JP2007509123A - キナーゼ阻害剤としてのチエノ−ピリジノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル部分により３位で置換されている一連のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン誘導体は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤であるので、医薬品で、例えば免疫又は炎症性疾患を治療及び／又は予防する際に使用することができる。

Description

本発明は、一連の置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン誘導体、それらを含有する組成物、それらを調製する方法及び医薬品中でのその使用に関する。
免疫及び炎症応答は、様々な細胞型を、細胞間接触（例えば、その受容体とのインテグリン相互作用）と細胞間シグナル伝達分子との両方を介して生じる様々な相互作用の制御及び協調に巻き込む。数多くの様々なシグナル伝達分子が関連しており、これらには、サイトカイン、リンパ球、ケモカイン及び成長因子が含まれる。
タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ及びホスホリパーゼを含む細胞間シグナル伝達メカニズムにより、細胞は、このような細胞間シグナル伝達分子に応答する。５つの群のタンパク質キナーゼが存在し、そのうちの主なものは、チロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼである［Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，「酵素学の方法（タンパク質キナーゼの分類）（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」，ｐ．３，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．ａｎｄ Ｓｅｆｔｏｎ，Ｂ．Ｍ．ｅｄｓ．，ｖｏｌ．２００，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９１］
セリン／トレオニンキナーゼの１サブクラスは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼであり、これには、活性化ループの配列及びサイズにおいて異なる少なくとも３種のファミリーが存在する［Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「薬化学の進展（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，ｐｐ．１−６０，Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ Ｏｘｆｏｒｄ，Ａ．Ｗ．ｅｄｓ．，ｖｏｌ．３８，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１］：細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）；ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ又はストレス活性化キナーゼ（ＪＮＫ又はＳＡＰキナーゼ）；及びトレオニン−グリシン−チロシン（ＴＧＹ）活性化モチーフを有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ。ＪＮＫとｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）は両方とも、これらに限られないが、前炎症サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）、紫外線、内毒素並びに化学的又は浸透圧衝撃を含むストレス刺激により主に活性化される。
ｐ３８ＭＡＰＫの４種のアイソホームが記載されている（ｐ３８α／β／γ／δ）。ヒトｐ３８α酵素は初め、サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）のターゲットとして同定され、発見された２種のアイソザイムは当初、ＣＳＡＩＤ結合タンパク質−１及び−２（それぞれＣＳＢＰ−１及びＣＳＢＰ−２）と称された［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９４，３７２，７３９−４６］ＣＳＢＰ−２は現在では広く、ｐ３８αと称されており、マウスとヒトとの両方で保存されている２個のエキソンの差異的スプライシングの結果として、２５個のアミノ酸の内部配列において、ＣＳＢＰ−１とは異なる［ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９９５，２９，３０１−２］ＣＳＢＰ−１及びｐ３８αは広汎に発現され、組織分布、活性プロファイル、基質優先性又はＣＳＡＩＤ結合に関して、２種のアイソホーム間で違いはない。第２のアイソホームは、ｐ３８βであり、これは、ｐ３８αと７０％の同一性を有する。ｐ３８β２と称されるｐ３８βの第２の形態も知られており、この２種のうち、こちらが、主な形態であると考えられる。ｐ３８α及びｐ３８β２は、多くの様々な組織で発現される。しかしながら、単球及びマクロファージでは、ｐ３８αが優勢なキナーゼ活性である［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．，ｉｂｉｄ；Ｊｉｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２７１，１０５３１−３４；Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９９９，１６２，４２４６−５２］ｐ３８γ及びｐ３８δ（それぞれＳＡＰキナーゼ−３及びＳＡＰキナーゼ−４とも称される）はそれぞれ、ｐ３８αに対して〜６３％及び〜６１％の相同性を有する。ｐ３８γは、骨格筋で主に発現される一方で、ｐ３８δは、睾丸、膵臓、前立腺、小腸及び一定の内分泌組織で見いだされる。
ｐ３８ＭＡＰＫの相同体及びスプライス変異体は全て、Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ（ＴＧＹ）モチーフを含む１２個のアミノ酸活性ループを含有する。ｐ３８ＭＡＰＫを活性化するためには、二重特異性アップストリームキナーゼにより、ＴＧＹモチーフ中のＴｈｒ−１８０及びＴｙｒ−１８２の両方が二重リン酸化されることが必要であり、それにより、これらの酵素の特異的活性に＞１０００倍の上昇が生じる［Ｄｏｚａ，Ｙ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６４，７０９５−８０１２］ＭＫＫ６により、及び一定の条件下では関連酵素ＭＫＫ３により、この二重リン酸化は行われる［Ｅｎｓｌｅｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，１７４１−４８］ＭＫＫ３及びＭＫＫ６は、ＭＡＰＫＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）と称される酵素のファミリーに属し、したがってこれらは、ＭＡＰ３Ｋとしても知られているＭＡＰＫＫＫ（マイトジェン活性化キナーゼキナーゼキナーゼ）により活性化される。
数種のＭＡＰ３Ｋが同定されており、これらは、環境ストレス、炎症サイトカイン及び他の因子を含む幅広い様々な刺激により活性化される。ＭＡＰＫＫのアップストリームアクチベーターとして同定される酵素のうちの数種は、ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１（ＭＡＰ又はＥＲＫキナーゼキナーゼ／ＭＡＰ３キナーゼ）、ＡＳＫ１（アポトーシス刺激キナーゼ）及びＴＡＫ１（ＴＧＦ−β−活性化キナーゼ−１）である。ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１は、環境刺激に応答して誘発され、場合によって、ｐ３８活性化をもたらす数種のＧＡＤＤ−４５−様遺伝子により活性されると考えられている［Ｔａｋｅｋａｗａ，Ｍ．ａｎｄ Ｓａｉｔｏ，Ｈ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，５２１−３０］ＴＡＫ１は、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）に応答してＭＫＫ６を活性化することが判明している。ｐ３８ＭＡＰＫのＴＮＦ刺激活性化は、ＴＲＡＦ２（ＴＮＦ受容体関連因子）及びＦａｓアダプタータンパク質、Ｄａｘｘの導入により媒介されると考えられ、これにより、ＡＳＫ１、続いてｐ３８ＭＡＰＫの活性化が生じる。
ｐ３８のいくつかの基質が同定されており、他のキナーゼ［例えば、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ２／３／５（ＭＡＰＫＡＰ２／３／５）、ｐ３８ＭＡＰＫ調節／活性化タンパク質キナーゼ（ＰＲＡＫ）、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ１／２（ＭＮＫ１／２）、マイトジェン−及びストレス活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＳＫ１／ＲＬＰＫ）及びリボソームＳ６キナーゼＢ（ＲＳＫ−Ｂ）］；転写因子［例えば、活性化転写因子２／６（ＡＴＦ２／６）、単球エンハンサー因子−２Ａ／Ｃ（ＭＥＦ２Ａ／Ｃ）、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、Ｅｌｋ１及びＳａｐ−１ａ１］；及び他の基質［例えば、ｃＰＬＡ２、ｐ４７ｐｈｏｘ］が含まれる。
環境ストレスに応じて、ｐ３８ＭＡＰＫにより、ＭＡＰＫＡＰ Ｋ２は活性化される。ＭＡＰＫＡＰ Ｋ２を欠失しているように操作されたマウスは、リポ多糖類（ＬＰＳ）に応答してＴＮＦを産生することはない。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＦＮ−ｇ及びＩＬ−１０などの数種の他のサイトカインの産生も部分的に阻害される［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９９，１，９４−７］さらに、ｐ３８αゼロマウスからの胚幹細胞からのＭＡＰＫＡＰ Ｋ２は、ストレスに応答して活性化されず、これらの細胞は、ＩＬ−１に応答してＩＬ−６を産生しなかった［Ａｌｌｅｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０００，１９１，８５９−６９］これらの結果は、ＭＡＰＫＡＰ Ｋ２は、ＴＮＦ及びＩＬ−１産生に必須なだけでなく、サイトカインにより誘発されるシグナル伝達にも必須であることを示している。加えて、ＭＡＰＫＡＰ Ｋ２／３は、細胞骨格再編成に関与する熱ショックタンパク質ＨＳＰ２５及びＨＳＰ２７をリン酸化して、調節する。
低いμＭ範囲の濃度で、ヒト単球内でＩＬ−１及びＴＮＦ合成を阻害し［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．，１９８８，１０，８３５］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に治療抵抗性を示す動物モデルで活性を示す［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９３，６９６，１４９］ｐ３８ＭＡＰＫのいくつかの小分子阻害剤が報告されている。加えて、これらの小分子阻害剤は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含む幅広い前炎症タンパク質の合成を低下させることが知られている。サイトソルＰＬＡ２のＴＮＦ−誘発リン酸化及び活性化、内皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現並びにコラゲナーゼ及びストロメライシンのＩＬ−１刺激合成も、ｐ３８ＭＡＰＫの小分子阻害剤により阻害される［Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９７，７，３５３−６１］
単球及びマクロファージを含む様々な細胞が、ＴＮＦ及びＩＬ−１を産生する。過剰か、無秩序なＴＮＦ産生は、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、毒素ショック症候群、内毒素ショック、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性セプシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶、成人型呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、大脳マラリア、瘢痕組織形成、ケロイド形成、インフルエンザなどの感染による熱及び筋肉痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の後の悪液質、感染又は悪性疾患による悪液質、ＡＩＤＳ又はＡＩＤＳ関連症候群を含む多くの疾患状態に関与している。
過剰か、無秩序なＩＬ−１産生は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、外傷性関節炎、風疹性関節症、急性滑膜炎、乾癬性関節炎、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、毒素ショック症候群、結核、アテローム硬化症、筋肉変性並びに内毒素又は炎症性腸疾患により誘発される炎症反応などの他の急性又は慢性炎症性疾患に関与している。加えて、ＩＬ−１は、糖尿病及び膵臓Ｂ細胞破壊に関連している［Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９８５，５，２８７−９７；Ｍａｎｄｒｕｐ−Ｐｏｕｌｓｅｎ，Ｔ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００１，５０，５５８−５６３］
ＩＬ−８は、内皮細胞、単核細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトを含む様々な細胞型により産生される走化因子である。ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＬＰＳは全て、内皮細胞によるＩＬ−８の産生を誘発する。ｉｎ ｖｉｔｒｏでＩＬ−８は、好中球、Ｔリンパ球及び好塩基球のための化学誘因物質であることを含む、多くの機能を有することが判明している。ＩＬ−８は、好中球でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させ、その際、好中球と血管内皮細胞との接着の増大に寄与しうる新規タンパク質合成を伴わないことも判明している。多くの疾患は、大量の好中球浸潤により特徴づけられる。好中球からのリソソーム酵素放出及び呼吸バーストと同様に、好塩基球からのヒスタミン放出（アトピー性及び正常な個人の両方で）は、ＩＬ−８により誘発される。
他の白血球由来サイトカインと共に、重要かつ決定的な炎症性メディエーターとしてのＩＬ−１及びＴＮＦの重要な役割は、文献にて詳述されている。これらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを制御、緩和又は低減する際に有用であると判明しているか、そのように期待されている。
シグナル伝達分子が媒介する細胞外から細胞内へのシグナル伝達のカスケード及びＩＬ−１、ＴＮＦ及びＩＬ−８産生だけでなく、他の前炎症タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ及びストロメライシン）の合成及び／又は作用へのその影響においてｐ３８ＭＡＰＫが占める中心的な位置により、これは、小分子阻害剤により阻害するための魅力的なターゲットであり、このような阻害は、免疫系の過剰及び破壊的活性を調節するためのかなり有効なメカニズムであろうことが期待される。このような期待は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤に関して記載された強力かつ多様な抗炎症活性により支持されている［Ａｄａｍｓ，ｉｂｉｄ；Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，１４５３−６１；Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．，１９９６，７，３２３−２９］
ＷＯ２００４／０１４９２０号明細書として２００４年２月１９日に公開された同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０３５０１号明細書は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの強力で選択的な阻害剤であるといわれ、したがって免疫又は炎症性疾患を予防及び治療する際に使用することができる一連の５〜６縮合環二環式ヘテロ元素化合物を記載している。
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、特に、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２並びにそのスプライス変異体の強力で選択的な阻害剤である一群の化合物を提供する。したがって本発明による化合物は、医薬品において、例えば、免疫又は炎症性疾患を予防及び治療する際に使用することができる。
加えて、本発明による化合物は、新規の生体試験を開発する際及び新規の薬物を探索する際に使用される薬理学的標準として使用することができる。したがって、本発明による化合物は、ヒトｐ３８ＭＡＰＫ酵素に結合しうる化合物を検出するためのアッセイで放射リガンドとして使用することもできる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
Figure 2007509123
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯＲａ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒａ又は−ＮＲｄＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒａを表し、
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ若しくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル［アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し、
Ｒｃは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、
Ｒｂ及びＲｃはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピロリジン−１−イル［ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピペリジン−１−イル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）又はモルホリン−４−イルを表し、
Ｒｄは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す］
また、本発明は、式中、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ若しくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｂ／Ｒｃ及びＲｄは、前記に定義の通りである、
前記で示された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
さらに本発明は、前記で示された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｂ／Ｒｃ及びＲｄは、前記に定義の通りである。
本発明はさらに、前記で示された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯＲａ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒａ又は−ＮＲｄＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒａを表し；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｂ／Ｒｃ及びＲｄは、前記に定義の通りである。
前記で定義された式（Ｉ）の化合物は一般に、ＷＯ２００４／０１４９２０号明細書として２００４年２月１９日に公開された同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０３５０１号明細書の範囲内に包含される。しかしながら、前記の式（Ｉ）により表される正確に定義された一連のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン誘導体の具体的な開示は、その出願には存在しない。
前記の式（Ｉ）の化合物中の基Ｒ１及びＲ３は、非置換でもよいし、１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。通常、Ｒ１及び／又はＲ３は、非置換であるか、１個又は２個の置換基で置換されている。Ｒ１及び／又はＲ３での可能な置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニル及びＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルが含まれる。Ｒ１及び／又はＲ３での適切な置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アミノカルボニル及びＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルが含まれる。Ｒ１及び／又はＲ３での代表的な置換基には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノが含まれる。Ｒ１及び／又はＲ３での特別な置換基には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。Ｒ１及び／又はＲ３での実例的な置換基には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。Ｒ１及び／又はＲ３での通常の置換基には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが含まれる。Ｒ１及び／又はＲ３での詳細な置換基には、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが含まれる。
医薬品において使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬的に許容できる塩である。しかしながら、他の塩を、本発明による化合物又はその医薬的に許容できる塩を調製する際に使用することもできる。本発明の化合物の適切な医薬的に許容できる塩には、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの医薬的に許容できる酸の溶液とを混合することにより例えば生じさせることができる酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が、酸性成分、例えば、カルボキシを担持している場合には、その適切な医薬的に許容できる塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと生じる塩、例えば、４級アンモニウム塩が含まれうる。
本発明は、その範囲内に、前記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を包含する。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化溶媒；メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール溶媒；ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒；若しくは酢酸エチルなどのエステル溶媒と生じうる。若しくは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水と生じることもあり、この場合、これらは、水和物である。
本発明による化合物に存在しうる適切なアルキル基には、直鎖及び分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が含まれる。通常の例には、メチル及びエチル基並びに直鎖又は分枝鎖プロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。特別なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチルプロピルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」などの誘導体表現は、それに応じて解釈される。
適切なアルケニル基には、直鎖及び分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基が含まれる。通常の例には、ビニル、アリル及びジメチルアリル基が含まれる。
適切なシクロアルキル基には、３から７個の炭素原子を含有する基が含まれる。特別なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
典型的な（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル基は、シクロプロピルメチルである。
特別なアリール基には、フェニル及びナフチル、特にフェニルが含まれる。
適切なＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基が含まれる。
適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル基が含まれる。
本願明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、特に、フルオロ又はクロロを包含するものとする。
したがって、式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、これらは、鏡像異性体として存在しうる。本発明の化合物が２個又はそれ以上の不斉中心を有する場合、これらはさらに、ジアステレオ異性体として存在しうる。本発明は、このような鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにラセミ化合物を含むあらゆる比率でのこれらの混合物の全てに及ぶことを理解されたい。式（Ｉ）及び後記に示されている式は、他に記載及び図示のない限り、個々の立体異性体及びその可能な混合物の全てを表すものとする。加えて、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在しうる。式（Ｉ）及び後記の式は、他に記載及び図示のない限り、個々の互変異性体及びその可能な混合物の全てを表すものとする。
適切には、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル又はアリールを表し、いずれの基も、１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル基、特にシクロプロピルメチルを表している。
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基、特に、非置換、モノ置換又はジ置換のフェニル、殊に、非置換又はモノ置換のフェニルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、非置換のフェニルを表す。この実施形態の他の態様では、Ｒ１は、モノ置換フェニルを表す。この実施形態の他の態様では、Ｒ１は、ジ置換フェニルを表す。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジニル基、特に、非置換、モノ置換又はジ置換のピリジニル、典型的には、非置換又はモノ置換のピリジニル、殊に、非置換のピリジニルを表す（例えば、ピリジン−３−イル）。
基Ｒ１での典型的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、ホルミル及びメトキシカルボニルが含まれる。
基Ｒ１での適切な置換基の例には、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル及びメトキシカルボニルが含まれる。
Ｒ１での置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、特に、フルオロ、クロロ、メチル又はジメチルアミノが含まれる。Ｒ１での特別な置換基には、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキル、典型的には、フルオロ、クロロ又はメチル、特にクロロ又はメチルが含まれる。Ｒ１での特別な置換基には、ハロゲン、典型的には、フルオロ又はクロロ、特にクロロが含まれる。Ｒ１での特定の置換基には、フルオロが含まれる。Ｒ１での他の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチルである。Ｒ１での他の置換基は、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、特にジメチルアミノである。
Ｒ１の適切なものには、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル（特に、２−フルオロフェニル又は４−フルオロフェニル）、クロロフェニル（特に、２−クロロフェニル）、ジフルオロフェニル（特に２，６−ジフルオロフェニル）、メチルフェニル（特に４−メチルフェニル）、ピリジニル（特にピリジン−３−イル）及びジメチルアミノ−ピリジニル［特に、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］が含まれる。Ｒ１の典型的なものには、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル（特に２−フルオロフェニル）、クロロフェニル（特に２−クロロフェニル）、メチルフェニル（特に、４−メチルフェニル）、ピリジニル（特に、ピリジン−３−イル）及びジメチルアミノ−ピリジニル［特に、６−（ジメチルアミノ）−ピリジン−３−イル］が含まれる。Ｒ１の代表的なものには、シクロプロピルメチル、フェニル、クロロフェニル（特に、２−クロロフェニル）、メチルフェニル（特に、４−メチルフェニル）及びピリジニル（特に、ピリジン−３−イル）が含まれる。Ｒ１の例となるものには、シクロプロピルメチル、フェニル、クロロフェニル（特に、２−クロロフェニル）及びメチルフェニル（特に、４−メチルフェニル）が含まれる。Ｒ１の詳細なものには、シクロプロピルメチル、フェニル及びクロロフェニル（特に、２−クロロフェニル）が含まれる。
Ｒ１の特別なものは、フェニルである。Ｒ１の他の特別なものは、２，６−ジフルオロフェニルである。
適切には、Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを表す。
一実施形態では、Ｒａは、水素を表す。他の実施形態では、Ｒａは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す。他の実施形態では、Ｒａは、アミノで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、アミノメチル、１−アミノエチル又は２−アミノエチルを表す。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチルアミノメチルを表す。他の実施形態では、Ｒａは、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、ジメチルアミノメチルを表す。他の実施形態では、Ｒａは、非置換のＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、特にピロリジニル（特に、ピロリジン−２−イル）又はピペリジニル（特に、ピペリジン−４−イル）を表す。他の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、特に、メチルピロリジニル（特に、１−メチルピロリジン−２−イル）、メチルピペリジニル（特に、１−メチルピペリジン−４−イル）又はエチルピペリジニル（特に、１−エチルピペリジン−４−イル）を表す。Ｒａの選択されるものには、水素、メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピロリジニル（特に、ピロリジン−２−イル）、メチルピロリジニル（特に、１−メチルピロリジン−２−イル）、ピペリジニル（特に、ピペリジン−４−イル）、メチルピペリジニル（特に、１−メチルピペリジン−４−イル）及びエチルピペリジニル（特に、１−エチルピペリジン−４−イル）が含まれる。Ｒａの典型的なものには、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピペリジニル（特に、ピペリジン−４−イル）、メチルピペリジニル（特に、１−メチルピペリジン−４−イル）及びエチルピペリジニル（特に、１−エチルピペリジン−４−イル）が含まれる。Ｒａの適切なものには、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピペリジニル（特に、ピペリジン−４−イル）及びメチルピペリジニル（特に、１−メチルピペリジン−４−イル）が含まれる。Ｒａの個々のものには、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びピペリジニル（特に、ピペリジン−４−イル）が含まれる。
代表的な実施形態では、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（アミノで置換されていてもよい）又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表す。例示の実施形態では、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表す。典型的には、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表す。適切には、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表す。
一実施形態では、Ｒｂは、水素を表す。他の実施形態は、Ｒｂは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、特にメチルを表す。他の実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イルを表す。もう１つの実施形態では、Ｒｂは、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、特に、２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）−プロピルを表す。さらに他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル、特にピロリジニル又はピペリジニル）で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、特にアゼチジニルメチル（特に、アゼチジン−３−イルメチル）、ピロリジニルエチル［特に、２−（ピロリジン−１−イル）エチル］又はピペリジニルエチル［特に２−（ピペリジン−１−イル）エチル］を表す。さらに他の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、特にアリルを表す。他の一実施形態では、Ｒｂは、アミノで置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、特にトランス−４−アミノシクロヘキシルを表す。付加的な実施形態では、Ｒｂは、非置換か、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル又はイソプロピル、特にメチル又はエチル）で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを表す。
Ｒｂに適したものには、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）−プロピル、アゼチジニルメチル（特に、アゼチジン−３−イルメチル）、ピロリジニルエチル［特に、２−（ピロリジン−１−イル）エチル］、ピペリジニルエチル［特に２−（ピペリジン−１−イル）エチル］、アリル、アミノシクロヘキシル（特にトランス−４−アミノシクロヘキシル）、アゼチジニル（特にアゼチジン−３−イル）、メチルアゼチジニル（特に１−メチルアゼチジン−３−イル）、エチルアゼチジニル（特に１−エチルアゼチジン−３−イル）、イソプロピルアゼチジニル（特に１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−３−イル）、メチルピロリジニル（特に１−メチルピロリジン−３−イル）、エチルピロリジニル（特に１−エチルピロリジン−３−イル）、イソプロピルピロリジニル（特に１−イソプロピルピロリジン−３−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イル、特にピペリジン−３−イル）、メチルピペリジニル（例えば、１−メチルピペリジン−３−イル又は１−メチルピペリジン−４−イル、特に１−メチルピペリジン−４−イル）、エチルピペリジニル（特に１−エチルピペリジン−４−イル）及びイソプロピルピペリジニル（特に１−イソプロピルピペリジン−４−イル）が含まれる。
Ｒｂとしては詳しくは、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）−プロピル、アゼチジニルメチル（特にアゼチジン−３−イルメチル）、ピロリジニルエチル［特に２−（ピロリジン−１−イル）エチル］、ピペリジニルエチル［特に２−（ピペリジン−１−イル）エチル］、アリル、アゼチジニル（特にアゼチジン−３−イル）、メチルアゼチジニル（特に１−メチルアゼチジン−３−イル）、エチルアゼチジニル（特に１−エチルアゼチジン−３−イル）、イソプロピルアゼチジニル（特に１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−３−イル）、メチルピロリジニル（特に１−メチルピロリジン−３−イル）、エチルピロリジニル（特に１−エチルピロリジン−３−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イル、特にピペリジン−３−イル）及びメチルピペリジニル（特に１−メチルピペリジン−３−イル又は１−メチルピペリジン−４−イル）が含まれる。Ｒｂの実例には、水素、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、ピペリジニルエチル［特に、２−（ピペリジン−１−イル）エチル］、ピロリジニルエチル［特に、２−（ピロリジン−１−イル）エチル］、アリル、アゼチジニル（特にアゼチジン−３−イル）、メチルアゼチジニル（特に１−メチルアゼチジン−３−イル）、エチルピロリジニル（特に１−エチルピロリジン−３−イル）及びピペリジニル（特にピペリジン−３−イル）が含まれる。Ｒｂの適切なものには、水素、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、ピペリジニルエチル［特に、２−（ピペリジン−１−イル）エチル］、アリル及びエチルピロリジニル（特に１−エチルピロリジン−３−イル）が含まれる。Ｒｂの典型的なものには、水素、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、アリル及びエチルピロリジニル（特に１−エチルピロリジン−３−イル）が含まれる。
特定の一実施形態では、Ｒｂは、１−メチルアゼチジン−３−イルを表す。他の特定の実施形態では、Ｒｂは、１−メチルピペリジン−４−イルを表す。
一実施形態では、Ｒｃは、水素を表す。他の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチルを表す。Ｒｃの適切なものには、水素及びメチルが含まれる。
若しくは、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル［アミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピロリジン−１−イル［ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピペリジン−１−イル（アミノで置換されていてもよい）、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）又はモルホリン−４−イルを表すことが理想的である。若しくは、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル（ヒドロキシ又はヒドロキシメチルで置換されていてもよい）、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）又はモルホリン−４−イルを典型的には表す。同様に、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル（ヒドロキシメチルで置換されていてもよい）、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）又はモルホリン−４−イルを適切には表す。
詳細な実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル（特に３−アミノアゼチジン−１−イル）、ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イル［特に３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］、ピロリジン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル（特に３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル［特に２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］、アミノピロリジン−１−イル（特に３−アミノピロリジン−１−イル）、イソプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル［特に３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］、ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル［特に３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］、ピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル（特に４−アミノピペリジン−１−イル）、メチル−ピペラジン−１−イル（特に４−メチルピペラジン−１−イル）又はモルホリン−４−イルを表す。典型的な実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル（特に３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル［特に２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］、ピペリジン−１−イル、メチル−ピペラジン−１−イル（特に４−メチルピペラジン−１−イル）又はモルホリン−４−イルを表す。他の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル（特に２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）、ピペリジン−１−イル、メチル−ピペラジン−１−イル（特に４−メチルピペラジン−１−イル）又はモルホリン−４−イルを表す。
一実施形態では、Ｒｄは、水素を表す。他の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチルを表す。通常、Ｒｄは、水素である。
Ｒ２の適切なものには、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、（アゼチジン−３−イル）メチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ、アゼチジン−３−イルアミノ、１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ、１−エチルアゼチジン−３−イルアミノ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、１−メチルピロリジン−３−イルアミノ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、１−メチルピペリジン−３−イルアミノ、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、１−エチルピペリジン−４−イルアミノ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ、（メチルアミノ）メチルカルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）メチルカルボニルアミノ、（１−アミノエチル）カルボニルアミノ、（２−アミノエチル）カルボニルアミノ、ピロリジン−２−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ、ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニルアミノ、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニルアミノ、（ピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、（１−エチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ及びメタンスルホニルヒドラジニルカルボニルアミノが含まれる。
Ｒ２の選択されるものには、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、（アゼチジン−３−イル）メチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、アゼチジン−３−イルアミノ、１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ、１−エチルアゼチジン−３−イルアミノ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、１−メチルピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、１−メチルピペリジン−３−イルアミノ、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ、（メチルアミノ）メチルカルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）メチルカルボニルアミノ、（１−アミノエチル）カルボニルアミノ、（２−アミノエチル）−カルボニルアミノ、ピロリジン−２−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ、ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）−アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニルアミノ、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニルアミノ、（ピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、（１−エチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ及びメタンスルホニルヒドラジニルカルボニルアミノが含まれる。
Ｒ２の詳細なものには、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、アゼチジン−３−イルアミノ、１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アセチルアミノ、ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニルアミノ、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニルアミノ、（１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ−カルボニルアミノ、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ及びメタンスルホニルヒドラジニルカルボニルアミノが含まれる。
Ｒ２の適切なものには、水素、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、アゼチジン−３−イルアミノ、１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アセチルアミノ、ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、（１−エチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニル−アミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニルアミノ、（１−エチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ及びメタンスルホニルヒドラジニルカルボニルアミノが含まれる。
Ｒ２の例示的なものには、水素、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アセチルアミノ、ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニルアミノ、（１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ−カルボニルアミノ、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル−アミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ及びメタンスルホニルヒドラジニルカルボニルアミノが含まれる。
Ｒ２の代表的なものには、水素、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アセチルアミノ、ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニルアミノ、（１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ−カルボニルアミノ、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル−アミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ及びメタンスルホニルヒドラジニルカルボニルアミノが含まれる。
Ｒ２の典型的なものには、水素、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アセチルアミノ、ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニルアミノ、（１−エチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニルアミノ、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ及びメタンスルホニルヒドラジニルカルボニルアミノが含まれる。
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｂＲｃを表し、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、前記に定義の通りである。
Ｒ２の特定のものは、１−メチルアゼチジン−３−イルアミノである。Ｒ２の他の特定のものは、１−メチルピペリジン−４−イルアミノである。
置換基Ｒ３の選択されるものには、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが含まれ、これらの基のうちのいずれも、１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基、特に、非置換か、モノ置換又はジ置換されているフェニルを表す。
他の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいピリジニル、特に、非置換かモノ置換されているピリジン−２−イルを表す。
他の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいチエニル、特に、非置換かモノ置換チエン−２−イルを表す。
付加的な実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいチアゾリル、特に、非置換かモノ置換されているチアゾール−２−イルを表す。
基Ｒ３での典型的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル及びメトキシカルボニルが含まれる。基Ｒ３での適切な置換基の例には、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル及びメトキシカルボニルが含まれる。
Ｒ３での例示的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。Ｒ３での代表的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。Ｒ３での適切な置換基の例には、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びエトキシが含まれる。Ｒ３での典型的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル及びエトキシが含まれる。Ｒ３での個々の置換基の例には、フルオロ、クロロ、メチル及びエトキシが含まれる。
Ｒ３の特定のものには、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、ジメチルフェニル、トリフルオロメチル−フェニル、メトキシフェニル、（エトキシ）（メチル）フェニル、ジフルオロメトキシ−フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、ピリジニル、メチルピリジニル、チエニル及びチアゾリルが含まれる。
Ｒ３の特別なものには、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、ジメチルフェニル、トリフルオロメチル−フェニル、メトキシフェニル、（エトキシ）（メチル）フェニル、ジフルオロメトキシ−フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、メチルピリジニル及びチエニルが含まれる。
Ｒ３の選択されるものには、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、ジメチルフェニル、トリフルオロメチル−フェニル、メトキシフェニル、（エトキシ）（メチル）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル及びメチルピリジニルが含まれる。
Ｒ３の適切なものには、フェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（エトキシ）（メチル）フェニル及びメチルピリジニルが含まれる。
Ｒ３の典型的なものには、フェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、トリフルオロメチルフェニル、（エトキシ）（メチル）フェニル及びメチルピリジニルが含まれる。
Ｒ３の詳細なものには、フェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（エトキシ）（メチル）フェニル及びメチルピリジニルが含まれる。
Ｒ３の特定のものは、フェニルである。Ｒ３の他の特定のものは、（フルオロ）（メチル）フェニルである。
本発明による化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物並びにその医薬的に許容できる塩及び溶媒和物により表される。
Figure 2007509123
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し、
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノカルボニル又はＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し；
Ｒ２は、前記に定義の通りである］
一実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
他の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
他の実施形態では、Ｙは、Ｎである。
理想的には、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル又はメトキシカルボニルを表す。
前記の式（ＩＩＡ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アミノカルボニル又はＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表す。
典型的には、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル又はメトキシカルボニルを表す。
適切には、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル又はメトキシカルボニルを表す。
詳細な実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノを表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２の適切なものには、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
特定の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２の適切なものには、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
代表的には、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はトリフルオロメトキシを表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２の適切なものには、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
例示的には、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２の適切なものには、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びエトキシが含まれる。
典型的には、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２の適切なものには、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びエトキシが含まれる。
Ｒ１１の選択されるものには、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノが含まれる。Ｒ１１の選択されるものには、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルが含まれる。Ｒ１１の特定のものには、水素及びハロゲンが含まれる。一実施形態では、Ｒ１１は水素である。他の実施形態では、Ｒ１１はハロゲン、例えば、フルオロ又はクロロ、特にクロロを表す。特定の実施形態では、Ｒ１１はフルオロを表す。他の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチルを表す。付加的な実施形態では、Ｒ１１は、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
Ｒ１２の特定のものには、水素及びハロゲンが含まれる。一実施形態では、Ｒ１２は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１２はハロゲン、例えばフルオロを表す。
典型的には、Ｒ１２は、水素である。
Ｒ３１の個々のものには、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。Ｒ３１の明細なものには、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
Ｒ３１の例示的なものには、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。Ｒ３１の選択されるものには、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
Ｒ３１の適切なものには、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びトリフルオロメチルが含まれる。Ｒ３１の特定のものには、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
Ｒ３１の典型的なものには、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びトリフルオロメチルが含まれる。Ｒ３１の詳細なものには、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
Ｒ３１の代表的なものには、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルが含まれる。Ｒ３１の特定のものには、水素、フルオロ、クロロ及びメチルが含まれる。
Ｒ３２の典型的なものには、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが含まれる。Ｒ３２の詳細なものには、水素、フルオロ、メチル及びエトキシが含まれる。一実施形態では、Ｒ３２は、水素である。他の実施形態では、Ｒ３２は、フルオロである。他の実施形態では、Ｒ３２は、メチルである。
Ｒ３２の適切なものには、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが含まれる。Ｒ３２の特定のものには、水素、フルオロ及びエトキシが含まれる。
本発明による化合物の他のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物並びにその医薬的に許容できる塩及び溶媒和物により表される。
Figure 2007509123
［式中、
Ｗは、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環の残基を表し、
Ｒ２１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１及びＲ３は、前記に定義の通りである］
一実施形態では、Ｗは、アゼチジン環、特にアゼチジン−３−イル環の残基を表す。
他の実施形態では、Ｗは、ピロリジン環、特にピロリジン−３−イル環の残基を表す。
他の実施形態では、Ｗは、ピペリジン環の残基を表す。この実施形態の一態様では、Ｗは、ピペリジン−３−イル環の残基を表す。この実施形態の他の態様では、Ｗは、ピペリジン−４−イル環の残基を表す。
適切には、Ｗは、アゼチジン−３−イル又はピペリジン−４−イル環の残基を表す。
適切には、Ｗは、アゼチジン−３−イル又はピペリジン−３−イル環の残基を表す。
典型的には、Ｒ２１は、水素、メチル、エチル又はイソプロピル、特に水素又はメチルを表す。一実施形態では、Ｒ２１は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２１は、メチルである。付加的な実施形態では、Ｒ２１は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、イソプロピルである。
本発明の特に使用可能な化合物には、添付の実施例に記載の各化合物並びにその医薬的に許容できる塩及び溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物は、そのアイソホーム及びスプライス変異体を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤である。より具体的には、本発明の化合物は、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２の阻害剤である。後記の実施例に記載されている試験などの試験を使用することにより、このように作用する化合物の能力を簡単に決定することができる。
式（１）の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を変調させる際に使用することができ、特に、ヒト又は他の哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ媒介疾患又は障害を予防及び治療する際に使用することができる。本発明は、このような使用に、さらに、このような疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するための化合物の使用に及ぶ。さらに本発明は、このような疾患又は障害を治療するために、有効量のｐ３ＭＡＰ８阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
さらに本発明は、ヒト又は他の哺乳動物における、例えば過剰又は無調節ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８産生を含む過剰又は無調節前炎症サイトカイン産生により誘発される状態を含む、ｐ３８ＭＡＰキナーゼが役割を有する疾患又は障害を予防又は治療することに及ぶ。本発明は、このような使用に、さらに、このようなサイトカイン媒介疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するための化合物の使用に及ぶ。さらに、本発明は、このような疾患又は障害を治療するために、有効量のｐ３８ＭＡＰ阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
直接に、又はサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８を含む前炎症性サイトカインを介して、ｐ３８キナーゼＭＡＰが役割を果たす疾患又は障害には、これらに限らないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、アレルギー、感染性疾患、心臓発作、血管由来障害、発作における再灌流／虚血、血管過形成、臓器低酸素状態、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンテターゼ−２に随伴する状態（ＣＯＸ−２）が含まれる。
予防又は治療することができる自己免疫疾患には、これらに限られないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身エリテマトーデス、強皮症、橋本病、グレーブ（Ｇｒａｖｅ）病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患及び乾癬が含まれる。
さらに本発明は、特定の自己免疫疾患である慢性関節リウマチに及ぶ。
予防又は治療することができる炎症性疾患には、これらに限られないが、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群及び急性及び慢性膵炎が含まれる。
予防又は治療することができる破壊性骨障害には、これらに限られないが、骨粗鬆症、変形性関節症及び多発性骨髄腫関連骨疾患が含まれる。
予防又は治療することができる増殖性疾患には、これらに限られないが、急性又は慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫及び多発性骨髄腫が含まれる。
予防又は治療することができる神経変性疾患には、これらに限られないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳虚血及び外傷性障害により誘発される神経変性疾患が含まれる。
予防又は治療することができるウイルス性疾患には、これらに限られないが、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染及びＣＭＶ網膜炎が含まれる。
予防又は治療することができる感染疾患には、これらに限られないが、敗血症性ショック及び敗血症及び細菌性赤痢が含まれる。
加えて、本発明のｐ３８ＭＡＰ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）としても知られているプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンテターゼ−２などの誘導前炎症性タンパク質の発現の阻害も示し、したがって、治療で使用することができる。アラキドン酸に由来するシクロオキシゲナーゼ経路の前炎症性メディエーターは、誘導ＣＯＸ−２酵素により産生される。ＣＯＸ−２を調節することにより、プロスタグランジンなどのこれら前炎症性性メディエーターが調節されるはずであり、これらは、様々な細胞に影響を及ぼし、様々な疾患状態の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。特に、これらの炎症性メディエーターは、疼痛受容体の感作においてなど、疼痛又は水腫に関与している。したがって、予防又は治療することができる付加的なｐ３８ＭＡＰ媒介状態には、水腫、痛覚脱失、熱並びに神経筋疼痛、頭痛、歯痛、関節炎疼痛及びがんにより誘発される疼痛などの疼痛が含まれる。
ｐ３８ＭＡＰ阻害活性の結果、本発明の化合物は、これらに限られないが、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８産生に随伴する疾患を含むサイトカイン産生を随伴する疾患を予防又は治療する際に効用を有する。
例えば、ＴＮＦ媒介疾患又は状態には例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック症候群、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サイルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、感染による熱及び筋肉痛、感染後の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ又は悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザ及びヘルペスなどのウイルス感染；並びに、これらに限られないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス又はマエディウイルスを含むレンチウイルス感染などの動物ウイルス感染；並びにネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス及びイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染が含まれる。
さらに本発明の化合物は、ウイルス感染を治療する際に使用することもでき、この際、このようなウイルスは、ＴＮＦ産生をｉｎ ｖｉｖｏで誘発するか、或いはＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性がある。このようなウイルスには、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの及び本発明のＴＮＦ阻害化合物により直接又は間接に、例えば複製の低減の結果として、阻害に反応するものが含まれる。このようなウイルスには、これらに限られないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び帯状ヘルペス及び単純ヘルペスなどのウイルスのヘルペス群が含まれる。
ＩＬ−１媒介疾患又は状態には、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、発作、内毒素血症及び／又は毒素ショック症候群、内毒素により誘発される炎症反応、糖尿病、膵臓β細胞疾患、アルツハイマー病、結核症、アテローム硬化症、筋肉変性及び悪液質が含まれる。
ＩＬ−８媒介疾患及び状態には例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳及び腎臓再灌流障害、成人型呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎などの大規模な好中球浸潤を特徴とするものが含まれる。これらの疾患がそれぞれ伴う高いＩＬ−８産生が、炎症部位への好中球の走化性の原因である。これは、好中球走化性及び活性を促進するＩＬ−８に独特な特性（ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６に対して）による。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤の直接的な低減をもたらすであろう。
ＩＬ−６及びＩＬ−８は両方とも、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、ＨＲＶ感染に随伴する感冒の発病及び喘息の悪化に寄与することも、知られている［Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃ．Ｄｉｓ．，１９９７，２６，８４０；Ｇｒｕｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１９９７，１５５，１３６２；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，９７，４２１］肺上皮細胞（ＨＲＶによる感染の初期部位である）がＨＲＶに感染すると、ＩＬ−６及びＩＬ−８が産生されることも、ｉｎ ｖｉｔｒｏで証明されている［Ｓａｂａｕｓｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，９６，５４９］したがって、本発明のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を、感冒若しくはヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス又はアデノウイルス感染により誘発される呼吸器ウイルス感染を治療又は予防するために使用することができる。
ｐ３８ＭＡＰＫ又は前炎症サイトカイン媒介疾患を予防又は治療するために、本発明による化合物を、医薬組成物としてヒト又は哺乳動物に投与することができ、本発明の別の態様では、式（１）の化合物を１種又は複数の医薬的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、眼球又は直腸投与に適した形態若しくは吸入又は通気による投与に適した形態を取ることができる。
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えば、α化コーンスターチ、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容できる賦形剤を用いて慣用の手段により調製された、例えば、錠剤、ロゼンジ又はカプセルの形態を取ることができる。錠剤を、当技術分野でよく知られている方法によりコーティングすることもできる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ってもよいし、使用する前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための無水製品として提供することもできる。懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル及び防腐剤などの医薬的に許容できる添加剤を用いる慣用の手段により、このような液体製剤を調製することができる。この製剤は、適宜緩衝塩、香料、着色剤、甘味剤を含有することもできる。
経口投与のための製剤を適切に処方して、活性化合物の制御放出を得ることもできる。
口腔内投与では、組成物は、慣用の方法で処方された錠剤又はロゼンジの形態を取ることもできる。
注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与のために、式（１）の化合物を調剤することができる。注射のための製剤を、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル又はマルチドーズ容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することもできる。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、防腐剤及び／又は分散剤などの処方剤を含有することもできる。若しくは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
前記製剤に加えて、式（１）の化合物は、デポー製剤として調剤することもできる。このような長期作用性製剤は、移植又は筋肉内注射により投与することができる。
経鼻投与又は吸入による投与では、本発明により使用するための化合物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス又はガスの混合物を使用する加圧パック又はネブライザーのためのエアロゾルスプレーの形態で簡便に輸送することができる。
望ましい場合には、有効成分を含有する１個又は複数の単位剤形を含有してもよいパック又はディスペンサー装置中に、組成物を提供することができる。パック又は分取装置に、投与説明書を添付することもできる。
局所投与では、本発明により使用するための化合物を、１種又は複数の医薬的に許容できる担体に懸濁又は溶解している有効成分を含有する適切な軟膏に調剤することができる。具体的な担体には、例えば、鉱油、液化石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう及び水が含まれる。若しくは、本発明により使用するための化合物を、１種又は複数の医薬的に許容できる担体に懸濁又は溶解している有効成分を含有する適切なローションに調剤することができる。具体的な担体には、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、ケテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
眼投与では、本発明により使用するための化合物を、殺菌又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの防腐剤を用いるか、用いずに、ｐＨ調製されている等張性無菌生理食塩水中のマイクロイオン化懸濁液として簡便に調剤することができる。若しくは、眼球投与では、化合物を、ワセリンなどの軟膏中に調剤することもできる。
直腸投与では、本発明により使用するための化合物を簡便には、座薬として調剤することができる。有効成分と、室温では固体だが、直腸温度では液体であるので、直腸で溶けて、有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより、これらを調製することができる。このような物質には例えば、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが含まれる。
特定の状態を予防又は治療するために必要な本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療される患者の状態に応じて変動する。しかしながら通常、一日用量は、経口又は経頬投与では約１０ｎｇ／体重ｋｇから１０００ｍｇ／体重ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから４０ｍｇ／体重ｋｇ、非経口投与では、約１０ｎｇ／体重ｋｇから５０ｍｇ／体重ｋｇ、経鼻投与又は吸入又は通気による投与では、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であってよい。
式（ＩＩＩ）の化合物を酸化させるステップを含むプロセスにより、本発明の化合物を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に定義の通りである］
通常は室温で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、二酸化マンガンなどの酸化剤を用いる処理により、化合物（ＩＩＩ）の酸化を簡便に実施することができる。
式Ｒ３−ＣＨＯのアルデヒドと式（ＩＶ）の化合物とを反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同様に定義され、Ｈａｌ１は、ハロゲン原子、例えばブロモを表す］
通常は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムで化合物（ＩＶ）を処理し、引き続き、式Ｒ３−ＣＨＯのアルデヒドを加えることにより、反応を簡便に行う。
若しくは、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、塩化１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムの存在下に、反応成分を強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理するステップを含むプロセスにより、Ｒ３−ＣＨＯと化合物（ＩＶ）との反応から直接、本発明による化合物を得ることができる。
式（ＩＶ）の中間体を、ジアゾ化、それに続くハロゲン交換により、式（Ｖ）の対応するアミンから調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義の通りである］
化合物（Ｖ）をニトリル、例えばｔｅｒｔ−ブチルニトリルで処理することにより、ジアゾ化を簡便に行うことができる。銅ハロゲン化物、例えば、臭化銅（ＩＩ）と反応させることにより、ハロゲン交換を簡便に達成することができる。有利には、通常、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で、両方の手順をその場で実施する。
式中のＲ２がシアノを表す式（Ｖ）の中間体を、式Ｈａｌ２−ＣＨ２−ＣＮの化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させることにより調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１は前記と同様に定義され、Ｍ＋はアルカリ金属カチオンを表し、Ｈａｌ２はハロゲン原子、例えばクロロを表す］
アルカリ金属カチオンＭ＋は適切には、ナトリウム又はカリウムカチオン、特にＮａ＋である。
反応を簡便には、高温で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で行う。
アルカリ金属アルコキシドＭＯＡｌｋ（ここで、Ｍは、前記と同様に定義され、ＡｌｋはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルを表す）の存在下に、１，３−ジメチルウラシルと式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることにより、式（ＶＩ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１は、前記に定義の通りである］
適切な溶媒、例えば、メタノール又はエタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルカノール若しくはこれらの混合物中、高温、例えば、使用される溶媒の還流温度で、反応を簡便に行う。
別の手順では、式Ｒ１ａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体と式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより、式中のＲ１が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す式（ＩＶ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ２及びＨａｌ１は、前記と同様に定義され、Ｒ１ａは、１個又は複数の置換基（Ｒ１について前記に定義の通りである）で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す］
通常、ピリジンの存在下に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、試薬と銅塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）とを混合することにより、反応を簡便に行う。
他の手順では、前記で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し；引き続き、式Ｌ−Ｒ１ｂ（ここでＬは、脱離基を表し、Ｒ１ｂは１個又は複数の置換基（Ｒ１について前記に定義の通りである）で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）メチルを表す）の化合物と反応させることにより、式中のＲ１が置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）メチルを表す式（ＩＶ）の中間体を調製することができる。
双極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、反応を簡便に行う。
式（ＩＸ）の化合物を酸化剤で処理し、引き続き、こうして得られたＮ−酸化物誘導体を、トリフルオロ酢酸無水物で処理することにより式（ＶＩＩＩ）の必要な化合物に転移させることにより、式（ＶＩＩＩ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ２及びＨａｌ１は前記に定義の通りである］
化合物（ＩＸ）を対応するＮ−酸化物誘導体に変えるために使用される酸化剤は適切には、３−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸であってよい。ジクロロメタンなどの溶媒中、通常は室温で攪拌することにより、この反応を簡便に行う。
Ｎ−酸化物誘導体を化合物（ＶＩＩＩ）にするトリフルオロ酢酸無水物媒介転移を簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、０℃の範囲の温度で実施する。
化合物（Ｖ）を化合物（ＩＶ）にするために前記した条件と同様の条件下に、ジアゾ化し、引き続きハロゲン交換することにより、式（Ｘ）の対応するアミンから、式（ＩＸ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ２は前記に定義の通りである］
２−クロロ−３−シアノピリジンと式Ｒ２ａ−ＣＨ２ＳＨ（ここで、Ｒ２ａは電子吸引基、例えばシアノ又は−ＣＯ２Ｒａを表す）とを反応させることにより、式中のＲ２が電子吸引基、例えばシアノ又は−ＣＯ２Ｒａである式（Ｘ）の中間体を調製することができる（ここで、Ｒａは前記に定義の通りである）。反応を簡便に、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルカノール中、通常は、使用される溶媒の還流温度で行う。
さらに、式（ＸＩ）の化合物を加水分解するステップを含むプロセスにより、本発明による化合物を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に定義の通りである］
化合物（ＸＩ）の加水分解は簡便には、高温で、酸性条件下に、例えば、エタノールＨＣｌ水溶液又は酢酸水溶液での処理により行うことができる。若しくは、硫酸銅（ＩＩ）の存在下に、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液中で加熱することにより、加水分解を行うことができる。
前記で定義された式（ＩＶ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物とを反応させることにより、式（ＸＩ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ３は前記に定義の通りである］
反応を簡便には、強塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下に、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で、反応を行う。
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１に記載の手順又はそれと同様の方法により、式（ＸＩＩ）の中間体を調製することができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元するステップを含むプロセスにより、式中のＲ２がアミノ（−ＮＨ２）を表す本発明による化合物を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１及びＲ３は前記に定義の通りである］
理解されるはずであるが、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式中のＲ２がニトロを表す前記で定義された式（Ｉ）の化合物に対応する。
酸性媒体、例えば、エタノールＨＣｌ水溶液又は酢酸水溶液中での鉄粉での処理により、化合物（ＸＩＩＩ）中のニトロ基の還元を簡便に行うことができる。若しくは、塩化スズ（ＩＩ）での処理により；又は慣用の水素化触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムの存在下での水素での処理により、化合物（ＸＩＩＩ）中のニトロ基を還元することができる。
別の手法では、前記で定義された式（ＸＩＩＩ）の適切な化合物と式Ｈ−ＮＲａＲｂの適切な化合物とを反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）の適切な化合物から直接、式中のＲ２が−ＮＲａＲｂを表し、Ｒａ及びＲｂの少なくとも一方が水素以外である本発明による化合物を調製することができる。この反応は簡便には、高い温度及び圧力で、理想的にはマイクロ波装置内で行うことができる。
化合物（ＸＩ）の加水分解に関して前記した条件と同様の条件下に、式（ＸＩＶ）の化合物を加水分解させることにより、式（ＸＩＩＩ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１及びＲ３は前記に定義の通りである］
化合物（ＩＶ）と（ＸＩＩ）との反応に関して前記した条件と同様の条件下に、前記で定義した式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物とを反応させることにより、式（ＸＩＶ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１及びＨａｌ１は前記に定義の通りである］
若しくは、塩化１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムの存在下に、通常は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で、反応成分を強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理するステップを含むプロセスにより、式Ｒ３−ＣＨＯの化合物と化合物（ＸＶ）とを反応させることにより直接、式（ＸＩＩＩ）の中間体を得ることができる。
化合物（ＩＶ）への化合物（Ｖ）の変換に関して前記した条件と同様の条件下に、ジアゾ化し、続いてハロゲン交換することにより、式（ＸＶＩ）の対応するアミンから、式（ＸＶ）の中間体を調製することができる。
Figure 2007509123
［式中、Ｒ１及びＲ２は前期に定義の通りである］
式Ｈａｌ３−ＣＨ２−ＮＯ２（ここで、Ｈａｌ３はハロゲン原子、例えば、ブロモを表す）の化合物と前記で定義された式（ＶＩ）の化合物とを反応させることにより、式（ＸＶＩ）の中間体を調製することができる。反応を簡便には、高温で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、場合によっては塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に行う。
市販されていない場合、式（ＶＩＩ）の出発原料を、以下の実施例に記載の方法と同様の方法か、当技術分野からよく知られている標準的な方法により調製することができる。
前記のプロセスから初めに得られた式（Ｉ）の化合物を適切な場合には、引き続き、当技術分野で知られている技術により、式（Ｉ）の他の化合物に仕上げることができることは理解されるであろう。例えば、通常は還流エタノール水溶液中で、水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理することにより、式中のＲ２がシアノを表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２がアミド（−ＣＯＮＨ２）を表す対応する化合物に変えることができる。同様に、通常は還流エタノール水溶液中で、水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理することにより、式中のＲ２が−ＣＯ２Ｒａ（ここでＲａは水素以外である）を表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）である対応する化合物に変えることができる。強鉱酸、例えば濃塩酸で処理することにより、式中のＲ２が−ＣＯ２Ｈを表す式（Ｉ）の化合物を脱カルボキシル化して、式中のＲ２が水素を表す対応する化合物にすることができる。ＥＤＣ（下記参照）などの縮合剤、ＨＯＢＴ（下記参照）などのトリアゾール添加剤及びＮＭＭ（下記参照）などのモルホリン誘導体の存在下に、式Ｈ−ＮＲａＲｂのアミンと反応させることにより、式中のＲ２が−ＣＯ２Ｈを表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２が−ＣＯＮＲａＲｂを表す対応する化合物に変えることができる。高温で、式Ｒａ−ＯＨの必要なアルコール及びトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリルで処理することにより、式中のＲ２が−ＣＯ２Ｈを表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＣＯ２Ｒａを表す対応する化合物に変えることができる。トリフルオロ酢酸などの強有機酸で処理することにより、式中のＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２がアミノ（−ＮＨ２）である対応する化合物に変えることができる。化合物（ＩＶ）へと化合物（Ｖ）を変換することに関して前記した条件と同様の条件下に、ジアゾ化し、続いてハロゲン交換することにより、式中のＲ２が−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２がハロゲン、例えばブロモを表す対応する化合物に変えることができ；続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下に、理想的には、ＢＩＮＡＰ（下記参照）などのリガンド及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、通常は高温で、適切な溶媒、例えばトルエン中で、式Ｈ−ＮＲａＲｂの適切なアミンと反応させることにより、生じたハロ誘導体を、式中のＲ２が−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及び／又はＲｂは水素以外である）を表す対応する化合物に変えることができる。適切には、４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒の存在下に、式（ＲａＣＯ）２Ｏの酸無水物と反応させることにより、式中のＲ２が−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＣＯＲａを表す対応する化合物に変えることができる。若しくは、ＥＤＣなどの縮合剤、ＨＯＢＴなどのトリアゾール添加剤及びＮＭＭなどのモルホリン誘導体の存在下に、式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させることにより、式中のＲ２が−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＣＯＲａを表す対応する化合物に変えることができる。通常、トリエチルアミンなどの有機アミンの存在下に、ホスゲンで処理することにより、式中のＲ２が−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＣＯＣｌを表す対応する化合物に変えることができ；次いで、式Ｈ−ＮＲａＲｂの適切なアミンと反応させることにより、生じた化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＣＯＮＲａＲｂを表す対応する化合物に変えることができる。同様に、前記と同様にホスゲンで処理することにより、式中のＲ２が−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＣＯＣｌを表す対応する化合物に変えることができ；次いで、式ＲａＳＯ２ＮＨＮＨ２の適切なヒドラジン誘導体と反応させることにより、生じた化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒａを表す対応する化合物に変えることができる。強塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドと、次いで、適切なスルホニルハロゲン化物誘導体、例えば、式ＲａＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニル誘導体で処理することにより、式中のＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ２が−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）［ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３］を表す対応する化合物に変えることができ；次いで、トリフルオロ酢酸などの強有機酸を使用する脱保護により、生じた化合物を、式中のＲ２が−ＮＨＳＯ２Ｒａを表す対応する化合物に変えることができる。シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、パラホルムアルデヒド又はＣ１〜Ｃ６アルキルアルデヒド、例えばアセトアルデヒド又はケトン、例えばアセトンで処理することにより、式中のＲ２が１級又は２級アミン成分を包含する式（Ｉ）の化合物をアミノ窒素原子の上でアルキル化することができる。
本発明による化合物を調製するための前記プロセスのいずれかから、生成物の混合物が得られた場合、例えばシリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系と共に使用する分取ＨＰＬＣ；又はカラムクロマトグラフィーなどの慣用の方法により、そこから適切な段階で、所望の生成物を分離することができる。
本発明による化合物を調製するための前記のプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体を慣用の技術により分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合には、これを、鏡像異性体を分離するための適切な慣用の手順を使用して、鏡像異性体の対応する混合物から製造することができる。例えば、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基とを反応させることにより、ジアステレオ異性体誘導体、例えば塩を製造することができる。次いで、慣用の手段により、例えば、結晶化により、ジアステレオ異性体を分離し、例えばジアステレオ異性体が塩である場合には、酸で処理することにより、望ましい鏡像異性体を回収することができる。他の分離プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ体を、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、望ましい場合には、前記のプロセスのいずれかで、適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得ることもできる。若しくは、鏡像異性体特異的な酵素による生体内変化、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオ的に純粋な加水分解された酸を未反応のエステル対掌体から精製することにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合には、中間体又は最終生成物で、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の慣用の分離手順を使用することもできる。
前記の合成シークエンスの間に、該当する分子に位置する感受性を有するか反応性の基を保護することが必要であるか、かつ／又は望ましいことがある。「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，ｅｄ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されているものなどの慣用の保護基により、これを達成することができる。当技術分野で知られている方法を使用して、簡便な後続の段階で、保護基を脱離させることができる。
次の実施例で、本発明を詳述する。温度は全て、℃である。次の略語を使用する：
ＮＭＭ −Ｎ−メチルモルホリン；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＯＨ メタノール；
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＡｃＯＨ 酢酸；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＨ エタノール；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ｉＰｒ イソプロピル；
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル；
Ｍｅ メチル；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ｈ 時間；
ＭＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸；
ｒ．ｔ． 室温；
ＥＤＣ １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物：
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ｍ．ｐ． 融点；
ａｑ 水性；
ｓａｔ． 飽和；
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩。
ＮＭＲは全て、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得た。
化合物を、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（カナダ、トロント）により供給されるＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ（ｖ．６．０）を用いて名付けた。
次の方法を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＬＣ／ＭＳで、記載のＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）を生じさせた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ３μＣ１８（２）５０×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸；流速０．９ｍＬ分−１、カラム温度４０℃。
勾配：
Figure 2007509123
規定の別のＬＣＭＳ条件（条件Ｂ）を使用する場合：
エレクトロスプレーイオン化及び次のＬＣ法を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００／Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＬＣ／ＭＳ系で、記載のＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）を生じさせた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５μ×１００ｍｍ×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中０．０８％のギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．０８％のギ酸；流速３．０ｍＬ分−１、カラム温度３５℃。
勾配：
Figure 2007509123
中間体１
３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
２−クロロ−３−シアノピリジン（３３０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸エチル（３６１．２ｇ、３．０１ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６５ｇ、２．５ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．２ｌ）からなる混合物を還流まで４．５時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（１５ｌ）に加えた。生じたスラリーを０．５時間攪拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキを水で２回（２×２．５ｌ）で洗浄した。次いで、固体を、減圧下に４５℃で一定の重量になるまで乾燥させると、標記化合物が茶色の固体（４９３ｇ、９３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体２
３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
攪拌し、温度を２０から２５℃に維持しながら、中間体１（３６３．６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２時間掛けて、臭化銅（ＩＩ）（４０３．３ｇ、１．８１ｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．６ｇ、２．１５ｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．６ｌ）からなる混合物に加えた。次いで、この混合物を２０℃で２時間攪拌し、その後、徐々に、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４．２ｌ）に加えた。反応混合物のスラリーを濾過し、固体を水（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（８ｌ）で抽出し、この酢酸エチル溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２．２ｌ）で洗浄した。濾過された固体をさらに酢酸エチル（６ｌ）に溶かし、この溶液を２回、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４．４ｌ及び２．２ｌ）で洗浄した。合わせた酢酸エチル溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２．２ｌ）及び水（２×２ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、固体の残留物が得られた。これを崩し、減圧下に４５℃で一定の重量になるまで乾燥させると、標記化合物が茶色の固体（４５８．５ｇ、９８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体３
３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルＮ−酸化物
窒素下でＭＣＰＢＡ（２４０ｇ＠７０％＝１６８ｇ、０．９７ｍｏｌ）を少量ずつ０．５時間掛けて、ＤＣＭ（２１４０ｍｌ）中の中間体２（２１４ｇ、０．７４７ｍｏｌ）のスラリーに加え、次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（８００ｍｌ）でクエンチし、ｐＨを、１０％ｗ／ｖの炭酸ナトリウム溶液（１２５０ｍｌ）で８．５に調節した。塩基性水性層を除去し、有機層をｐＨ７まで水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗製の表題生成物を黄褐色の固体として回収した。粗製生成物を、０〜５℃で１時間、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６００ｍｌ）中でスラリー化させることにより精製すると、標記化合物（１７４ｇ、７７％）が得られた。
Figure 2007509123
中間体４
３−ブロモ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
無水トリフルオロ酢酸（３．４９ｇ、２．３６ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を、中間体３（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で窒素下に加えた。１６時間攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、残留物をトルエン（２×２０ｍｌ）と共に同時蒸発させた。次いで、粗製物質をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）と共に抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をトルエン（１０ｍｌ）中でスラリー化することにより精製すると、標記化合物がベージュ色の固体（２６０ｍｇ、５２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体５
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体４（３０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４８８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）からなる混合物を、水分を排除しながら、室温で１８時間攪拌した。次いで、反応液をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（５０ｍｌ）で洗浄し、水性層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で再抽出した。次いで、合わせた有機物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）と共に粉砕することにより精製すると、標記化合物がベージュ色の固体（２７０ｍｇ、７２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体６
３−シアノ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオ酸ナトリウム
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（３０重量％、２０２．２ｇ）溶液を、無水ＥｔＯＨ（３６０ｍｌ）、続いて１，３−ジメチルウラシル（７５ｇ）及び２−シアノ−Ｎ−フェニル−チオアセトアミド（Ａｄｈｉｋａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５２，６３−６７）（９０ｇ）に加えた。生じた混合物を還流まで８時間加熱し、次いで、放置して室温まで一晩冷却した。次いで、反応混合物を＋５℃まで冷却し、この温度で、濾過により生成物を回収する少なくとも１時間の間、維持した。フィルターケーキを冷（＋５℃）無水エタノール（４５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下に４５℃で一定の重量になるまで乾燥させると、標記化合物が淡いピンク色の固体（１３０．０ｇ）として得られた。こうして得られた生成物は残留ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨを、１Ｈ ＮＭＲにより推定して１２．２重量％含有したので、１１４．１ｇの修正収量に対応した。
Figure 2007509123
中間体７
３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（５００ｍｌ）中の中間体６（１００ｇ、０．４ｍｏｌ）及びクロロアセトニトリル（３０．４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）からなる混合物を還流まで２時間加熱した。混合物を、水（３００ｍｌ）を加える際には初めは４０℃まで冷却し、次いで、＋１０℃まで冷却した。反応液を＋１０℃に少なくとも１時間維持し、次いで、生成物を濾過により回収した。フィルターケーキを冷（＋１０℃）水（５００ｍｌ）で、続いてアセトニトリル及び水（１：１、３００ｍｌ）の冷（＋１０℃）混合物で洗浄した。生成物を減圧下に５０℃で、一定の重量になるまで乾燥させると、標記化合物がオフホワイト色の固体（１００．９ｇ、９４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体８
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
室温で、当初温度を２５℃以下に維持する速度で、中間体７（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６００ｍｌ）中の無水臭化銅（ＩＩ）（２３．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．８ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）からなる混合物に滴加した。添加は、ほぼ１時間かかった。さらに０．５時間後に、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（５００ｍｌ）に注ぎ、混合物をジクロロメタン（２×４００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、１ＭのＨＣｌ（３×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。次いで、生じた粗製生成物をメチルイソブチルケトン（７００ｍｌ）から再結晶化させた。生成物を減圧下に５０℃で一定の重量になるまで乾燥させると、標記化合物が淡茶色の固体（１５．１４ｇ、６１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９
３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．２７ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、中間体４（２２．３ｇ、７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、臭化シクロプロピルメチル（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が完了したら、混合物を６０℃に一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＤＭＦを減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０％から１０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物が黄色の固体（１２．５ｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０
３−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１０ｍｌ）をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃で加えると、濃厚な白色の沈殿物が得られた。イソチオシアン酸２−クロロフェニル（７．７２ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を加えると、茶色の溶液が得られた。混合物を放置して室温まで１時間掛けて加温し、次いで、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で希釈した。１，３−ジメチルウラシル（６．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流まで２４時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かした。クロロアセトニトリル（２．８５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱し、クロロアセトニトリルの第２の充填（２．８５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１．５時間続けた。減圧下に、多少のアセトニトリル（〜５０ｍｌ）を除去し、水を加えると、生成物が沈殿した。茶色の固体を濾別し、水（５０ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物が茶色の固体（１４．３ｇ、当量）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体１０（１．１７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁させた。臭化銅（ＩＩ）（９５３ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を２ＭのＨＣｌ（水溶液）（５０ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０から５％）により精製すると、標記化合物が淡茶色の固体（９８０ｍｇ、６７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２
３−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体５（５．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を−１１０℃に窒素下に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液６．４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３−メチルベンズアルデヒド（２．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を−５０℃まで加温し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５００ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が淡黄褐色の固体（２．８４ｇ、５２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３
３−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体８（５２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、−１００℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液０．７０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を滴加した。この赤色の溶液を−１００℃で３０分間攪拌し、その後、３−メチルベンズアルデヒド（０．２８ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を放置して、−３０℃に加温し、その後、水（５０ｍｌ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（１６３ｍｇ、２８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４
２−ブロモ−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例４（７００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした。臭化銅（ＩＩ）（４９９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で加え、続いて、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を滴加した。溶液を４時間攪拌し、次いで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍｌ）に注いだ。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により部分的に精製すると、標記化合物が褐色の固体（ＬＣによると純度７５％の物質２５０ｍｇ、収率２３％）として得られた。ＲＴ４．８３分。この中間体を通常は、さらに精製することなく、後続の反応で使用した。
中間体１５
３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１２の方法により、中間体５及びベンズアルデヒドから。オフホワイト色の固体。
Figure 2007509123
中間体１６
（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を窒素下に−７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液０．２４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温まで加温し、塩化メタンスルホニル（０．２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物を次のステップに移した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．５９分、５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７
［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１６の方法により、実施例３から。暗黄色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７５分、５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８
３−［（｛［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例２０の方法により、実施例４及び３−アミノピロリジン１−カルボン酸ベンジルエステル（２４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５８ｍｇ、７７％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．６６分、６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９
３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体８（５２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、−１００℃に冷却した。内部温度を−９５℃未満に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を滴加した。この赤色の溶液を−１００℃で３０分間攪拌し、その後、ベンズアルデヒド（０．２４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を放置して室温まで加温し、その後、水（５０ｍｌ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（１４０ｍｇ、２５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体２０
７−（シクロプロピルメチル）−３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体９（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．４５ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を窒素下に、−７８℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．４７ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ、５．９ｍｍｏｌ）を滴加し、この赤い溶液を、−７８℃で１時間攪拌し続けた。溶液を放置して−１０℃まで加温し、その後、１０％の塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）を加えることにより、反応液をクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機物をブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物がオフホワイト色の固体（４５２ｍｇ、４２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体２１
７−（２−クロロフェニル）−３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体１３の方法により、中間体１１（５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２．１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）から。白色の固体（３６３ｍｇ、７％）。
Figure 2007509123
中間体２２
３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体１３の方法により、中間体８（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンズアルデヒド（０．１２ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）から。白色の固体（２２４ｍｇ、７６％）。
Figure 2007509123
中間体２３
３−（３−クロロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５の方法により、中間体２２（２２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から。白色の固体（５３ｍｇ、２４％）。
Figure 2007509123
中間体２４
３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１２の方法により、中間体５（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンズアルデヒド（１．７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）から、標記化合物がオフホワイト色の固体として得られた（１．８ｇ、４０％）。
Figure 2007509123
中間体２５
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体１３の方法により、中間体８（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１２ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）から。白色の固体（４１ｍｇ、１４％）。
Figure 2007509123
中間体２６
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５の方法により、中間体２５（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から。白色の固体（１４ｍｇ、３６％）。
Figure 2007509123
中間体２７
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体１３の方法により、中間体８（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ベンズアルデヒド（０．１４ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）から。白色の固体（１３８ｍｇ、４７％）。
Figure 2007509123
中間体２８
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５の方法により、中間体２７（１３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から。白色の固体（８９ｍｇ、６５％）。
Figure 2007509123
中間体２９
３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１２の方法により、中間体５及び４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドから。ＬＣ ＲＴ３．５８分。
中間体３０
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体１３の方法により、中間体８（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から。白色の固体（１８２ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ ３．６４分、４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３１
３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５の方法により、中間体３０（１８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）から。白色の固体（２２ｍｇ、１２％）。
Figure 2007509123
中間体３２
３−［ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１２の方法により、中間体５（５．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から。白色の固体（２．３０ｇ、４２％）。
Figure 2007509123
中間体３３
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１の方法により、中間体３２（２．３０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（２．３０ｇ、２６ｍｍｏｌ）から。白色の固体（１．８０ｇ、７９％）。
Figure 2007509123
中間体３４
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２の方法により、中間体３３（２．３０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（１７ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）から。白色の固体。
Figure 2007509123
中間体３５
｛３−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３の方法により、中間体３４（１．６７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から。黄色の固体（１．１５ｇ、５８％）。
Figure 2007509123
中間体３６
３−ベンゾイル−２−ブロモ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１３（２．８４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）の懸濁液を０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液をアセトニトリル及びＴＨＦの混合物（４０ｍｌ、１：１混合物）で希釈し、０℃で１０分間攪拌し、続いて、最小量のアセトニトリル中の臭化銅（ＩＩ）（２．２０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を０℃で５分間攪拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２００ｍｌ）を加えることにより、反応液をクエンチし、水溶液をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が橙−褐色の固体（１４０ｍｇ、４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体３７
３−｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１２の方法により、ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中の中間体５（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍを５．８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．９ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（４．０２ｇ、６４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体３８
６−オキソ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１の方法により、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体３７（３．９０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及び活性化酸化マンガン（ＩＶ）（６．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）から。組成生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物がオフホワイト色の固体（３．２８ｇ、８４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体３９
６−オキソ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２の方法により、エタノール／水（５０ｍｌ／１０ｍｌ）中の中間体３８（３．３０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）から。濾過により、標記化合物が白色の固体（２．９７ｇ、９５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体４０
｛６−オキソ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３の方法により、２−メチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）中の中間体３９（２．９７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．５９ｍｌ、７．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０３ｍｌ、７．３７ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２〜１２％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（３．１８ｇ、９２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体４１
４−［（｛６−オキソ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５７（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＮＭＮ（０．８７ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＢＯＣイソニペコ酸（６９４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（８ｍｌ）中の混合物を８０℃に３日間加熱した。反応液を冷却し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びＤＣＭとに分配し、有機相を２ＭのＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（７８０ｍｇ、９４％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ４．４６分、６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４２
４−（｛［３−（３−クロロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１の方法により、実施例４５（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３２ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＢＯＣイソニペコ酸（２５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２１０ｍｇ、７２％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ４．４３分、５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４３
３−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法に従い、中間体３６（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンから。標記化合物が黄色の固体（２３７ｍｇ、２２％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．８１分、５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４４
３−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（９３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
中間体４５
３−アミノ−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体６（２．０９ｇ、８ｍｍｏｌ）及びブロモニトロメタン（１．１６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）からなるアセトニトリル（４０ｍｌ）中の混合物を４０℃で２時間加熱した。水（２０ｍｌ）をこの溶液に加え、この混合物を氷浴中で冷却した。沈殿物を濾別し、減圧乾燥させると、標記化合物が黄色の固体（１．２２ｇ、５３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体４６
３−ブロモ−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８の方法により、中間体４５（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７７ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（９７４ｍｇ、６９％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体４７
３−（３−メトキシベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（３−メトキシフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中〜６０％を２５６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、中間体４６（１．１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を滴加した。反応液を室温で３時間攪拌した。混合物を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）を含有する氷水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾別し、濾液をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。固体及び濃縮した濾液を合わせ、減圧乾燥させた。粗製生成物をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）及び２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４０ｍｌ）に懸濁させ、反応液を還流まで４時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾別し、減圧乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（５００ｍｇ、３２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体４８
３−（２−クロロベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４７の方法により、（２−クロロフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び中間体４６（１．１２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３１１ｍｇ、３１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体４９
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中〜６０％を１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、中間体４６（８０６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴加した。反応液を室温で３時間攪拌した。混合物を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）を含有する氷水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾別し、濾液をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた固体及び濃縮濾液を合わせ、減圧乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（４５６ｍｇ、３８％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．８９分、５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５０
３−［シアノ（モルホリン−４−イル）（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル
中間体４９の方法により、（３−シアノフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（８３０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び中間体４６（１．０６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（５２３ｍｇ、２４％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．５２分、４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５１
（２−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
中間体４９の方法により、（２−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（７８５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び中間体４６（９４７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（９４９ｍｇ、７１％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．５７分、４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５２
（４−クロロフェニル）（モルホリン−４−イル）（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
中間体４９の方法により、（４−クロロフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（６９８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び中間体４６（７９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（６９２ｍｇ、６２％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．９０分、５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５３
（４−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
中間体４９の方法により、（４−フルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び中間体４６（１．２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（６３３ｍｇ、３８％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．６４分、４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５４
（３−ブロモフェニル）（モルホリン−４−イル）（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
中間体４９の方法により、（３−ブロモフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び中間体４６（９６５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（６９２ｍｇ、４６％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．８３分、５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５５
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４７の方法により、中間体４６及び（２，４−ジフルオロフェニル）（モルホリン−４−イル）アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
中間体５６
３−（３，４−ジメチルベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４６（１．３７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメチルベンズアルデヒド（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした。塩化１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム（１１４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液２６１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を氷及び２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（５６５ｍｇ、３６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体５７
３−（２−メトキシベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６及び２−メトキシベンズアルデヒドから。標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
中間体５８
２−［（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
中間体５６の方法により、中間体４６及び２−シアノベンズアルデヒドから。表題の化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
中間体５９
３−ブロモ−６−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体４（６．１３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（３．６８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン（９．６４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、反応混合物を通して空気パージしながら７日間攪拌した。この反応液をＤＣＭ（５００ｍｌ）で希釈し、硫酸銅（ＩＩ）（水溶液）、ＥＤＴＡ（水溶液）及びブライン（×３）で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（６５７ｍｇ、８．５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体６０
３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体５９（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）からなる無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を窒素下に−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５５ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍの溶液、２．６４ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。反応を放置して−１５℃に１時間加温し、その後、飽和塩化アンモニウム（水溶液）（２００ｍｌ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物がオフホワイト色の固体（３２５ｍｇ、６１％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ２．７４分、４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６１
３−ベンゾイル−６−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体６０（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（６５ｍｇ、２２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体６２
［３−ベンゾイル−６−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体６１（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、０．２７５ＭのＮａＯＨ（水溶液）（０．６ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍｌ）を６０℃で４時間加熱した。ＬＣ分析により、エステルの加水分解が確認された（ＲＴ２．７７分でシングルピーク）。溶媒を減圧除去し、粗製残留物を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）に懸濁させた。アジ化ジフェニルホスホリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２６ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧除去した。標記化合物を、さらに精製することなく、後続の脱保護で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．６８分、４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６３
３−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体５の方法により、中間体４及び４−メチルフェニルボロン酸から。
Figure 2007509123
中間体６４
３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１２の方法により、中間体６３（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１．９２ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が白色の固体（１．２８ｇ、２４％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７５分、４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６５
３−ベンゾイル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１の方法により、中間体６４（１．２８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び活性化酸化マンガン（ＩＶ）（〜８５％を１．２８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が白色の固体（２３７ｍｇ、１９％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．９４分、４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６６
３−ベンゾイル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２の方法により、中間体６５（２３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び０．２５ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２．２７ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が白色の固体（１４５ｍｇ、６８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体６７
［３−ベンゾイル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３の方法により、中間体６６（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（１１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８０ｍｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体６８
２−ニトロ−７−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びα，α，α−トリフルオロ−ｐ−トルアルデヒド（１．２１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（９２９ｍｇ、３７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体６９
４−［（２−ニトロ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンズアルデヒド（８９０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．５ｇ、６６％）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４４〜８．００（４Ｈ、ｍ）、７．７５〜７．６５（６Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．７Ｈｚ）。
中間体７０
３−（４−メトキシベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンズアルデヒド（９３０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６００ｍｇ、２６％）として得られた。
中間体７１
２−ニトロ−７−フェニル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．３３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．４７ｇ、５７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体７２
３−（２−メチルベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びｏ−トルアルデヒド（８４１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５３０ｍｇ、２４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体７３
３−（４−メチルベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルアルデヒド（８４１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６８１ｍｇ、３１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体７４
２−ニトロ−７−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．２１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．０１ｇ、４１％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７２分、４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７５
３−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び３−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８００ｍｇ、３２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体７６
２−ニトロ−７−フェニル−３−（２−チエニルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４７の方法により、中間体４６（２．０４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び（２−チエニル）（モルホリン−４−イル）−アセトニトリル（１．４５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５５９ｍｇ、２５％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．４８分、３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７７
３−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１０００ｍｇ、４０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体７８
３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び２−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（９６０ｍｇ、３８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体７９
３−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
（イソチオシアナトメチル）シクロプロパン（３．３ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，１１６２−１１６８）及びアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、６６ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を１０分掛けて加えて、反応混合物を放置して室温で２時間加温した。ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルウラシル（４．８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流まで２４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、ブロモニトロメタン（７．３０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃に１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、氷／水（１００ｍｌ）で希釈した。生じた固体を濾過により単離すると、標記化合物が茶色の固体（３．３ｇ、４０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体８０
３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７９（２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を無水アセトニトリル（５０ｍｌ）に懸濁させた。フラスコをフォイルでカバーして、その内容物を暗所に保持し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、２ＭのＨＣｌ（２５０ｍｌ）でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２．３４ｇ、６５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体８１
７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体８０（３．４７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１．８６ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８９１ｍｇ、２２％）が得られた。
Figure 2007509123
中間体８２
３−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
イソチオシアン酸（２−クロロフェニル）（２３．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３００ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を１０分掛けて加え、次いで、反応混合物を室温まで加温しながら２時間攪拌した。エタノール（２５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルウラシル（１９．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流まで２４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮すると、粘稠性の茶色のオイルが残った。残留物をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶かし、ブロモニトロメタン（２３．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃に１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、氷／水（８００ｍｌ）で希釈した。生じた固体を濾過により単離すると、硬質な黒色固体が得られた。次いで、これを、温アセトン／水（３：１、３００ｍｌ）で処理することにより精製した。冷却し、濾過すると、標記化合物が淡橙色の固体（１８．０ｇ、４１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体８３
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８２（１０．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（７．６５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の混合物を無水アセトニトリル（２００ｍｌ）に懸濁させた。フラスコをフォイルでカバーし、内容物を暗所に維持し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２０ｍｌ、４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、その後、２ＭのＨＣｌ（３００ｍｌ）でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（８．０ｇ、６７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体８４
４−（｛［３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−Ｂｏｃ−ＤＬ−イソニペコ酸（４８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２３１ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした。次いで、実施例４２（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で７日間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和ブライン（２５０ｍｌ）とに分配した。有機抽出物をさらに飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ、８５％ＤＣＭ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（３１０ｍｇ、５０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体８５
２−ニトロ−７−フェニル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６及びｏ−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７７分、４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８６
３−（３−フルオロベンゾイル）−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６及びｍ−フルオロベンズアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．６０分、３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８７
２−ニトロ−７−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４７の方法により、中間体４６及びモルホリン−４−イル（１，３−チアゾール−２−イル）アセトニトリルから、標記化合物が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．４０分、４０６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体８８
２−ニトロ−７−フェニル−３−（ピリジン−２−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６及び２−ピリジンカルボキシアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．３９分、３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８９
７−（２−クロロフェニル）−３−（３−メチルベンゾイル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体８３（２．０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びｍ−トルアルデヒド（０．７３５ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２４０ｍｇ、１１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９０
３−アミノ−７−（２−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８２の方法により、イソチオシアン酸（２−フルオロフェニル）（２４．２５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（３８．７５ｇ、８０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９１
３−ブロモ−７−（２−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８３の方法により、中間体９０（１９．７ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１９．０ｇ、８０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９２
３−ベンゾイル−７−（２−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体９１（２．５０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．９４０ｍｌ、９．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３７０ｍｇ、１３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９３
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体９１（５．３８ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（２．２６ｍｌ、１８．２１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８５０ｍｇ、１４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９４
７−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メチルベンゾイル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体９１（２．５７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及び３−メチルベンズアルデヒド（１．０７ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３６０ｍｇ、１３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９５
２−クロロ−５−イソチオシアナトピリジン
５−アミノ−２−クロロピリジン（５．０ｇ、３８．１１ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（３．６ｍｌ、４５．７３ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（７５ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発させると、標記化合物がオフホワイト色の固体（６．６ｇ、９５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体９６
６’−クロロ−５−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−６−チオ酸ナトリウム
中間体６の方法により、中間体９５（６．６ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が得られた；ＬＣＭＳ ＲＴ１．１７分、５−シアノ−６’−エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−６−チオ酸ナトリウムで不純化されている。
中間体９７
３−アミノ−７−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体７の方法により、中間体９６から、標記化合物が得られた；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ２．７９分、３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。３−アミノ−７−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ２．９７分、３３３（Ｍ＋Ｈ）＋で不純化されている。
中間体９８
３−ブロモ−７−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４６の方法により、中間体９７から、標記化合物が黄色の固体として得られた；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．３５分、３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。３−ブロモ−７−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．５４８分、３９８（Ｍ＋Ｎａ）＋で不純化されている。
中間体９９
３−ベンゾイル−７−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４７の方法により、中間体９８（２．０ｇ、約４．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン−４−イル（フェニル）アセトニトリル（６５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が得られた；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．５０分、４３４（Ｍ＋Ｎａ）＋。３−ベンゾイル−７−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．６６分、４２２（Ｍ＋Ｈ）＋で不純化されている。
中間体１００
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（６−クロロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体９９（６８０ｍｇ、〜１．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡いオレンジ色の固体（１１０ｍｇ）として得られた；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ２．９６分、３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（６−エトキシピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．０９分、３９２（Ｍ＋Ｈ）＋で不純化されている。
中間体１０１
｛２−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１の方法により、実施例１３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−グリシン（５０５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１６０ｍｇ、２２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０２
｛２−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１の方法により、実施例１３（４４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−サルコシン（４８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４８６ｍｇ、７４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０３
｛（１Ｓ）−２−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。実施例１３（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１８５ｍｇ、８３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０４
｛３−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１０３の方法により、実施例１３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−β−アラニン（５４７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３６０ｍｇ、４８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０５
４−（｛［３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１の方法により、実施例４０（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−ＤＬ−イソニペコ酸（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（９０ｍｇ、１８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０６
４−（｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１の方法により、実施例１３３（２９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−ＤＬ−イソニペコ酸（３４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３２６ｍｇ、８０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０７
４−（｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１０３の方法により、実施例５０及びＮ−ＢＯＣ−ＤＬ−イソニペコ酸から、標記化合物が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．９９分、５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０８
（２Ｓ）−２−｛［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１の方法により、実施例１３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（６２２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２６８ｍｇ、３４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１０９
（２Ｒ）−２−｛［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１０３の方法により、実施例１３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−Ｄ−プロリン（６２２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（７７０ｍｇ、９８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１０
（３Ｒ）−３−｛［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０の方法により、実施例１３（１．０ｇ、２．９ｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．３４ｇ、８３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１１
塩酸Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］尿素
実施例６１の方法により、中間体１１０（１．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、黄色の固体（２００ｍｇ）が得られ、次いでこれを、１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理すると、濾過の後に、標記化合物が黄色の固体（１５２ｍｇ、７０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１２
（３Ｓ）−３−（｛［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０の方法により、実施例１３（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５８７ｍｇ、４６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１３
（（３Ｒ）−１−｛［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０の方法により、実施例１３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が澄明な黄色の固体（６０６ｍｇ、７５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１４
（（３Ｓ）−１−｛［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０の方法により、実施例１３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が澄明な黄色の固体（６２０ｍｇ、７７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１５
（３Ｒ）−３−［（｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０の方法により、実施例５０（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．３５ｇ、８８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１６
４−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（２７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１２３ｍｇ、３５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１７
（３Ｒ）−３−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６８０ｍｇ、６８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１１８
（３Ｓ）−３−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２．３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（１．０ｇ、８３％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７２分、５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１９
［１−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．０ｇ、８４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２０
［１−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３５９ｍｇ、２８％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７４分、５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２１
３−｛［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４９４ｍｇ、４０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２２
２−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例５０（４．９５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物がピンク色の固体（２．３５ｇ、４１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２３
２−ブロモ−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例４（３．６７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物がピンク色の固体（１．４４ｇ、３４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２４
３−｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１２２（８５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（６０６ｍｇ、５９％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２５
４−｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１２２（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．２９ｇ、８５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２６
（３Ｒ）−３−｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１２２（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６４２ｍｇ、５１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２７
（３Ｓ）−３−｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１２２（１．４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．２４ｇ、７２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２８
４−｛［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１２３（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．０５ｇ、１００％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１２９
３−｛［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１２３（１．４１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（７５７ｍｇ、４５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３０
（３Ｒ）−３−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８９２ｍｇ、７０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３１
（３Ｓ）−３−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（７１０ｍｇ、５６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３２
｛トランス−４−［（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体３６及び（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから。さらに精製することなく、次のステップで使用。
中間体１３３
（３Ｓ）−３−｛［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１２３（１．５７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物が黄色の固体（１．３３ｇ、６８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３４
３−ベンゾイル−２−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例４０（２．３７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（１．２９ｇ、４６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３５
３−｛［３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１３４（１．１２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標記化合物が黄色の固体（９０１ｍｇ、６５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３６
２−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例１１５（２．１５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（１．３７ｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３７
３−｛［７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１３６（１．３８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標記化合物が黄色の固体（８８０ｍｇ、５３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３８
２−ブロモ−３−（３−メトキシベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例６９から、標記化合物が紫色の固体として得られた。
Figure 2007509123
中間体１３９
２−ブロモ−３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例７１から、標記化合物が紫色の固体として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４０
３−シアノ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオ酸ナトリウム
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍの溶液３５１ｍｌ、３５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、アセトニトリル（３０ｍｌ）を加えた。２０分後に、イソチオシアン酸２，６−ジフルオロフェニル（３０．０ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）を徐々に５分掛けて加えた。反応混合物を放置して、徐々に室温まで２時間掛けて加温した。ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）を加え、続いて、１，３−ジメチルウラシル（２７．０ｇ、１９３．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流まで１８時間加熱した。冷却した後に、混合物を減圧濃縮して、約１５０ｍｌの容量にし、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）を加えた。この混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（約７５０ｍｌ）を徐々に加えると、淡黄色の沈殿物が得られた。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させると、標記化合物が黄色／淡茶色の固体（４９．０ｇ、８６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４１
３−アミノ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４０（１５．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、ブロモニトロメタン（トルエン中４０％溶液１５ｍｌ、７８．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．２４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）からなるアセトニトリル（１５０ｍｌ）中の混合物を５５℃で一晩加熱した。大部分の溶媒を減圧除去し、残留物を氷／水（４００ｍｌ）に注いだ。残った固体を濾別し、乾燥させると、標記化合物が黄色の固体（１３．７４ｇ、８１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４２
３−ブロモ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、中間体１４１（１３．４５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１０．７９ｇ、６７％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４３
［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（モルホリン−４−イル）フェニルアセトニトリル
中間体４９の方法により、中間体１４２（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びモルホリン−４−イル（フェニル）アセトニトリルから、標記化合物が黄色の固体（５．４２ｇ、８２％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．６９分、５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４４
３−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
水（２５ｍｌ）に懸濁させた硫酸銅（ＩＩ）（６．８１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を中間体１４３（５．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を濾別すると、黄色の固体が得られ、これを、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（９０ｍｌ）にＮＨ３（水溶液）（１０ｍｌ）と共に懸濁させ、生じた沈殿物を濾別し、減圧乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、１００％ＤＣＭ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（３．５５ｇ、８６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４５
３−ベンゾイル−２−ブロモ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により実施例２２６（２．１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を反応させると、標記化合物が茶色の固体（９１８ｍｇ、３８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４６
３−｛［３−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１４５（９１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標記化合物が黄色の固体（８００ｍｇ、７３％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４７
［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（４−フルオロ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−イルアセトニトリル
中間体４９の方法により、中間体１４２（８．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（モルホリン−４−イル）アセトニトリルから、標記化合物が茶色の固体（９．６２ｇ、８１％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．８７分、５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４８
７−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４４の方法により、中間体１４７（９．６２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４．３１ｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１４９
２−ブロモ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例２２９（１．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（４４０ｍｇ、３１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５０
３−ベンゾイル−２−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例８３（１．６１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（９５７ｍｇ、５１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５１
３−｛［３−ベンゾイル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１５０（９５７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標記化合物が黄色の固体（５５７ｍｇ、４８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５２
３−シアノ−１−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオ酸ナトリウム
中間体１４０の方法により、イソチオシアン酸４−メチルフェニル（２５．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）から、標記化合物がベージュ色の固体（３３．７ｇ、７５％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５３
３−アミノ−７−（４−メチルフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４１の方法により、中間体１５２（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）及びブロモニトロメタンから、標記化合物が黄色の固体（１６．２５ｇ、７１％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５４
３−ブロモ−７−（４−メチルフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、中間体１５３（１６．２５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１２．９８ｇ、６６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５５
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）［７−（４−メチルフェニル）−２−ニトロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］モルホリン−４−イルアセトニトリル
中間体４９の方法により、中間体１５４（５．９８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（モルホリン−４−イル）アセトニトリルから、標記化合物が黄色の固体（７．６５ｇ、９２％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．９４分、５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５６
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−メチルフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４４の方法により、中間体１５５（７．６５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４．６４ｇ、７４％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５７
２−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例２３４（１．６７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（９５９ｍｇ、４９％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５８
３−｛［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１５７（９５９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標記化合物が黄色の固体（８２４ｍｇ、７２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１５９
３−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオ酸ナトリウム
中間体１４０の方法により、イソチオシアン酸４−フルオロフェニル（２５．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡黄色の固体（３４．６ｇ、７２％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１６０
３−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４１の方法により、中間体１５９（２８．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）及びブロモニトロメタンから、標記化合物が黄色の固体（２４．８ｇ、８６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１６１
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、中間体１６０（２４．５ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２６．６ｇ、９０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１６２
［７−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（モルホリン−４−イル）フェニルアセトニトリル
中間体４９の方法により、中間体１６１（１４．３４ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びモルホリン−４−イル（フェニル）−アセトニトリルから、標記化合物が黒色の固体（１９．６ｇ）として得られ、これを精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．６４分、４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１６３
３−ベンゾイル−７−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４４の方法により、中間体１６２（１９．６ｇ、粗製原料）から、標記化合物が黄色の固体（３．０ｇ、中間体１６１から２ステップで２０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１６４
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）［７−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］モルホリン−４−イルアセトニトリル
中間体４９の方法により、中間体１６１（１２．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（モルホリン−４−イル）アセトニトリルから、標記化合物が茶色の固体（１３．３７ｇ、７８％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７９分、５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１６５
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４４の方法により、中間体１６４（１３．３７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４．２ｇ、４０％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１６６
３−ベンゾイル−２−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例２３８（１．９０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）から、標記化合物がオレンジ色の固体（１．０７ｇ、４８％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１６７
２−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体３６の方法により、実施例２３７（３．３６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（２．１９ｇ、５６％）として得られた。
Figure 2007509123
中間体１６８
３−｛［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５の方法により、中間体１４９（１．１３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標記化合物が黄色の固体（９２９ｍｇ、６９％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１２（５．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び活性化酸化マンガン（ＩＶ）（〜８５％を５．６９ｇ、５５ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のショートパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（４．２３ｇ、７８％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び０．２５ＭのＮａＯＨ（水溶液）（４８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の混合物を還流で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を水（約１０ｍｌ）に溶かし、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２００ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過し、減圧乾燥させると、標記化合物が白色の固体（３．１７ｇ、８１％）として得られた。
Figure 2007509123
［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（４．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（３．６３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）からなる２−メチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）中の混合物を９０℃で３時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（５．４ｇ、９０％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を実施例３（５．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に加え、室温で５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍｌ）をこの反応液に加え、この混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％のＴＨＦ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（３．０ｇ、７６％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体１３（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（３００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト（登録商標）ショートパッドで濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をシリカ（ＤＣＭ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が白色の固体（１３０ｍｇ、８８％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例５（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（１．３６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）からなる混合物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、還流まで４５分加熱した。溶液を室温まで冷却し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍｌ）を加え、水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカ（ＤＣＭ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が白色の固体（１２５ｍｇ、９５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例２（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした。ＮＭＭ（０．２５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び塩酸アゼチジン（１０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、その後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）と水性ＮａＨＣＯ３とに分配した。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を２ＭのＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（１１０ｍｇ、３４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１４（純度７５％の物質１００ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．０２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を還流で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。水性混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２２ｍｇ、２９％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（濃）（１ｍｌ）を加えた。溶液をマイクロ波（１８０℃、２００ｐｓｉ）で５分間加熱した。冷却した溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（１２ｍｇ、１２％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１の方法により、中間体１５から。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１０（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（２９ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）からなる混合物をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中で攪拌し、還流で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を水（約１０ｍｌ）に溶かし、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２００ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過し、減圧乾燥させると、標記化合物が白色の固体（１．８９ｇ、６８％）として得られた。
Figure 2007509123
（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３の方法により、２−メチル−２−プロパノール（３０ｍｌ）中の実施例１１（１．４６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．５ｇ、８４％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例４の方法により、実施例１２から。黄色の固体。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例１３（２７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、４−ジメチル−アミノピリジン（約１０ｍｇ、触媒量）を加えた。ＤＭＦ（〜１ｍｌ）に予め混合しておいた無水酢酸（０．０７４ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１２３ｍｇ、４１％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例４から。黄色の固体。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を中間体１６（１００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加え、室温で５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）をこの反応液に加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２０％のＴＨＦ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１１ｍｇ、１４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
実施例１６の方法により、中間体１７から。黄色の固体。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−１−イル）−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例８の方法により、中間体１４及びアゼチジンから。黄色の固体。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１３（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした。ＮＭＭ（１．０ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−イソニペコ酸（７４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液を還流で４８時間加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）に注いだ。水性層をＮａＨＣＯ３（飽和、水性）（１００ｍｌ）及び冷たい２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色の固体（３５０ｍｇ、４２％）が得られた。この中間体をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌し、その後、冷たいＮａＨＣＯ３（飽和水性）（５００ｍｌ）に注いだ（注意）。生成物をＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去すると、標記化合物が黄色の固体（２６２ｍｇ、９４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ’−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
ホスゲン（０．１８８ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を−３０℃まで窒素下に冷却した。トリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）及び実施例１３（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−３０℃で０．５時間攪拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液０．２９ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％のＴＨＦ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（５５ｍｇ、４６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ’−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素
実施例２０の方法により、実施例４及び塩酸１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１７４ｍｇ、６６％）として得られた。
Figure 2007509123
４−メチル−Ｎ−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例４及び１−メチルピペラジン（０．１２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２３８ｍｇ、８８％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素
実施例２０の方法により、実施例４及びアンモニア（水溶液）（０．０７ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８０ｍｇ、３６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素
実施例２０の方法により、実施例４及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液０．５５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５９ｍｇ、２５％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例４及び塩酸アゼチジン（１０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１５７ｍｇ、６４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−アリル−Ｎ’−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素
実施例２０の方法により、実施例４及びアリルアミン（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１２０ｍｇ、４９％）として得られた。
Figure 2007509123
（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例４及び（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．１１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８９ｍｇ、３３％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ’−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素
中間体１８（２５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、パラジウム（４．５ｍｇ、炭素粉末上１０重量％、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト（登録商標）ショートパッドで濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物が黄色の固体（６．８ｍｇ、３％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルスルホニル）ヒドラジンカルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例４及びメタンスルホニルヒドラジン（１２１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１０ｍｇ、４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−Ｎ−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７の方法により、実施例１１及び塩酸メチルアミンから。白色の固体。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７の方法により、実施例１１及び塩酸アゼチジンから。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７の方法により、実施例１１及び１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミンから。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７の方法により、実施例１１及びジメチルアミンから。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７の方法により、実施例１１及び（Ｓ）−プロリノールから。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７の方法により、実施例１１及びモルホリンから。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７の方法により、実施例１１及びピロリジンから。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５の方法により、中間体１９から。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６の方法により、実施例３７から。白色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１の方法により、中間体２０から。白色の固体。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）オン
実施例２、３及び４の方法により、実施例３９から（中間体を精製することなく使用）。黄色の固体。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５の方法により、中間体２１（３３３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）から。白色の固体（１０２ｍｇ、３０％）。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例４１（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に懸濁し、０．２５ＭのＮａＯＨ（１．８ｍｌ）を加え、この溶液を還流まで６０時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。固体残留物を水（１０ｍｌ）に入れ、２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、減圧乾燥させると、白色の固体（３５ｍｇ、３７％）が得られた。この粗製中間体を、実施例３及び４の方法により標記化合物に変えた。黄色の固体。
Figure 2007509123
３−（３−クロロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６の方法により、中間体２３（５３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（０．２７ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）から。白色の固体（２０ｍｇ、３６％）。
Figure 2007509123
３−（３−クロロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１の方法により、中間体２４から。白色の固体。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（３−クロロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例２、３及び４の方法により、実施例４４から（中間体を粗製で使用）。黄色の固体。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−クロロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例４５から。黄色の固体。
Figure 2007509123
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６の方法により、中間体２６（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（０．０７ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）から。白色の固体（６ｍｇ、４１％）。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６の方法により、中間体２８（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（０．４４ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）から。白色の固体（２８ｍｇ、３０％）。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１の方法により、中間体２９から。白色の固体。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例２、３及び４の方法により、実施例４９から。実施例５１との１：１混合物として得られた。分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−エトキシ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例２、３及び４の方法により、実施例４９から。実施例５０との１：１混合物として得られた。分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物が黄褐色の固体として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６の方法により、中間体３１（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（０．１１ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）から。白色の固体（４ｍｇ、１７％）。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例４の方法により、中間体３５（１．１５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６４６ｍｇ、７２％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−｛３−［（６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例５３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２６ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）から。黄色の固体（６６ｍｇ、６０％）。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−（ジメチルアミノ）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
シュレンク管内の中間体３６（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）からなるトルエン（４ｍｌ）中の混合物を脱ガスし、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。反応液をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色−茶色の固体（４５ｍｇ、３９％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例９の方法により、実施例１１から。ピンク色の固体。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例４の方法により、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体４０（３．１５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）から。粗製生成物を最小量のＤＣＭと共に粉砕すると、標記化合物が淡黄色の固体（１．６０ｇ、６３％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−｛６−オキソ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
実施例１４の方法により、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例５７（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から。粗製生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１５０ｇ、６８％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の実施例１９（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）とＤＣＭとに分配し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２〜１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（９ｍｇ、１３％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−エチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例５９の方法により、メタノール（１５ｍｌ）中の実施例１９（２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１３４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１〜８％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が白色の固体（１６４ｇ、５５％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−｛６−オキソ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を中間体４１（７８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍｌ）をこの反応液に加え、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃからＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１９６ｍｇ、３０％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−クロロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例６１の方法により、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体４２（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃからＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（７７ｍｇ、４４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体３６（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＲ−（＋）−３−ピロリジノール（０．０３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（６ｍｇ、４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体３６（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．０５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２０ｍｇ、１１％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体３６（４３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（４５ｍｇ、１０％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体４３（２３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１０５ｍｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体４４（６９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１０５ｍｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６０の方法により、実施例６７（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１１２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）から。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色の固体（９７ｍｇ、３１％）が得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（３−メトキシベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４７（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及び２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０ｍｌ）からなる混合物に懸濁させた。鉄粉末（３２６ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。溶液をセライト（登録商標）ショートパッドで温濾過し、濾液をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１６０ｍｇ、３５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体４８（３１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２１１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１２５ｍｇ、４３％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体４９（４５６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を７０％のＡｃＯＨ（３０ｍｌ）に懸濁させ、還流で３０分間加熱した。鉄粉末（６３９ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を還流でさらに２時間加熱した。溶液をセライト（登録商標）のショートパッドで温濾過し、濾液をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１７６ｍｇ、５１％）として得られた。
Figure 2007509123
３−［（２−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
実施例７１の方法により、中間体５０（５２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（８４８ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（１１１ｍｇ、２８％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（２−フルオロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７１の方法により、中間体５１（９４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５３８ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（１００ｍｇ、１４％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７１の方法により、中間体５２（６９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３８１ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（６ｍｇ、１％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７１の方法により、中間体５３（６３３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３６０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（１３１ｍｇ、２８％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（３−ブロモベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例７１の方法により、中間体５４（６９２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３４８ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（３６４ｍｇ、６８％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体５５から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
モルホリン−４−イル［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，８８１）（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液０．２３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１０分間攪拌し、この後、ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした中間体４６（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を５分掛けて加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、その後、氷（２００ｇ）／ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去すると、茶色の固体が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．８９分、５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。残留物をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）及び２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４０ｍｌ）に入れ、還流まで３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、氷に注いだ。生じた黄色の沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及び２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０ｍｌ）に懸濁させた。鉄粉末（１８２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流まで２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ブライン（２００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物が黄色の固体（２００ｍｇ、全体収率１３％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（３，４−ジメチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体５６（５６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３９０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）から。標記化合物が黄色の固体（４０３ｍｇ、７８％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（２−メトキシベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体５７から。標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−［（２−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
実施例６９の方法により、中間体５８から。標記化合物が赤茶色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−ピリジン−３−イルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
粗製中間体６２（推定０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、粗製残留物をトルエンと共沸させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０〜２０％のＴＨＦ）により、標記化合物が白色の固体（５ｍｇ、９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例４の方法により、中間体６７（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３０ｍｇ、４９％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例４２（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６．３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１４ｍｇ、５６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例７１（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５ｍｇ、５３％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例４０（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６ｍｇ、２６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（２−フルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例７３（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２０ｍｇ、３５％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例５０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８４ｍｇ、７７％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例７５（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（７２ｍｇ、７６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−メトキシベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例６９（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６４ｍｇ、６１％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−ブロモベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例７６（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１６０ｍｇ、４９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体６８（９２９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５８４ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５７ｍｇ、３０％）として得られた。
Figure 2007509123
４−［（２−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
実施例６９の方法により、中間体６９（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１．０４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が赤色の固体（６７０ｍｇ、４９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−メトキシベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７０（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（４２０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６０ｍｇ、１１％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７１（１．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（８９２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３１０ｍｇ、３０％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（２−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７２（５３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３７９ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１４０ｍｇ、２９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７３（６８１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（４８７ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３４０ｍｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７４（１．０１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（６３９ｍｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１４５ｍｇ、１５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７５（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６００ｍｇ、８１％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−（２−チエニルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７６（５５９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（４０８ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１２０ｍｇ、２３％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７７（１０００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（６４０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４５０ｍｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体７８（９６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（６２０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５０ｍｇ、２８％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−｛６−オキソ−７−フェニル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例７８（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．４０ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５０ｍｇ、３０％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３，４−ジメチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例７９（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８１ｍｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（２−メトキシベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例８０（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０６０ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２００ｍｇ、９０％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（２−シアノベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例８１（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０６０ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１２０ｍｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（２−クロロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例７０（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２８ｍｇ、４３％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（２−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例９６（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２６ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４８ｍｇ、４８％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例９７（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０６９ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５０ｍｇ、１９％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［６−オキソ−７−フェニル−３−（２−チエニルカルボニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１００（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３０ｍｇ、４５％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
実施例２０の方法により、実施例１３（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−メチル−２−プロパノール塩酸塩（２１１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）から。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜１０％のＴＨＦ）による精製により、標記化合物が黄色の固体（１１０ｍｇ、２８％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例２０の方法により、実施例１３（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）から。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５〜１０％のＴＨＦ）による精製により、標記化合物が黄色の固体（１８０ｍｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例１３（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１６８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）から。ＥｔＯＡｃとの粉砕による精製により、標記化合物が黄色の固体（３１０ｍｇ、７８％）として得られた。
Figure 2007509123
（３Ｒ）−Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例１３（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピロリジン（７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（９７ｍｇ、４９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体８１（６８５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（４９５ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色−黄色の固体（３２７ｍｇ、５２％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１１５（９１．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８５ｍｇ、７７％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
実施例２０の方法により、実施例１１５（１２４．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−メチル−２−プロパノールＨＣｌ塩（８３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５６ｍｇ、３４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例２０の方法により、実施例１１５（９０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０５１ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３９ｍｇ、３３％）として得られた。
Figure 2007509123
７−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体８３（４．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．０ｇ、２２％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１１９（９６５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁させた。鉄粉末（４８８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び２ＭのＨＣｌ（８．７ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１、５０ｍｌ）との粉砕により精製すると、濾過の後に、標記化合物が黄色の固体（５６０ｍｇ、６２％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１２０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２５ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８５ｍｇ、７７％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体８４（２７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、１，４−ジオキサン（３．６ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、その後、減圧濃縮した。エーテル（２５ｍｌ）と固体を粉砕すると、濾過の後に、標記化合物が黄色の固体（１９０ｍｇ、７９％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例２０の方法により、実施例４２（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．１４４ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡茶色の固体（１４５ｍｇ、４０％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
実施例２０の方法により、実施例４２（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−メチル−２−プロパノールＨＣｌ塩（１８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２０５ｍｇ、５６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
実施例２０の方法により、実施例５０（２９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−メチル−２−プロパノールＨＣｌ塩（１９２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５１ｍｇ、６６％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−ニトロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体５６の方法により、中間体４６（２０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（６．９０ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が茶色の固体（６．４ｇ、３０％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体８５から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（３−フルオロベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体８６から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１３０の方法により、中間体８７から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−フェニル−３−（ピリジン−２−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体８８（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム（２５０ｍｇ）からなるＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気（気泡）下に室温で６０時間攪拌した。セライトでの濾過により、触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨ）により精製すると、オレンジ色の固体が得られ、これを、ＥｔＯＡｃと共に粉砕すると、標記化合物が黄色の固体（２８４ｍｇ、３１％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−３−（３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体８９（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１９０ｍｇ、８５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（２−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体９２（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２３５ｍｇ、７１％）が得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（２−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体９３（８５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２６８ｍｇ、３４％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体９４（２６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２１５ｍｇ、８９％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸２−アミノ−３−ベンゾイル−７−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
中間体１００（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン（２Ｍ、３ｍｌ）の混合物を密閉管中、マイクロ波反応器内で１４０℃に、１５０ｐ．ｓ．ｉ．で１時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃ、次いで＋２％のＥｔＯＨ）により精製すると、粘稠性な黄色の固体が得られ、これを、水及び２ＭのＨＣｌ（０．１ｍｌ）から凍結乾燥させると標記化合物が淡茶色の固体（６ｍｇ、５％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例９９から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（３−フルオロベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１２８から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１３１（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４０ｍｇ、２４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１３２（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４０ｍｇ、２４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１３３（１７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１０８ｍｇ、５７％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例１４の方法により、実施例１３４（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１９３ｍｇ、９０％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−１−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）グリシンアミド
実施例６１の方法により、中間体１０１（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が明黄色の粉末（９７ｍｇ、７５％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−１−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−２−メチルグリシンアミド
実施例６１の方法により、中間体１０２（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡黄色の粉末（２５ｍｇ、６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−１−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−２，Ｎ−２−ジメチルグリシンアミド
実施例５９の方法により、実施例１４３（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡黄色の固体（３０ｍｇ、１４％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−１−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｄ−アラニンアミド
実施例１２２の方法により、中間体１０３（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡黄色の粉末（１５０ｍｇ、１００％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−１−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベータ−アラニンアミド
実施例１２２の方法により、中間体１０４（７６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５２８ｍｇ、７９％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１２２の方法により、中間体１０５（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５ｍｇ、５６％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（２−フルオロフェニル）６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１２２の方法により、中間体１０６（３２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２４４ｍｇ、８４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１２２の方法により、中間体１０７から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例５９の方法により、実施例１２２（１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４０ｍｇ、２９％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例５９の方法により、実施例１４８（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡緑色の固体（１１２ｍｇ、８０％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｄ−プロリンアミド
実施例１２２の方法により、中間体１０８（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１９０ｍｇ、８６％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド
実施例１２２の方法により、中間体１０９（７６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５２８ｍｇ、７９％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
実施例５９の方法により、実施例１５２の遊離塩基（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３２ｍｇ、２６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−Ｄ−プロリンアミド
実施例５９の方法により、実施例１５３の遊離塩基（１７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５４ｍｇ、３０％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素
実施例２０の方法により、実施例１３（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（１０６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡茶色の固体（２６０ｍｇ、６９％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］尿素
実施例５９の方法により、中間体１１１（１５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（９ｍｇ、６％）として得られた。
Figure 2007509123
（３Ｒ）−Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例１３（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（７５ｍｇ、２１％）として得られた。
Figure 2007509123
（３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例１３（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５０ｍｇ、１４％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］尿素
実施例１２２の方法により、中間体１１２（５８７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３７８ｍｇ、７３％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１２２の方法により、中間体１１３（６０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３３９ｍｇ、６３％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１２２の方法により、中間体１１４（６１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４４７ｍｇ、８１％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］尿素
実施例５９の方法により、実施例１６０（２７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１６２ｍｇ、６２％）として得られた。
Figure 2007509123
（３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンゾイル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例５９の方法により、実施例１６２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトンから、標記化合物が明黄色の固体（３４ｍｇ、３４％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）尿素
実施例２０の方法により、実施例５０（３４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２４０ｍｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］尿素
実施例１２２の方法により、中間体１１５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８０ｍｇ、９０％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］尿素
実施例５９の方法により、実施例１６６（３５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１９２ｍｇ、５６％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］−Ｎ’−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の実施例１６６（６１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。アセトアルデヒド（２５５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１６時間攪拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０ｍｌ）を、続いてＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２５０ｍｇ、４２％）として得られた。
Figure 2007509123
（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例５０及び（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例５０及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２０の方法により、実施例５０及びＮ−メチルピペラジンから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）尿素
実施例２０の方法により、実施例１２０（２０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０９６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（９６ｍｇ、３９％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）尿素
実施例２０の方法により、実施例４０（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０５５ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４５ｍｇ、３８％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
実施例２０の方法により、実施例４０（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１，１−ジメチルエタノール塩酸塩（１０６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１９ｍｇ、１０％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１１６（１２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５０ｍｇ、５１％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１７５（４７３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２２０ｍｇ、４５％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１１７（６８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３６６ｍｇ、６７％）として得られた。
Figure 2007509123
塩酸３−ベンゾイル−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１７７（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５ｍｇ、９％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１１８（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３８９ｍｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１７９（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１３４ｍｇ、６５％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体３６（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１６７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１６３ｍｇ、３０％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１１９（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４３７ｍｇ、５４％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１２０（３５９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１９０ｍｇ、６５％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１８２（１８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１４７ｍｇ、７５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１２１（４９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３８９ｍｇ、９８％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−｛［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１８５（２３９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１０９ｍｇ、４４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−（モルホリン−４−イル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２６（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をモルホリン（４ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物をマイクロ波中、１６０℃、６０ｐｓｉの圧力で３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２００ｍｇ、７０％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２６（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（４ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物をマイクロ波中、１６０℃、６０ｐｓｉの圧力で３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１５ｍｇ、５％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例５９の方法により、実施例１４９（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４５ｍｇ、９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１２４（３０９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１５０ｍｇ、６０％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１９０（１１０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８４ｍｇ、７４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１２５（１．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４８８ｍｇ、４６％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１９２（３７７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２００ｍｇ、５１％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニル−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１２６（６４２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３５７ｍｇ、６８％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１９４（２２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１４０ｍｇ、６１％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニル−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１２７（１．２０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（８９０ｍｇ、９１％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例１９６（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３０５ｍｇ、４９％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１２８（１．０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４２３ｍｇ、５２％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体１２３（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチルピペリジン（１６１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３４５ｍｇ、６４％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１２９（７５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２７３ｍｇ、４５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２００（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６０ｍｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１３０（８９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（５２３ｍｇ、７２％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２０２（４６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１２０ｍｇ、２５％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−フェニル−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１３１（７１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４６０ｍｇ、８０％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２０４（４０４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６０ｍｇ、１４％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例６７及びアセトアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例６７及びアセトンから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１７５（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒドから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（１００ｍｇ、５０％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１７５（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びアセトンから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５％のｉ−ＰｒＯＨ、次いで１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（３００ｍｇ、５５％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−｛［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１７９（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びアセトンから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１５％のｉ−ＰｒＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（３３０ｍｇ、６０％）として得られた。
Figure 2007509123
２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−ベンゾイル−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１３２及びトリフルオロ酢酸から、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１９８及びアセトアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１９８及びアセトンから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−７−フェニル−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１２２の方法により、中間体１３３（１．３０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）から。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ、次いで、逆相シリカ、１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（７５ｍｇ、７％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メチルベンゾイル）−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２１４（４３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜２０％のｉ−ＰｒＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２６２ｍｇ、５９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１９０（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒドから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５％のｉ−ＰｒＯＨ、１％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２５６ｍｇ、４８％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１９０（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びアセトンから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５％のｉ−ＰｒＯＨ、１％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（３００ｍｇ、５５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１９２（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒドから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（９０ｍｇ、４７％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例１６８の方法により、実施例１９２（４９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びアセトンから。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が黄色の固体（２００ｍｇ、３７％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１３５（９０１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸から、標記化合物が黄色の固体（４９１ｍｇ、６９％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−（シクロプロピルメチル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２２０（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体（９４ｍｇ、４５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１３７（８８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸から、標記化合物が黄色の固体（４５９ｍｇ、６５％）として得られた。
Figure 2007509123
７−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２２２（４０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体（１７０ｍｇ、４０％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−メトキシベンゾイル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体１３８及び４−アミノ−１−メチルピペリジンから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体１３９及び４−アミノ−１−メチルピペリジンから、標記化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体１４４（３．５５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２．１８ｇ、４５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１４６（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（４２０ｍｇ、６５％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２２７（２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体（９０ｍｇ、３２％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体１４８（４．３１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３．２７ｇ、８２％）として得られた。
Figure 2007509123
Ｎ−［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
中間体１０３の方法により、実施例２２９（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン４−カルボン酸塩酸塩（４３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２５０ｍｇ、３９％）として得られた。
Figure 2007509123
７−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体１４９（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチルピペリジン（１１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から、標記化合物がオレンジ色の固体（１２０ｍｇ、２８％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−ベンゾイル−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１５１（５５７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３１６ｍｇ、７１％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２３２（２４４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体（１４０ｍｇ、５５％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体１５６（４．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．６７ｇ、３９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１５８（８２４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（２８０ｍｇ、４２％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］−７−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５９の方法により、実施例２３５（２３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドから、標記化合物が黄色の固体（１５０ｍｇ、６１％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体１６５（４．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（３．４６ｇ、８９％）として得られた。
Figure 2007509123
２−アミノ−３−ベンゾイル−７−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６９の方法により、中間体１６３（２．８０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（１．９６ｇ、７６％）として得られた。
Figure 2007509123
３−ベンゾイル−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体１６６（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチルピペリジン（１２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、標記化合物が淡黄色の固体（２２０ｍｇ、５１％）として得られた。
Figure 2007509123
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例６１の方法により、中間体１６９（９２９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から、標記化合物が黄色の固体（６５０ｍｇ、８５％）として得られた。
Figure 2007509123
３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
実施例５５の方法により、中間体１６７及び４−アミノ−１−メチルピペリジン（１２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、標記化合物がオレンジ色の固体（３８０ｍｇ、４４％）として得られた。
Figure 2007509123
バイオアッセイ
次のアッセイ及び動物モデルを使用して、本発明による化合物の効力及び選択性を証明することができる。各アッセイで、ＩＣ５０値を各試験化合物に関して決定したが、これは、５０％の阻害を達成するために必要な化合物濃度を示している。
阻害剤アッセイ用の活性化ヒトｐ３８αの調製
ヒトｐ３８αの精製
製造者の指示に従い、バキュロウイルス感染しているＨｉｇｈ−Ｆｉｖｅ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、Ｎ−末端（Ｈｉｓ）６タグを含むヒトｐ３８αを発現させた。この細胞を感染後７２時間で収集し、１％（ｗ／ｖ）のβ−オクチルグルコシド及びＥＤＴＡ不含（商標）完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶解させた。溶解産物を３５０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、上澄みを、ＮｉＮＴＡ（商標）カラム（Ｑｉａｇｅｎ）に掛けた。結合したタンパク質を、ＰＢＳ中１５０ｍＭのイミダゾールにより溶離し（ＰＢＳ中１５ｍＭのイミダゾールで洗浄した後）、そのまま、ＨｉＴｒａｐ Ｑ（商標）カラム（ＡＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）に掛けた。結合したタンパク質を、２０カラム容量、０から１ＭのＮａＣｌ勾配を使用して溶離した。（Ｈｉｓ）６−ｐ３８ＭＡＰＫを含有する画分を分取し、活性化させる前に−７０℃で貯蔵した。
ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ含有溶解産物の調製
Ｎ−末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼタグ（ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ）と融合しているヒトＭＫＫ６の構造的に活性化された形態を発現するＥ．ｃｏｌｉ（ＢＬ２１ｐＬｙｓＳ）を遠心分離により収集し、−７０℃で凍結させた。ＥＤＴＡ不含（商標）完全プロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳの１／１０培養容量に再懸濁させることにより、細胞を溶解させ、続いて、氷上で４×１５秒間音波処理した。細胞崩壊物を３５０００×ｇで遠心分離することにより除去し、生じた上澄みをアリコットで−７０℃で貯蔵した。
（Ｈｉｓ）６−ｐ３８ＭＡＰＫの活性化
精製（Ｈｉｓ）６−ｐ３８ＭＡＰＫ０．４５ｍｌを、ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ含有溶解産物５０μｌと共に、１ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び９ｍＭのＡＴＰの存在下に２３℃で３０分間インキュベーションした。最終（Ｈｉｓ）６−ｐ３８ＭＡＰＫ調製物の９０％以上を通常は占める（Ｈｉｓ）６−ｐ３８ＭＡＰＫの二重ホスホリル化形態の質量分析検出により、活性化の規模を監視した。次いで、活性化（Ｈｉｓ）６−ｐ３８ＭＡＰＫをＰＢＳ中で×１０に希釈し、前記の方法を使用して再精製した。Ａ２８０、０．１％＝１．２を使用する２８０ｎｍでのＵＶ吸収により、精製され活性化された（Ｈｉｓ）６−ｐ３８ＭＡＰＫの濃度を測定し、調製物を、阻害剤アッセイで使用する前に−７０℃でアリコットで貯蔵した。
ｐ３８ＭＡＰＫ阻害アッセイ
ビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化の阻害
ビオチン化ＭＢＰのｐ３８ＭＡＰＫ触媒リン酸化の阻害を、ＤＥＬＦＩＡベースの形式を使用して測定する。アッセイを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び３ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液中で行った。通常のＩＣ５０決定では、室温で、ストレプトアビジンコーティングされた微量定量プレートで、活性化ｇｓｔ−ｐ３８ＭＡＰＫ（１０ｎＭ）及びＡＴＰ（１μＭ）と共に、一定の範囲の阻害剤濃度（ＤＭＳＯの最終濃度は２パーセント）の存在下に、ビオチン化ＭＢＰ（２．５μＭ）をインキュベーションした。１５分後に、ＥＤＴＡ（７５ｍＭ）を加えることにより、反応を終了させた。次いで、微量定量プレートをトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で洗浄し、その後、抗ホスホＭＢＰ抗体（マウス）１００μｌをユーロピウム標識された抗マウスＩｇＧ抗体と共に加えた。室温での１時間の後に、プレートをＴＢＳで再び洗浄し、続いて、Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ）を加えた。室温でのもう１５分の後に蛍光測定を行った。ｌｏｇ１０［阻害剤濃度］（ｘ−軸）と阻害剤の不在下に対照試料により生じた蛍光に対する阻害パーセント（ｙ−軸）とのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
ヒト末梢血液単核細胞の精製
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を正常で健康なボランティアから単離した。ヘパリン化バキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、静脈穿刺により全血を採取し、ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）中で１／４に希釈し、Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ勾配（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＵＫ）上、４００×ｇで３５分間遠心分離した。界面に位置する細胞を除去し、一度洗浄し、引き続き、低速スピン（２５０×ｇ）により、血小板を除去した。次いで、細胞を１０％のＦＣＳ、ペニシリン１００単位ｍｌ−１、ストレプトマイシン５０μｇｍｌ−１及びグルタミン２ｍＭ（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）を含有するＤＭＥＭに再懸濁させた。
阻害剤希釈
阻害剤ストック（２０ｍＭ）をＤＭＳＯ中の凍結溶液（−２０℃）として保持した。阻害剤の連続希釈を２５０倍濃度のストックとしてのＤＭＳＯ中で行った。阻害剤を組織培地中で１／２５０に希釈し、３７℃に予め加温し、ＰＢＭＣを含有するプレートに移した。ＰＢＭＣ及び阻害剤を一緒に３０分間インキュベーションし、その後、ＬＰＳを加えた。全血アッセイで使用される阻害剤を様々なレジームに従い調製した。同じストック溶液を使用して、阻害剤の連続希釈をＤＭＳＯ中で行った。次いで、阻害剤を全血中、１μｌの容量で１／５００に連続的に希釈した。阻害剤を全血と共に３０分間インキュベーションし、その後、ＬＰＳを加えた。
ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激
ＰＢＭＣを細胞２×１０５個／ウェルの密度で、平底９６ウェル組織培養処理プレートで再懸濁させた。阻害剤を加えた後に、細胞を最適な用量のＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｂ５：０５５、Ｓｉｇｍａ、１μｇｍｌ−１の最終濃度）で刺激し、３７℃、５％のＣＯ２／９５％の空気中で、１８時間インキュベーションした。サンドウィッチＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ ♯ＣＨＣ１７５１）により、ＴＮＦ−αレベルを細胞不含上澄みから測定した。
全血のＬＰＳ刺激
ヘパリン化バキュテイナー（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、全血を静脈穿刺により採取し、血液５００μｌを、２４ウェル組織培養処理プレートの各ウェルに分取した。阻害剤を加えた後に、細胞を最適な用量のＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｂ５：０５５、Ｓｉｇｍａ、１μｇｍｌ−１の最終濃度）で刺激し、３７℃で、ＣＯ２なしに、１８時間インキュベーションした。サンドウィッチＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ ♯ＣＨＣ１７５１）により、ＴＮＦ−αレベルを細胞不含上澄みから測定した。
ラットＬＰＳ誘発ＴＮＦ放出
オスのルイスラット（１８０〜２００ｇ）にＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔を掛け、無菌食塩水０．５ｍｌ容量中のＬＰＳ＊を静脈注射した。９０分後に、血液を、血漿試料を調製するためのＥＤＴＡ管に集める。血漿を−７０℃で貯蔵し、その後、市販のＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αに関してアッセイした。
ラットＣＩＡ
雌のルイスラット（１８０〜２００ｇ）にＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔を掛け、尾のつけ根の所で、１：１の比の０．０１Ｍの酢酸及びフロイント不完全アジュバント中にウシコラーゲンＩＩ４ｍｇ／ｍｌを含有するエマルション２×１００μｌを用いて免疫化する。多発性関節炎が、感作の約１３日後に発症する。この疾患は主に、足首に限られ、体積変動測定法により定量する。結果を、一定期間にわたる足容量の変化として表す。
結論
前記のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤アッセイでは、実施例の化合物は、約２μＭ以下のＩＣ５０値を有する。本発明の化合物は明らかに、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、特にｐ３８αキナーゼの有力な阻害剤である。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物
    Figure 2007509123
    ［式中、
    Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）メチル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯＲａ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒａ又は−ＮＲｄＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒａを表し、
    Ｒ３は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ若しくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル［アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表し、及び
    Ｒｃは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、又は
    Ｒｂ及びＲｃはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピロリジン−１−イル［ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピペリジン−１−イル［ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよい］、ピペラジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）又はモルホリン−４−イルを表し、及び
    Ｒｄは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す］。
  2. Ｒ１は、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ピリジニル又はジメチルアミノ−ピリジニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、ジメチルフェニル、トリフルオロメチル−フェニル、メトキシフェニル、（エトキシ）（メチル）フェニル、ジフルオロメトキシ−フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、ピリジニル、メチルピリジニル、チエニル又はチアゾリルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩＡ）で表される請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容できる塩及び溶媒和物
    Figure 2007509123
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮを表し、
    Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３１及びＲ３２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノカルボニル又はＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し；及び
    Ｒ２は、請求項１に定義の通りである］。
  5. Ｒ２は、−ＮＲｂＲｃを表し、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、請求項１に定義の通りである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（ＩＩＢ）で表される請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容できる塩及び溶媒和物
    Figure 2007509123
    ［式中、
    Ｗは、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環の残基を表し、
    Ｒ２１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、及び
    Ｒ１及びＲ３は、請求項１に定義の通りである］。
  7. Ｒ２１はメチルを表す、請求項６に記載の化合物。
  8. 本明細書で実施例のいずれか一例に具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
  10. ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤を必要とする障害を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物の使用。
  11. ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤を必要とする障害を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
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