７−４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．３７ ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキ シ）酢酸（７−５） １：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中の７−４および７−４ａ（０．３ｇ ）の溶液を、６０℃でＬｉＯＨ（０．０８４ｇ、２ミリモル）で処理した。１時 間後、反応液をＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＨＳＯ₄で希釈し、そしてその層を分 離した。有機層を、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥さ せ、濾過し、そして蒸散させて、９：０．５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｈ ＯＡｃでクロマトグラフィーにかけた後、７−５を透明な油状物として得た。 Ｒ_f ７−４（９：０．５：０．５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）＝０．６ （２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−ピペラジン−４−イル）フェニル カルボキサミド）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリド（７−６） ＥｔＯＡｃ中の中間体酸（０．４ｇ、０．６ミリモル）のスラリーを、−７８ ℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和した。反応液を０℃に加温し、その後真空下で濃 縮して、７−６をＨＣｌ塩として得た。 Ｒ_f（１０：０．５：０．５ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ＝０．１８ ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノ キシ）エタノール（７−７） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−４（０．２ｇ、０．３２ミリモル）の溶液を、０℃ に冷却し、ボラン（Ｂｏｒａｎｅ）（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ミリ モル）で処理し、そして室温で４８時間攪拌した。追加の３．２ｍＬのボラン溶 液を添加し、そして１５分後、反応液をＭｅＯＨで急冷し、０．５時間攪拌し、 濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させて、７−７を白色固形 物として得た。 Ｒ_f（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４２ ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（ピペラジン−４−イル）フ ェニルカルボキサミド）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド（７−８） ジオキサン中の７−７（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）の溶液を、７−５に 記述されるとおりにＨＣｌガスで処理して、７−８を白色固形物として得た。 Ｒ_f（１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）＝０．３１ 反応図式８ 反応図式８（続き） ４−ピリジルピペリジン−４−イルカルボン酸エチル（８−１） イソニペコン酸エチル（６．０ｇ、３８．６６ミリモル）、４−クロロピリジ ンヒドロクロリド（５．９ｇ、３８．６６ミリモル）およびＮ−メチルモルホリ ン（９．３ｍＬ、８５．００ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリジン（５０ｍＬ） に溶解し、そして生じる溶液を、１００℃で、４８時間加熱した。溶液を、真空 下で濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで溶解し、そして水およびブライン（２ ×１００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして蒸散させた。 生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃） によって精製して、８−１を結晶性固形物を得た。 ４−ピリジルピペリジン−４−イルカルボン酸（８−２） ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に８−１（１０ｇ、４２．７ミリモル）を含む溶液を、 １Ｎ ＬｉＯＨ（４７ｍＬ、４７．０ミリモル）および水（５０ｍＬ）で処理し た。生じた溶液を、周囲温度で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、そして水性残 渣を０℃に冷却し、その後、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。生じた固形物 を、濾過によって収集し、そして真空下で乾燥させて、８−１を白色固形物とし て得た。 Ｎ−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニルアミノ−３−メチルフェノキ シエタノール（８−３） ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に２−（３−メチル−４−アミノフェノ キシ）エタノール（２−４）（０．２９ｇ、１．４１ミリモル）、４−（ピリジ ル）（ピペリジン）−４−カルボン酸（０．３０ｇ、１．４１ミリモル）、ヘキ サフルオロリン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルム アミジニウム（０．５０ｇ、１．４１ミリモル）、およびジイソプロピルアミン （０．２５ｍＬ、１．４１ミリモル） を含む溶液を、周囲温度で４８時間攪拌し、そして真空下で溶媒を除去して、油 状物を得た。この材料を、５：９５メタノール−クロロホルムで飽和したアンモ ニアを溶出剤として使用して、シリカケルでクロマトグラフィーにかけて、８− ３ をオフホワイト固形物として得た。 実施例９ 錠剤製品 それぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇのプロドラッグ２−（３− メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキ シ）エタノールヒドロクロリドを含有する錠剤を、以下に例示されるとおりに製 造した。 ２５〜１００ｍｇのプロドラッグを含有する用量の錠剤 量（ｍｇ） プロドラッグ ２５．０ ５０．０ １００．０ 微晶質セルロース ３７．２５ １００．０ ２００．０ 改質食用コーンスターチ ３７．２５ ４．２５ ８．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ ０．７５ １．５ 有効な化合物の全て、セルロース、および一部のコーンスターチを混合し、そ して１０％コーンスターチペーストに顆粒化した。生じた顆粒を篩にかけ、乾燥 させ、そして残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとブレンドした 。その後、生じた顆粒を、圧縮して、それぞれ１錠剤当たり２５．０、５０．０ および１００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤にした。 実施例１０ 静注用処方 上で示されたプロドラッグの静脈用量形態を以下のとおり製造した。 プロドラッグ ０．５−１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５−５０ｍｇ クエン酸 １−１５ｍｇ 塩化ナトリウム １−８ｍｇ 注射用水（米国薬局方（ＵＳＰ）） 適量加えて１Ｌ 上の量を用いて、有効な化合物を、室温で、先に製造された注射用の水（米国 薬局方（ＵＳＰ））中の塩化ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウム の溶液に溶解させた。米国薬局方 会議社（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖ ｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）（メリーランド州、ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）により出版された、１９９５年の米国薬局方（Ｕｎｉｔｅ ｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）／国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎ ａｌ Ｆｒｏｍｕｌａｒｙ）の１６３６頁、著作権１９９４年参照。 実施例１１ 静注処方 医薬組成物を、室温で、２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル） フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド、クエン酸 緩衝液、および塩化ナトリウムを使用して製造して、０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度 にした。 ８００グラムの水を標準医薬用混合容器に入れた。０．２５グラムの２−（３ −メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）エタノールヒドロクロリドを水に溶解させた。２．７グラムのクエン酸ナ トリウムおよび０．１６グラムのクエン酸を添加して、１０ｍＭの最終クエン酸 濃度を得た。８グラムの塩化ナトリウムを添加した。その後、２００グラムの水 を、成分の所望の最終濃度に達する まで添加した。生じた水性処方は、以下の濃度を有した。成分 量 ２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド ０．２５ｍｇ／ｍｌ クエン酸緩衝液 １０ｍＭ 塩化ナトリウム ８ｍｇ／ｍｌ 最終濃度の処方を、標準ＵＳＰタイプＩ硼珪酸ガラス容器に、３０−４０で℃ 保存した。化合物を投与する前に、濃縮処方物を、４：１の比で希釈して、０． ０５ｍｇ／ｍｌの最終濃度にし、そして注入バックに移した。ジボラン還元 ジボランが、酸を対応のアルコールに還元するのに使用される手順にしたがっ て、本発明の別のアルコールプロドラッグを製造できる。 その手順にしたがって、１ミリモルの酸Ａおよび５０ｍＬの希釈乾燥ＴＨＦを 、攪拌棒、セプタム、コンデンサーおよびアルゴン入口を有する、オーブンで乾 燥させた丸底フラスコに添加して、溶液を形成した。この溶液を氷浴に冷却し、 そしてＴＨＦ中の１Ｍ溶液として１モル当量のボラン・ＴＨＦコンプル（ｃｏｍ ｐｌｅ）を、５分かけてシリンジで添加した。冷却浴を、終了させ、そして還元 が完了するまで混合物を、周囲温度で攪拌した。反応液を、メタノールで急冷し 、そして生じた混合液を、１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣 を、シリカケルでクロマトグラフィーにかけて、所望のアルコールＢを供した。 ジボラン反応のための例示的な出発材料（Ａ）を以下の表に示す。 治療的処置 本発明の化合物を、ヒトまたは哺乳類の血小板凝集または付着の阻害が望まれ る患者に投与することができる。 本発明の化合物は、血小板凝集を阻害するのに有用であり、そしてそのため、 それらは、末梢動脈（動脈移殖片、頚動脈内幕切除術）での手術に、そして動脈 および臓器の操作及び／又は動脈表面と血小板との相互作用が、血小板凝集およ び消耗になる心臓血管手術で利用できることが分かった。凝集血小板は、血栓お よび血栓塞栓を形成する可能性がある。本発明の化合物は、血栓および血栓塞栓 の形成を防止するために、これらの手術患者に投与することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 ６０４ Ａ６１Ｋ 31/445 ６０４ ６１５ ６１５ 31/495 31/495 Ｃ０７Ｄ 213/71 Ｃ０７Ｄ 213/71 295/14 295/14 Ａ 401/04 401/04 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ラマ，ウイリアム・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエイ，ジヨン・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤング，ステイーブン・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 Ｘ’−Ａ−Ｂ （式中、Ｘ’は、炭素および窒素から選択される８と１１の間の隣接原子を含み 、非Ａ−結合末端で、約５−１４の間のｐＫａを有する、アミノ、脂肪族アミノ 、芳香族アミノ、アミジノまたはグアニジノ置換基で終止する構造を有し、ここ でＡに結合した原子は、炭素および窒素から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上で Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換される５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、 Ｒ⁶およびＲ⁹は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか、または Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上で Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳 香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される；そして Ｂは、 （式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である） である； Ｒ⁷は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ｒ⁸は、 水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリール から構成される群から選択される。） を有する化合物および医薬上許容しうる塩。 ２．式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ （式中、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有 し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、また はＲ¹およびＲ²でジ置換されるかのいずれかである５、６または７員芳香族また は非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか、または Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そし て非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、Ｒ¹およびＲ² でジ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族または非芳香族環 であり、 ここでＲ¹およびＲ²は 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される； Ｙは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上で、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択されるＲ³で置換されるかのいずれかである５または ６員芳香族または非芳香族環であるか； または ＸおよびＹは、一緒に組合せて構造式 を形成する； Ｚは、 であるか、または Ｚは一つの結合を表す； Ｒ⁴は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２または３個の異種原子を有し 、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素お よび窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上 でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである５または６員芳香族 環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか、または Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上で Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳 香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキリオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される； Ｂは、（式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である） である； Ｒ⁷は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ｒ⁸は、水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリール から構成される群から選択される。） を有する請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。 ３．式 （式中、 Ｘは、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である ； Ｙは、０、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環で ある； Ａは、非置換の、または、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスル ホニルアミノから構成される群から選択される置換基でモノ置換されるか、ハロ ゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群 から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基で ジ置換されるか、またはハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホ ニルアミノから構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ 以上の置換基でトリ置換される６員芳香族環である。） を有する請求項２に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。 ４．式 （式中、 Ｘは、１または２個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である； Ｙは、０または１個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である； Ａは、非置換の、または、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される 群から選択される置換基でモノ置換されるか、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂Ｃ Ｈ₃から構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の 置換基でジ置換されるか、またはＢｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成 される群から選択される同じかまたは異なる１ つまたはそれ以上の置換基でトリ置換される６員芳香族環である。） を有する請求項３に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。 ５．式 （式中、 Ｘは、 である； Ｙは、 であり、そして Ａは、である。） を有する請求項４に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。 ６．２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）エタノール、 ２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ ）フェノキシ）−エタノール、 ２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２−メタンスルホニルアミノフェノキシ）エタノール、 ２−（３−メチル−４−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４ −Ｂ］インドル−７−イル−カルボキサミド）フェノキシ）エタノール、 ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−ピペリジン −４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）エタノール、および Ｎ−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニルアミノ−３−メチルフェノキ シエタノールから構成される群から選択される請求項５に記載の化合物およびそ れらの医薬上許容しうる塩。 ７．哺乳類で、血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害するか、血小板の凝集 を阻害するか、血栓形成または塞栓形成を処置するか、または血栓または塞栓形 成を予防するのに使用するための請求項１に記載の化合物。 ８．請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する組成物。 ９．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処置することを特徴とする、哺乳類での 血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害する方法。 １０．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブリ ノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって、哺乳類で の血小板の凝集を阻害する方法。 １１．有効量の請求項１に記載の化合物を、血栓崩壊剤、抗凝 固剤、および抗血小板剤から選択される１つまたはそれ以上の剤および医薬上許 容しうる担体と組合せて含有することを特徴とする、哺乳類での血小板の凝集を 阻害するための組成物。 １２．哺乳類を請求項１１に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブ リノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって、哺乳類 での血小板の凝集を阻害する方法。 １３．哺乳類を請求項１１に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブ リノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって、哺乳類 での血小板に対するフィブリノーゲンの結合を阻害する方法。 １４．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処置することを特徴とする、破骨細胞 媒介性骨吸収を阻害する方法。 １５．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処理することを特徴とする、哺乳類で の新脈管形成を阻害する方法。 １６．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処理することを特徴とする、哺乳類で の腫瘍成長を阻害する方法。 １７．哺乳類で、血小板の凝集を阻害するか、血小板血栓症を予防するか、血栓 塞栓症を予防するか、または再閉塞を予防す る医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容し うる塩の使用。