BE848963A

BE848963A - Phenylindolines et procede pour les produire

Info

Publication number: BE848963A
Application number: BE172888A
Authority: BE
Priority date: 1976-12-01
Filing date: 1976-12-01
Publication date: 1977-04-01

Description


  Phénylindolines et procédé pour les produire.

  
La présente invention se rapporte à de nouvelles 3-phénylindolines substituées et non substituées, à des procédés pour

  
les produire et à des compositions pharmaceutiques en contenant

  
comme agents actifs.

  
Certaines indolines substituées en position 3 sont

  
connues et divers procédés ont été appliqués pour leur préparation. Par ailleurs, à la connaissance de la Demanderesse, les

  
quelques 3-phénylindolines connues sont en même temps substituées

  
sur la position 2 et/ou portent un substituant supplémentaire en

  
position 3. Les indolines de la présente invention se distinguent par le fait que leur position 2 est exempte de substituant et qu'elles ne portent qu'un radical phényle en position 3.

  
La présente invention a pour objet de nouvelles 3-phénylindolines non substituées en 2 qui peuvent également être sub-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
caux comme des radicaux acyle. En outre, l'invention a également pour objet les sels d'addition d'acides non toxiques des nouvelles 3-phénylindolines contenant un atome d'azote basique. La présente invention a de plus pour objet un procédé pour produire les nouvelles 3-phénylindolines, suivant lequel on réduit directement dans des conditions choisies un 3-phénylindole. La Demanderesse a découvert que les composés de la; présente invention ont des propriétés utiles, comme on peut le mettre en évidence suivant des essais pharmacologiques normalisées réalisées sur des animaux, qui rendent leur utilisation possible entre autres pour imposer la coagulation du sang, comme anesthésique local, comme agent de relaxation intestinal, comme agent anti-histaminique et comme agent hypoglycémiant, généralement avec une toxicité accep. table.

  
La présente invention a donc pour objet de nouvelles 3-phénylindolines de formule générale:

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
me d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur ou alkyle inférieur,mais de préférence un atome d'hydrogène ou d'ha-

  
 <EMI ID=4.1>   <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ment un atome d'oxygène ou un atome d'azote supplémentaire un radical de morpholine, de pipérazine, de pipéridine, d'homopipéridine ou de pyrrolidine, et leurs sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

  
Il convient de noter que les composés de formule I ci-dessus comprennent un centre d'asymétrie en position 3 et peuvent donc exister sous forme d'isomères optiques. Les formules générales du présent mémoire reprennent tous ces isomères tant séparés que sous forme d'un mélange racémique, ce dernier étant visé par les formules sauf indication contraire.

  
Par "atomes d'halogène", on entend aux fins de l'invention des atomes de fluor, de chlore et de brome et spécialement

  
 <EMI ID=8.1> 

  
l'invention des radicaux organiques comptant au maximum 6 atomes

  
 <EMI ID=9.1> 

  
spécialement 1 ou 2 atomes de carbone. Des exemples de radicaux alkyle inférieurs sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle' et les divers radicaux pentyle et hexyle isomères. Des exemples de radicaux alkényle inférieurs sont les radicaux vinyle, 1-propényle, 2-propényle (méthylvinyle), 1-isobutényle et 1-hexényle. Des radicaux

  
 <EMI ID=10.1> 

  
radicaux amino, méthylamino, diméthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino,isobutylamino, pentylamino,  isopentylamino et hexylamino. Des radicaux amino cycliques

  
 <EMI ID=11.1> 

  
un radical hétérocyclique, les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle et pipérazinyle, pouvant porter un radical alkyle inférieur sur l'atome d'azote en position 4 et morpholino.

  
Les nouvelles 3-phénylindolines de l'invention peuvent s'obtenir par réduction des 3-phénylindoles convenables.

  
En règle générale, seules les 3-phénylindolines non substituées sur l'atome d'azote se préparent par réduction de l'indole correspondant, les composés de formule I qui sont substitués sur l'atome d'azote s'obtenant à partir des indolines de formule I non substituées sur l'atome d'azote.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
parer les composés de formule:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
mule I, suivant lequel on réduit dans un milieu fortement acide un 3-phénylindole de formule:

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
mule I. 

  
Les conditions requises peuvent avantageusement être  assurées par exécution de la réaction en présence d'un agent de 

  
 <EMI ID=17.1>  l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique.

  
La réduction de l'indole en l'indoline correspondante peut être effectuée par voie catalytique, à savoir par hydrogénation en présence d'un catalyseur convenable comme le platine ou le palladium . Des exemples de tels systèmes réducteurs sont l'acide fluoroborique avec l'oxyde de platine et l'acide fluoroborique avec le charbon palladié dans un alcool inférieur comme solvant.

  
En variante, il est possible de recourir à un système réducteur chimique fortement acide dont des exemples sont les mélanges de trifluorure de bore avec la poussière de zinc et l'acide acétique glacial et de poussière de zinc avec l'acide chlorhydrique.

  
Les composés de formule I substitués sur l'atome d'azote s'obtiennent avantageusement au départ des composés de formule la non substitués. Par exemple, les composés de formule:

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
formule I,peuvent s'obtenir par réaction d'une 3-phénylindoline de formule la ci-dessus avec un dérivé réactif de formule:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1>  N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.

  
En variante, les composés recherchés de formule Ib peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule Ia cidessus, éventuellement en présence d'un catalyseur, avec un dérivé réactif du composé de formule:

  

 <EMI ID=23.1> 


  
où X a la signification indiquée à propos de la formule III et

  
 <EMI ID=24.1> 

  
été introduit dans la molécule de la manière décrite immédiatement plus haut) pour la formation d'un nouveau composé de formule générale: 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
avec une amine de formule: ,

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
alors réduit suivant l'un quelconque des procédés connus en le composé correspondant fonction aminé primaire.. Lorsque' chose ;

  
 <EMI ID=30.1>  

  
En variante, lorsqu'on désire obtenir les composés de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
atome d'halogène, on peut halogéner les composés correspondants

  
 <EMI ID=32.1> 

  
il est possible d'obtenir un composé de formule I où R<3> représente un radical -COR&#65533;', qui est halogéné, par exemple chloré,

  
en position 5, à partir du composé non substitué en 5 correspondant par réaction avec l'halogène à l'état élémentaire, par exemple le chlore, dans l'acide acétique..

  
Comme indiqué précédemment, les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes isomères. Les procédés décrits plus haut conduisent à un mélange racémique des deux isomères possibles. Si le mélange des isomères obtenus comme produit dans une réaction spécifique quelconque ne peut être utilisé sous cette forme en raison de la présence indésirable de l'un des isomères, ces derniers peuvent être séparés suivant les techniques habituelles, généralement par exploitation des différences de propriétés physiques et/ou chimiques entre les isomères,comme leur solubilité relative entre autres.

  
Certaines des 3-phénylindolines de formule I , à savoir celles qui sont basiques, forment des sels d'addition avec divers acides inorganiques ou organiques, ces sels faisant également l'objet do la présente invention. Des sels spécialement utiles sont les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui sont d'habitude plus commodes à manipuler que les bases libres de formule I. Des acides formant de tels sels sont l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphoriqùe, l'acide nitrique: l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide camphosulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique et ].,acide lactique.

   Ces sels s'obtiennent suivant les techniques courantes qui com--prennent d'habitude le traitement de la base libre avec une solution éthanolique de l'acide voulu, le sel d'addition d'acide s'obtenant généralement sous forme d'un solide cristallin.

  
Les composés de départ, à -savoir les 3-phénylindoles de formule:

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
mule lisent des composés connus ou bien peuvent s'obtenir d'une manière semblable à celles décrites pour la préparation des composés connus. En règle générale, les composés de formule II peuvent être préparés suivant la synthèse des indoles de Fisher comprenant la réaction d'une phénylhydrazine, éventuellement substituée, avec un phénylacétaldéhyde, éventuellement substitué, en présence d'un acide minéral ou de Lewis fort comme le chlorure

  
de zinc, la réaction progressant avec formation d'une phénylhydrazone intermédiaire de la manière suivante:

  

 <EMI ID=35.1> 
 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
de la formule I.

  
Les 3-phénylindoles de départ peuvent également s'obtenir suivant une variante du procédé ci-dessus pour laquelle on

  
 <EMI ID=38.1> 

  
substituée, avec, par exemple, un diméthylacétal ou diéthylacétal d'un phénylacétaldéhyde dans un alcool.

  
Les divers réactifs nécessaires pour convertir les 3-phénylindolines non substituées sur l'atome d'azote en les composés substitués sur l'atome d'azote correspondants, par exemple les composés des formules III et IV ci-dessus, sont connus.

  
Comme indiqué précédemment, les 3-phénylindolines de l'invention et en particulier les composés non substitués sur l'ato-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
d'azote basique ont des propriétés biologiques utiles et généra-  lement ont une activité pharmacologique, comme on peut le détermi-  ner suivant les essais normalisés, ce qui les rend utiles à différentes fins. Ainsi, beaucoup des composés de formule I-., lorsqu'ils sont appliqués topiquement au cours d'essais normalisés sur des cobayes, s'avèrent pouvoir être utiles comme agents anesthésiques locaux.

  
De plus, les 3-phénylindolines non substituées sur l'atome d'azote et répondant à la formule la, comme la 3-phénylindoline proprement dite,de même que les composés de formule:

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
sente un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée et l'un

  
 <EMI ID=42.1> 

  
que l'autre représente un radical alkyle inférieur ou bien R6

  
 <EMI ID=43.1> 

  
ou encore forment avec l'atome d'azote et un atome d'oxygène un radical morpholino, se révèlent très efficaces pour empêcher la formation de caillots, comme le montre un essai d'agglutination des plaquettes sanguines normalisé (voir J. Lab. & Clin. Med.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Le tableau ci-après résume les résultats obtenus dans .cet essai pour certains des composés ci-dessus. Les résultats obtenus dans cet essai avec des médicaments connus, à savoir l'acide acétylsalicylique et l'adénosine,sont donnés à titre de comparaison. Les valeurs de.plus de 50 dans cet essai sont considérées comme pharmacologiquement significatives. 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
La présente invention a par ailleurs pour objet une composition pharmaceutique comprenant,comme agent actif essen-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

  
Les compositions de l'invention sont de préférence administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Avantageu-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
res convenant pour le mode d'administration choisi. Par exemple, la composition peut être présentée en doses unitaires telles

  
que des comprimés, des capsules, des pilules, des poudres, des cachets, des granules, des pastilles, des élixirs, des suppositoires, des quantités mesurées d'une solution ou suspension ou bien d'un sirop ou bien dans un conditionnement contenant des multiples séparés des doses ci-dessus. Par "dose unitaire", 

  
on entend aux fins de l'invention toute dose physiquement distincte qui peut être administrée unitairement à l'homme ou à l'animal, chaque unité contenant une quantité déterminée au préalable d'agent actif qui est calculée de manière à exercer l'effet thérapeutioue requis, en mélange ou en autre association avec un véhicule pharmaceutique, étant entendu que la quantité de l'agent actif est telle que une ou plusiec-rs unités sont normalement nécessaires pour une seule administration thérapeutique ou que, dans le cas d'unités divisibles comme des comprimés rainures,

  
au moins une fraction,comme la moitié ou le quart, d'une unité divisible est nécessaire pour une seule administration thérapeutique.

  
D'habitude, les compositions de l'invention contiennent

  
 <EMI ID=48.1> 

  
la base du poids total de la composition. Avantageusement, les compositions de l'invention, lorsqu'elles se présentent sous forme de doses unitaires, contiennent 0,5 à 350 mg et plus commodément

  
5 à 250 mg&#65533;de l'agent actif de formule I.

  
Les compositions de l'invention consistent normalement

  
en au moins un composé de formule I, qui est avantageusement

  
un composé de formule Ia, Ib ou le, éventuellement sous forme

  
de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en mélange avec un véhicule ou dilué dans un véhicule ou encore continu dans. une capsule, un sachet, un cachet ou du papier entre autres.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
le constituant thérapeutiquement actif peut être un solide, un

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Des exemples de véhicules convenant pour la prépara-  tion des compositions pharmaceutiques de l'invention sont le

  
 <EMI ID=51.1> 

  
que l'amidon de froment, de mars ou de pomme de terre, la gomme arabique, le phosphate de paraffine liquide, le beurre

  
 <EMI ID=52.1>  monolaurate de polyoxyéthylènesorbitan et les hydroxybenzoates

  
de méthyle et de propyle. Le choix du véhicule est déterminé par le mode d'administration préféré, la solubilité du composé

  
et la pratique pharmaceutique dont une-description plus détaillée est donnée dans "Remington's Practice of Pharmacy" de E.W. Martin et E.F. Cook. Dans le cas des comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher que les constituants pulvérulents collent et adhèrent dans les matrices et sur le piston de la machine à comprimés. A de telles fins, il est possible d'employer par exemple le talc, un stéarate d'aluminium, de magnésium ou de calcium ou l'un des polyéthylèneglycols vendus sous le nom de "Carbowax" ayant un poids moléculaire convenable.

  
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir, en plus de la 3-phénylindoline active, un ou plusieurs autres constituants physiologiquement actifs qui exercent un effet complémentaire intéressant.

  
Des exemples de compositions pharmaceutiques appropriées conformes à l'invention sont donnés ci-après.

  
Composition 1

  
Des comprimés enrobés de sucre convenant pour l'administration par voie orale peuvent avoir la constitution ci-après, leur préparation se faisant de la manière habituelle.

  

 <EMI ID=53.1> 


  
 <EMI ID=54.1> 

  
Des capsules préparées de la manière habituelle peuvent avoir la' constitution ci-après: 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples spécifiques ci-après .

  
EXEMPLE 1 -

  
 <EMI ID=56.1> 

  
On chauffe au reflux un mélange de 50 g de 3-phénylindole, de 500 ml d'acide acétique glacial,de 100 ml d'éthérate du trifluorure de bore et de 100g de poussière de zinc et, sous vive agitation, on.chasse de manière continue les constituants volatils par distillation jusqu'à ce que la température atteigne
100[deg.]C. On poursuit le chauffage au reflux pendant 90 minutes.

  
Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction pour séparer le zinc et les sels de zinc et on lave le gâteau de filtra-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
froidissement, on ajoute goutte à goutte 200 ml d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=58.1> 

  
la phase aqueuse à l'éther. On mélange les extraits éth-érés et on lave le mélange avec 125 ml d'acide chlorhydrique aqueux à
18%. On alcalinise la phase aqueuse au moyen d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 8 à 9 et on l'extrait à l'éther. Après avoir chassé le solvant du mélange des extraits éthérés, on obtient

  
 <EMI ID=59.1> 

  
forme d'une huile visqueuse jaune pâle.

  
Le monochlorhydrate de 3-phénylindoline a un point de

  
 <EMI ID=60.1>  nol à 96% et on ajoute à cette solution 60 ml d'acide fluo-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
qu'on, hydrogène alors sous une'pression de 2,1 kg/cm2 à la tem-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
filtration, on concentre le filtrat jusqu'au tiers du volume initial, on alcalinise le concentré au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à ?0%,puis on l'extrait à l'éther. On chasse le solvant des extraits éthérés pour obtenir 6,7 g d'une huile foncée qu'on chromatographie sur gel de silice de manière à isoler 4,1 g de 3-phénylindoline sous forme d'une huile visqueuse jaune pâle. EXEMPLE <1> - 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
et de 0,25 g de charbon palladié à 10%. On traite le mélange de

  
 <EMI ID=64.1> 

  
line pure. 

  
EXEMPLE 4 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
On met 1,3 g de 3-phénylindole en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 20%. On chauffe le mélange jusqu'à 60[deg.]C sous vive agitation et on y ajoute 20 g de poussière

  
 <EMI ID=66.1> 

  
dition de la poussière de zinc, on chauffe le mélange jusqu'à
100[deg.]C et on le maintient à cette température pendant 1 heure, après quoi on le filtre à chaud et on refroidit le filtrat jusqu'à la température ambiante avant de le, laver à l'éther. On alcalinise la phase aqueuse au moyen, d'hydroxyde de sodium  aqueux à 50% -et on extrait le produit recherché à l'éther, puis on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de si-

  
 <EMI ID=67.1>  forme d'une huile visqueuse jaune.

  
EXEMPLE 5 -

  
 <EMI ID=68.1> 

  
3-p-chlorophénylindole, 35 mld'acide acétique glacial, 7 ml d'éthérate du trifluorure de bore et 7 g de poussière de zinc

  
et on traite le produit comme décrit à l'exemple 1. On obtient de la sorte sous forme d'une huile jaune 1,5 g de la 3-p-chlorophénylindoline recherchée.

  
EXEMPLE 6 -

  
 <EMI ID=69.1> 

  
On hydrogène sous une pression de 3,5 kg/cm<2> à la température ambiante pendantl6 heures un mélange comprenant 1,7 g de N-azidoacétyl-3-phénylindoline en solution dans 60 ml de méthanol et 0,5 g de charbon palladié à 5%. On sépare le catalyseur.par filtration et on chasse le solvant du filtrat pour obtenir une-résine incolore qu'on convertit en 1,5 g du chlorhydrate cristallin au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique de la manière habituelle. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate pur fondant à 259-260[deg.]C.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
On ajoute 2,0 g de N-chloroacétyl-3-phénylindoline à une solution saturée de diméthylamine dans 50 ml de benzène sec. On agite le mélange pendant 1 heure, on sépare par fil-
-tration le chlorhydrate de la diméthylamine et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir 2,1 g d'un résidu cristallin 

  
 <EMI ID=71.1>  avec de l'acide chlorhydrique méthanolique de la manière habituelle. Le chlorhydrate de la N-diméthylaminoacétyl-3-phénylindoline fond

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
EXEMPLE 8 -

  
 <EMI ID=74.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 1,2 g de N-méthylpipérazine et de 3,0 g de N-chloro-  acétyl-3-phénylindoline dans 30 ml de benzène. Après refroidis-  sement, on sépare le précipité par filtration. Après séchage,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
On sature avec de la méthylamine une solution compre-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
de benzène. On agite alors la solution pendant 16 heures à la température ambiante, puis on la lave avec de l'eau. On chasse

  
le solvant de la solution et on fait réagir le résidu avec du  chlorure d'hydrogène méthanolique de la manière habituelle pour

  
 <EMI ID=77.1> 

  
à isoler 1,6 g du chlorhydrate de la N-(2-méthylamino).propionyl3-phénylindoline recherché fondant à 218-219[deg.]C. 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
phénylindoline dans 60 ml d'éthanol aqueux à 65% et on fait passer de manière continue de la diméthylamine gazeuse dans la so-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
et on extrait le mélange au benzène. Après avoir chassé le solvant, on obtient 0,8 g d'une résine qu'on convertit en 0,8 g de

  
 <EMI ID=83.1> 

  
réaction avec du chlorure .d'hydrogène méthanblique puis recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate fondant

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
de benzène à la température ambiante et on laisse reposer le

  
mélange de réaction jusqu'au lendemain. On lave alors le mélange avec du carbonate de sodium aqueux saturé et on sépare la phase benzénique. On extrait le produit de la solution benzénique au moyen d'acide chlorhydrique 2N, on alcalinise l'extrait acide

  
au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on reprend la base ainsi dégagée dans le chlorure de méthylène. On sèche la solution dans le chlorure de méthylène au moyen de sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir 9,2 g ; de produit. On dissout la N-(2'-diméthylamino)propionyl-3-phénylindoline brute ainsi obtenue dans de l'éthanol et on en prépare  le chlorhydrate de la manière habituelle. On obtient 8,0 g de  cristaux blancs qui,après recristallisation dans l'isopropanol,  <EMI ID=86.1> 

  
A une solution de 2,2 g de N-crotonyl-5-chloro-3-phénylindoline dans 30 ml de benzène, on ajoute 18,5 g, soit un excès,

  
 <EMI ID=87.1> 

  
jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on l'évapore à siccité, on dissout le résidu dans l'éthanol et on prépare le chlorhydrate du composé recherché qu'on isole de la manière ha-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
indoline, de 100 ml d'éthanol, de 20 ml d'eau et de 15 ml de

  
 <EMI ID=89.1> 

  
avec 800 ml d'eau, on extrait le nouveau mélange au chlorure de méthylène et on combine.les extraits qu'on évapore à siccité après séchage sur du sulfate de sodium anhydre. On dissout le résidu dans l'éthanol, on prépare le chlorhydrate de la manière habituelle et on recristallise celui-ci dans l'éthanol. On obtient ainsi 5,1 g du chlorhydrate de la N-(3'-méthylamino)propio-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
doline à 50 ml de benzène qu'on a préalablement additionné d'un  excès de diméthylamine anhydre. On agite.'le mélange de réaction  pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on le filtre  et on évapore le filtrat à siccité. On reprend le résidu dans  l'éthanol, on acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique jusqu'à pH 4 et on y ajoute alors de l'éther pour faire cristalliser le chlorhydrate. On obtient de la sorte 1,0 g du chlorhydrate de la N-diméthylaminoacétyl-5-fluoro-3phénylindoline fondant à 238[deg.]C. 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
En appliquant le mode opératoire général décrit dans les exemples ci-dessus avec les composés de départ requis, on prépare les composés de formule I ci-après. Dans la formule, le substituant représenté par R<2> occupe la position para sauf indication contraire. Le point de fusion cité pour les composés contenant un atome d'azote basique est celui du chlorhydrate sauf indication contraire.

  

 <EMI ID=92.1> 
 

  

 <EMI ID=93.1> 
 

  

 <EMI ID=94.1> 
 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1>  
 <EMI ID=97.1> 
 où les symboles ont les valeurs indiquées au tableau.

  

 <EMI ID=98.1> 


  
Des exemples de nouveaux composés intermédiaires intervenant dans la synthèse des composés recherchés de formule I sont donnés ci-après.

  
EXEMPLE 66 -

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
chlorure de chloroacétyle et on verse le mélange dans une solu-  tion glacée de 10 g d'acétate de sodium dans 50 ml d'eau. On  agite alors le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on sépare par filtration le solide résultant. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 13,0 g de la N-chloroacétyl-

  
 <EMI ID=102.1>  

  
EXEMPLE 67 -

  
 <EMI ID=103.1> 

  
En appliquant:le mode opératoire de l'exemple 66 à partir de 1,5 g de 3-p-chlorophénylindoline, on obtient 1,8 g de N-chloroacétyl-3-p-chlorophénylindoline brute. Par recristallisation de ce produit brut dans l'éthanol, on obtient 1,3 g du composé pur recherché fondant à 97-98[deg.]C.

  
EXEMPLE 68 -

  
 <EMI ID=104.1> 

  
On ajoute sous vive agitation 2,7 g de N-chloroacétyl-3phénylindoline à une solution de 0,77 g de chlore dans 10 ml

  
 <EMI ID=105.1> 

  
la valeur ambiante la température du mélange qui s'est élevée

  
à 33[deg.]C et on agite encore le mélange pendant 1 heure. On verse la solution résultante dans 100 ml d'eau froide. On sépare par décantation le liquide du résidu gommeux qu'on cristallise ensuite dans l'éthanol pour obtenir 1,9 g de N-chlorQacétyl-3-phényl-5chloroindoline cristalline fondant à 107-109[deg.]C.

  
EXEMPLE 69 -

  
 <EMI ID=106.1> 

  
On ajoute goutte à goutte une solution de 9,1 ml de chlorure de.3-bromopropionyle dans 10 ml de benzène sec à une solution de 10,0 g de 3-phénylindoline et de 10 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène sec qu'on a refroidi à 10[deg.]C. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité, on chasse le benzène du filtrat sous vide à la température ambiante et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 5,6 g de la N-(3-bromopropionyl)-3-phénylindoline recherchée fondant

  
à 98-99[deg.]C.

  
EXEMPLE 70 -

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1>  de chlorure de 2-bromopropionyle dans 5 ml de benzène à un mélange de 3,0 g de 3-phénylindoline, de 3,0 ml de triéthylamine et de

  
30 ml de benzène sec. On lave alors le mélange avec de l'eau,

  
on sèche: la phase benzénique sur du.sulfate de sodium et on en chasse ensuite le solvant sous vide à la température ambiante

  
 <EMI ID=109.1> 

  
recherchée sous forme d'une résine .

  
EXEMPLE 71 -

  
 <EMI ID=110.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de

  
 <EMI ID=111.1> 

  
sodium dans 70 ml d'éthanol aqueux à 80%. Après refroidissement, on dilue la solution avec 100 ml d'eau et on extrait le mélange au chlorure de méthylène. Par évaporation du solvant, on obtient 2,8 g de la N-azidoacétyl-3-phénylindoline recherchée fondant à 72-73[deg.]C.

  
 <EMI ID=112.1> 

  
On prépare en outre en appliquant le mode opératoire général des exemples ci-dessus les nouveaux composés intermédiaires ci-après de formule:

  

 <EMI ID=113.1>

Claims

REVENDICATIONS.

1 - Nouvelles 3-phénylindolines de formule générale: <EMI ID=114.1>

où chacun des symboles R. et R indépendamment représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur ou alkyle <EMI ID=115.1>

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée et chacun des

<EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

me d'azote et éventuellement un atome d'oxygène ou un atome d'azote supplémentaire un cycle de morpholine, de pipérazine, de pipéridine, d'homopipéridine ou de pyrrolidine, et leurs sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

2 - Nouvelles 3-phénylindolines suivant la revendication 1 répondant à la formule générale:

<EMI ID=120.1>

<EMI ID=121.1>

ou alkyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides organiques ou Inorganiques pharmaceutiquement acceptables. 3 - Nouvelles 3-phénylindolines suivant la revendication 1, répondant à la formule générale:

<EMI ID=122.1>

<EMI ID=123.1>

te un radical alkylène inférieur en chaîne droite ou ramifiée

<EMI ID=124.1>

pendant que l'autre représente un radical alkyle inférieur ou

bien R6 et représentent tous deux des radicaux alkyle inférieurs ou encore forment avec l'atome d'azote et un atome d'oxygène, un radical morpholino, et leurs sels d'addition: d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

4 - Composé suivant la revendication 1 qui est la

<EMI ID=125.1>

d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

5 = Composé suivant la revendication 1 qui est la N-(2-diméthylamino)propionyl-3-phénylindoline,et ses sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

6 - Composé suivant .la revendication 1 qui est la

<EMI ID=126.1>

<EMI ID=127.1>

acceptables.

<EMI ID=128.1>

<EMI ID=129.1> 8 - Composé suivant la revendication 1 qui est la N-(2-diméthylaminoacétyl)-3-phényl-5-fluoroindoline�et ses sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

9 - Composé suivant la revendication 1 qui est la N-(3-éthylamino)butyryl-3-phényl-5-chloroindoline�et ses sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

10 - Composé suivant la revendication 1 qui est la

<EMI ID=130.1>

d'addition d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

11 - Composé suivant la revendication 1 qui est la

<EMI ID=131.1>

inorganiques pharmaceutiquement acceptables.

12 - Procédé de production de composés de formule :

<EMI ID=132.1>

<EMI ID=133.1>

de formule : <EMI ID=134.1>

<EMI ID=135.1>

mule I, puis, si la chose est nécessaire ou désirable, on convertit la base libre en un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

13 - Procédé suivant la revendication- 12, caractérisé en ce qu'on l'exécute en présence d'un agent de protonation fort ou d'un acide de Lewis.

14 - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on hydrogène l'indole de formule II en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

<EMI ID=136.1>

en ce que le catalyseur est le platine ou le palladium.

16 - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on réduit l'indole de formule II au moyen d'un système réducteur chimique fortement acide.

17 - Procédé suivant la revendication]^, caractérisé en ce que le système réducteur est un mélange-de trifluorure de bore avec de la poussière de zinc et de l'acide acétique glacial ou un mélange de poussière de zinc avec de l'acide chlorhydrique.

18 ^Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on-convertit un composé de formule I non substitué, .en

<EMI ID=137.1>

cherché par halogénation de manière classique.

19 - .Procédé suivant la revendication 12* caractérisé

<EMI ID=138.1> tant avec un composé de formule:

<EMI ID=139.1>

<EMI ID=140.1>

dans laquelle R5 représente un radical alkylene en chaîne droite

<EMI ID=141.1>

sente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien

<EMI ID=142.1>

atome d'oxygène ou un autre atome d'azote un cycle de morpholine, de pipérazine, de pipéridine, d'homopipéridine ou de pyrrolidine et X représente un substituant réactif, éventuellement en présenc d'un catalyseur, pour former un composé de formule:

<EMI ID=143.1>

<EMI ID=144.1>

20 - Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que, dans la formule, X représente un atome d'halogène.

21 - Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que, dans la formule, X représente l'atome de chlore.

22 - Procédé suivant la revendication 19, caractérisé

<EMI ID=145.1>

position 5 quelconque en le composé 5-halogéné correspondant recherché par halogénation de manière classique.

23 - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait en outre -réagir le composé résultant: de formu-

<EMI ID=146.1> <EMI ID=147.1> <EMI ID=148.1>

substituant réactif, éventuellement en présence d'un catalyseur, pour former un composé de formule:

<EMI ID=149.1>

<EMI ID=150.1>

et on fait réagir le composé résultant de formule V avec une amine

de formule :

<EMI ID=151.1>

<EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1>

<EMI ID=154.1>

duit de manière classique en le composé à fonction amine primaire correspondant.