JP2000514804A - 炎症性過程の治療のための３―ウレイド―ピリドフランおよび―ピリドチオフェン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ３−ウレイド−ピリドフランおよび−ピリドチオフェンは、適切に置換された３−アミノピリドフランもしくは−ピリドチオフェンを、イソシアナートもしくはイソチオシアナートと反応させることにより製造される。この３−ユリア−ピリドフランおよび−ピリドチオフェンは、医薬品、特に急性および慢性の炎症過程の治療のための医薬品中の有効成分として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症性過程の治療のための３−ウレイド−ピリドフランおよび−ピリドチオフェ ン 本発明は、３−ユリア−ピリドフランおよび−ピリドチオフェン、それらの製 造のための方法、および医薬品におけるそれらの使用に関する。 貪食細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼはスーパーオキシドラジカルアニオンおよ びそこから生じる反応性酸素種の生理学的源であり、これらは病原体に対する防 御の際に重要であることが知られている。それに加え、炎症性サイトカイン（例 えばＴＮＦα、ＩＬ−１、もしくはＩＬ−６）、および抗−炎症性サイトカイン （例えばＩＬ−１０）の両方が宿主防御メカニズムにおける中枢となる役割を担 っている。無制御状態で炎症伝達物質（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉｃ ａｔｏｒｓ）が産生されると急性および慢性の炎症、組織破壊、多臓器障害、お よび死がもたらされ得る。それに加え、貪食細胞のサイクリックＡＭＰの上昇に より、酸素ラジカル産生の阻害がもたらされること、およびこの細胞機能は、例 えば凝集もしくは酵素放出のような他のものよりも一層感受性が高いことが知ら れている。 リポキシゲナーゼ阻害活性を有するベンゾフラン−およびベンゾチオフェン誘 導体が欧州特許第１４６ ２４３号（ｔｈｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＥＰ １４６ ２４３）に記載されている。 本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、およびＭは同一もしくは異なっており、そして窒素原子、もしくは 式−Ｃ−Ａ（ここで置換基Ｅ、Ｇ、Ｌ、もしくはＭの内の少なくとも一つは窒素 原子を表さなければならない）の残基を表し、そして ここで、 Ａは、水素、各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア シルもしくはアルコキシカルボニル、または最高６までの炭素原子を有する直鎖 もしくは分岐鎖のアルキルを表し、これらの基は場合によっては、カルボキシル 、ハロゲン、ヒドロキシル、各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは 分岐鎖のアルコキシカルボニルもしくはアルコキシ、フェノキシ、ベンゾイルに よるか、または式−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃の基により置換されているか、 あるいはハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、または式−ＯＲ⁵、−Ｓ（Ｏ）_aＲ⁶、−（Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ Ｏ）_b−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくは−ＮＨ− ＳＯ₂Ｒ¹³の基を表し、これらの式中、 Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は同一もしくは異なっており、そして水素、３〜 ６の炭素原子を有するシクロアルキル、ベンジル、またはＮ、ＳおよびＯを含む 群からの最高３までのヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素 環を表し、この複素環にフェニル環が融合す ることができ、そしてこれは場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロを含む 群からの同一もしくは異なる置換基によるか、または最高６までの炭素原子を有 する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されているか、あるいは 各々が最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもし くはアシルを表すか、あるいは フェニルを表し、これはニトロ、ハロゲン、カルボキシまたは直鎖もしくは 分岐鎖の最高６までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルを含む群からの同 一もしくは異なる置換基により場合によっては一置換〜二置換されており、 Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹¹は同一もしくは異なっており、そして 水素または最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを 表すか、あるいは Ｒ⁷およびＲ⁸は窒素原子と一緒になって５〜６員の複素環を形成し、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹²の上記の意味を有し、そして後述のも のと同一もしくは異なっているか、あるいは Ｒ⁵はヒドロキシル保護基または最高６までの炭素原子を有する直鎖もしく は分岐鎖のアルコキシカルボニルを表すか、あるいは最高８までの炭素原子を有 する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、これは場合によってはカルボキシル 、ヒドロキシル、各々は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア シル、オキシアシルもしくはアルコキシカルボニルにより置換されているか、あ るいはＮ、Ｓおよび／またはＯを含む群からの最高３までのヘテロ原子を有する ５〜７員の不飽和複素環により置換され、これは場合によってはハロゲン、シア ノ、ニト ロによるか、または最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルにより置換されており、 そして／またはアルキルは式−（ＣＯ）_c−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基により置換され ており、 ここで、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なっており、そしてＲ⁷およびＲ⁸の上記の 意味を有し、そして ｃは数０もしくは１を表すか、あるいは Ｒ⁵は式−ＳＯ₂−Ｒ¹⁶の基を表し、 Ｒ¹⁶はフェニル、トリフルオロメチルまたは最高４までの炭素原子を有する 直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、 ａは数０、１もしくは２を表し、 ｂは数０もしくは１を表し、 Ｒ¹³はＲ¹⁶の上記の意味を有し、そして後述のものと同一もしくは異なるか 、 あるいは、 ＥおよびＧはＣＨ−基を表し、そして ＬおよびＭが式−ＣＤおよびＣＤ’の残基を表し、 ここで、 ＤおよびＤ’は一緒にピリミジン環を形成し、 Ｒ¹は水素、最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ア ミノ保護基または式−ＣＯ−Ｒ¹⁷の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁷はヒドロキシル、最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは 分岐鎖のアルコキシカルボニル、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル、ピ リジル、ピロリジニルまたは最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖 のアルキルを表し、これは場合によってはハロゲン、カルボキシル、または最高 ６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルにより置 換されているか、あるいは フェニルを表し、これは場合によってはヒドロキシル、カルボキシルまたは 各々は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシまたはア ルコキシカルボニルにより置換されており、 Ｔは、酸素もしくは硫黄原子を表し、 Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異なっており、そして水素、最高６までの炭素原子 を有するシクロアルキル、各々が最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分 岐鎖のアルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルケニルを表すか、あるいは ６〜１０の炭素原子を有するベンゾイルもしくはアリールを表し、これらは場合 によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、各々が最高６までの炭 素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボ ニルもしくはアシルを含む群からの同一もしくは異なる置換基により一置換〜三 置換されるか、あるいは 式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁸（ＯＲ¹⁹）の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁸とＲ¹⁹は同一もしくは異なっており、そして水素、または最高６までの 炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、あるいは、 Ｒ²およびＲ³は窒素原子と一緒になって、更に別のＯ原子を場合によっ ては有する５〜７員の飽和複素環を形成し、 そして Ｒ⁴は６〜１０の炭素原子を有するアリールを表すか、あるいは５〜７員の飽和 もしくは不飽和な複素環を表し、そしてこの複素環はヘテロ原子として最高４ま での酸素、硫黄、および／または窒素原子を含むことができ、そしてこの複素環 には更に別のベンゼン環が融合することができ、そしてこの場合には両方の環は 場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１Ｈ−テトラゾリル、ピリ ジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフル オロメトキシ、シアノ、カルボキシ、各々が最高８までの炭素原子を有する直鎖 もしくは分岐鎖のアルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアシルを含む群か らの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは最高６までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキルによって一置換〜三置換されており、これは場 合によってはカルボキシル、または最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは 分岐鎖のアルコキシカルボニルによるか、あるいは式−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＳＲ²²、 ＳＯ₂Ｒ²³、もしくは−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ²⁴の基により置換されており、 ここで、 Ｒ²⁰とＲ²¹はＲ⁷およびＲ⁸について先に示される意味を有するか、 あるいは、 Ｒ²⁰は水素を表し、 そして Ｒ²¹は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアシルを表し、 Ｒ²²は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し 、 Ｒ²³およびＲ²⁴は同一もしくは異なり、そして最高６までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ベンジルもしくはフェニルを表し、これらは 場合によってはトリフルオロメチル、ハロゲンまたは最高６までの炭素原子を有 する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、 Ｑは酸素もしくは硫黄原子を表す］ の３−ユリア−ピリドフランおよび−ピリドチオフェン、 ならびにそれらの塩に関する。 本発明に従う３−ユリア−ピリドフランおよび−ピリドチオフェンは更にはそ れらの塩およびピリジミウム塩の形態で存在することもできる。一般的には有機 もしくは無機塩基もしくは酸との塩をここに挙げることができる。 生理学的に許容される塩が本発明の文脈では好ましい。３−ユリア−ピリドフ ランおよび−ピリドチオフェンの生理学的に許容される塩は、本発明に従う物質 （これは遊離のカルボン酸基を含む）の金属もしくはアンモニウム塩であること ができる。特に好ましいものは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、 もしくはカルシウム塩、および更にはアンモニアに由来するアンモニウム塩、も しくは有機アミン（例えば、一例ではエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルア ミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチル アミノエタノール、アルギニン、リシン、またはエチレンジアミン）である。 生理学的に許容される塩は更には、本発明に従う化合物の、無機もしくは有機 酸との塩であることもできる。ここで好ましい塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、 リン酸、もしくは硫酸のような無機酸との塩、または例えば酢酸、マレイン酸、 フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン 酸、トルエンスルホン酸、もしくはナフタレンジスルホン酸のようなカルボン酸 もしくはスルホン酸との塩である。好ましいピリジニウム塩は、ハロゲンと組合 わされた塩である。 本発明に従う化合物は、像および鏡像として振る舞うか（エナンチオマー）、 または像および鏡像としては振る舞わないか（ジアステレオマー）のいずれかの 立体異性形態として存在し得る。本発明は、対掌体とラセミ形態の両方に加え、 ジアステレオマー混合物にも関する。このラセミ形態はジアステレオマー同様、 既知の方法で立体異性的に均一な構成成分に分離することができる。 複素環は一般的に５〜７員の飽和もしくは不飽和の、好ましくは５〜６員の飽 和もしくは不飽和の環を表し、これらの複素環は最高４までの酸素、硫黄、およ び／または窒素原子をヘテロ原子として含むことができ、そして更に別の芳香族 環がこれらの複素環に融合することができる。 以下のものが好ましいとして挙げられる：チエニル、フリル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナ ゾリル、キノキサゾリル、シンノリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベン ゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾ キサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル 、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、オキサゾリル、オ キサゾリニル、も しくはチアゾリル。 上記の定義の文脈におけるアミノ保護基は一般的には： ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３ ，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキ シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５− ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル 、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，４，５ −トリメトキシベンジルオキシカルボニル、シクロヘキソオキシカルボニル、１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２ ，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２ートリクロロ−第三級ブ トキシカルボニル、メンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニ トロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル 、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセ チル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、 ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾ イル、フタルイミド、イソバレロイル、またはベンジルオキシメチレン、４−ニ トロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、もしくは４−ニトロフェニル、を含 む群からの保護基を表す。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、 式中、 Ｅ，Ｇ，Ｌ、およびＭが同一もしくは異なり、そして窒素原子もしくは式−Ｃ− Ａの残基を表し、この式中これらの置換基Ｅ、Ｇ、Ｌ、もしくはＭの内の少なく とも一つは窒素原子を表さなければならず、そしてこの式中、 Ａは、水素、各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア シルまたはアルコキシカルボニル、または最高５までの炭素原子を有する直鎖も しくは分岐鎖のアルキルを表し、これは場合によっては塩素、臭素、ヒドロキシ ル、カルボキシル、各々が最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の アルコキシカルボニルもしくはアルコキシ、フェノキシ、ベンゾイルによるか、 あるいは式−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃の基により置換されているか、 あるいはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、または式−Ｏ Ｒ⁵、−Ｓ（Ｏ）_aＲ⁶、（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ）_b−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＳＯ₂−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくは−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹³の基を表し、 ここで、 Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は同一もしくは異なり、そして水素、シクロプロ ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、キノリル（ｃｈｉｎｏｌｙｌ）、ピリ ジル、イミダゾリル、１，３−チアゾリルもしくはチエニルを表し、これらは場 合によっては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロからなる群からの 同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは最高５までの炭素原子を有する直 鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されているか、 各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アル ケニル、もしくはアシルを表すか、あるいは フェニルを表し、これは場合によってはニトロ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、カルボキシルまたは最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア ルコキシカルボニルを含む群からの同一もしくは異なる置換基により一置換〜二 置換されており、 Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹¹は同一もしくは異なり、そして水素、または最高３まで の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、あるいは、 Ｒ⁷およびＲ⁸と窒素原子とが一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニ ル環を形成し、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹²の上記の意味を有し、そして後述のも のと同一もしくは異なるか、 あるいは、 Ｒ⁵は、ベンジル、アセチルもしくはテトラヒドロピラニル、または最高４ までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを表すか、 最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、これ は場合によってはカルボキシル、ヒドロキシル、各々が最高４までの炭素原子を 有する直鎖もしくは分岐鎖のアシル、オキシアリル、もしくはアルコキシカルボ ニル、フェノキシ、ベンゾイルによるか、あるいはピリジル、イミダゾリル、チ エニル（ｔｈｅｎｙｌ）もしくはフリルにより置換されており、これらは場合に よってはフッ素、塩素、臭 素、シアノ、ニトロによるか、または最高４までの直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルにより置換されており、 そして／またはアルキルは式−（ＣＯ）_c−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基により置換され ており、 ここで、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なり、そしてＲ⁷およびＲ⁸の上記の意味を 有し、 そして、 ｃは数０もしくは１を表すか、 あるいは、 Ｒ⁵は、式−ＳＯ₂Ｒ¹⁶の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁶は、フェニル、トリフルオロメチルまたは最高３までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、 ａは、数０、１もしくは２を表し、 ｂは、数０もしくは１を表し、 Ｒ¹³は、Ｒ¹⁶の上記の意味を有し、そして後述のものと同一もしくは異なるか 、 あるいは ＥとＧとはＣＨ−基を表し、 そして ＬとＭとは式−ＣＤおよび−ＣＤ’の残基を表し、 ここで、 ＤとＤ’とは一緒になってピリジン環を形成し、 Ｒ¹は、水素、最高４の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、第三 級ブトキシカルボニルまたは式−ＣＯ−Ｒ¹⁷の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁷は、ヒドロキシル、最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖 のアルコキシカルボニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリ ジニルまたは最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表 し、これは場合によってはフッ素、塩素、臭素、カルボキシルまたは最高４まで の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルにより置換され ているか、あるいは フェニルを表し、これは場合によってはヒドロキシル、カルボキシルまたは 各々が最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシもしくは アルコキシカルボニルにより置換されており、 Ｔは、酸素もしくは硫黄原子を表し、 Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異なり、そして水素、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、または各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは 分岐鎖のアルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルケニルを表すか、あるい は、 ベンゾイルもしくはフェニルを表し、これらは場合によってはフッ素、塩素、臭 素、ヨウ素、カルボキシル、シアノ、ニトロからなる群からの同一もしくは異な る置換基によるか、または各々最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐 鎖のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより一置換〜三置換さ れているか、あるいは 式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁸）（ＯＲ¹⁹）の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一もしくは異なり、そして最高４までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、 あるいは、 Ｒ²およびＲ³は窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、もしくは モルホリニル環を形成し、 そして、 Ｒ⁴はフェニルを表すか、あるいは、 ピリジル、ピリミジル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、イソチ アゾリル、ピラジニル、チアゾリル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルを表し 、この場合両方の環はヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、テトラゾリル 、ピリジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、 ジフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、各々最高６までの炭素原子を有する 直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルを含む 群からの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは最高４までの炭素原子を 有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより場合によっては一置換〜三置換され ており、これは場合によっては、カルボキシルまたは最高４までの炭素原子を有 する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルカルボニルにより置換されており、 そして Ｑは酸素もしくは硫黄原子を表す化合物、 およびそれらの塩である。 一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、 式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、およびＭは同一もしくは異なっており、そして窒素原子、もしくは 式−Ｃ−Ａの残基を表し、この式中、置換基Ｅ、Ｇ、Ｌ、もしくはＭの内の少な くとも一つは窒素原子を表さなければならず、そして式中、 Ａは水素、アセチル、最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、最高５までの炭素原子を有する直鎖 もしくは分岐鎖のアルキルを表し、これは場合によっては臭素によってか、もし くは式Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃の基、メトキシ、もしくはヒドロキシルにより置換され ているか、 あるいは、 フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリ フルオロメチル、または式−ＯＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＯ−ピロリジン、−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピロリジン、−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピ ペリジン、−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃もしくは−Ｏ−（ＣＨ₂）₂ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃の基を表すか、 あるいは、 ＥおよびＧはＣＨ−基を表し、 そして ＬおよびＭは式−ＣＤおよび−ＣＤ’の残基を表し、 この式中、 ＤおよびＤ’は一緒になってピリジン環を形成し、 Ｒ¹は水素、または最高３までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルを表し、 Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表し、 Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異なり、そして水素、最高５までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、あるいは、 ベンゾイルもしくはフェニルを表すか、あるいは、 式−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の基を表し、 そして、 Ｒ⁴はフェニルを表すか、あるいは ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリ ルもしくはピラジニルを表し、これらは場合によっては同一もしくは異なるピリ ジル、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノに よってか、あるいは最高３までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルにより最高二置換まで（ｕｐ ｔｏ ｄｉｆｏｌｄ）され、これは場合によっ てはカルボキシル、または最高３までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の アルコキシカルボニルにより置換されており、 そして Ｑは酸素もしくは硫黄原子を表す化合物、 およびそれらの塩である。 非常に特別に好ましいのは一般式（Ｉ）、 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は水素を表し、 Ｒ⁴はフェニル、ピリジル、もしくはチエニルを表し、これらは場合によっては 塩素、臭素、フッ素、ニトロ、メトキシ、または最高３までの炭素原子を有する 直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されている］ の化合物である。 一般式（Ｉ）の化合物の製造のための方法もさらに見いだされており、そして 、 一般式（ＩＩ） ［式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ¹、およびＲ⁴は上記の意味を有する］ の化合物を、一般式（ＩＩＩ） Ｒ²⁵−Ｎ＝Ｃ＝Ｔ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｔは上記の意味を有し、 そして Ｒ²⁵はＲ²およびＲ³の上記の意味を有する］ の化合物と、 不活性溶媒中、適切である場合には塩基の存在下および／または補助剤の存在下 で反応させること、 そしてＲ²／Ｒ³＝ＨおよびＴ＝Ｏの場合には、 一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩａ） Ｖ−ＳＯ₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＩＩａ） ［式中、 Ｖは水素、好ましくは塩素を表す］ の化合物と反応させ、 そしてＲ²／Ｒ³＝ＨおよびＴ＝Ｓの場合には、 一般式（ＩＩ）の化合物をＮＨ₄ＳＣＮと反応させ、 そしてＲ¹、Ｒ²、および／またはＲ³≠Ｈの場合には、アミノ基を場合によって は通常の方法により誘導化し、 そしてＡ＝Ｏ−ＳＯ₂Ｒ¹⁶の場合には、対応するヒドロキシル化合物をＫ₂ＣＯ₃ の存在下で塩化スルホニル誘導体と反応させることを特徴とする。 本発明に従う方法は、以下の化学式：による例により詳細に説明され得る。 適切な溶媒は一般的には、反応条件下で変化を生じない通常の有機溶媒である 。これらにはエーテル（一例ではジエチルエーテル、ジオキサン）またはテトラ ヒドロフラン、エチルアセテート、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチル ホルミアミドまたはアルコール（一例ではメタノール、エタノール、プロパノー ル）またはハロゲン化炭化水素（一例ではジクロロメタン、ジクロロエタン、ト リクロロメタンもしくはテトラクロロメタン）を含む。ジクロロメタンが好まし い。 適切な塩基は一般的には無機もしくは有機塩基である。これらは好ましくはア ルカリ金属の水酸化物（一例では例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば一例では水酸化バリ ウム）、アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例えば炭酸カルシ ウム）、またはアルカリ性金属もしくは有機アミン（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆） アミン）（例えばトリエチルアミン）または複素環（例えば１，４−ジアザビシ クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））、またはアミド（例えばナトリウムアミ ド、ブチルリチウムアミド）、またはブチルリチウム、ピリジンまたはメチルピ ペリジンを含む。アルカリ金属（例えばナトリウム）もしくはその水素化物（例 えば水素化ナトリウム）を塩基として利用することもできる。炭酸カリウム、ト リエチルアミン、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが好ましい。 この方法は一般的には−３０℃〜＋１００℃、好ましくは−１０℃〜＋５０℃ の温度範囲で実施される。 この方法は一般的には常圧下で実施される。しかしながらこれは更には高圧下 もしくは減圧下で実施することもできる（例えば０．５〜５バールの範囲）。 塩基は、一般式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物の１モルとの比では 、１モル〜１０モル、好ましくは１．０モル〜４モルの量で用いられる。 一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｅ＝Ｎの場合には新規であるか、あるいは一般式 （ＩＶ） ［式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、およびＭは上記の意味を有する］ の化合物を、一般式（Ｖ） Ｒ⁴−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｙ （Ｖ） ［式中、 Ｒ⁴は上記の意味を有し、 そして Ｙは典型的な遊離基（例えば一例では塩素、臭素、ヨウ素、トシレート、もしく はメシレート）、好ましくは臭素を表す］ の化合物とまず最初に反応させて、一般式（ＶＩ） ［式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＲ⁴は上記の意味を有する］ の化合物を形成し、 そしてその後に、 上記の溶媒の内の一つ、および塩基、好ましくは炭酸カリウム、ならびにジメチ ルホルムアミドもしくはアセトン中で 環化を行うことにより製造され、そしてＲ¹≠Ｈの場合には上記の置換基は通常 の方法により導入される。 この方法は一般的には＋１０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋５０℃〜＋１００ ℃の温度範囲内で実施される。 この方法は一般的には常圧で実施される。しかしながらこれは更には 高圧下もしくは減圧下で実施することもできる（例えば０．５〜５バールの範囲 ）。 適切な塩基は通常の無機塩である。これらは好ましくはアルカリ金属の水酸化 物もしくはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば一例では水酸化ナトリウム、水 酸化カリウムもしくは水酸化バリウム）、またはアルカリ金属の炭酸塩（例えば 一例では炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、もしくは炭酸水素ナトリウム） 、またはアルカリ金属のアルコキシド（例えば一例ではナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドもしくはカリ ウム第三級ブトキシド）を含む。ナトリウムの水酸化物もしくはカリウムの水酸 化物が利用されることが特に好ましい。 適切な溶媒は、水もしくは加水分解のための通常の有機溶媒である。これらは 好ましくはアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ ロパノールもしくはブタノール）またはエーテル（例えばテトラヒドロフランも しくはジオキサン）、またはジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシ ドを含む。アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ ロパノールもしくはブタノール、またはエーテル（例えばテトラヒドロフランも しくはジオキサン）またはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを 含む。アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソ プロパノール）が用いられることが特に好ましい。更には記載された溶媒の混合 物を用いることもできる。 反応は更には例えば一例ではトリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メ タンスルホン酸、硫酸もしくは過塩酸のような酸、好ましくは トリフルオロ酢酸を用いて実施することもできる。 この反応は一般的には０℃〜＋１８０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１６０℃の 温度範囲内で実施される。 一般的にはこの反応は常圧で実施される。しかしながらこれは更には高圧下も しくは減圧下で実施することもできる（例えば０．５〜５バールの範囲）。 この反応を実施する際には、塩基は一般的には１モルのエステルとの比では、 １〜３モル、好ましくは１〜１．５モルの量で用いられる。反応物の１モル量（ ｍｏｌａｒ ａｍｏｕｎｔ）が用いられることが特に好ましい。 式中Ｍが窒素原子を表す一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶａ） ［式中、 Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有する］ の化合物を、 上記の方法に類似の様式で反応させることにより製造される。 一般式（ＩＶ）の化合物は新しいものであるか、もしくは一般式（ＶＩＩ） ［式中、 Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは上記の意味を有し、 そして ＺはＣ₁−Ｃ₄−アルキルを表す］ の化合物を、 ＭｎＯ₂とまず最初に反応させ、そしてその後にＢＣｌ₃／ジメチルアミノピリジ ンと反応させて 一般式（ＶＩＩＩ）［式中、 Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは上記の意味を有する］ の化合物を形成し、 そして最終段階ではＮＨ₂ＯＨ／ＨＣｌ／ＨＣＯＯＨと反応させることにより製 造することができる。 この反応は一般的には０℃〜＋１８０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１６０℃の 温度範囲内で実施される。 一般的にはこの反応は常圧で実施される。しかしながらこれは更には減圧下も しくは高圧下で実施することもできる（例えば０．５〜５バールの範囲内）。 一般式（ＶＩＩ）の化合物は新規であるか、または例えば対応するカルボキシ ル基の、上記のエーテルの内の一つのものの中でのＬｉＡｌＨ₄による還元のよ うな通常の方法により製造される。 一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ） の化合物は既知のものであるか、または通常の方法により製造することができる 。 一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は新規であるか、または上記の方 法に類似の様式で製造することができる。 驚いたことに、一般式（Ｉ）により与えられる化合物は酸素ラディカル形成、 ならびにＴＮＦα（腫瘍壊死因子）産生を阻害することを我々は見いだした。こ れらの化合物は、恐らく食食細胞のホスホジエステラーゼ活性により細胞性サイ クリックＡＭＰを上昇させたものと思われる。 本発明に従う化合物は、多形核白血球（ＰＭＮ）によるスーパーオキシドの産 生を特異的に阻害する。それに加え、これらの化合物は、細菌のリポ多糖（ＬＰ Ｓ）、補体−オプソニン化ザイモザン（ＺｙｍＣ３ｂ）、およびＩＬ−１βを初 めとする多種多様の刺激に応答してヒト単球中におけるＴＮＦαの放出を阻害す る。記載される効果は恐らく、細胞性ｃＡＭＰの上昇により介在されており、そ してその細胞性ｃＡＭＰの上昇は恐らくｃＡＭＰの分解の原因となるＩＶ型ホス ホジエステラーゼの阻害に起因するのであろう。 従ってそれらの化合物を、急性および慢性の炎症過程の治療のための医薬品に 利用することができる。 本発明に従う化合物は好ましくは、急性および慢性炎症、ならびに自己免疫疾 患（例えば、肺気腫、肺胞炎、ショック肺）、全種類の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯ ＰＤ）、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、および気管支炎、嚢胞性繊維 症、好酸性肉芽腫、動脈硬化、関節症、胃腸管の炎症、心筋炎、骨吸収障害、再 灌流性創傷、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎、 全身性エリスマトーデス、 Ｉ型糖尿病、乾癬、過敏症様紫斑病、腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、他 の良性および悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレ ルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血症ショック、トキ シックショック症候群、宿主対移植片反応、同種異系移植片拒絶の治療および予 防、サイトカイン媒介性慢性組織変性、リューマチ性関節炎、関節炎、リューマ チ性脊椎炎および変形性関節症、ならびに冠状動脈機能不全症、筋肉痛、多発性 硬化症、マラリア、ＡＩＤＳ、カケクシーの治療、腫瘍増殖および組織への浸潤 、白血病、鬱病、記憶障害、ならびに急性脳卒中の予防に適する。本発明に従う 化合物は追加的には再酸素化の後の梗塞組織に対する障害を低減するのに適する 。この場合にはキサンチンオキシダーゼを阻害するためのアロプリノールの同時 投与が有利となる。スーパーオキシドジスムターゼとの組み合わせ両方も利用さ れる。検査の説明 １． ヒトＰＭＮの調製 血液を静脈穿刺により健常被検体から採取し、そして好中球をデキストラン沈 降および緩衝化させた培地中への再懸濁により精製した。 ２． スーパーオキシドラディカルアニオンのＦＭＬＰ刺激化産生の阻害。 好中球（２．５×１０⁵ｍｌ^-1）をチトクロームＣ（１．２ｍｇ／ｍｌ）と共 にマイクロタイタープレートのウエル内で混合した。本発明に従う化合物をジメ チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に添加した。化合物の濃度は２．５ｎＭ〜１０ μＭの範囲にわたり、ＤＭＳＯの濃度は全てのウエル中、０．１％ ｖ／ｖであ った。サイトカラシンｂ（５μｇ× ｍｌ^-1）の添加後にはプレートを５分間、３７℃でインキュベートした。その後 に４×１０^-8ＭのＦＭＬＰの添加により好中球を刺激し、そしてスーパーオキシ ド産生をチトクロームＣのスーパーオキシドジスムターゼ阻害性還元として、サ ーモマックス（Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ）マイクロタイタープレート用分光光度計内 でＯＤ₅₅₀をモニターすることにより測定した。初速はソフトマックス（Ｓｏｆ ｔｍａｘ）キネティックカルキュレーションプログラム（ｋｉｎｅｔｉｃ ｃａ ｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍｍｅ）を用いて算出した。ブランク用のウ エルは２００単位のスーパーオキシドジスムターゼを含んでいた。 スーパーオキシド産生の阻害は以下の要領で算出した： Ｒｘ＝本発明に従う化合物を含むウエルの速度。 Ｒｏ＝対照用ウエルの速度。 Ｒｂ＝スーパーオキシドジスムターゼを含むブランク用ウエル内の速度。 本発明に従う化合物は０．０７μＭ−１０μＭの範囲内のＩＣ₅₀値を有する。 ３． ＰＭＮサイクリックＡＭＰ濃度の測定 本発明に従う化合物を３．７×１０⁶のＰＭＮと共に５分間、３７℃でインキ ュベートしてから、４×１０^-8ＭのＦＭＬＰを添加した。６分後には、０．１ｍ Ｍ ＥＤＴＡを含む９６％ ｖ／ｖエタノール中の１％ ｖ／ｖの濃厚なＨＣｌ の添加により蛋白質を沈殿させた。遠心分離 後にエタノール性抽出物をＮ₂下で乾燥するまで蒸発させ、そして４ｍＭのＤＴ Ａを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４中に再懸濁させた。この抽出 物中のサイクリックＡＭＰ濃度は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ ａｌ ｐｌｃ．社により供給されたサイクリックＡＭＰ結合性蛋白質アッセイを 用いて決定した。サイクリックＡＭＰ濃度は、賦形剤含有性対照用インキュベー ション物のパーセンテージとして表示した。 化合物は、１μＭ化合物ではｃＡＭＰレベルを対照値の０〜４００％にまで上 昇させた。 ４． ＰＭＮホスホジエステラーゼのアッセイ このアッセイは、ＳｏｕｎｅｓｓおよびＳｃｏｔｔ（ＢｉｏｃｈｅｍＪ．２９ １、３８９−３９５、１９９３）により記載された要領を主としてヒトＰＭＮか らの粒子分画として実施した。粒子分画は、ホスホジエステラーゼ酵素に関する 分離した立体特異的部位（ｄｅｓｃｒｅｔｅ ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｉｔｅ）を表すためにそれらの著者により記載される要領でバナジン酸ナトリ ウム／グルタチオンで処理した。本発明に従う化合物は、０．００１μＭ〜１０ μＭの範囲にわたるＩＣ₅₀値を有した。 ５． ヒト血小板ホスホジエステラーゼのアッセイ このアッセイは、Ｓｃｈｍｉｄｔら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４２、１５３−１６２、１９９１）により記載される要領を主として実施し、 例外はホモジネートを先の要領で処理したことであった。本発明の化合物は１０ ０μＭを上回るＩＣ₅₀値を有していた。 ６． ラット脳膜内でのロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）結合部位への 結合アッセイ このアッセイはＳｃｈｎｅｉｄｅｒら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１ ２７、１０５−１１５、１９８６）により記載された要領を主として実施した。 本発明に従う化合物は０．０１〜１０μＭの範囲内にＩＣ₅₀値を有していた。 ７． ヒト単球の調製 血液は健常ドナーから採取した。単球は、密度遠心分離、およびその後の遠心 分離による水簸法（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｅｌｕｔｒｉａｔｉｏｎ）により 末梢血から単離した。 ８． エンドトキシンにより誘導されるＴＮＦ放出 単球（１×１０⁶ｍｌ^-1）をＬＰＳ（２μｇ ｍｌ^-1）で刺激し、そして様々 な濃度（１０^-4〜１０μｇ ｍｌ^-1）の化合物と共に同時インキュベートした。 化合物をＤＭＳＯ／培地（２％ ｖ／ｖ）中に溶解した。細胞を、グルタミン／ ＦＣＳを補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中、３７℃、５％ ＣＯ₂で湿潤化さ せた大気中でインキュベートした。１８〜２４時間後にはＴＮＦを、ヒトＴＮＦ 特異的ＥＬＩＳＡ（メジェニックス（ｍｅｄｇｅｎｉｘ））により上清中で決定 した。対照はいずれも化合物抜きの状態で、刺激化しなかった単球およびＬＰＳ 刺激した単球であった。実施例２、１３、および１６は、ヒト単球内におけるＬ ＰＳにより誘導されるＴＮＦ活性の阻害を誘導した（ＩＣ₅₀：１０^-3〜１μｇ ｍｌ^-1）。 ９． マウスにおけるエンドトキシン誘導性ショックによる致死率 Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（ｎ＝１０）をガラクトサミン（６００ｍｇ／ｋｇ）で感 作し、そしてショックおよび致死性をＬＰＳ（０．０１μｇ／ マウス）により誘発した。化合物をＬＰＳ投与前１時間目に静注投与した。対照 は、化合物なしでＬＰＳの攻撃誘発を生じさせたマウスであった。マウスはＬＰ Ｓ攻撃誘発後８〜２４時間目に死亡した。実施例１および９は、３〜３０ｍｇ／ ｋｇの投与量ではエンドトキシンにより媒介される死亡率を約７０％〜１００％ 減少させた。 ガラクトサミン／ＬＰＳにより媒介される死亡率は減少した。 １０． 好酸球増加症浸潤モデル 本発明の化合物を、感作させたモルモットに対し、抗原での攻撃誘発前−２０ 、−１、および＋６時間目に経口投与した。抗原による攻撃誘発後２４時間目に は肺を洗浄し、そして炎症性細胞を遠心分離により単離した。得られるペレット を溶解し、そしてその溶解物を、好酸球数についてのマーカーとして用いられる 好酸球パーオキシダーゼ活性についてアッセイした。処置を施した動物内の溶解 物中好酸球パーオキシダーゼを、賦形剤で処理した対照物と比較した。 １１． 気管支収縮モデル 気管支収縮は、機械呼吸を行わせているモルモットにおいて、０．００１％ ｗ／ｖ ロイコトリエンＤ４のエアロゾルを３０呼吸回数分投与することにより 誘発させた。気管支収縮は最大限にまで進行させることができた。本発明の化合 物を静注投与し、そして気管支収縮の減少を測定し、そして賦形剤で処理した対 照物と比較した。 これら新規活性化合物を既知の方法で通常の製剤、例えば錠剤、コーティング 錠、ピル剤、顆粒剤、エアロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、および水剤へ と、不活性で無毒性な薬剤学的に許容される賦形剤もしくは溶剤を用いて転換さ せることができる。これに関係し、この治療 学的に活性な化合物は各場合において、全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度 で存在する、すなわち示される用量範囲に達するに十分な量で存在するべきであ る。 これらの製剤は例えば、活性化合物を溶媒および／または賦形剤で、適切であ れば乳化剤および／または分散剤を用いて増量することにより調製され、この際 例えば水を稀釈剤として用いる場合には、適切であれば有機溶媒を補助溶剤とし て用いることができる。 投与は通常の方法、好ましくは経口投与もしくは非経口投与、特に経舌投与も しくは静脈内投与で実施される。 非経口投与の場合には、活性化合物の水剤を、適切な液体賦形剤を用いて利用 することができる。 一般的には静脈内投与については、有効な成果を達成するためには約０．００ １〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を投与 することが有利であり、そして経口投与については、この用量は約０．０１〜２ ５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）となることが実証さ れている。 これにもかかわらず、記載される量からの逸脱が、特に体重もしくは適用経路 の種類、医薬品に対する個体の動態、医薬品の製剤様式、および投与が行われる 時期もしくは間隔に依存して必要となってよい。従って場合によっては、記述の 最低量を下回る量で管理することで十分であってもよい一方で、別の事例では、 記載される上限量を上回らなければならないこともある。比較的大量の投与を行 う場合には、これらの量を、一日の内に投与される幾つかの個別の用量に分割す ることが推奨される。溶媒 Ｉ ガソリンエーテル：酢酸エチル １：１ ＩＩ ガソリンエーテル：酢酸エチル ５：１ ＩＩＩ ガソリンエーテル：酢酸エチル ５：２ ＩＶ 酢酸エチル Ｖ ジクロロメタン：メタノール ５：１ ＶＩ ジクロロメタン ＶＩＩ シクロヘキサン：酢酸エチル ３：１ ＶＩＩＩ ジクロロメタン：メタノール ５０：１ ＩＸ ジクロロメタン：メタノール ２０：１ Ｘ シクロヘキサン：酢酸エチル ２：１出発化合物 実施例Ｉ ３−アミノ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−メチル−７−ピリド フラン １．３４ｇ（１０ｍモル）の３−シアノ−６−メチルピリドン、４．１４ｇ（ ３０ｍモル）のＫ₂ＣＯ₃、および３．２１ｇ（１２ｍモル）のω−ブロム−２， ４−ジクロロアセトフェノンを５０ｍｌのアセトン中に懸濁した。４８時間の還 流の後にこれを濾過した。溶媒を留去し、そ して残渣を酢酸エチルから再結晶し、そして乾燥させた。 収率：０．７ｇ（２１．８％）、 融点：２３７℃。 実施例ＩＩ ２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ニコチンアルデヒド ８．４ｇ（０．０５モル）の２，６−ジメトキシ−ニコチンアルデヒドを７５ ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。０℃にて、塩化メチレン２００ｍｌ中の１モ ル等量溶液（１ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）としての（０．２モル）のＢＣ ｌ₃を添加し、そして室温で２０時間撹拌した。この混合物を氷／水中に注ぎい れ、中和し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。溶媒留去により５．７ｇ（７５％） の表題化合物が得られる。 実施例ＩＩＩ ２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ニコチノニトリル ５０ｍｌの葉酸中の、５．７ｇ（３７ｍモル）の実施例ＩＩＩ、３．１ｇ（４ ４ｍモル）の水酸化ヒドロキシルアミン、および５．１ｇ（７４ｍモル）の（ ）を還流下で１５時間撹拌した。冷ました後には、この混合物を３０ ｍｌの氷／水中に注ぎいれた。酢酸エチルでの抽出、溶媒の留去、およびエタノ ールでの再結晶により１．２（２２ ％）の表題化合物が得られた。 融点：２３２℃。 実施例ＩＶ （３−アミノ−６−メトキシ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−フロ（２，３−ｂ）− ピリジン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノール 実施例３から出発し、この表題化合物を実施例Ｉに類似の様式で製造した。 収率：９４％、 融点：２５９−６０℃。 実施例Ｖ （３−アミノ−６−ヒドロキシ−３ａ，７ａ−ジヒドローフロ（２，３−ｂ） ピリジン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノン １ｇ（３ｍモル）の実施例ＩＶを２５ｍｌのトルエン中に溶解した。２．８ｇ （２１ｍモル）のＡｌＣｌ₃を数回に分けて２５℃下で添加した。その後にこの 混合物を還流下で１時間撹拌した。冷ました後に、この混合物を氷上に注いだ。 酢酸エチルでの抽出、溶媒の留去、および酢酸エチルでの再結晶により０．７３ ｇ（７５．３％）の表題化合物が得られた。 融点＞３０５℃. 表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶに示される化合物は実施例Ｉに類似の様式で 製造される。表Ｉ： 表ＩＩ： 表ＩＩＩ： 表ＩＶ： 実施例ＸＸＸＩＩ ４，６−ジメトキシニコチノアルデヒド ０．６３ｇ（３．７２ｍモル）の２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ メチル−ピリジンを１５ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。１．３ｇ（１４． ９ｍモル）のＭｎＯ₂の添加後、この混合物を３時間還流した。冷ました後に、 この混合物を濾過した。溶媒の留去により０．４８ｇ（９６．７％）の表題化合 物（融点：９７〜８℃）を取得する。 実施例ＸＸＸＩＩＩ ６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ニコチンアルデヒド 実施例ＸＸＸＩＩから出発し、この表題化合物を実施例ＩＩに類似の様式で製 造した。 収率：４３％、Ｒ_f０．８３（ＩＸ）。 実施例ＸＸＸＩＶ ６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ニコチノニトリル 実施例ＸＸＸＩＩＩから出発し、この表題化合物を実施例ＩＩＩに類似の様式 で製造した。 収率：２６％、Ｒ_f＝０．１６（ＩＸ）。 ２，４−ジメチル−６−ヒドロキシ−ニコチノニトリル、 ２，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン、 は刊行物に従って製造した。 実施例ＸＸＸＶ ４−クロロ−６−ヒドロキシ−ピコリノニトリル 脱水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−オキ シド（３０％のＨ₂Ｏ₂および酢酸を用いて対応するピリジンから製造した）に対 してトリエチルアミン（８．３ｍｌ、６２．５ｍモル）およびシアン化トリメチ ルシリル（１１ｍｌ、８７．５ｍモル）を室温下での滴下により添加した。得ら れる混合物を１００〜１１０℃で８時間加熱した。室温にまで冷ました後に、溶 媒および非反応試薬を留去し、残渣を０．５時間、ヘキサメチルジシラザンと共 に還流した。これを再度減圧濃縮し、そしてこの粗精製生成物をカラムクロマト グラフィーにより精製して１．２５ｇ（３２％の収率）の所望される生成物を取 得した。 表Ｖに示される化合物は実施例Ｉに類似の様式で製造した。表Ｖ： 製造法の実施例 実施例１ ［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−メチル−７−ピリドフラン−３− イル］ユリア ０．３２１ｇ（１ｍモル）の実施例Ｉを酢酸エチル中に溶解し、そして０．１ ６３ｇ／０．１ｍｌ（１．１５ｍモル）のクロロスルホニルイソシアナートを添 加した。室温での２時間の撹拌の後、５ｍｌのＨＣｌを添加し、そして生成物が 沈殿物として形成されるまで撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、そしてこの沈降 物を濾過して取り出した。この化合物を水およびエタノールで洗浄し、そして乾 燥させた。 収率：０．２５ｇ（６８．９％） 融点：２１７℃。実施例２ ［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−３ａ，７ａ−ジヒド ロフロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル］−ユリア この表題化合物は、実施例Ｖから開始して実施例Ｉに類似の様式で製造した。 収率：８６％、 融点：２００℃。実施例３ ［６−アロイルオキシ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３ａ，７ａ−ジ ヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ユリア １．１ｇ（３ｍモル）の実施例２、０．４２ｇ（３．４５ｍモル）の３−ブロ モプロペン、および０．４１ｇ（３ｍモル）のＫ₂ＣＯ₃を３０ｍｌのアセトン中 に混合し、そして３時間還流した。冷ました後に、この混合物を２０ｍｌの水中 に注ぎいれた。酢酸エチルでの抽出、溶媒の留去、およびエタノールでの再結晶 により０．１２ｇ（９．８％）の表題化合物を取得した。 融点：２２２℃。 表１、２、３、４、５、および６に示される化合物は、実施例１に類似の様式で 製造され、例外は表３および６の中の＊を付記した化合物で、これらは実施例３ に類似の様式で製造される。表１： 表２： 表３： ＊ 実施例３３に類似の様式で製造された表４： 表５： ＊ この化合物は、実施例１から出発して、アセトン中のメチルイオダイド（ｍ ｅｔｈｙｌｉｏｄｉｄ）との還流下での反応により合成された。実施例２７ ［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−メトキシ−７−ピリドフラン−３ −イル］ユリアのリン酸（ｐｈｏｒｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）ジエチルエーテル ０．５ｇ（０．１４８ｍモル）の実施例ＩＶを、１０ｍｌの塩化メチレン、５ ｍｌのＴＨＦ、および４ｍｌのＤＭＦの混合物中に懸濁した。０℃で、１．３ｍ ｌ（８．８８ｍモル）のジエトキシホスフィニルイソシアナートを添加した。こ の反応物（ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を４８時間還流した。４０ｍｌの塩化メ チレンを添加し、そしてこの有機層を５％のＮａＨＣＯ₃−溶液で二度洗浄し、 乾燥させ、そして単離した。この沈降物をジエチルエーテルで洗浄し、そして更 にクロマトグラフィー（塩化メチレン／エタノール ４０／１）により精製した 。 収率：０．６２５ｇ（８１．８％） Ｒ_f＝０．４０（塩化メチレン／エタノール ４０：１）。表６： ＊ この化合物は実施例２から出発して、ＤＭＦ中の塩化スルホニルおよびＫ₂ ＣＯ₃との、８０℃、８時間、還流下での反応により合成した。表７： 方法Ａ：対応するアルキルハロゲン化化合物（ａｌｋｙｌｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ ）および出発物質としての実施例２を用いる実施例３３に類似の様式 方法Ｂ：実施例１に類似の方法表８：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 31/664 31/664 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ヘニング，ロルフ ドイツ連邦共和国デー―53343バハトベル ク・ジーベンゲビルクシユトラーセ14 (72)発明者 フグマン，ブルクハルト ドイツ連邦共和国デー―40878ラテインゲ ン・ドクトル―ケツセル―シユトラーセ３ (72)発明者 シユナイダー，シユテフアン ドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタ ール・パウル―エールリヒ―シユトラーセ ２ (72)発明者 シユペルツエル，ミヒヤエル ドイツ連邦共和国デー―42275ブツペルタ ール・ノルマネンシユトラーセ31 (72)発明者 スタートン，グラハム イギリス・ブレイメイドンヘツド エスエ ル62デイダブリユー・ウインザーロード 184 (72)発明者 フイツジエラルド，マリー イギリス・オツクスフオード オーエツク ス51キユービー・ヤーントン・キヤツシン トンロード・パターノスターコート２ (72)発明者 ブリツグス，バーバラ イギリス・サリー ケイテイ25テイダブリ ユー・キングストン―アポン―テームズ・ ラチメアロード24 (72)発明者 コンセプシヨン，アーネル 奈良県奈良市芝辻町３―６―27 シテイホ ームズ新大宮207

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ） ［式中、 Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは同一もしくは異なっており、そして窒素原子、もしくは式 −Ｃ−Ａ（ここで置換基Ｅ）Ｇ、Ｌ、もしくはＭの内の少なくとも一つは窒素原 子を表さなければならない）の基を表し、そして ここで、 Ａは、水素、各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア シルもしくはアルコキシカルボニル、または最高６までの炭素原子を有する直鎖 もしくは分岐鎖のアルキルを表し、これらの基は場合によっては、カルボキシル 、ハロゲン、ヒドロキシル、各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは 分岐鎖のアルコキシカルボニルもしくはアルコキシ、フェノキシ、ベンゾイルに よるか、または式−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃の基により置換されているか、 あるいはハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、または式−ＯＲ⁵、−Ｓ（Ｏ）_aＲ⁶、−（Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ Ｏ）_b−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、もしくは−ＮＨ −ＳＯ₂Ｒ¹³の基を表し、これらの式中、 Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は同一 もしくは異なっており、そして水 素、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル、ベンジル、またはＮ、Ｓ、およ びＯを含む群からの最高３までのヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは不 飽和の複素環を表し、この複素環にフェニル環が融合することができ、そしてこ れは場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロを含む群からの同一もしくは異 なる置換基によるか、または最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖 のアルキルにより置換されているか、あるいは 各々が最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもし くはアシルを表すか、あるいは フェニルを表し、これはニトロ、ハロゲン、カルボキシまたは直鎖もしくは 分岐鎖の最高６までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルを含む群からの同 一もしくは異なる置換基により場合によっては一置換〜二置換されており、 Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹¹は同一もしくは異なっており、そして 水素、または最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル を表すか、あるいは Ｒ⁷およびＲ⁸は窒素原子と一緒になって５〜６員の複素環を形成し、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹²の上記の意味を有し、そして後述のも のと同一もしくは異なっているか、あるいは Ｒ⁵はヒドロキシル保護基または最高６までの炭素原子を有する直鎖もしく は分岐鎖のアルコキシカルボニルを表すか、あるいは最高８までの炭素原子を有 する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、これは場合によってはカルボキシル 、ヒドロキシル、各々は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア シルまたはアルコキシカルボニルに より置換されているか、あるいはＮ、Ｓおよび／またはＯを含む群からの最高３ までのヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和複素環により置換されており、これ は場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロによるか、または最高６までの炭素 原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、 そして／またはアルキルは式−（ＣＯ）_c−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基により置換され ており、 ここで、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なっており、そしてＲ⁷およびＲ⁸の上記の 意味を有し、そして ｃは数０もしくは１を表すか、あるいは Ｒ⁵は式−ＳＯ₂−Ｒ¹⁶の基を表し、 Ｒ¹⁶はフェニル、トリフルオロメチルまたは最高４までの炭素原子を有する 直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、 ａは数０、１もしくは２を表し、 ｂは数０もしくは１を表し、 Ｒ¹³はＲ¹⁶の上記の意味を有し、そして後述のものと同一もしくは異なるか 、 あるいは、 ＥおよびＧはＣＨ−基を表し、そして ＬおよびＭが式−ＣＤおよびＣＤ’の残基を表し、 ここで、 ＤおよびＤ’は一緒にピリミジン環を形成し、 Ｒ¹は水素、最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアル キル、アミノ保護基または式−ＣＯ−Ｒ¹⁷の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁷はヒドロキシル、最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の アルコキシカルボニル、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル、ピリジル、 ピロリジニルまたは最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルを表し、これは場合によってはハロゲン、カルボキシルまたは最高６までの炭 素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルにより置換されてい るか、あるいは フェニルを表し、これは場合によってはヒドロキシル、カルボキシルまたは 各々は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシまたはア ルコキシカルボニルにより置換されており、 Ｔは、酸素もしくは硫黄原子を表し、 Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異なっており、そして水素、最高６までの炭素原子 を有するシクロアルキル、各々が最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分 岐鎖のアルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルケニルを表すか、あるいは ６〜１０の炭素原子を有するベンゾイルもしくはアリールを表し、これらは場合 によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、各々が最高６までの炭 素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボ ニルもしくはアシルを含む群からの同一もしくは異なる置換基により一置換〜三 置換されているか、あるいは 式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁸（ＯＲ¹⁹）の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁸とＲ¹⁹は同一もしくは異なっており、そして水素、または最高 ６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、あるいは、 Ｒ²およびＲ³は窒素原子と一緒になって、更に別のＯ原子を場合によっては有す る５〜７員の飽和複素環を形成し、 そして Ｒ⁴は６〜１０の炭素原子を有するアリールを表すか、あるいは ５〜７員の飽和もしくは不飽和な複素環を表し、そしてこの複素環はヘテロ原子 として最高４までの酸素、硫黄および／または窒素原子を含むことができ、そし てこの複素環には更に別のベンゼン環が融合することができ、そしてこの場合に は両方の環は場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１Ｈ−テトラ ゾリル、ピリジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメ チル、ジフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、各々が最高８までの炭素原子 を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアシル を含む群からの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは最高６までの炭素 原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルによって一置換〜三置換されており 、これは場合によってはカルボキシルまたは最高５までの炭素原子を有する直鎖 もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルによるか、あるいは式−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、− ＳＲ²²、ＳＯ₂Ｒ²³もしくは−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ²⁴の基により置換されており、 ここで、 Ｒ²⁰とＲ²¹はＲ⁷およびＲ⁸について先に示される意味を有するか、あるいは 、 Ｒ²⁰は水素を表し、 そして Ｒ²¹は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアシルを表し、 Ｒ²²は最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し 、 Ｒ²³およびＲ²⁴は同一もしくは異なり、そして最高６までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ベンジルもしくはフェニルを表し、これらは 場合によってはトリフルオロメチル、ハロゲン、または最高６までの炭素原子を 有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、 Ｑは酸素もしくは硫黄原子を表す］ の３−ユリア−ピリドフランおよび−ピリドチオフェン、 ならびにそれらの塩。 ２． 式中、 Ｅ，Ｇ，Ｌ、およびＭが同一もしくは異なり、そして窒素原子もしくは式−Ｃ− Ａの残基を表し、この式中これらの置換基Ｅ、Ｇ、Ｌ、もしくはＭの内の少なく とも一つは窒素原子を表さなければならず、そしてこの式中、 Ａは、水素、各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア シルまたはアルコキシカルボニル、または最高５までの炭素原子を有する直鎖も しくは分岐鎖のアルキルを表し、これは場合によっては塩素、臭素、ヒドロキシ ル、カルボキシル、各々が最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の アルコキシカルボニルもしくはアルコキシ、フェノキシ、ベンゾイルによるか、 あるいは式−Ｏ−ＣＯ−Ｃ Ｈ₃の基により置換されているか、 あるいはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは式−ＯＲ⁵ 、−Ｓ（Ｏ）_aＲ⁶、（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ）_b-ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、− ＳＯ₂−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくは−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹³の基を表し、 ここで、 Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は同一もしくは異なり、そして水素、シクロプロ ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チノリル（ｃｈｉｎｏｌｙｌ）、ピリ ジル、イミダゾリル、１，３−チアゾリル、もしくはチエニルを表し、これらは 場合によっては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロからなる群から の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは最高５までの炭素原子を有する 直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されているか、 各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アル ケニルもしくはアシルを表すか、あるいは フェニルを表し、これは場合によってはニトロ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、カルボキシルまたは最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のア ルコキシカルボニルを含む群からの同一もしくは異なる置換基により一置換〜二 置換されており、 Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹¹は同一もしくは異なり、そして水素または最高３までの 炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、あるいは、 Ｒ⁷およびＲ⁸と窒素原子とが一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニ ル環を形成し、 Ｒ⁵は、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹²の上記の意味を有し、そして後述のも のと同一もしくは異なるか、 あるいは、 Ｒ⁵は、ベンジル、アセチルもしくはテトラヒドロピラニル、または最高４ までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを表すか、 最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、これ は場合によってはカルボキシル、ヒドロキシル、各々が最高４までの炭素原子を 有する直鎖もしくは分岐鎖のアシル、オキシアリル、もしくはアルコキシカルボ ニル、フェノキシ、ベンゾイルによるか、あるいはピリジル、イミダゾリル、チ エニル、もしくはフリルにより置換され、これらは場合によってはフッ素、塩素 、臭素、シアノ、ニトロによるか、または最高４までの直鎖もしくは分岐鎖のア ルキルにより置換されており、 そして／またはアルキルは式−（ＣＯ）_c−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基により置換され ており、 ここで、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なり、そしてＲ⁷およびＲ⁸の上記の意味を 有し、 そして、 ｃは数０もしくは１を表すか、 あるいは、 Ｒ⁵は、式−ＳＯ₂Ｒ¹⁶の基を表し、 式中、 Ｒ¹⁶は、フェニル、トリフルオロメチルまたは最高３までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、 ａは、数０、１もしくは２を表し、 ｂは、数０もしくは１を表し、 Ｒ¹³は、Ｒ¹⁶の上記の意味を有し、そして後述のものと同一もしくは異なるか 、 あるいは ＥとＧとはＣＨ−基を表し、 そして ＬとＭとは式−ＣＤおよび−ＣＤ’の残基を表し、 この式中、 ＤとＤ’とは一緒になってピリジン環を形成し、 Ｒ¹は、水素、最高４の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、第三 級ブトキシカルボニルまたは式−ＣＯ−Ｒ¹⁷の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁷は、ヒドロキシル、最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖 のアルコキシカルボニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリ ジニルまたは最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表 し、これは場合によってはフッ素、塩素、臭素、カルボキシルまたは最高４まで の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルにより置換され ているか、あるいは フェニルを表し、これは場合によってはヒドロキシル、カルボキシルまたは 各々が最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシもしくは アルコキシカルボニルにより置換されており、 Ｔは、酸素もしくは硫黄原子を表し、 Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異なり、そして水素、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルまたは各々が最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分 岐鎖のアルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルケニルを表すか、あるいは 、 ベンゾイルもしくはフェニルを表し、これらは場合によってはフッ素、塩素、臭 素、ヨウ素、カルボキシル、シアノ、ニトロからなる群からの同一もしくは異な る置換基によるか、または各々最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐 鎖のアルキル、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルにより一置換〜三置換 されているか、あるいは 式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁸）（ＯＲ¹⁹）の基を表し、 ここで、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一もしくは異なり、そして最高４までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、 あるいは、 Ｒ²およびＲ³は窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルもしくはモ ルホリニル環を形成し、 そして、 Ｒ⁴はフェニルを表すか、あるいは、 ピリジル、ピリミジル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、イソチ アゾリル、ピラジニル、チアゾリルもしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルを表し、 この場合両方の環はヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、テトラゾリル、 ピリジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジ フルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、 各々最高６までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、アルコキ シカルボニルもしくはアシルを含む群からの同一もしくは異なる置換基によるか 、あるいは最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより 場合によっては一置換〜三置換されており、これは場合によっては、カルボキシ ル、または最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルカルボ ニルにより置換されており、そして Ｑは酸素もしくは硫黄原子を表す、 請求の範囲１に記載の３−ウレイド−ピリドフランおよび−ピリドチオフェン、 ならびにそれらの塩である。 ３． 式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、およびＭは同一もしくは異なっており、そして窒素原子もしくは式 −Ｃ−Ａの残基を表し、この式中、置換基Ｅ、Ｇ、ＬもしくはＭの内の少なくと も一つは窒素原子を表さなければならず、そして式中、 Ａは水素、アセチル 、最高４までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシもしくはアル コキシカルボニル、最高５までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルを表し、これは場合によっては臭素によってか、もしくは式Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃ の基、メトキシ、もしくはヒドロキシルにより置換されるか、 あるいは、 フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリ フルオロメチルまたは式−ＯＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｏ−Ｃ Ｈ₂−ＣＯ−ピロリジン、−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピロリジ ン、−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピペリジン、−Ｏ−（ＣＨ₂）₄−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃も しくは−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃の基を表すか、 あるいは、 ＥおよびＧはＣＨ−基を表し、 そして ＬおよびＭは式−ＣＤおよび−ＣＤ’の残基を表し、 この式中、 ＤおよびＤ’は一緒になってピリジン環を形成し、 Ｒ¹は水素、または最高３までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルを表し、 Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表し、 Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異なり、そして水素、最高５までの炭素原子を有す る直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表すか、あるいは、 ベンゾイルもしくはフェニルを表すか、あるいは、 式−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の基を表し、 そして、 Ｒ⁴はフェニルを表すか、あるいは ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリ ルもしくはピラジニルを表し、これらは場合によっては同一もしくは異なるピリ ジル、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノに よってか、あるいは最高３までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ルにより最高二置換までされ、これは場合によってはカルボキシル、または最高 ３までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルにより置 換されており、 そして Ｑは酸素もしくは硫黄原子を表す、 請求の範囲１に記載の３−ウレイド−ピリドフランおよび−ピリドチオフェン、 ならびにそれらの塩である。 ４． 式中、 Ｒ¹およびＲ²は水素を表し、 Ｒ⁴はフェニル、ピリジルもしくはチエニルを表し、これらは場合によっては塩 素、臭素、フッ素、ニトロ、メトキシ、または最高３までの炭素原子を有する直 鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されている、請求の範囲１に記載の３− ウレイド−ピリドフランおよび−ピリドチオフェン。 ５． 医薬品としての請求の範囲１〜４に記載の３−ウレイド−ピリドフラン および−ピリドチオフェン。 ６． 一般式（ＩＩ） ［式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ¹、およびＲ⁴は上記の意味を有する］ の化合物を、一般式（ＩＩＩ） Ｒ²⁵−Ｎ＝Ｃ＝Ｔ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｔは上記の意味を有し、 そして Ｒ²⁵はＲ²およびＲ³の上記の意味を有する］ の化合物と、 不活性溶媒中、適切である場合には塩基の存在下および／または補助剤の存在下 で反応させること、 そしてＲ²／Ｒ³＝ＨおよびＴ＝Ｏの場合には、 一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩａ） Ｖ−ＳＯ₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＩＩａ） ［式中、 Ｖは水素、好ましくは塩素を表す］ の化合物と反応させ、 そしてＲ²／Ｒ³＝ＨおよびＴ＝Ｓの場合には、 一般式（ＩＩ）の化合物をＮＨ₄ＳＣＮと反応させ、 そしてＲ¹、Ｒ²、および／またはＲ³≠Ｈの場合には、アミノ基を場合によって は通常の方法により誘導化し、 そしてＡ＝Ｏ−ＳＯ₂Ｒ¹⁶の場合には、対応するヒドロキシル化合物をＫ₂ＣＯ₃ の存在下で塩化スルホニル誘導体と反応させることを特徴とする、 請求の範囲１〜４に記載の３−ウレイド−ピリドフランおよび−ピリドチオフェ ンの調製のための方法。 ７． 請求の範囲１〜４に記載の３−ウレイド−ピリドフランおよび−ピリド チオフェン、ならびに薬剤学的に許容される稀釈剤を含む組成物。 ８． 急性および慢性の炎症過程の治療のための、請求の範囲７に記 載の組成物。 ９． 医薬品の調製のための、請求の範囲１〜４に記載の３−ウレイド−ピリ ドフランおよび−ピリドチオフェンの使用。 １０． 急性および慢性の炎症過程の治療のための医薬品の調製のための、請求 の範囲９に記載の使用。