JP2000514781A - 複素環ビアリール化合物、それを含有する医薬組成物および化粧品組成物ならびにその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）： を有する新規複素環ビアリール化合物、ならびにヒトおよび動物試薬（特に、皮膚、リウマチ、呼吸器系、心血管および眼科病訴）で使用することを意図した医薬組成物、あるいは化粧品組成物におけるこれらの化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環ビアリール化合物、それを含有する医薬組成物および化粧品組成物 ならびにその使用 本発明は、新規で有用な産業生成物としての複素環ビアリール（biaryl）化 合物に関する。また、本発明は、ヒトまたは動物医薬での使用を意図した医薬組 成物における、あるいは別法として化粧品組成物におけるこれらの新規化合物の 使用に関する。 本発明の化合物は、細胞増殖および分化の分野において顕著な活性を有し、 より詳細には、角質化の障害に関連する皮膚病訴、炎症および／または免疫アレ ルギー成分を伴う皮膚（または他の）病訴、並びに皮膚または表皮の増殖（これ らは良性または悪性である）の局所および全身治療に適用される。また、これら の化合物は、光誘発されたおよび年代性の老化による皮膚の老化と戦うための、 および瘢痕化障害を治療するための、結合組織の変性病の治療に使用される。さ らに、それらは眼科分野、特に角質病の治療に適用される。 また、本発明の化合物は、身体および毛髪衛生用の化粧品組成物にも使用可 能である。 本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）： ［式中、 −Ａｒは -以下の式（ＩＩ）の基： -または以下の式（ＩＩＩ）の基： -または以下の式（ＩＶ）の基： を表し； −Ｒ₁は (ｉ)−ＣＨ₃基、 (ii)基−(ＣＨ₂)_p−Ｏ−Ｒ₁₁、 (iii)基−ＯＲ₁₁、 (iv)基 (ｖ)基−Ｓ(Ｏ)_tＲ₁₃ から選択される原子または基を表し、 式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、ｐおよびｔは後記の意味を有し； −Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基または基−ＯＲ₁₁を表し、 式中、Ｒ₁₁は後記の意味を有し； −Ｒ３は、 (ｉ)水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、 モノヒドロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、ポリエーテル基、 シアノ基または基−Ｏ−Ｒ₁₁から選択される原子または基を表し、 式中、Ｒ₁₁は後記の意味を有し、 (ii)基 式中、Ｒ₁₂は後記の意味を有し、 (iii)基 式中、ｒおよびｒ’は後記の意味を有する、 から選択される原子または基を表し； −Ｚ₁はＯ、ＳまたはＮＲ’を表し； −ｍは０および１０の間の整数であり、 これまでのテキストの全部において以下のように理解され； 同一または異なってもよいＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は： (ｉ)水素原子、 (ii)少なくとも４個の炭素原子を有するアルキル基、その内、フェニル基 に結合した炭素は少なくとも２個の炭素原子で置換されている、 (iii)シクロアルキル基、 (iv)基−(Ｚ₂)_n−(ＣＨ₂)_q−ＣＯ−Ｒ₁₂、 (v)基−Ｚ₃−Ｒ₁₁ から選択され、式中、基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうち少なくとも１つは (ii)で定義したアルキル基またはシクロアルキル基(iii)であり、 Ｚ₂、Ｚ₃、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、ｎおよびｑは後記の意味を有し、 Ｒ₈およびＲ₉は低級アルキル基を表し、 Ｒ₁₀は低級アルキル基、基−ＯＲ₁₁またはポリエーテル基を表し、 同一または異なってもよいＲ₁₁は水素原子、低級アルキル基、アリール基、 アラルキル基、モノヒドロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、ポ リエーテル基または低級アシル基を表し、 同一または異なってもよいＲ₁₂は： （ａ）水素原子、アルキニル基、アルケニル基、アルキル基または複素環 、 （ｂ）基 式中、ｒ''およびｒ'''は後記の意味を有し、 （ｃ）基−ＯＲ₁₃ を表し； 同一または異なってもよいＲ₁₃は水素原子、アルキル基、モノヒドロキシア ルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されていてもよいアリー ルまたはアラルキル基または糖、アミノ酸もしくはペプチド残基を表し； 同一または異なってもよいＲ’はアミン官能基用の保護基、水素原子、低級 アルキル基、ポリエーテル基、任意に置換されていてもよいアリール基またはア ミノ酸、ペプチドもしくは糖残基を表し； 同一または異なってもよいｒおよびｒ’はアミン官能基用の保護基、水素原 子、低級アルキル基、ポリエーテル基、任意に置換されていてもよいアリール基 またはアミノ酸、ペプチドもしくは糖残基を表し、あるいは一緒になって複素環 を形成し； 同一または異なってもよいｒ''およびｒ'''は水素原子、低級アルキル基、 ポリエーテル基、任意に置換されていてもよいアリール基またはアミノ酸、ペプ チドもしくは糖残基を表し、あるいは一緒になって複素環を形成し； ＹはＣ（Ｒ₉）₂、Ｏ、Ｓ、Ｎｒ’、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂を表 し； Ｚ₂はＯ、ＳまたはＮＲ’を表し； Ｚ₃はＯまたはＳを表し； 同一または異なってもよいｎは０または１に等しく；同一または異なっても よいｐは０、１、２または３に等しく；ｔは０、１、２または３に等しく；ｑは ０および１０の間の整数を意味する］ で表わされ、および式（Ｉ）の当該化合物の光学および幾何異性体ならびにそ の塩によって表される。 本発明の化合物が酸の付加による塩の形態である場合、これらは無機または 有機酸、特に、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、半コハク酸、マレイン 酸またはマルデル酸の付加によって得られた医薬上または化粧品上許容される塩 である。本発明の化合物が塩基の付加による塩の形態である場合、これらはアル カリ金属またはアルカリ土類金属あるいは亜鉛または有機アミンの塩である。 本発明によると、アルキル基なる用語は１ないし２０個、好ましくは１ない し１２個の炭素原子を有する任意に１個以上のハロゲン原子で置換されていても よい直鎖または分岐鎖の基、有利には、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ノニルおよびドデシル基をいうと理解される。 それが低級である場合、アルキル基は一般に１ないし１２個の炭素原子、好まし くは１ないし４個の炭素原子を含む。 １ないし２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基としては、特に、メチル 、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル およびオクタデシル基が挙げられる。 １ないし２０個の炭素原子を有する分岐アルキル基としては、特に２−メチ ルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシルおよび３−メチルヘプチル 基が挙げられる。 フェニル基に結合した炭素が少なくとも２個の炭素原子で置換された少なく とも４個の炭素原子を有するアルキル基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げら れる。 アルケニル基なる用語は１ないし２０個の炭素原子を有し、１個以上の二重 結合を含む直鎖または分岐鎖の基をいうと理解される。 アルケニル基の中では、１ないし５個の炭素原子を含み、１以上のエチレン 性不飽和を有する基、より特別にはアリル基のごとき基が好ましい。 アルキニル基なる用語は１ないし２０個の炭素原子を有し、１個以上の三重 結合を含む直鎖または分岐鎖の基をいうと理解される。 アルキニル基の中には、２ないし６個の炭素原子を有する基、特にプロパル ギル基が好ましい。 低級アシル基なる用語は１ないし６個の炭素原子を有する基、好ましくはア セチル、プロピオニルおよびピバロイル基をいうと理解される。 アミン官能基の保護基なる表現は、John Wiley and Sonsによって編集され たT．W．Greeneによる「Protecting groups in organic synthesis（有機化学に おける保護基）」（１９８１）に記載されている相当する基をいうと理解される 。 シクロアルキル基なる用語は、任意に１個以上のハロゲン原子または１個以 上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、１ないし１０個の炭素原子を含む 環状または多環アルカン基、好ましくはアダマンチルおよび１−メチルシクロヘ キシル基をいうと理解される。 ポリエーテル基なる用語は、メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメ チルエーテルまたはメチルチオメチルエーテル基のごとき、１ないし６個の炭素 原子および１ないし３個の酸素原子または硫黄原子を有する基をいうと理解され る。 モノヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシアルキル基なる表現は１ない し６個の炭素原子および１ないし５個のヒドロキシル基を含む基をいうと理解さ れる。 ポリヒドロキシアルキル基の中では、２，３−ジヒドロキシプロピル、２， ３，４−トリヒドロキシブチルまたは２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチ ル基またはペンタエリスリトール残基のごとき、３ないし６個の炭素原子および ２ないし５個のヒドロキシル基を有する基が好ましい。 任意に置換されていてもよいアリール基の中では、任意に少なくとも１個の ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、ニトロ官能基、メトキシ基または 任意に置換されていてもよいアミン官能基で置換されていてもよいフェニル基が 好ましい。 任意に置換されていてもよいアラルキル基の中では、任意に少なくとも１個 のハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ官能基またはメトキシ基で置換されて いてもよいベンジルまたはフェネチル基が好ましい。 糖残基なる用語は、特にグルコース、ガラクトースまたはマンノースから、 あるいはグルクロン酸から誘導された残基をいうと理解される。 アミノ酸残基なる用語は、特に、リシン、グリシンまたはアスパラギン酸か ら誘導された残基をいうと理解され、また、ペプチド残基なる用語はより特別に はアミノ酸の組合せから得られるジペプチドまたはトリペプチドをいうと理解さ れる。 複素環なる用語は、好ましくは、任意に４位がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは前記 定義のポリヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジノ、モルホリ ノ、ピロリジノまたはピペラジノ基をいうと理解される。 アミノアルキル基なる用語は、好ましくは１ないし６個の炭素原子を含む基 、特にアミノメチル、３−アミノプロピルおよび６−アミノヘキシル基をいうと 理解される。 Ｃ３ないしＣ６炭素原子のシクロ脂肪族基の中では、特にシクロプロピルお よびシクロヘキシル基が挙げられる。 ハロゲン原子の中では、フッ素または塩素が好ましい。 基Ｒ₂およびＲ₉がハロゲン原子を表す場合、これは好ましくはフッ素、臭素 または塩素原子である。 本発明の範囲内にある前記式（Ｉ）の化合物の中では、特に以下のものが挙 げられる： −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル −２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル −２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル、 −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル −２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸、 −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル −２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル 、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６− カルボン酸、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６− カルボン酸メチル、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５− カルボン酸、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５− カルボン酸メチル、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル 、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −６−カルボン酸、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −６−カルボン酸メチル、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −５−カルボン酸、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −５−カルボン酸メチル、 −３−アリル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−アリル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル 、 −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル −２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−オイル］モルホ リン、 −Ｎ−４−ヒドロキシフェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾ フラン−５−カルボキシアミド、 −Ｎ−ブチル−３−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６ ，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カ ルボキシアミド、 −３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸メチル、 −３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸、 −３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸メチル、 −３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジ ル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジ ル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−メタノール、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド 、 −（−）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン 酸メチル、 −（＋）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン 酸メチル、 −（−）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン 酸メチル、 −（＋）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン 酸メチル、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−（２−ヘキセニル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸メチル、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−デトラメチル− ２ナフチル）−３−（２−ヘキセニル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カ ルボン酸、 −３−（５，６，７，８−テトラピドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−ヘキシル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−メトキシカルボニルメチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン− ６−カルボン酸メチル、 −３−カルボキシメチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６， ７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸。 本発明によると、より特に好ましい式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つ好ま しくは全ての以下の条件を満たすものである。 −Ｒ₁は基−（ＣＨ₂）_p−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁₃である、 −Ｒ₂は水素である、 −Ｒ₃は水素またはアルケニル基である、 −Ｒ₅またはＲ₆は基−ＯＲ₁₁である、 −Ｒ₇はシクロアルキル基である、 −Ｚ₁は酸素原子である、 −Ｙは基Ｃ（Ｒ₉）₂である、 −ｍは１に等しい。 また、本発明の主題は特に図１および２に与えられた反応式に従った式（Ｉ ）化合物の調製方法である。 かくして、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、臭素のごとき臭素化剤を用い るハロゲン化によってケトンＩＩから得ることができる（図１）。次いで、得ら れた化合物ＩＩＩを、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのごとき塩基の存在 下で化合物ＩＶとカップリングさせる。カップリングした誘導体Ｖを塩基の存在 下でホスフィンまたはホスホネートの作用に付して、化合物ＶＩに至る。ギ酸の ごとき水素化物ドナーまたはビニルトリブチルスズまたは酢酸リチウムのごとき 求核試薬および要すれば塩基の存在下で、化合物ＶＩを二酢酸パラジウムのごと き金属触媒の作用によって環化させる。 Ａｇ₃ＰＯ₄のごとき塩または銀ゼオライトの添加およびビナップ（ｂｉｎａ ｐ）のごときキラルホスフィンの添加により、不斉環化を誘導することが可能と なる。 かくして、一般式（Ｉ）の化合物は図２の合成式に従って得ることができる 。化合物ＶＩＩは例えば五塩化リンでの生成物ＩＶのハロゲン化によって得られ る。（特許ＥＰ ４２８，４２３ Ａ２に従って）トリフェニルホスフィンの作 用によってそれをホスホニウム塩ＶＩＩＩに変換する。ナトリウムメトキシドま たは水素化ナトリウムのごとき塩基の作用によって、これをアルデヒドまたはケ トンＩＸとカップリングさせてエノールエーテルＸを得る。トリブチルアミンの ごとき塩基の存在下、二酢酸パラジウムのごとき金属触媒の存在下でそれを環化 して生成物ＸＩを得る。生成物ＸＩの水素化の後に式（Ｉ）の化合物が得られる 。 かく得られた一般式（Ｉ）の生成物は一般式（Ｉ）の他の生成物の製造用の 出発物質として供することができる。これらの誘導体はJ．March;John Wiley an d Sons，1985による「Advanced Organic Chemistry」に記載されているもののご とき、化学で使用される標準的な合成方法に従って得られるであろう。 例えば、基Ｒ₁の機能的修飾は以下に示すごとくに行うことができる。 カルボン酸→エステル エステル→カルボン酸 酸→酸塩化物 酸塩化物→アミド 酸→アミド 酸→アルコール アルコール→アルデヒド アミド→アミン チオール→チオエーテル チオエーテル→スルホキシド チオエーテル→スルホン スルホン酸→スルホン酸エステル スルホン酸→スルホンアミド スルフイン酸→スルフィン酸エステル。 本発明の化合物はマウス胚性テラトカルシノーマ細胞（Ｆ９）の分化のテス ト(Cancer Research 43，5268頁,1983)においておよび／またはマウスにおける ＴＰＡでの誘導後におけるオルニチンデカルボキシラーゼの阻害のテスト（Canc er Research，38，793-801頁，1978)において活性を示す。これらのテストは、 各々、細胞分化および細胞増殖の分野におけるこれらの化合物の活性を示す。細 胞（Ｆ９）分化のテストにおいて、アゴニスト活性はレチノイン酸受容体に対す るアンタゴニスト活性として評価することができる。これは、アンタゴニストは それがこのテストにおいて単独で存在させると不活性であるが、プラスミノーゲ ンアクチベーターの形態および分泌に対するアゴニストであるレチノイドによっ て生じる効果を部分的または全体的に阻害するからである。かくして、これらの 化合物のいくつかは、当該出願人によって１９９５年６月１９日に出願された仏 国特許出願第９５／０７３０２号に記載されているごとく、ＲＡＲアンタゴニス トである分子を同定することよりなるテストにおいても活性である。このテスト は以下の工程よりなる：（ｉ）十分量のＲＡＲ−アゴニスト分子を哺乳動物の皮 膚の一部に局所適用し、（ii）工程（ｉ）の前、その間または後に、ＲＡＲ−ア ンタゴニスト活性を呈することができる分子をこの同一哺乳動物に全身または局 所投与するか、あるいは該哺乳動物の皮膚のこの同一部分に投与し、および（ii i）かく処理した哺乳動物の皮膚のその部分における応答を評価する。かくして 、ＲＡＲ−アゴニスト分子の局所適用、哺乳動物の耳に対する応答（これは、こ の耳の厚みの増加に対応する）をＲＡＲ−アンタゴニスト分子の全身または局所 投与によって阻害することができる。加えて、これらの化合物のいくつかは核受 容体に結合する生成物の生物学的活性に対する相乗効果を供することができる。 また、本発明の主題は、医薬製品としての、前記定義の式（Ｉ）の化合物で ある。 本発明の化合物は以下の治療分野において特に適する： １）分化および増殖に対して関係を有する角質化障害に関連する皮膚病訴の 治療、特に、尋常性アクネ、コメド、多形核白血球、赤鼻、結節嚢腫性アクネ、 集族性アクネ、老人性アクネならびに日焼けアクネ、医薬誘導アクネもしくは職 業性アクネのごとき二次的アクネの治療、 ２）他のタイプの角質化障害、特に、魚鱗癬、魚鱗癬形態状態、ダリエ病、 掌蹠角皮症、ロイコ形成およびロイコ形成形態状態、および皮膚または粘膜（口 腔）苔癬の治療、 ３）炎症性および／または免疫アレルギー成分を有する角質化障害に関連す る他の皮膚病訴、特に、皮膚、粘膜または爪乾癬であるかを問わず全ての形態の 乾癬、および乾癖性リウマチ、または湿疹のごとき皮膚アトピー、または呼吸器 系アトピーまたは歯肉肥大の治療；（該化合物は角質化の障害を呈しないある種 の炎症性病訴で使用することもできる）、 ４）尋常性いぼ、偏平いぼおよびいぼ状表皮発育異常症のごとき、良性また は悪性を問わず、またウイルス起源であるか否かを問わず、全ての皮膚または表 皮増殖の治療（また、特に基底細胞および棘状細胞上皮腫の場合に、紫外線によ って誘導される口または鮮紅色乳頭腫症および増殖用にも可能である）、 ５）水泡およびコラーゲン病のごとき他の皮膚障害の治療、 ６）ある種の眼科障害、特に角質病の治療、 ７）皮膚の光誘発および年代性の老化双方の修復またはそれとの戦い、また は光線性角化症および色素沈着、または年代性または光線性老化に関連する病気 の軽減、 ８）局所または全身コルチコステロイドによって誘導された表皮および／ま たは皮膚萎縮、またはいずれかの他の形態の萎縮の徴候の防止または治癒、 ９）瘢痕化障害の予防または治療あるいはビビセスの予防または修復、 １０）アクネまたは単純脂漏症の過剰脂漏のごとき皮脂機能の障害との戦い 、 １１）癌性または前癌性状態の治療または予防、 １２）関節炎のごとき炎症性病訴の治療、 １３）皮膚に関する、または一般にカポシ症候群のごときウイルス起源のい ずれかの病訴の治療、 １４）脱毛症の予防または治療、 １５）免疫学的成分を有する皮膚または一般的病訴の治療、 １６）アテローム性動脈硬化症のごとき心血管系の病訴の治療、 １７）紫外線照射への暴露による皮膚障害の治療。 前記分野の治療において、本発明の化合物は、有利には、レチノイドタイプ の活性を有する他の化合物と、ビタミンＤまたはその誘導体と、コルチコステロ イドと、抗−フリーラジカル剤、α−ヒドロキシまたはα−ケト酸またはその誘 導体と、あるいはイオンチャンネルブロッカーと組み合わせて使用することがで きる。ビタミンＤまたはその誘導体なる表現は、例えば、ビタミンＤ₂またはＤ₃ 誘導体、特に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃をいうと理解される。抗−フ リーラジカル剤なる表現は、例えば、α−トコフェロール、スーパーオキシドジ スムターゼ、ユビキノールまたはある種の金属キレート化剤をいうと理解される 。α−ヒドロキシまたはα−ケト酸またはその誘導体なる表現とは、例えば、乳 酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸ま たはアスコルビン酸あるいはその塩、アミドまたはエステルをいうと理解される 。最後に、イオンチャンネルブロッカーなる表現は、例えば、ミノキシジル（２ ，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン ３−オキシド）およびその誘導体 をいうと理解される。 また、本発明の主題は、前記定義の式（Ｉ）の少なくとも１の化合物、この 光学または幾何異性体のうちの１つまたはその塩の１つを含有する医薬組成物で ある。 かくして、本発明の主題は特に前記病訴を治療することを意図した新規医薬 組成物であり、本組成物用に選択された投与様式と適合する医薬上許容される支 持体中の、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の１ つまたはその塩の１つを含むことを特徴とする。 本発明の化合物は、腸内、非経口、局所または眼内投与できる。 腸内経路を介しては、医薬生成物は錠剤、ゼラチンカプセル剤、糖衣錠剤、 シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、制御放出を可能とするマイク ロスフィアもしくはナノスフィアまたはポリマーまたは脂質小胞の形態であって もよい。非経口経路を介しては、該組成物は注入または注射用の液剤または懸濁 剤の形態であってもよい。 本発明の化合物は、一般に、０.０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ体 重 の日用量で投与され、１ないし３用量で投与する。 局所経路を介しては、本発明の化合物をベースとする医薬組成物は、より詳 細には、皮膚および粘膜を治療することを意図し、この場合には、軟膏、クリー ム、ミルク、膏薬、散剤、含浸パッド、液剤、ゲル剤、スプレイ剤、ローション または懸濁剤の形態とできる。また、それらは制御放出を可能とするマイクロス フィアまたはナノスフィアまたはポリマーまたは脂質小胞またはポリマーパッチ およびヒドロゲルの形態とすることもできる。これらの局所投与組成物は、さら に、臨床適応症に依存して、無水形態または水性形態とできる。 眼内経路を介しては、それらは主として点眼剤である。 局所または眼内使用用のこれらの組成物は、前記定義の少なくとも１の式（ Ｉ）の化合物、またはその光学または幾何異性体の１つ、あるいはその塩の１つ を、組成物の全重量に基づいて好ましくは０.００１重量％および５重量％の間 の濃度で含有する。 また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、化粧品分野、特に身体および毛髪衛生 に、特にアクネの傾向がある皮膚タイプを治療するのに、毛髪の再成長を促進す るのに、毛髪喪失と戦うのに、皮膚または毛髪の脂ぎった外観を制御するのに、 日光の有害な効果に対して保護するのに、または生理学的に乾燥した皮膚タイプ の治療に、および光に誘導されたまたは年代性の老化を予防および／またはそれ と戦うのに適用される。 化粧品分野においては、本発明の化合物は有利には、レチノイドタイプの活 性を有する他の化合物と、ビタミンＤまたはその誘導体と、コルチコステロイド と、抗−フリーラジカル剤、α−ヒドロキシまたはα−ケト酸またはその誘導体 と、あるいはイオンチャンネルブロッカーと組み合わせて使用することができ、 これらの種々の製品の全ては前記定義の通りである。 かくして、本発明は、局所適用に適した化粧品上許容される支持体中に、前 記定義の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその光学または幾何異性体 の１つ、またはその塩の１つを含むことを特徴とする化粧品組成物に関し、この 化粧品組成物は、特に、クリーム、ミルク、ローション、ゲル、マイクロスフィ アまたはナノスフィアまたはポリマーまたは脂質小胞、石鹸またはシャンプーの 形態とすることができる。 本発明の化粧品組成物における式（Ｉ）の化合物の濃度は、有利には、全組 成物に対して０.００１重量％および３重量％の間の範囲である。 また、本発明の医薬および化粧品組成物は、不活性添加剤または薬物動態学 的もしくは化粧品的に活性な添加剤またはこれらの添加剤の組合せ、特に、湿潤 剤；ハイドロキノン、アゼライン酸、カフェー酸またはコウジ酸のごとき脱色剤 ；皮膚軟化剤；グリセリン、ＰＥＧ４００、チアモルホリノンおよびその誘導体 、または尿素のごときモイスチャライシング剤；Ｓ−カルボキシメチルシステイ ン、Ｓ−ベンジルシステアミン、その塩および誘導体、または過酸化ベンゾイル のごとき抗−脂漏症または抗−アクネ剤；エリスロマイシンおよびそのエステル 、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、およびテトラサイクリ ンのごとき抗生物質；ケトコナゾールまたは４，５−ポリメチレン−３−イソチ アゾリドンのごとき抗真菌剤；ミノキシジル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジ ノピリミジン ３−オキシド）およびその誘導体、ジアゾオキシド（７−クロロ −３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン １，１−ジオキシド）および フェニトイン（５，４−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）のごとき 毛髪の再成長を促進する剤；非ステロイド系抗−炎症剤；カロテノイド、特にβ −カロテン；アントラリンおよびその誘導体、最後に、エイコサ−５，８，１１ ，１４−テトラエン酸およびエイコサ−５，８，１１−トリエン酸、そのエステ ルおよびアミドのごとき抗−乾癬剤を含有することもできる。 また、本発明の組成物はフレーバー増強剤、パラ−ヒドロキシ安息香酸エス テルのごとき防腐剤、安定化剤、水分調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧変調剤、乳化 剤、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ遮蔽剤、およびα−トコフェロール、ブチルヒドロ キシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンのごとき抗酸化剤を含有するこ ともできる。 本発明の式（Ｉ）の活性な化合物、ならびにかかる化合物をベースとした種 々の処方の製造のいくつかの例を説明するが限定的なものではない。実施例にお いて、ＴＴＮはテトラメチルテトラヒドロナフチルをいう。 Ａ．化合物の実施例 実施例１ ３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルの製法 ４−ヨード−３−ヒドロキシ安息香酸 ０℃にて、メタノール（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（２.５５ ｇ、１８.５ミリモル）、水酸化ナトリウム（０.７４ｇ、１８.５ミリモル）お よびヨウ化ナトリウム（２.７７ｇ、１８.５ミリモル）の混合物に３.６％過塩 素酸ナトリウム溶液を滴下する。混合物を０℃で２時間撹拌する。１０％チオ硫 酸ナトリウム溶液２０ｍｌを添加する。撹拌後、混合物を塩酸でｐＨ１に酸性化 する。それをエチルエーテル１００ｍｌで抽出する。有機相を水８０ｍｌで２回 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレー ターで濃縮する。 白色固体。質量：２.７１ｇ、収率：定量的、融点：１７８−１８５℃ ４−ヨード−３−ヒドロキシ安息香酸メチル ４−ヨード−３−ヒドロキシ安息香酸（２.７１ｇ、１０ミリモル）および 硫酸（０.７ｍｌ）のメタノール（１７ｍｌ）溶液を６時間還流する。水２０ｍ ｌを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムで中性となるまで塩基性化する。混合物 をエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出する。有機相を水３０ｍｌで２回洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃 縮する。生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢 酸エチル、５０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：２ｇ、収率：７２％、融点：１６４℃ ３−［（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイル）メチルオキ シ］−４−ヨード安息香酸メチル ３−（１−アダマンチル）−４−メトキシブロモアセトフェノン（２.５ ｇ、６.８６ミリモル）、３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（１.９ｇ 、６８３ミリモル）および炭酸カリウム（０.９５ｇ、６.８８ミリモル）のメチ ルエチルケトン（５０ｍｌ）溶液を５時間還流する。反応媒体を濾過し、水４０ ｍｌおよびエチルエーテル４０ｍｌを次いで添加する。撹拌および沈降による相 の分離の後、有機相を水４０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空 下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラム上 のフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル、７０％ヘプタン）によっ て精製する。 白色固体。質量：２.５２ｇ、収率：６６％、融点：１５６℃ ４−ヨード−３−［２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンジ ル］−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル ３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルメチルオキシ］ −４−ヨード安息香酸メチル（２.５２ｇ、４.４９ミリモル）および臭化メチル トリフェニルホスフィン（２.４５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）混合物にナトリウ ムメトキシド（０.９４ｍｌ）を８時間にわたって添加する。 混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエ バポレーターで濃縮する。それを４０ｍｌのエチルエーテルでおよび４０ｍｌの 水で抽出する。沈降による相の分離の後、有機相を水４０ｍｌで２回洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで 濃縮する。生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（６０％ ジクロロメタン、４０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：１.１６ｇ、収率：４６％、融点：７３℃ ３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル トリブチルアミン（０.４２ｇ、２.２６ミリモル）、トリフェニルホスフィ ン（０.０１２ｇ、０.０５ミリモル）、二酢酸パラジウム（０.００５ｇ、０.０ ２ミリモル）および４−ヨード−３−［２−［３−（１−アダマンチル）−４− メトキシベンジル］−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル（１.１３ｇ、２. ０２ミリモル）のアセトニトリル（１２ｍｌ）混合物を９５℃にて７日間加熱す る。最初の５日間については、反応混合物を触媒およびトリフェニルホスフィン と共に再度ストックする。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレータ ーで濃縮する。 水２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌを添加する。沈降による相の分離の後 、有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０ ℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。 生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ジクロ ロメタン、５０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：２３６ｍｇ、収率：２７％、融点：９１−９２℃ 実施例２ ３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の製法 ３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（６２ｍｇ、０.１４ミリモル ）、水酸化ナトリウム（０.０１２ｇ、０.３ミリモル）および水酸化リチウム（ ０.０１２ｇ、０.２８ミリモル）の混合物を６時間還流する。混合物を真空下４ ０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。水１０ｍｌおよび酢酸エチル１ ０ｍｌを添加する。混合物を濃塩酸溶液でｐＨ＝１に酸性化する。沈降による相 の分離の後、有機相を水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラ ム上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ジクロロメタン、５０％ＥｔＯＡ ｃ）によって精製する。 白色固体。質量：４３ｍｇ、収率：７２％、融点：８６℃ 実施例３ ３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルの 製法 ３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−デトラメチル− ２−ナフトイル）メチルオキシ］−４−ヨード安息香酸メチル ５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２’−ブ ロモアセトナフトン（１.２６ｇ、４.１ミリモル）、３−ヒドロキシ−４−ヨー ド安息香酸メチル（１.１５ｇ、４.１ミリモル）および炭酸カリウム（０.６２ ｇ、４.６ミリモル）のメチルエチルケトン（２５ｍｌ）溶液を３時間還流する 。反応媒体を濾過し、次いで、ロータリエバポレーターで濃縮する。水４０ｍｌ および酢酸エチル４０ｍｌを添加する。撹拌および沈降による相の分離の後、有 機相を水４０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃に て、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラム上のフラッシ ュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル、９０％ヘプタン）によって精製する 。 白色固体。質量：１.６９ｇ、収率：８１％、融点：１２４℃ ４−ヨード−３−［２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフチル］−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル ３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル −２−ナフトイル）メチルオキシ］−４−ヨード安息香酸メチル（１.６６ｇ、 ３.２８ミリモル）および臭化メチルトリフェニルホスフィン（１.６３ｇ、４. ５６ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）混合物にナトリウムメトキシド（０.６２ ｍｌ、３.２８ミリモル）を８時間にわたって添加する。 混合物を室温で２日間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバ ポレーターで濃縮する。それをエチルエーテル４０ｍｌおよび水４０ｍｌで抽出 する。沈降による相の分離の後、有機相を水４０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生 成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（６０％ジクロロメタ ン、４０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：０.６９ｇ、収率：４２％、融点：５３℃ ３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル トリブチルアミン（０.５ｍｌ、２.１ミリモル）、二酢酸パラジウム（０. ０３ｇ、０.２ミリモル）、ギ酸（０．０６ｍｌ、１．３ミリモル）および４− ヨード−３−［２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル］−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル（０.６５ｇ 、１.３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）混合物を６０℃で４時間加熱 する。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。水２ ０ｍｌおよびエチルエーテル２０ｍｌを添加する。沈降による相の分離の後、有 機相を水 ２０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロ ータリエバポレーターで濃縮する。 生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（６０％ジクロ ロメタン、４０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：３３０ｍｇ、収率：６８％、融点：１２１℃ 実施例４ ３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の製法 ３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（ ２９０ｍｇ、０.７７ミリモル）、水酸化ナトリウム（０.０６ｇ、１.５４ミリ モル）および水酸化リチウム（０.０６ｇ、１.５４ミリモル）の混合物を室温で ２４時間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮 する。水１０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌを添加する。混合物を濃塩酸溶液で ｐＨ１に酸性化する。沈降による相の分離の後、有機相を水１０ｍｌで２回洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーター で濃縮する。生成物をヘプタン／エチルエーチル混合液（３／１）からの再結晶 によって得る。 白色固体。質量：２４０ｍｇ、収率：８６％、融点：２０６℃ 実施例５ ３−メチル−３−（５，６，７，８−デトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルの 製法 ３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸 ４−ヒドロキシ安息香酸（１２.７５ｇ、０．９２モル）、水酸化ナトリウ ム（３.７ｇ、０.９２モル）およびヨウ化ナトリウム（１３.８５ｇ、０.９２モ ル）のメタノール（３５０ｍｌ）混合物に０℃にて３.６％過塩素酸ナトリウム 溶液を滴下する。混合物を０℃で２時間撹拌する。１０％チオ硫酸ナトリウム溶 液１００ｍｌを添加する。撹拌後、混合物を塩酸でｐＨ１に酸性化する。それを エチルエーテル６００ｍｌで抽出する。有機相を水４００ｍｌで２回洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮 する。 白色固体。質量：２８.７６ｇ、収率：定量的、融点：１５７℃ ３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸メチル ３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸（２８.７６ｇ、０．１１モル）およ び硫酸（６.６ｍｌ）のメタノール（１６０ｍｌ）溶液を６時間還流する。水３ ００ｍｌを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムで中性になるまで塩基性化する。 それをエチルエーチル（６００ｍｌ）で抽出する。有機相を水４００ｍｌで２回 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレー ターで濃縮する。生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ １０％酢酸エチル、９０％ジクロロメタン）によって精製する。 白色固体。質量：１９.１ｇ、収率：６３％、融点：１５３℃ ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフトイル）メチルオキシ］−３−ヨード安息香酸メチル ５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２’−ブ ロモアセトナフトン（９.８ｇ、０.０３２モル）、４−ヒドロキシ−３−ヨード 安息香酸メチル（８．８ｇ、０．０３２モル）および炭酸カリウム（８.５ｇ、 ０.０６２モル）のメチルエチルケトン（４５０ｍｌ）溶液を１日間還流する。 反応媒体を濾過し、次いで、ロータリエバポレーターで濃縮する。水５００ｍｌ およびエチルエーテル５００ｍｌを添加する。撹拌および沈降による相の分離の 後、有機相を水５００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０ ℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラム上のフラ ッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル、９０％ヘプタン）によって精製 する。 白色固体。質量：９.５６ｇ、収率：６０％、融点：１２５℃ ３−ヨード−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフトイル）メトキシ］−３−ヨード安息香酸メチル（７.５０ｇ、１４． ８ミリモル）および臭化メチルトリフェニルホスフィン（７.３０ｇ、２０.４２ ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）混合物に３０％ナトリウムメトキシド溶液（２ .６７ｇ、１４.８３ミリモル）を８時間にわたって添加する。混合物を室温で１ ８時間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮す る。これをエチルエーテル９０ｍｌおよび水９０ｍｌで抽出する。沈降による相 の分離の後、有機相を水９０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラ ム上のフラッシュクロマトグラフィー（７０％ジクロロメタン、３０％ヘプタン ）によって精製する。 白色固体。質量：４.７１ｇ、収率：６３％、融点：１２６℃ ３−メチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル トリブチルアミン（２.２８ｍｌ、９.６ミリモル）、二酢酸パラジウム（０ .０６ｇ、０.３ミリモル）、ギ酸（０.２９ｍｌ、７.４ミリモル）および３−ヨ ード−４−［２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフチル］−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル（１.３７ｇ、 ２．７２ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍｌ）混合物を９５℃で４時間加熱 する。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。水４ ０ｍｌおよびエチルエーテル４０ｍｌを添加する。沈降による相の分離の後、有 機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃に て、ロータリエバポレーターで濃縮する。 生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ジクロ ロメタン、５０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：６３０ｍｇ、収率：６１％、融点：７４℃ 実施例６ ３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸の製法 ３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（ ５１０ｍｇ、１.３５ミリモル）、水酸化ナトリウム（０.３３ｇ、７.９ミリモ ル）、水酸化リチウム（０.３３ｇ、７.９ミリモル）および水のＴＨＦ混合物を 室温で５日間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで 濃縮する。水１０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌを添加する。混合物を濃塩酸溶 液でｐＨ１に酸性化する。沈降による相の分離の後、有機相を水１０ｍｌで２回 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレー ターで濃縮する。得られた固体をヘプタンで洗浄する。 白色固体。質量：４００ｍｇ、収率：８３％、融点：２４６℃ 実施例７ ３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン− ６−カルボン酸メチルの製法 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メ タノジベンゾフラン； （ＴＨＴＭＤＢＦ） エチルエーテル１２０ｍｌに溶解させたブロモアニソール５０ｇ（０.２６ ７ ミリモル）を０℃にてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ）２００ｍｌで 処理し、次いで、媒体を室温で一晩撹拌する。次いで、エチルエーテル１００ｍ ｌ中の（＋）−フェンコン（Ｆｌｕｋａ）４１.５７ｇ（２７３ミリモル）を滴 下し、混合物を室温で６時間撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液２ ００ｍｌに注ぐ。 エチルエーテル６００ｍｌで抽出し、水ですすぎ、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過し、蒸発させた後、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して、 ６２−６４℃で溶融する２−Ｏ−アニシル−２−エンドフェンキルアルコール６ １.２６ｇ（８８％）を得る。αＤ＝＋７８°（ｃ＝１、エタノール）。 ２−Ｏ−アニシル−２−エンドフェンキルアルコール５５.２４ｇ（０．２ １ミリモル）および炭酸カルシウム４ｇのクロロホルム８００ｍｌ溶液に五塩化 リン５７.５ｇ（０.２７６ミリモル）を−１０℃にて添加する。 反応混合物を室温で２時間撹拌し、しかる後、炭酸カリウム（３０ｇ）を添 加し、混合物を濾過する。固体残渣をクロロホルムですすぎ、次いで、ヘキサン ／ジクロロメタン混合液（９／１）にてシリカ上のクロマトグラフィーに付して 、６８℃で溶融する予期された誘導体３１.５ｇ（６５％）を得る。αＤ＝−３ ９.５°（ｃ＝１，エタノール）。 （−）−フェンコンを用いて行う同一の合成により６８℃で溶融するＴＨＴ ＭＤＢＦの右旋性異性体を得る。αＤ＝＋３６.３°（ｃ＝１、エタノール）。 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メ タノジベンゾフラ−８−イルメチルケトン （−）−ＴＨＴＭＤＢＦの２２.８ｇ（０.１ミリモル）および塩化アセチル ７.８ｍｌ（０.１１ミリモル）を含有するジクロロメタン２００ｍｌ溶液を塩化 アルミニウム（０.１１ミリモル）のジクロロメタン１５０ｍｌ溶液に滴下する 。反応媒体を４時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。 有機相の通常の処理、続いてのヘキサン／エチルエーテル混合液（８５／１５） にてのシリカ上のクロマトグラフィーの後に、１４０−１４２℃で溶融する予期 された誘導体１７.２６ｇ（６４％）を単離する。αＤ＝−４.３°（ｃ＝１，エ タノール）。 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メ タノジベンゾフラ−８−イルブロモメチルケトン ジオキサン１００ｍｌおよびエーテル１００ｍｌ中の実施例３で得られたケ トン１８ｇ（６６ミリモル）をジクロロメタン３５ｍｌ中の臭素３.４ｍｌ溶液 の滴下によって処理する。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ 、エチルエーテル８００ｍｌで抽出する。乾燥および蒸発の後、残渣をヘキサン ／ジクロロメタン混合液（５０／５０）でのシリカ上のクロマトグラフィーに付 す。予期された誘導体１９.７５ｇ（８０％）がオレンジ色の油の形態で得られ る。 ３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１， ４−メタノジベンゾフラ−８−オイルメチルオキシ）−４−ヨード安息香酸メチ ル １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メ タノジベンゾフラ−８−イルブロモメチルケトン（２.５ｇ、６.８６ミリモル） 、３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（１.９ｇ、６.８３ミリモル）お よび炭酸カリウム（０.９５ｇ、６.８８ミリモル）のメチルエチルケトン（５０ ｍｌ）溶液を５時間還流する。反応媒体を濾過し、しかる後、水４０ｍｌおよび エチルエーテル４０ｍｌを添加する。撹拌および沈降による相の分離の後、有機 相を水４０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて 、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラム上のフラッシュ クロマトグラフイー（３０％酢酸エチル、７０％ヘプタン）によって精製する。 無色油。質量：３.２ｇ、収率：８２％ ４−ヨード−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−１−プロペニルオキシ安息 香酸メチル 室温にて窒素下、３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ− トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−オイル）メチルオキシ）−４− ヨード安息香酸メチル（３ｇ、５.５０ミリモル）および臭化メチルトリフェニ ルホスフィン（２.７１ｇ、７.５８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、メ タノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液（１ｇ、５.５６ミリモル）を８ 時間にわたって滴下する。 混合物を室温で８時間撹拌する。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエ バポレーターで濃縮する。水５０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌを添加する。沈 降による相の分離の後、有機相を水５０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシ リカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン、１０ ％ヘプタン）によって精製する。 無色油。質量：２.２２ｇ、収率：７４％ ３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン− ６−カルボン酸メチル ４−ヨード−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−１−プロペニルオキシ安息 香酸メチル（０.７１ｇ、１.３ミリモル）、二酢酸パラジウム（０.０３ｇ、０. １３ミリモル）、ギ酸（０.０６ｍｌ、１.６ミリモル）およびトリブチルアミン （０.６ｍ、２.６ミリモル）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液を８０℃で６時間加 熱する。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。水 ２０ｍｌおよびエチルエーテル２０ｍｌを添加する。沈降による相の分離後、有 機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃に て、ロータリエバポレーターで濃縮する。２つのジアステレオマーの混合物が５ ０／５０の割合で得られる。２つのジアステレオマーの混合物をシリカのカラム 上のフラッシュクロマトグラフィー（８０％ジクロロメタン、２０％ヘプタン） によって精製する。 無色油。質量：４６５ｍｇ、収率８５％ ２のジアステレオマー，６.６５（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），６. ８４（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）および６.８７（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ）：２のジアステレオマー，６.９９ないし７.０５（２Ｈ Ａｒ，ｍ），７ .５１（１Ｈ Ａｒ，ｓ），７.６２（２Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５ＯＭＨｚ）：１７.８７ないし１７.９８： ２のジアステレオマー，１９.４７，２１.９２，２３.５４，２６.４９，３４. ０８および３４.１２：２のジアステレオマー，４２.１２および４２.１５；２ のジアステレオマー，４９.２３，４９.５７および４９.６５；２のジアステレ オマー，５０.８７，５２.１１，５５.７３および５５.７６；２のジアステレオ マー，８ ６.８２および８６.８６；２のジアステレオマー，９７.９３，１０８.５３およ び１０８.６１；２のジアステレオマー，１１０.８４，１２１.４１および１２ １.６５：２のジアステレオマー，１２２.９２，１２３.６９および１２３.７３ ：２のジアステレオマー，１２６.３８および１２６.４３；２のジアステレオマ ー，１３０.５２，１３４.０５，１３６.６３および１３６.７１：２のジアステ レオマー，１４１.８６および１４１.９３；２のジアステレオマー，１５７.５ ７，１５９.６６および１５９.７０：２のジアステレオマー，１６６.９８。 実施例８ ３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラナ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −６−カルボン酸の製法 ３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン− ６−カルボン酸メチル（０.４１ｇ、０.９８ミリモル）、水酸化ナトリウム（０ .１ｇ、２.５ミリモル）、水酸化リチウム（０.１ｇ、２.５ミリモル）、メタノ ールおよび水のＴＨＦ混合物を室温で４８時間撹拌する。 反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮し、しかる後 、水１０ｍｌを添加する。懸濁液を濃塩酸溶液で酸性化してｐＨ１とする。得ら れた固体を濾過し、ヘプタン／エーテル混合液（１／５）から再結晶する。 白色固体。質量：３１１ｍｇ、収率：７８％、融点：１８４℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ）：０.７８ないし１.６３（１６Ｈ ，ｍ），１.７３（３Ｈ，ｓ），２.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），４.５１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），４.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）および４. ６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）：２のジアステレオマー，６.６７（１Ｈ Ａ ｒ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），６.８６（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）および６. ８９（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）：２のジアステレオマー，７.０２ないし ７.０８（２Ｈ Ａｒ，ｍ），７.５９（１Ｈ Ａｒ，ｓ），７.７０（２Ｈ Ａ ｒ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５ＯＭＨｚ）：１７.９０ないし１８.０２： ２のジアステレオマー，１９.５１，２１.９４，２３.５８，２６.４８，３４. １１，４２.１５，４９.２７，４９.６５および４９.７３：２のジアステレオマ ー，５０.９１，５５.７７，８６.８８，９８.００，１０８.６１および１０８. ７０：２のジアステレオマー，１１１.４０，１２１.４４および１２１.６９： ２のジアステレオマー，１２３.６８および１２３.８５：２のジアステレオマー ，１２６.４２および１２６.４９：２のジアステレオマー，１２９.６７，１３ ４.１４，１３６.５３および１３６.６０；２のジアステレオマー，１４２.９９ および１４３.０７：２のジアステレオマー，１５７.６４，１５９.７４および １５９.７８：２のジアステレオマー，１７１.９４。 実施例９ ３−アリル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルの 製法 ビス（トリフェニルホスフィン）二酢酸パラジウム（０.１５ｇ、０.２ミリ モル）、トリブチルビニルスズ（０.５６ｍｌ、１.９２ミリモル）および４−ヨ ード−３−［２−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフチル］−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル（１ｇ、１.９ ９ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）混合物を８０℃で３日間加熱し、２ ４時間毎にトリブチルビニルスズ（０.２８ｍｌ、０.９６ミリモル）を添加する 。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。水４０ｍ ｌおよびエチルエーテル４０ｍｌを添加する。沈降による相の分離の後、有機相 を水４０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロー タリエバポレーターで濃縮する。 生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（８０％ジクロ ロメタン、２０％ヘプタン）によって精製する。 無色油。質量：２５０ｍｇ、収率：３２％ 実施例１０ ３−アリル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の製法 ３−アリル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（ ２４０ｍｇ，０.６１ミリモル）、水酸化ナトリウム（０.１２ｇ、３ミリモル） および水酸化リチウム（０.０６ｇ、３ミリモル）の混合物を室温で３日間撹拌 する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。水１０ ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌを添加する。混合物を濃塩酸溶液で酸性化してｐ Ｈ１とする。沈降による相の分離の後、有機相を水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮す る。生成物をヘプタン／エチルエーテル混合液（３／１）からの再結晶によって 得る。 白色固体。質量：１２８ｍｇ、収率：５４％、融点：１６７℃ 実施例１１ ［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラ−５−オイル］モルホリン の製法 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１００ ｍｇ、０.２７５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、 ０.５５ミリモル）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１２ｍｇ、 ０．５５ミリモル）およびモリホリン（０.０２４ｍｌ、０.２５５ミリモル）の ＴＨＦ５ｍｌおよびＤＭＦ２ｍｌ溶液を室温で６時間撹拌する。水３０ｍｌおよ び酢酸エチル３０ｍｌを添加する。撹拌および沈降による相の分離の後、水性相 を２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を合し、水３０ｍｌで ２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポ レーターで濃縮する。次いで、生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマト グラフィー（５０％ヘプタン／５０％酢酸エチル）によって精製する。 白色固体。質量：８０ｍｇ、収率：７０％、融点：５７℃ 実施例１２ Ｎ−４−ヒドロキシフェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフ ラン−５−カルボキシアミドの製法 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１００ ｍｇ、０.２７５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、 ０.５５ミリモル）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１２ｍｇ、 ０．５５ミリモル）および４−アミノフェノール（３０ｍｇ、０.２５５ミリモ ル）のＴＨＦ５ｍｌおよびＤＭＦ２ｍｌ溶液を室温で６時間撹拌する。水３０ｍ ｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを添加する。撹拌および沈降による相の分離の後、 水性相を２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を合し、水３０ ｍｌで２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、 ロータリエバポレーターで濃縮する。次いで、生成物をシリカのカラム上のフラ ッシュクロマトグラフィー（５０％ヘプタン／５０％酢酸エチル）によって精製 する。 白色固体。質量：４５ｍｇ、収率：３６％、融点：５０℃ 実施例１３ Ｎ−ブチル−３−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６， ７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）−２Ｈ−１−べンゾフラン−５−カル ボキシアミドの製法 ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１００ ｍｇ、０.２７５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、 ０.５５ミリモル）、１，３−ジシクロヘクシルカルボジイミド（１１２ｍｇ、 ０.５５ミリモル）およびブチルアミン（１９ｍｇ、０.２５５ミリモル）のＴＨ Ｆ５ｍｌおよびＤＭＦ２ｍｌ溶液を室温で６時間撹拌する。水３０ｍｌおよび酢 酸エチル３０ｍｌを添加する。撹拌および沈降による相の分離の後、水性相を２ ×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を合し、水３０ｍｌで２回 洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエ バポレーターで濃縮する。次いで、生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロ マトグラフィー（５０％ヘプタン／５０％酢酸エチル）によって精製する。 軽い油。質量：８０ｍｇ、収率：６９％ 実施例１４ ３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル−２ Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸メチルの製法 ３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシベンゾイルメチルオキシ］ −４−ヨード安息香酸メチル ４−（１−アダマンチル）−３−メトキシ−２’−ブロモアセトフェノン（ ８６０ｍｇ，２.３７ミリモル）、３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル （６６０ｍｇ、２.３７ミリモル）および炭酸カリウム（３３０ｍｇ，２.３９ミ リモル）のメチルエチルケトン（２０ｍｌ）溶液を５時間還流する。反応媒体を 濾過し、水３０ｍｌおよびエチルエーテル３０ｍｌを次いで添加する。撹拌およ び沈降による相の分離の後、有機相を水３０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物 をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によっ て精製する。 白色固体。質量：９００ｍｇ、収率：６８％、融点：１３６℃ ４−ヨード−３−［２−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニ ル］−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル ３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシベンゾイルメチルオキシ］ −４−ヨード安息香酸メチル（８７０ｍｇ、１.５５ミリモル）および臭化メチ ルトリフェニルホスフィン（７９０ｍｇ、２.２１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍ ｌ）溶液にメタノール中の３０％ナトリウムメトキシドの溶液（０.３ｍｌ、１. ６ミリモル）を８時間にわたって添加する。 混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエ バポレーターで濃縮する。それをエチルエーテル４０ｍｌおよび水４０ｍｌで抽 出する。沈降による相の分離の後、有機相を水４０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮す る。生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（６０％ジクロ ロメタン、４０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：５３５ｍｇ、収率：６０％、融点：１０９−１１１℃ ３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル−２ Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸メチル トリブチルアミン（０.４４ｍｌ、１.８４ミリモル）、ギ酸ナトリウム（７ ０ｍｇ、１.０１ミリモル）、二酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０.０９２ミリモル ）、１５−クラウン−５（１００μｌ、５μモル）および４−ヨード−３−［２ −［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル］−１−プロペニルオキ シ］安息香酸メチル（５１５ｍｇ、０.９２ミリモル）のアセトニトリル（１０ ｍｌ）混合物。３時間加熱した後、ギ酸（０.０３５ｍｌ、０.９２ミリモル）を 添加する。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。 水５ｍｌおよび酢酸エチル５ｍｌを添加する。沈降による相の分離の後、有 機相を水５ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて 、ロータリエバポレーターで濃縮する。 生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（７０％ジクロ ロメタン、３０％ヘプタン）によって精製する。 白色固体。質量：３６２ｍｇ、収率：９１％、融点：１０８−１１１℃ 実施例１５ ３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル−２ Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸の製法 ３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル−２ Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸メチル（３２０ｍｇ、０.７４ミリモ ル）、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４ミリモル）、水酸化リチウム（１６０ ｍｇ、４ミリモル）、メタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）のＴＨＦ（６ｍ ｌ）混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバ ポレーターで濃縮する。水１０ｍｌおよびエチルエーテル１０ｍｌを添加する。 混合物を濃塩酸溶液で酸性化してｐＨ＝１とする。沈降による相の分離の後、有 機相を水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃に て、ロータリエバポレーターで濃縮する。 白色固体。質量：２８２ｍｇ、収率：９１％、融点：２１７−２２２℃ 実施例１６ ３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸メチルの製法 ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ル−２’−ブロモアセトナフトン ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ル−２−アセトナフトン（２.５９ｇ、１０.６ミリモル）のジオキサン（１５ｍ １）およびエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液に臭素（０.６ｍｌ、１１.７ミリモ ル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下する。溶液を室温で１時間撹拌し、 次いで、氷水（２５ｇ）およびエチルエーテル（２５ｍｌ）の混合物に注ぐ。沈 降による相の分離の後、有機相を水（２５ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生 成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ジクロロメタ ン、５０％ヘプタン）によって精製する（Ｒｆ：０.３）。 白色固体。質量：１.２ｇ、収率：３５％、融点：油 ３−［（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフトイル）メチルオキシ］−４−ヨード安息香酸メチル ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ル−２’−ブロモアセトナフトン（１.２０ｇ、３.７ミリモル）、３−ヒドロキ シ−４−ヨード安息香酸メチル（１.１５ｇ、４.１ミリモル）および炭酸カリウ ム（０.５６ｇ、４ミリモル）のメチルエチルケトン（２５ｍｌ）溶液を３時間 還流する。反応媒体を濾過し、次いで、ロータリエバポレーターで濃縮する。水 ４０ｍｌおよび酢酸エチル４０ｍｌを添加する。撹拌および沈降による相の分離 の後、有機相を水４０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下 ４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラム上の フラッシュクロマトグラフィー（８０％ジクロロメタン、２０％ヘプタン）によ って精製する（Ｒｆ：０.４）。 白色固体。質量：１.６５ｇ、収率：８６％、融点：８９−９４℃ ４−ヨード−３−［２−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロペニルオキシ］安息香 酸メチル ３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフトイルメチルオキシ）−４−ヨード安息香酸メチル（１.６ ｇ、３.１ミリモル）および臭化メチルトリフェニルホスフィン（１.５１ｇ、４ .２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）混合物にナトリウムメトキシド（０.６２ｍ ｌ、３.１７ミリモル）を８時間にわたって添加する。 混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバ ポレーターで濃縮する。それをエチルエーテル３０ｍｌおよび水３０ｍｌで抽出 する。沈降による相の分離の後、有機相を水３０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する 。生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（９０％ジクロロ メタン、１０％ヘプタン）によって精製する（Ｒｆ：０.６７）。 白色固体。質量：０.５４ｇ、収率：３４％、融点：８３−８６℃ ３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸メチル トリブチルアミン（０.４ｍｌ、０.８８ミリモル）、二酢酸パラジウム（０ .０１７ｇ、０.０８３ミリモル）、ギ酸（０.０３４ｍｌ、０.９１ミリモル）、 ギ酸ナトリウム（６０ｍｇ、０.８８ミリモル）、１５−クラウン−５および４ −ヨード−３−［２−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５， ８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチ ル（４２９ｍｇ、０.８３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）混合物を４ ５℃で８時間加熱する。反応媒体を真空下４０℃にて、ロータリエバポレーター で濃縮する。水２０ｍｌおよびエチルエーテル２０ｍｌを添加する。沈降による 相の分離の後、有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。 生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（９０％ジクロ ロメタン、１０％ヘプタン）によって精製する（Ｒｆ：０.３８）。 白色固体。質量：１８０ｍｇ、収率：５５％、融点：１７４.６℃ 実施例１７ ３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸の製法 ３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸メチル（１４０ｍｇ、０.３６ミリモル）、水酸化ナトリウム（０.０６ｇ、 １.５４ミリモル）および水酸化リチウム（０.０６ｇ、１.５４ミリモル）の混 合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を真空下４０℃にて、ロータリエバポレ ーターで濃縮する。水１０ｍｌおよびエチルエーテル１０ｍｌを添加する。混合 物を濃塩酸溶液で酸性化してｐＨ１とする。沈降による相の分離の後、有機相を 水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロ ータリエバポレーターで濃縮する。生成物をヘプタン／エチルエーテル混合液（ ３／１）からの再結晶によって得る。（９０ ＥｔＯＡｃ、１０ヘプタン）（Ｒ ｆ：０.５６）。 白色固体。質量：１１８ｍｇ、収率：８７％、融点：２４７℃ 実施例１８ ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル ）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルの製法 トリス［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（トリメチルシリ ルオキシ）フェニル］ボロキシン −７８℃にて、４−ブロモ−２，６−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルオ キシフェニル（４ｇ、１１.２ミリモル）のＴＭＥＤＡ／ＴＨＦ（５ｍｌ／４０ ｍｌ）懸濁液にヘキサン中のＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液（４.７ｍｌ、１１.８ミリ モル）を滴下する。同温度で撹拌を１時間継続し、しかる後、ホウ酸トリメチル を−７８℃で滴下する。−７８℃で撹拌を４５分間継続し、５０ｍｌの飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液を添加する。混合物を室温まで戻す。溶液のｐＨを濃塩酸溶液で６.５ に調整する。混合物をジクロロメタンで抽出し、水で２回洗浄し、乾燥し、真空 下でロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をヘプタンから結晶化させる。 黄色粉末。質量：２.３６ｇ、収率：６６％、融点＝２３０℃（２３５−２ ３７℃）¹²⁹ ＮＭＲ δｐｐｍ： ¹Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０.４６（９Ｈ，ｓ），１.４７（１８Ｈ ，ｓ），８.１６（２Ｈ，ｓ） ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル ）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル 二酢酸パラジウム（９ｍｇ、０.０４ミリモル）、４−ヨード−３−［２− （５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ ル）−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０.２ミリモル） 、３０％ナトリウムメトキシドを含有するメタノール溶液（７０ｍｇ、０.４ミ リモル）および生成物トリス［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− （トリメチルシリルオキシ）フェニル］ボロキシン（１００ｍｇ、０.２ミリモ ル）のＤＭＦ（３ｍｌ）混合物を６０℃で２時間加熱する。反応媒体を真空下４ ０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮し、水１０ｍｌおよびエチルエーテル で処理する。沈降による相の分離の後、有機相を水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮す る。生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（４０％ジクロ ロメタン、６０％ヘプタン）によって精製する。 アモルファス黄色生成物。質量：２２ｍｇ、収率：１９％ ＮＭＲ δｐｐｍ： ¹Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；１.２０ないし１.２７（３０Ｈ，ｍ， ＣＨ₃ ＴＴＮおよびｔＢｕ），１.６７（４Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ ＴＴＮ），３.１０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，ＢＨＴのＣＨ₂のＨ），３.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３Ｈｚ，ＢＨＴのＣＨ₂のＨ），３.９０（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ₃），４.６０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ₂のＨ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｏ −ＣＨ₂のＨ），５.０３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），６．３９（２Ｈ Ａｒ，ｓ），６ .７４（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.０４（１Ｈ Ａｒ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ ｚ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.２３ないし７.２７（２Ｈ Ａｒ，ｍ），７.４２（１ Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ），７.５４（１Ｈ Ａｒ，ｄｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例１９ ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル ）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の製法 前記生成物およびナトリウムチオメトキシド（４当量）のＤＭＦ溶液を１０ ０℃で４時間加熱する。水およびエチルエーテルを添加する。混合物を濃塩酸溶 液で酸性化してｐＨ＝１とする。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。 白色粉末。質量：７１ｍｇ、収率：８３％、融点＝２２１−２１３℃ Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｏ₄ 分子量：５６８.８０ 元素分析：計算値：Ｃ：８０.２４，Ｈ：８.５１ 実測値：Ｃ：８０.００，Ｈ：８.６２ ＭＳ ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋） ＩＲ（ｃｍ^-1）：１２９３ ＝Ｃ−Ｏ、１４３６ Ｃ＝Ｃ、１６８８ Ｃ＝ Ｏ、２９５９ Ｃ−Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ： ¹Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１.２１ないし１.２７（３０Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₃ ＴＴＮおよびｔＢｕ），１.６８（４Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ ＴＴＮ），３.１２（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，ＢＴＨのＣＨ₂のＨ），３.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ，ＢＨＴのＣＨ₂のＨ），４.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ₂のＨ ），４.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ₂のＨ），５.０１ １Ｈ，ｓ， ＯＨ），６.３９（２Ｈ Ａｒ，ｓ），６.７６（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ，７.０６（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.２４ないし７.２８（２Ｈ Ａ ｒ，ｍ），７.４９（１Ｈ Ａｒ，ｓ），７.６１（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ），１２.８５（１Ｈ，ＣＯＯＨ） 実施例２０ ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン５−メタノールの調製 ０℃にて、３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン 酸 （１.７ｇ、４.７モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にボランのＴＨＦ１Ｍ溶液（ ７.７ｍ、７.７ミリモル）を滴下する。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、 ＴＨＦおよび水（１：１）の溶液２ｍｌを添加する。真空下４０℃にて、ロータ リエバポレーターで濃縮した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポ レーターで濃縮する。生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィ ーによって精製する。 アモルファス黄色固体。質量：１.７ｇ、収率：定量的 Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｏ₂ 分子量：３５０.５０ 計算値：Ｃ：８２.２４，Ｈ：８.６３ 実測値：Ｃ：８２.４０，Ｈ：８.５ ０ 実施例２１ ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの 製法 前記で得られたアルコール（１ｇ、２.８６ミリモル）およびニクロム酸ピ リジニウム（２.１５ｇ、５.７ミリモル）のジクロロメタン混合物を室温で３時 間撹拌する。濾過および真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターでの濃縮の 後、生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製す る。 油。質量：０.９８ｇ、収率：９８％ Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｏ₂ 分子量：３４８.４８ 元素分析： 計算値：Ｃ：８２.７２，Ｈ：８.１０ 実測値：Ｃ：８２.５０、Ｈ：８.１０ 実施例２２ （−）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸 メチルの製法 炭酸カルシウム（１００ｍｇ、１ミリモル）、二酢酸パラジウム（１０ｍｇ 、 ０.０５ミリモル）、ギ酸ナトリウム（６８ｍｇ、１ミリモル）、３−ヨード− ４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．５ ミリモル）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１， １’−ビナフチル（６５ｍｇ、０．１ミリモル）および銀ゼオライト(Aldrich36 ,660-9)のアセトニトリル（７ｍｌ）混合物を６０℃で２日間加熱する。反応媒 体をセライトを通して濾過し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃 縮する。水１０ｍｌおよびエチルエーテル１０ｍｌを添加する。沈降による相の 分離の後、有機相を水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真 空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。生成物をシリカのカラム 上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 白色固体。質量：１０５ｍｇ、収率：５６％、［α］ｄ²⁰（ＣＤＣｌ₃）： −１５１°．ｅｅ：６８.４％ 実施例２３ （＋）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸 メチルの製法 上記の（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１ ’−ビナフチルと同一手法。 白色固体。質量：７５ｍｇ、収率：４０％［α］ｄ²⁰（ＣＨＣｌ₃）：＋１ １６°ｅｅ：５８.８％ 実施例２４ （−）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸 メチルの製法 実施例２２を得るのに従ったのと同様の実験手法を４−ヨード−３−［２− （５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ チル）−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチルに適用する。 白色固体。質量：７５ｍｇ、収率：４０％ ［ａ］ｄ²⁰（ＣＨＣｌ₃）：− ２９.８°ｅｅ：７９.６％ 実施例２５ （＋）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸 メチルの製法 実施例２３を得るのに従ったのと同様の実験手法を４−ヨード−３−［２− （５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ ル）−１−プロペニルオキシ）安息香酸メチルに適用する。 白色固体。質量：７５ｍｇ、収率：４０％［α］ｄ²⁰（ＣＨＣｌ₃）：＋２ ８.５°ｅｅ：８１％ 実施例２６ ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−（２−ヘキセニル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸メチルの製法 ４−ヨード−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフチル）−２−オクテニルオキシ］安息香酸メチル ４−ヨード−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチルを得 るのに従ったのと同様の実験手法を、３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイル）メチルオキシ］−４−ヨード 安息香酸メチルおよび臭化ヘキシルトリフェニルホスホニウムに適用する。 白色固体。質量：６５３ｍｇ、収率：２１％、融点＝６２℃ Ｃ₃₀Ｈ₃₉ＩＯ₃ 分子量＝５７４.５４ 元素分析：計算値：Ｃ：６２.７２、Ｈ：６.８４ 実測値：Ｃ：６２.４１、Ｈ：６.７２ ＭＳ ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋） ＩＲ（ｃｍ^-1）：１２１０＝Ｃ−Ｏ、１４９０ Ｃ＝Ｃ、１７１８ Ｃ＝Ｏ 、２９５６−２９６２ Ｃ−Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ： ¹Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０.８２ないし０.８８（２回 ３Ｈ，ｍ ），１.２９ないし１.４２（１８Ｈ，ｍ，ＣＨ₃ ＴＴＮおよびＣＨ２ ４．５ および６），１.６７（４Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ ＴＴＮ）２.０３（主要生成物につい てのＨ香号３、ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.０９ （主要生成物についてのＨ番号 ３’，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.２８（副生成物についてのＨ番号３，ｄ，Ｊ＝ ７.３Ｈｚ），２.３３（副生成物についてのＨ番号３’，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ） ，３.８９（３Ｈ，ｓ，主要生成物につき），３.９１（３Ｈ，ｓ，副生成物につ き），４．７８（２Ｈ，ｓ，主要生成物につき），４.９６（２Ｈ，ｓ，主要生 成物につき），５.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，主要生成物につき），６. ０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，主要生成物につき），７.０５（１Ｈ Ａｒ， ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.１５（１Ｈ Ａｒ，ｓ），７.２２ないし７.３７（２Ｈ Ａｒ，ｍ），７.４４（１Ｈ Ａｒ，ｓ，主要生成物につき），７.５２（１Ｈ Ａｒ，ｓ，副生成物につき），７.８３（１Ｈ Ａｒ，ｄ，Ｊ＝８） ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−（２−ヘキセニル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸メチル トリブチルアミン（０．２８ｍｌ、１.１６ミリモル）、二酢酸パラジウム （２４ｍｇ、０.１ミリモル）および４−ヨード−３−［２−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２−オクテ ニルオキシ］安息香酸メチル（６１０ｍｇ、１.０６ミリモル）のアセトニトリ ル（１５ｍｌ）混合物を８０℃で２４時間撹拌する。反応媒体を真空下４０℃に て、ロータリエバポレーターで濃縮し、次いで、水およびエチルエーテル２０ｍ ｌで処理する。沈降による相の分離の後、有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮 する。 生成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（８０％ジクロ ロメタン、２０％ヘプタン）によって精製する。 アモルファス状態黄色物。質量：３０５ｍｇ、収率：６４％ Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｏ₃ 分子量：４４６.６３ 元素分析: 計算値：Ｃ：８０.６８、Ｈ：８.５８、実測値：８０.５２、Ｈ：８.３８ ＭＳ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋） ＮＭＲ δｐｐｍ： ¹Ｈ（２５ＯＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０.７８ないし０.９１（２つの生成物に ついてのヘキシル鎖の２回ＣＨ₃、ｍ），１.２１ないし１.３１（１６Ｈ，ｍ， ４ ＣＨ₃ ＴＴＮおよび１ ＣＨ₂），１.５５ないし１.７３（６Ｈ，ｍ，２ ＣＨ₂ ＴＴＮおよび１ ＣＨ₂），１.８３ないし２.１２（２Ｈ，ｍ，アリル性 ＣＨ₂），３.９０（Ｏ−ＣＨ₃，ｓ），４.５４−４.６５（ＣＨ₂Ｏ，ｍ），５. １４ないし５.４７（２Ｈエチレン性，ｍ），７.００（２回１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８． １２Ｈｚ），７.０１ないし７.２３（２回３Ｈ Ａｒ，ｍ），７.４７（２回１ Ｈ Ａｒ，ｍ），７.６１（２回１Ｈ Ａｒ，ｍ） 実施例２７ ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−（２−ヘキセニル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸の製法 実施例２を得るのに従ったのと類似の実験方法を実施例２６に適用する。 黄色アモルファス物質。質量：２８５ｍｇ、収率：８０％ Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｏ₃ 分子量：４３２.６０ ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋） 実施例２８ ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）−３−ヘキシル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の製法 ６バールの水素圧力にて炭素上のパラジウムの存在下、酢酸エチル中の実施 例２７の生成物の溶液を室温で４８時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾 過し、次いで、真空下４０℃にて、ロータリエバポレーターで濃縮する。 生成物をＣＨ₃ＣＮからの再結晶によって精製する。 白色固体。質量：１２５ｍｇ、収率：４５％、融点＝１３７℃ Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₃ 分子量：４３４.６２ 元素分析：計算値：Ｃ：８０.１４、Ｈ：８.８１、Ｏ：１１.０４ 実測値 ：Ｃ：７９.７２、Ｈ：８.７１、Ｏ：１０.６７ 実施例２９ ３−メトキシ−カルボニルメチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン− ６−カルボン酸メチルの製法 ４−ヨード−３−［３−メトキシカルボニル−２−（５，５，８，８−テト ラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）アリルオキソ］安 息香酸メチル ４−ヨード−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロペニルオキシ］安息香酸メチルを得 るために従ったのと同様の実験手法を生成物３−［（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイル）−メチルオキシ］−４ −ヨード安息香酸メチルおよびホスホノ−酢酸トリメチルに適用する。 白色固体。質量：２２５ｍｇ、収率：１２％、融点＝１１５℃ Ｃ２７Ｈ３１ＩＯ５ 分子量：５６１.９ 元素分析：計算値：Ｃ：５７.６６、Ｈ：５.５６ 実測値：Ｃ：５７.２５、Ｈ：５.６８ ３−メトキシカルボニルメチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５ ，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６ −カルボン酸メチル 実施例３を得るのに従ったのと同様の実験手法を前記生成物に適用する。生 成物をシリカのカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（８０％ジクロロメタ ン、２０％ヘプタン）によって精製する。 アモルファス白色生成物。質量：８８ｍｇ、収率：５９％ Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｏ₅ 分子量：４３６.５５ 元素分析：Ｃ：７４.２９、Ｈ：７.３９ 実測値：Ｃ：７４.２７、Ｈ：７.２８ 実施例３０ ３−カルボキシメチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７ ，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸の製法 実施例２を得るのに従ったのと同様の実験手法を実施例２９の生成物に適用 する。 白色粉末。質量：５１ｍｇ、収率：７１％、融点＝２６８℃ Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｏ₅ 分子量：４０８.５０ 元素分析：計算値：Ｃ：７３.５１、Ｈ：６.９１ 実測値：Ｃ：７２.３７、Ｈ：６.８８ Ｂ．処方実施例 １）経口経路 （ａ）以下の組成物を０.８ｇ錠剤の形態で調製する。 実施例１の化合物・・・・・・・・・・・・・０.００５ｇ 予めゼラチン化した澱粉・・・・・・・・・・０.２６５ｇ マイクロクリスタリンセルロース・・・・・・０.３００ｇ ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・０.２００ｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・０.０３０ｇ アクネの治療のため、治療するケースの重症度に応じて、１日当たり１ない し３の錠剤を３ないし６カ月の間、成人個体に投与する。 （ｂ）５ｍｌアンプル中に充填することを意図する可飲性懸濁液を調製する 。 実施例２の化合物・・・・・・・・・・・・・０.０５０ｇ グリセロール・・・・・・・・・・・・・・・０.５００ｇ ７０％ソルビトール・・・・・・・・・・・・０.５００ｇ ナトリウム＝サッカリナート・・・・・・・・０.０１０ｇ パラーヒドロキシ安息香酸メチル・・・・・・０.０４０ｇ フレーバー剤 適量 精製水 合計 ５ｍｌ アクネの治療のために、治療すべきケースの重症度に応じて、１日当たり１ アンプルを３カ月間成人個体に投与する。 （ｃ）ゼラチルカプセル剤として充填することを意図した以下の処方を調製 する。 実施例３の化合物・・・・・・・・・・・・・０.０２５ｇ コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・０.０６０ｇ ラクトース 合計 ０.３００ｇ 使用するゼラチンカプセル剤はゼラチン、酸化チタンおよび防腐剤よりなる 。 乾癬の治療において、１日当たり１ゼラチンカプセル剤を３０日間成人個体 に投与する。 ２）局所経路 （ａ）以下の非イオン性の油中水型クリームを調製する。 実施例４の化合物・・・・・・・・・・・・・０.１００ｇ 「無水ユーセリン(anhydrous eucerin)」の商品名でＢＤＦ社によって市 販されている乳化性ラノリンアルコール、精製油およびワックスの混合物 ・・・・・・・・・・・・３９.９００ｇ パラーヒドロキシ安息香酸メチル・・・・・・０.０７５ｇ パラーヒドロキシ安息香酸プロピル・・・・・０.０７５ｇ 滅菌脱ミネラル水 合計 １００.０００ｇ このクリームを１日当たり１ないし２回３０日間、乾癬皮膚に適用する。 （ｂ）以下の処方を生成することによってゲルを調製する。 実施例５の化合物・・・・・・・・・・・・・０.０５０ｇ エリスロマイシンベース・・・・・・・・・・４.０００ｇ ブチルヒドロキシトルエン・・・・・・・・・０.０５０ｇ 「Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ」の商品名でＨｅｒｃｕｌｅｓ社によって市販され ているヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・２.０００ｇ エタノール（９５°） 合計 １００.０００ｇ このゲルは、治療すべきケースの重症度に応じて、１日当たり１ないし３回 、６ないし１２週間、皮膚炎によって攻撃された皮膚またはアクネ皮膚に適用さ れ る。 （ｃ）以下の成分を一緒に混合することによって、抗−脂漏症ローションを 調製する。 実施例６の化合物・・・・・・・・・・・・・０.０３０ｇ プロピレングリコール・・・・・・・・・・・５.０００ｇ ブチルヒドロキシトルエン・・・・・・・・・０.１００ｇ エタノール（９５°） 合計 １００.０００ｇ このローションは脂漏症頭皮に１日当たり２回適用され、有意な改良が２な いし６週間のうちに観察される。 （ｄ）以下の成分を一緒に混合することによって日光の有害効果と戦うため の組成物を調製する。 実施例７の化合物・・・・・・・・・・・・・１.０００ｇ ベンジリデンカンファー・・・・・・・・・・４.０００ｇ 脂肪酸トリグリセリド・・・・・・・・・・３１.０００ｇ モノステアリン酸グリセリル・・・・・・・・６.０００ｇ ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・２.０００ｇ セチルアルコール・・・・・・・・・・・・・１.２００ｇ ラノリン・・・・・・・・・・・・・・・・・４.０００ｇ 防腐剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.３００ｇ プロピレングリコール・・・・・・・・・・・２.０００ｇ トリエタノールアミン・・・・・・・・・・・０.５００ｇ フラグランス・・・・・・・・・・・・・・・０.４００ｇ 脱ミネラル水 合計 １００.０００ｇ この組成物を毎日適用し、光誘発性老化と戦うことができる。 （ｅ）以下の非イオン性水中油型クリームを調製する。 実施例８の化合物・・・・・・・・・・・・・０.５００ｇ ビタミンＤ３・・・・・・・・・・・・・・・０.０２０ｇ セチルアルコール・・・・・・・・・・・・・４.０００ｇ モノステアリン酸グリセリル・・・・・・・・２.５００ｇ ＰＥＧ−５０ステアレート・・・・・・・・・２.５００ｇ カリテバター・・・・・・・・・・・・・・・９.２００ｇ プロピレングリコール・・・・・・・・・・・２.０００ｇ パラーヒドロキシ安息香酸メチル・・・・・・０.０７５ｇ パラーヒドロキシ安息香酸プロピル・・・・・０.０７５ｇ 滅菌脱ミネラル水 合計 １００.０００ｇ このクリームは１日当たり１ないし２回、３０日間、乾癬皮膚に適用される 。 （ｆ）以下の成分を一緒に混合することによって局所ゲルを調製する。 実施例９の化合物・・・・・・・・・・・・・０.０５０ｇ エタノール・・・・・・・・・・・・・・・４３.０００ｇ α−トコフェロール・・・・・・・・・・・・０.０５０ｇ 「Goodrich」社によって「カルボポル(Carbopol)９４１」の商品名で市販さ れているカルボキシビニルポリマー・・・・・・・・・・０.５００ｇ 水性２０重量％溶液としてのトリエタノールアミン ・・・・・３.８００ｇ 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・９.３００ｇ ポリプロピレングリコール 合計 １００.０００ｇ このゲルは、治療すべきケースの重症度に応じて、１日当たり１ないし３回 、６ないし１２週間、アクネの治療に適用される。 （ｇ）以下の成分を一緒に混合することによって、毛髪喪失を防止し、毛髪 の再成長を促進するローションを調製する。 実施例１０の化合物・・・・・・・・・・・・・・０.０５ｇ 「ミノキシジル(Minoxidi1)」の商品名で市販されている化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・１.００ｇ プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・２０.００ｇ エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・３４.９２ｇ ポリエチレングリコール（分子量＝４００）・・４０.００ｇ ブチルヒドロキシアニソール・・・・・・・・・・０.０１ｇ ブチルヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・・０.０２ｇ 水 合計 １００.００ｇ このローションはかなりの量の毛髪を失った頭皮に１日当たり２回、３カ月 間適用される。 （ｈ）以下の成分を一緒に混合することによって抗−アクネクリームを調製 する。 実施例６の化合物・・・・・・・・・・・・・・・０.０５０ｇ レチノイン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・０.０１０ｇ 「Gattefosse」社によって「Gelot64」の商品名で市販されているステアリン 酸グリセリルおよびステアリン酸ポリエチレングリコール（７５モル）の混合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１５.０００ｇ 「Gattefosse」社によって「Labrafil M2l30 CS」の商品名で市販されている ６モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化されたコアオイル ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８.０００ｇ ペルヒドロスクアレン・・・・・・・・・・・・１０.０００ｇ 防腐剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 ポリエチレングリコール（分子量＝４００）・・・８.０００ｇ エチレンジアミン四酢酸のニナトリウム塩・・・・０.０５０ｇ 精製水 合計 １００.０００ｇ このクリームは、１日当たり１ないし３回、皮膚炎によって攻撃された皮膚 またはアクネ皮膚に６ないし１２週間適用される。 （ｉ）以下の処方を生成することによって水中油型クリームを調製する。 実施例５の化合物・・・・・・・・・・・・・・・０.０２０ｇ ベータメタゾン１７−バレラート・・・・・・・・０.０５０ｇ Ｓ−カルボキシメチルシステイン・・・・・・・・３.０００ｇ 「Atlas」社によって「Myrj52」の商品名で市販されているステアリン酸ポリ オキシエチレン（エチレンオキシド４０モル）・・・・４.０００ｇ 「Atlas」社によって「Tween20」の商品名で市販されているエチレンオキシド ２０モルでポリオキシエチレン化されたソルビタンモノラウレート ・・・・・・・・・・・・・１.８００ｇ 「Gattefosse」社によって「Geleol」の商品名で市販されているモノステアリ ン酸グリセリルおよびジテスアリン酸グリセリルの混合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・４.２００ｇ プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・１０.０００ｇ ブチルヒドロキシアニソール・・・・・・・・・・０.０１０ｇ ブチルヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・・０.０２０ｇ セトステアリルアルコール・・・・・・・・・・・６.２００ｇ 防腐剤 適量 ペルヒドロスクアレン・・・・・・・・・・・・１８.０００ｇ 「Dynamit Nobel」社によって「Miglyol 812」の商品名で市販されているカプ リル／カプリン酸トリグリセリドの混合物・・・・・・４.０００ｇ トリエタノールアミン（９９重量％）・・・・・・２.５００ｇ 水 合計 １００.０００ｇ このクリームは、１日２回、皮膚炎によって攻撃された皮膚に３０日間適用 される。 （ｊ）水中油型の以下のクリームを調製する。 乳酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５.０００ｇ 実施例２の化合物・・・・・・・・・・・・・・・０.０２０ｇ 「Atlas」社によって「Myrj 52」の商品名で市販されているステアリン酸ポ リオキシエチレン（エチレンオキシド４０モル）・・・・・・４.０００ｇ 「Atlas」社によって「Tween 20」の商品名で市販されているエチレンオキシ ド２０モルでポリオキシエチレン化されたソルビタンモノラウレート ・・・・・・・・・・・・１.８００ｇ 「Gattefosse」社によって「Geleol」の商品名で市販されているモノステ アリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルの混合物 ・・・・・・・・・・・・４.２００ｇ プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・１０.０００ｇ ブチルヒドロキシアニソール・・・・・・・・・・０.０１０ｇ ブチルヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・・０.０２０ｇ セトステアリルアルコール・・・・・・・・・・・６.２００ｇ 防腐剤 適量 ペルヒドロスクアレン １８.０００ｇ 「Dynamit Nobel」社によって「Miglyol 812」の商品名で市販されているカプ リル／カプリン酸トリグリセリドの混合物・・・・・・４.０００ｇ 水 合計 １００.０００ｇ このクリームは１日１回適用され、光誘発性および年代性老化の双方と戦う のを助ける。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 17/00 17/00 17/06 17/06 17/08 17/08 17/10 17/10 17/14 17/14 27/02 27/02 Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 以下の一般式（Ｉ）： ［式中、 −Ａｒは -以下の式（ＩＩ）の基： -または以下の式（ＩＩＩ）の基： -または以下の式（ＩＶ）の基： を表し； −Ｒ₁は (ｉ)−ＣＨ₃基、 (ii)−基(ＣＨ₂)_p−Ｏ−Ｒ₁₁、 (iii)基−ＯＲ₁₁、 (iv)基 (ｖ)基−Ｓ(Ｏ)_tＲ₁₃ から選択される原子または基を表し、 式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、ｐおよびｔは後記の意味を有し； −Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基または基−ＯＲ₁₁を表し、 式中、Ｒ₁₁は後記の意味を有し； −Ｒ₃は、 (ｉ)水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、 モノヒドロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、ポリエーテル基、 シアノ基または基−Ｏ−Ｒ₁₁から選択される原子または基を表し、 式中、Ｒ₁₁は後記の意味を有し、 (ii)基 式中、Ｒ₁₂は後記の意味を有し、 (iii)基 式中、ｒおよびｒ’は後記の意味を有する、 から選択される原子または基を表し； −Ｚ₁はＯ、ＳまたはＮＲ’を表し； −ｍは０および１０の間の整数であり、 これまでのテキストの全てにおいて以下のように理解され； 同一または異なってもよいＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は： (ｉ)水素原子、 (ii)少なくとも４個の炭素原子を有するアルキル基、その内、フェニル基 に結合した炭素は少なくとも２個の炭素原子で置換されている、 (iii)シクロアルキル基、 (iv)基−(Ｚ₂)_n−(ＣＨ₂)_q−ＣＯ−Ｒ₁₂、 (ｖ)基−Ｚ₃−Ｒ₁₁ から選択され、式中、基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうち少なくとも１つは(ii) で定義したアルキル基またはシクロアルキル基(iii)であり、 Ｚ₂、Ｚ₃、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、ｎおよびｑは後記の意味を有し、 Ｒ₈およびＲ₉は低級アルキル基を表し、 Ｒ₁₀は低級アルキル基、基−ＯＲ₁₁またはポリエーテル基を表し、 同一または異なってもよいＲ₁₁は水素原子、低級アルキル基、アリール基、 アラルキル基、モノヒドロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、ポ リエーテル基または低級アシル基を表し、 同一または異なってもよいＲ１２は： (ａ)水素原子、アルキニル基、アルケニル基、アルキル基または複素環、 (ｂ)基 式中、ｒ''およびｒ'''は後記の意味を有し、 (ｃ)基−ＯＲ₁₃ を表し； 同一または異なってもよいＲ₁₃は水素原子、アルキル基、モノヒドロキシ アルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されていてもよいアリ ールまたはアラルキル基または糖、アミノ酸もしくはペプチド残基を表し； 同一または異なってもよいＲ’はアミン官能基用の保護基、水素原子、低級 アルキル基、ポリエーテル基、または任意に置換されていてもよいアリール基ま たはアミノ酸、ペプチドもしくは糖残基を表し； 同一または異なってもよいｒおよびｒ’はアミン官能基用の保護基、水素原 子、低級アルキル基、ポリエーテル基、任意に置換されていてもよいアリール基 またはアミノ酸、ペプチドもしくは糖残基を表し、あるいは一緒になって複素環 を形成し； 同一または異なってもよいｒ''およびｒ'''は水素原子、低級アルキル基、 ポリエーテル基、任意に置換されていてもよいアリール基またはアミノ酸、ペプ チドもしくは糖残基を表し、あるいは一緒になって複素環を形成し； ＹはＣ（Ｒ₉）₂、Ｏ、Ｓ、Ｎｒ’、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂を表 し； Ｚ₂はＯ、ＳまたはＮＲ’を表し； Ｚ₃はＯまたはＳを表し； 同一または異なってもよいｎは０または１に等しく；同一または異なっても よいｐは０、１、２または３に等しく；ｔは０、１、２または３に等しく；ｑは ０および１０の間の整数を意味する］ で表される複素環ビアリール化合物ならびにその塩および光学および幾何異性 体。 ２． アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、亜鉛の塩、有機アミンの 塩または無機もしくは有機酸塩の形態であることを特徴とする請求項１記載の化 合物。 ３． 該アルキル基がメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ヘキシル、ノニルおよびドデシル基よりなる群から選択されることを特 徴とする請求項１または２記載の化合物。 ４． 該ポリヒドロキシアルキル基が２，３−ジヒドロキシプロピル、２， ３，４−トリヒドロキシブチルおよび２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチ ル基またはペンタエリスリトール残基よりなる群から選択されることを特徴とす る請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。 ５． 該アリール基が、任意に少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシ ル基、アルキル基、ニトロ官能基、メトキシ基または任意に置換されていてもよ いアミン官能基で置換されていてもよいフェニル基であることを特徴とする請求 項１ないし４のいずれか１項記載の化合物。 ６． 該アラルキル基が、任意に少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキ シル基、ニトロ官能基またはメトキシ基で置換されていてもよいベンジルおよび フェネチル基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし５のい ずれか１項記載の化合物。 ７． 該アルケニル基が、１ないし５個の炭素原子を含み、かつ１以上のエ チレン性不飽和を有する基、および特にアリール基よりなる群から選択されるこ とを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物。 ８． 該糖残基が、グルコース、ガラクトース、マンノースおよびグルクロ ン酸残基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし７のいずれ か１項記載の化合物。 ９． 該アミノ酸残基が、リシン、グリシンまたはアスパラギン酸から誘導 された残基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし８のいず れか１項記載の化合物。 １０． 該ペプチド残基がジペプチドおよびトリペプチド残基よりなる群か ら選択されることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物。 １１． 該複素環基が、任意に４位がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはポリヒドロキ シアルキル基で置換されていてもよいピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノおよ びピペラジノ基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし１０ のいずれか１項記載の化合物。 １２． 該ハロゲン原子がフッ素および塩素よりなる群から選択されること を特徴とする請求項１ないし１１のいずれか１項記載の化合物。 １３． 該アミノアルキル基が、アミノメチル、３−アミノプロピルおよび ６−アミノヘキシル基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１ない し１２のいずれか１項記載の化合物。 １４． 該アルキニル基が２ないし６個の炭素原子を有することを特徴とす る請求項１ないし１３のいずれか１項記載の化合物。 １５． Ｃ₃ないしＣ₆炭素原子のシクロ脂肪族基が、シクロプロピル基およ びシクロヘキシル基から選択されることを特徴とする請求項１ないし１４のいず れか１項記載の化合物。 １６． 該低級アシル基がアセチル、プロピオニルおよびビバロイル基から 選択されることを特徴とする請求項１ないし１５のいずれか１項記載の化合物。 １７． 該シクロアルキル基がアダマンチルおよび１−メチル−シクロヘキ シル基から選択されることを特徴とする請求項１ないし１６のいずれか１項記載 の化合物。 １８． 該ポリエーテル基がメトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメ チルエーテルおよびメチルチオメチルエーテルから選択されることを特徴とする 請求項１ないし１７のいずれか１項記載の化合物。 １９． −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３ −メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル −２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル、 −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル −２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸、 −３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−３−メチル −２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル 、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６− カルボン酸、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６− カルボン酸メチル、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５− カルボン酸、 −３−（プロペン−２−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５− カルボン酸メチル、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸、 −３−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル 、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −６−カルボン酸、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −６−カルボン酸メチル、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −５−カルボン酸、 −３−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラ−８−イル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン −５−カルボン酸メチル、 −３−アリル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−アリル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル 、 −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル −２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラ−５−オイル］モルホリ ン、 −Ｎ−４−ヒドロキシフェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾ フラン−５−カルボキシアミド、 −Ｎ−ブチル−３−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６ ，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カル ボキシアミド、 −３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸メチル、 −３−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−３−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾフラン］−６−カルボン酸、 −３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸メチル、 −３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジ ル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジ ル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−メタノール、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒ ド、 −（−）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン 酸メチル、 −（＋）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−５−カルボン 酸メチル、 −（−）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン 酸メチル、 −（＋）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフチル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン 酸メチル、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−（２−ヘキセニル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸メチル、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−（２−ヘキセニル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カル ボン酸、 −３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）−３−ヘキシル−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸、 −３−メトキシカルボニルメチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５ ，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６− カルボン酸メチル、 −３−カルボキシメチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６， ７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２Ｈ−１−ベンゾフラン−６−カルボ ン酸よりなる群からの単独または混合物であることを特徴とする請求項１記載の 化合物。 ２０． 以下の特徴： −Ｒ₁は基−(ＣＨ₂)_p−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁₃である、 −Ｒ₂は水素である、 −Ｒ₃は水素またはアルケニル基である、 −Ｒ₅またはＲ₆は基−ＯＲ₁₁である、 −Ｒ₇はシクロアルキル基である、 −Ｚ₁は酸素原子である、 −Ｙは基Ｃ(Ｒ₉)₂である、 −ｍは１に等しい； のうち少なくとも１つを有することを特徴とする請求項１記載の化合物。 ２１． 医薬に使用する請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物 。 ２２． 分化および増殖に対して関係を有する角質化障害に関連する皮膚病 訴の治療、特に、尋常性アクネ、コメド、多形核白血球、赤鼻、結節嚢腫性アク ネ、集籏性アクネ、老人性アクネ、日焼けアクネや、医薬誘発性アクネもしくは 職業性アクネのごとき二次的アクネの治療；他のタイプの角質化障害、特に、魚 鱗癬、魚鱗癬形態状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、ロイコ形成およびロイコ形成形 態状態、皮膚または粘膜（口腔）苔癬の治療；炎症性および／または免疫アレル ギー成分を有する角質化障害に関連する他の皮膚病訴、特に、皮膚、粘膜または 爪乾癬であるかを問わず全ての形態の乾癬、および乾癬性リウマチ、または湿疹 のごとき皮膚アトピー、または呼吸器系アトピーまたは歯肉肥大の治療；該化合 物は角質化の障害を呈しないある種の炎症性病訴で使用することもでき；尋常性 いぼ、偏平いぼおよびいぼ状表皮発育異常症のごとき、良性または悪性を問わず 、またウイルス起源であるか否かを問わず、全ての皮膚または表皮増殖、特に基 底細胞および棘状細胞上皮腫の場合に、紫外線照射によって誘発され得る口また は鮮紅色乳頭腫症および増殖の治療；水泡およびコラーゲン病のごとき他の皮膚 障害の治療；ある種の眼科障害、特に角質病の治療；皮膚の光誘発性および年代 性の老化双方の修復またはそれとの戦い、または光線性角化症および色素沈着、 または年代順または光線性老化に関連する病気の軽減；局所または全身コルチコ ステロイドによって誘導された表皮および／または皮膚萎縮、またはいずれかの 他の形態の皮膚萎縮の徴候の防止または治癒、瘢痕化障害の予防または治療ある い はビビセスの予防または修復；瘢痕の促進、アクネまたは単純脂漏症の過剰脂漏 のごとき皮脂機能の障害との戦い；癌性または前癌性状態、より特別には前骨髄 球白血病の治療または予防；関節炎のごとき炎症性病訴の治療、皮膚に関する、 または一般にウイルス起源のいずれかの病訴の治療；脱毛症の予防または治療； 免疫学的成分を有する皮膚病訴の治療；アテローム性動脈硬化症のごとき心血管 系の病訴、ならびにインスリン−非依存性糖尿病の治療、および紫外線照射への 暴露による皮膚障害の治療を意図した医薬製品で用いる請求項２１記載の化合物 。 ２３． 医薬上許容される支持体中に、請求項１ないし２０いずれか１項で 定義された化合物の少なくとも１種を含むことを特徴とする医薬組成物。 ２４． 請求項１ないし１６いずれか１項記載の化合物（類）の濃度が全組 成物に対して０.００１重量％および５重量％の間であることを特徴とする請求 項２３記載の組成物。 ２５． 医薬上許容される支持体中に、請求項１ないし２０いずれか１項で 定義された少なくとも１種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。 ２６． 請求項１ないし２０いずれか１項記載の化合物（類）の濃度が全組 成物に対して０.００１重量％および３重量％の間であることを特徴とする請求 項２５記載の組成物。 ２７． 身体または毛髪衛生用のための、請求項２５または２６で定義され た化粧品組成物の使用。