JP2000514441A

JP2000514441A - 月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための３，４―ジフェニルクロマンの使用

Info

Publication number: JP2000514441A
Application number: JP10505526A
Authority: JP
Inventors: ヒヨルトグルドハメル，ビルギッテ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1997-07-07
Publication date: 2000-10-31
Also published as: WO1998002154A1; AU3433797A; ZA976171B; EP0954307A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための一般式Ｉ：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は（第３アミノ）（Ｃ_1-6アルコキシ）であり；Ｒ²及びＲ³は個々に、水素又はＣ_1-6アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩の新規の使用を供する。

Description

【発明の詳細な説明】月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための３，４−ジフェニルクロマンの使用発明の分野本発明は、月経前症候群の１又は複数の症状の抑制のための一般式Ｉの化合物の使用に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びにその化合物及びそれらの医薬組成物を用いる方法も含む。発明の背景月経前症候群(PMS)は正常に機能する卵巣を有する女性の大多数に影響を与える共通の状態である。その原因はまだ知られていないが、卵巣サイクルの間のエストロゲン及びプロゲステロンの変動に関するようである。PMSは後期黄体期症候群（又は後期黄体期ディスフォーリア疾患）とも呼ばれる。発生する症状は、本質的に生理的及び精神的の両方であり得る。被刺激性、スナッピネス（snappiness）及び短気になること、うつ病及び攻撃性が最も一般に報告される精神的症状であるが、緊張及び不安も頻繁である。月経前期及び月経期の間におこると示唆されている精神的及び行動的症状は、例えば、能率の低下、不眠症、錯乱、判断力の低下、集中力の低下、泣くこと、孤独感、落ちつきのなさ、被刺激性、及び気分の動揺を含む。これらの症状の効果は、広く種々である生理的症状により倍化される。最も一般に報告される症状は、疲労感、腹部が膨張する感覚及び胸が膨張する感覚、及び体重の増加である。発生すると示唆されている他の症状は、例えば、めまい、気絶、冷や汗、吐き気、嘔吐、一過性熱感、筋肉硬直、頭痛、けいれん、腰痛、一般的痛み、並びに水の保持、例えは体重増、皮膚疾患、痛い胸、及び膨張を含む。月経前症候群の症状を緩和又は最小化するための多数の治療が示唆されている。これらは、例えば、非医薬的治療、例えば全エネルギー摂取及びタンパク質、脂肪、炭水化物、ビタミンＢ₆及びＥの消費のバリエーション、並びに例えばマグネシウム又はカルシウム及びガモレニック(gamolenic)酸を含むマツヨイグサ油の補給を含む。他の治療は、非ホルモン治療、例えばセロトニン再摂取インヒビターでの治療及びホルモン治療、例えばプロゲステロン及びプロゲストゲンでの治療、経口避妊薬の組合せ、エストロゲン置換療法、ダナゾール及びゴナドトロビンホルモンアゴニストを含む（例えば、Drug theraby in reproductive end ocrinology，edited by Jean Ginsburg，Chapter ７ entltled“Premenstrual S yndrome”(Abukhalil，I.E.H5:107-115)を参照のこと）。種々の治療選択を行うことができるが、多数の女性は月単位で月経前症候群を患い続ける。従って、本発明は、月経前症候群に関連する女性において１又は複数の月経の症状を緩和するための方法、及びそのための組成物を供する。セントクロマンは抗エストロゲン活性を有することが知られている非ステロイド性化合物である。それは経口避妊薬としてインドにおいて用いられている。（例えば、Salmonら、米国特許4,447,622;Singhら、Acta Endocrinal (Copenh) 12 6 (1992)，444-450;Grubb，Curr Opin Obstet Gynecol ３ (1991)，491-495;San karanら、Contraception ９ (1974)，279-289;インド特許明細書No．129187)。セントクロマンは進展した乳癌の治療のための抗癌剤としても研究されている（ Misraら;Int J Cancer 43(1989)781-783）。現在、ラセミ体としてのセントクロマンは、血清濃度の大きな減少により表される潜在的なコレステロール低下医薬として見い出されている(S.D.BainらJ.Min Bon Res ， 9(1994)S394) 米国特許5,453,442は、本明細書に示される式Ｉの化合物を投与することにより、ヒトにおいて血清コレステロールを低下させ、平滑筋細胞増殖を阻害し、そして女性において子宮の繊維症疾患及び子宮内膜症を阻害する方法を記載する。更に、米国特許5,280,040は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される塩を用いて骨の損失を削減するための方法及び医薬組成物を記載する。月経前症候群を治療又は緩和するための化合物を用いる特許の開示はない。本発明の目的は、月経前症候群に関連する１又は複数の症状を緩和するのに用いることができる化合物を供することである。発明の簡単な記載本発明は、月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための、一般式Ｉ：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ又は（第３アミノ）（Ｃ_1-6− アルコキシ）であり；Ｒ²及ひＲ³は個々に、水素又はＣ_1-6アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用を供する。発明の詳細な記載本発明は、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンの群が月経前症候群に関連する１又は複数の症状を緩和するために役立つという発見に基づく。これにより、本発明は、月経前症候群の治療のための医薬組成物の製造のための医薬として許容される担体と組み合わせた一般式Ｉ：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ)であり；Ｒ²及びＲ³は個々に、水素又は低級アルキルである）の化合物の使用又はその医薬として許容される塩としての使用を供する。これにより、本発明は、治療の必要な患者に、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の有効量を投与することを含む月経前症候群の１又は複数の症状を阻害する方法を供する。用語“抑制（阻害）”は、例えばPMSの症状を受けることから女性ヒト患者を予防すること、各々の症状を食い止めること、１又は複数の症状を緩和すること及び／又は存在する症状を治療することを含む、その一般に許容される意味を含むと定義される。これにより、本方法は、適切なる、医療的治療及び／又は予防的治療の両方を含む。本発明において、請求項１に言及される式Ｉの化合物は、患者において月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するために用いられる。式Ｉにおいて、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は個々に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は（第三アミノ）（Ｃ_1-6アルコキシ）であり；Ｒ² 及びＲ³は個々に、水素又はＣ_1-6アルキルである。本明細書に用いる場合、用語“低級アルキル”は、１〜６炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２，３−ジメチルブチル等を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミロキシ、sec−アミロキシ、ｎ −ヘキシロキシ、２−エチルブトキシ、２，３ージメチルブトキシ等を含む。“ ハロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びイオドを含む。本明細書で、用語 “（第三アミノ）（低級アルコキシ）”は、第３アミノ基により置換された低級アルコキシ基である。第三アミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ及びＮ，Ｎ−ジブチルアミノ又はポリメチレンイミン、例えばピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、もしくはモルホリンであり得る。好ましい化合物は、Ｒ¹が低級アルコキシであり；Ｒ²及びＲ³が低級アルキル、特にメチルであり；Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁵がポリメチレンイミン型の（第三アミノ）（低級アルコキシ）である化合物である。特に好ましい実施形態において、Ｒ¹は７位にあり低級アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ²及びＲ³の各々はメチルであり、Ｒ⁴は水素であり、そしてＲ⁵は４位にあり（第３アミノ）（低級アルコキシ）基、例えば２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。好ましい化合物は、Ｒ¹がＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ²及びＲ³がＣ_1-6アルキル、特にメチルであり；Ｒ⁴が水素であり：そしてＲ⁵がポリメチレンイミン型の（第三アミノ）（Ｃ_1-6アルコキシ）である化合物を含む。特に好ましい実施形態において、Ｒ¹は７位にありＣ_1-6アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ²及びＲ³の各々はメチルであり、Ｒ⁴は水素であり、そしてＲ⁵は４位にあり（第三アミノ）（Ｃ_1-6アルコキシ）基、例えば式II：の２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。言及される式Ｉの化合物の全ての医薬として許容される塩が本発明に含まれる。トランス配置における式Ｉの化合物を用いるのが好ましい。これらの化合物は、ラセミ体混合物として用いてもよく、又は単離されたｄ−もしくはｌ−エナンチオマーを用いてもよい。トランス−ｌ−エナンチオマーがより好ましい。本発明に用いるための特に好ましい化合物は、請求項11に言及される式IV：を有するセントクロマンである。１つのエナンチオマーのみが示されるが、式IVは３−及び４−フェニル基のトランス配置を指すのに本明細書で用いられること並びにｄ−及びｌ−エナンチオマーの両方及びラセミ体混合物か含まれることが理解されるであろう。３，４−ジアリールクロマンは、その内容か引用により本明細書に組み込まれるCarneyらの米国特許3,340,276号、Bolgerの米国特許3,822,287号及びRayら(J. Med Chem 19(1979)，276-279)に開示される方法に従って調製される。シス異性体のトランス配置への有機金属ベースの触媒による再配置による変換が米国特許第3,822,287号に開示される。光学活性ｄ−及びｌ−エナンチオマーは、アルカリ加水分解にかけられ要求されるエナンチオマーを形成する光学活性酸塩を形成することにより、（引用により本明細書に組み込まれる）米国特許第4,447,622 号においてSalpanらにより開示されるように調製することができる。Ｒ²がＲ³と異なり、Ｒ⁴がＲ⁵と異なるなら、一般式Ｉは８つの光学異性体をカバーする。本発明において、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容される塩の形態、特に有機酸及び無機酸の塩を含む酸付加塩の形態において調製することができる。このような塩の例は、有機酸、例えばギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等の塩を含む。適切な無機酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の塩を含む。酸付加塩は、化合物合成の直接産物として得ることができる。かわりに、遊離塩基は、適切な酸を含む適切な溶媒に溶かすことができ、その塩は、溶媒をエバポレートするか又は塩と溶媒とを分離することにより単離することができる。好ましい塩はフマル酸水素塩である。式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩はヒト及び獣医学において、例えば月経前症候群を患う患者の治療において役立つ。本発明における使用のために、式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される塩は、慣用的な方法に従う非経口、経口、鼻、直腸、皮下、もしくは皮内又は経皮投与のための薬剤を供するために医薬として許容される担体で製剤化される。製剤は、１又は複数の希釈剤、充填剤、乳化剤、防腐剤、緩衝液、賦形剤等を更に含み得、液体、粉末、エマルション、坐剤、リポソーム、経皮パッチ、制御放出剤、皮膚インプラント、錠剤等のような形態で供され得る。この分野の当業者は、適切な様式で、許容される実施に従って、Remington's Pharmaceutical Scl ence (Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990)に開示されるように、式Ｉの化合物を調剤することができる。本発明は、月経前症候群の１又は複数の症状を緩和するための医薬組成物であって、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて、式Ｉの化合物並びに鎮痛剤、利尿剤、及び抗ヒスミミン剤からなる群から選択される少くとも１の医薬剤を含む医薬組成物を更に供する。経口投与が好ましい。これにより、式Ｉの活性化合物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤又はカプセルにおいて調製される。典型的には、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、担体と組み合わされ、錠剤に成形される。これに関する適切な担体は、デンプン、糖、リン酸二カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等を含む。このような組成物は、更に、１又は複数の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加物等を含み得る。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１又は複数回、投与することができる。このような医薬組成物の有効量は、月経前症候群に対して臨床的に有意な効果を供する量である。このような量は、部分的に、治療される特定の病状、年齢、体重、及び患者の一般的健康、並びに当業者に明らかな他の因子によるであろう。典型的な１日の投与量は、本発明の化合物の１日当り患者１kg 当り約0.001〜約75mgの非毒性投与範囲、好ましくは１日当り患者１kg当り約0.0 1〜75mg、より好ましくは約0.01〜50mgの範囲を含むであろう。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１又は複数回、単位投与量で投与することができる。かわりとして、それらは、皮膚インプラントに適した制御放出性製剤として供され得る。インプラントは、数年までであり得る要求される期間にわたっての活性化合物の放出を供するように製剤化される。制御放出製剤は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるSandersら（J.Pharm.S ci.73 (1964)（1294-1297,1984）；米国特許明細書第4,489,056号；及び米国特許明細書第4,210,644号に開示される。以下の例は詳述のために供され、限定のためではない。式Ｉの好ましい化合物の例はラセミ体混合物として及び単離されたｌ−セントクロマン及びｄ−セントクロマンエナンチオマーとしてのセントクロマンである。更に、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３− フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル−７ −ヒドロキシクロマンが好ましい化合物である。より好ましい化合物は、単離されたｌ−セントクロマン（ｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン；である。医薬として許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸、又は有機酸、例えばギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボニック(embonic)酸、メタンスルホン酸及びマロン酸のいずれかの非毒性酸との塩である。本発明は、以下の例により更に詳述されるが、これらは保護の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。先の記載及び以下の例において開示される特徴は、別個に、及びいずれかのそれらの組合せの両方において、その別個の形態で本発明を認識するための材料となり得る。実施例臨床的な場合の制御研究を6〜50人の女性において行う。それら女性は良い一般的健康状態であり、規則的な月経期間を有するが、上述のPMSを患っている。症状は質問票により報告される。女性を２つのグループ、本発明の活性化合物を受容するテストグループ、及びプラシーボを受容する対照グループに分ける。テストグループの女性は１〜６ヶ月間、１日当り１〜500mgのテスト化合物を経口的に受容する。規則的に全体の研究を通して、症状を注意深く記録する。PMSに関連する症状への効果を、グループ間、及び治療を始める前に報告される症状とも各々の患者について比較する。テスト化合物のPMSの症状のいずれかへの効果を陽性として考える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための一般式Ｉ：（式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は（第３アミノ）（Ｃ_1-6アルコキシ）であり；Ｒ²及びＲ³は個々に、水素又はＣ_1-6アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩の使用。２．用いる化合物中のＲ¹がＣ_1-6アルコキシであり、Ｒ²及びＲ³がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が（第３アミノ）Ｃ_1-6アルコキシであることを特徴とする請求項１に記載の使用。３．Ｒ¹がメトキシであることを特徴とする請求項１又は２のいずれか一に記載の使用。４．Ｒ²がメチルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の使用。５．Ｒ³がメチルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の使用。６．Ｒ⁴が水素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の使用。７．Ｒ⁵が次の式II：で示される基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の使用。８．前記化合物が単離されたｄ−又はｌ−エナンチオマーであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一に記載の使用。９．前記化合物が、次の一般式III：（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は各々先の請求項１に定義される通りである）を有することを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 10．前記化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル−７−ヒドロキシクロマンであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 11．前記化合物が単離されたｌ−エナンチオマーであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 12．前記化合物が、次の式IV：を有するセントクロマン３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル− ４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。 13．前記化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４− 〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマンの単離されたｌ−エナンチオマーであることを特徴とする請求項12に記載の使用。 14．前記組成物が経口投与に適した形態であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 15．前記化合物が１日当り患者１kg当り約0.001〜75mgの範囲の投与量として投与されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 16．前記組成物が１日又は１週間当り１回又は複数回、投与されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 17．前記組成物が皮膚インプラントの形態であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 18．月経前症候群の１又は複数の症状を抑制する方法であって、月経前症候群を治療するのに十分な量において先の請求項のいずれかに用いられる式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の臨床的に有効な量を患者に投与することを含む方法。 19．月経前症候群を治療又は防止する方法であって、先の請求項のいずれかに記載の化合物及び医薬として許容される組成物の臨床的に有効な量を、治療の必要な患者に投与することを含む方法。 20．本明細書に記載されるいずれかの新規な特徴又は特徴の組合せ。