JP2000515113A - ホスホノカルボン酸の新規リン脂質誘導体、その生産及び抗ウイルス医薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホノカルボン酸の新規リン脂質誘導体、その生産及び抗ウイルス医薬剤とし ての使用 本発明は、一般式Ｉ： （式中、 Ｒ¹は、９〜13炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ²は、８〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ³は、１〜６炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル鎖、好ましく は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コリン、 エタノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジル又は 次の群： のうちの１つを示し、 ｎは、０，１又は２を示し、そして ｍは、０，１，２、又は３を示す） のホスホノカルボン酸及びそれらのエステルの新規脂質誘導体、それらの無機も しくは有機塩基の生理的に許容される塩並びにそれらを生産するための方法及び これらの化合物を含む医薬剤に関する。 一般式Ｉの化合物は不斉炭素原子を含むので、これらの化合物の全ての光学活 性形態及びラセミ体混合物を含む。 式Ｉの化合物は、以下、塩、互変異性体、エステル、光学活性形態及びラセミ 体混合物を含むとも理解される。 悪性新形成（癌、肉腫、血液学的新形成）、炎症性の病気又は自己免疫病、並 びにウイルス又はレトロウイルス、例えばAIDS，ARC（AIDS関連合併症）、サイ トメガロウイルス感染、ヘルペスウイルス感染又は肝炎の治療に用いられる治療 物質の不適当な効能に加えて、極度の副作用もしばしば併う。この効果は、用い られる薬理活性物質の生体内選択性の不適当さ及び限られた治療範囲によって説 明することができる。薬理的に活性な物質の有利な薬理的試験管内特性はしばし ば生体内条件に移すことができない。 それゆえ、薬理的に活性な物質の化学的構造を改変することにより、それらの 治療範囲に関する改善された特性を有する新規物質を提供することが何年、試み られている。更に、それらの治療作用を示すことを意図するそれらの作用の部位 に特異的に活性物質を送る目的で、新しい投与の医薬形態がしばしば開発されて いる。この場合、健康な細胞との不要な相互作用を避けることが特に意図される 。治療範囲を改善する１つの可能性は、薬理的に活性な物質のわずかな改変によ り、例えば酸もしくは塩基付加塩を作ることにより又は薬理的に安全なエステル （例えば脂肪酸エステル；J．Pharm．Sc i 79，531(1990)）を調製することにより活性物質の可溶性又は許容性を変える 方法のように、根底にある活性物質の物理特性を変えることである。これらのわ ずかに化学的に修飾された化合物は、それらが体液との接触に基づき又は肝臓（ 第１通過代謝）内で治療に活性な剤にほとんど直ちに転化することから、しばし ば“プロドラッグ”と呼ばれる。該“プロドラッグ”は本発明に含まれる。 異化安定性を改善するために、ヌクレオシド、例えばara−Ｃ及びara−Ａがリ ン脂質に化学的に結合されている。その対応する誘導体は、未修飾のヌクレオシ ドと比べて生体内でより少い毒性及びより高い安定性を示した、しかしながら、 その吸収及び細胞浸透はほとんど影響を受けなかった（J．Med．Chem，32，367( 1989)，Cancer Res，37，1640（1977）及び41，2707（1981）。ヌクレオシドの 更なるリン脂質誘導体は、例えば以下の引用文献から知られている。 抗ウイルス医薬剤としてのリポヌクレオチドの生産及び使用がJ．Biol．Chem ．265，6112（1990）に記載される。しかしながら、この場合、脂肪酸エステル 構造を有するAZT及びddcのような周知のヌクレオシドに結合したジミリストイル ホスファチジル残基及びジパミチルホスファチジル残基のみが研究され、合成さ れる。 抗腫瘍作用を有し、腫瘍学に用いることができるシチジンジホスフェートとの チオエーテル脂質のヌクレオシドコンジュゲートがJ．Med．Chem．33，1380（19 90）に記載される。 Chem．Pharm．Bull．36，209（1988）において、抗白血病作用を有する５’− （３−SN−ホスファチジル）−ヌクレオシド、並びにトランスフェラーゼ活性を 有するホスホリパーゼＤの存在下での適切なヌクレオシド及びホスホコリンから のそれらの酵素合成が記載されている。 リボヌクレオチドの酵素合成はとりわけ、Tetrahedron Lett．28，199(1987) 及びChem．Pharm．Bull．36，5020(1988)にも記載される。 WO94/13324は、脂質担体として１−Ｏ−アルキル、１−Ｏ−アシル、１−Ｓ− アシル及び１−Ｓ−アルキル−sn−グリセロ−３−ホスフェートと共に経口的に 利用できる活性物質を記載する。 出願EP418814及びJ．Med．Chem．34 1912(1991)は、スクアレンシンセターゼ インヒビターとしてイソプレノイドホスヒドロキシフィニルホルメートを記載す る。 Biochem．Biophys．Res．Commun．171，458(1990)において、パルミチルホス ホノホルメートとの抗レトロウイルスホスカネットの脂質コンジュゲートが記載 され、そしてJ．Med．Chem．20，660(1977)には（ヘキシロキシ）−ヒドロキシ ホスフィニル酢酸の抗HIV活性が証明される。 一般に、所定濃度の治療用の医薬物質を各々の標的器官又は標的細胞に、例え ばAIDSの場合ウイルス複製の主な貯蔵所であると考えられる免疫系及びリンパ系 の細胞に輸送する有効な方法を見い出すことが極めて有利である。 PFA(ホスホノギ酸)及びPAA(ホスホノ酢酸)はHSV１及び２、インフルエンザ、H BV，VZV，EBV及びレトロウイルス感染に対して優れた抗ウイルス活性を有する。 PFA/PAA及びその誘導体は、適度な選択性で広範囲のDNA及びRNAポリメラーゼ 及びレトロウイルスのRTを阻害するので、特定の環境下において、ヌクレオシド の有効な代替物／補給物であり得る。 PFA及びPAA自体は骨の中に蓄積することによるピロリン酸への類似性のため毒 性である。 本発明の化合物は価値ある薬理特性も有する。それらは特に、DN Aウイルス、例えば単純ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、サイトメ ガリーウイルス、パポバウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、肝炎ウイルスもし くはエプスタイン−バールウイルス、インフルエンザウイルスもしくはRNAウイ ルス、例えばメガウイルス又は特にレトロウイルス、例えばオンコウイルスHTLV −１及びII並びにレンチウイルスビスナ及びヒト免疫不全ウイルスHIV−１及び ２により引きおこされる感染の治療及び予防に特に適する。 式Ｉの化合物は、ヒトのレトロウイルスHIV感染の臨床的発現、例えば持続性 全身性リンパ節腫(PGL)、進展した段階のAIDS関連合併症(ARC)並びにAIDS及び関 連するCMV及びHSV感染の完全な臨床像を治療するのに特に適することが明らかで ある。 CMV網膜炎のHIV患者におけるホスカネット(ホスホノギ酸三ナトリウム塩／PFA )の抗ウイルス／抗レトロウイルス作用はJ．Infect．Dis．172，225（1995）に 記載される。 ネズミCMVの抗ウイルス作用は、Antiviral Res．26，1（1995）に記載される 。 更に、PFAはCMV網膜炎の治療のために、JAMA 273，1457（1995）において利用 される。 HIV−１複製を阻害するPFA−及びPAA−２’，３’−ジデオキシ−３’−チア シチジンコンジュゲートはJ．Med．Chem．37，2216（1994）に示され、そしてホ スカネットのアシロキシアルキルエステルはJ．Pharm．Sci．83，1269(1994)に 記載される。 しかしながら、米国出願5,194,654号及びPCT出願WO94/13682は特に関心がある 。その中にはホスホノカルボン酸の脂質誘導体及び特に安定なリポソーム複合体 の形成を併うリポソームにおけるそれらの使用が記載される。その極めて広く極 めて推論的な請求の範囲とは別に、１−Ｏ−アルキル−sn−グリセロ−３−ホス ホノカルボ ン酸はリポソームの脂質二重層内に特によく組み込まれる適用のコアとして記載 される。そのクレームされるアルキル残基は２〜24炭素原子を含む。 化合物１−Ｏ−オクタデシル−sn−グリセロ−３−ホスホノ−ホルメート（バ チル−ホスホノホルメート）のみが一例として記載され、抗ウイルス作用のため のデータにより支持される。この化合物は研究において、及び生産の間、不安定 であることが判明している。前記特許出願と対照的に、本化合物は溶液／懸濁液 中の純粋な物質としてリポソーム内でなく用いられる。 本発明による一般式Ｉの化合物は同じ条件下で安定であり、試験管内及び生体 内（マウスのMCMV−モデル）において明らかな利点を有する。特に、カルボン酸 エステルは経口投与した時に、安定であり、対応する遊離カルボン酸より優れた バイオアベイラビリティーを有する。 用いる飽和アルキル残基の鎖の長さに関して驚くことに、極めて密接な構造− 機能関係が見い出された。10〜13炭素原子の鎖の長さの範囲の２つのアルキル残 基の使用のみが最適な効果を示す。 それゆえ、本願においてクレームされる化合物は、予想されないWO94/13682及 びUS 5,194,654と比べた改良を示し、そしてそれらはこれらの出願に含まれるが 、それら出願の核でなく、名前が明確に言及されておらず又は言及されておらず 、そしてそれらの使用はそれら出願から明らかにされていない。 式Ｉの化合物は新規のものである。（物質及び溶液中の）改良された安定性に 加えて、クレームされる化合物は周知の脂質誘導体と比べて優れた作用も有する 。 驚くことに、式Ｉの医薬物質は薬理的に活性な遊離及び非修飾物質と比べてよ り広い治療範囲を有する。 更に、それらは、しばしば重要な要因である薬理活性物質の体内の保持時間、 バイオアベイラビリティー又は膜透過性（例えば血液−脳関門、細胞膜等）を改 善する。これにより式Ｉの化合物は薬理的に活性な物質のための担体システム（ 担体）として機能する。それらの機能に関して、式Ｉのコンジュゲートは細胞内 薬剤貯蔵、薬剤ターゲッティング及び薬剤デリバリーシステムとして言及され得 る。それらは、医理的に活性な物質が経口投与後に細胞内で放出され、そして有 利には、この放出は、体の全ての細胞、器官又は組織内では非特異的におこらず 、特に特定の酵素を含むこれらの細胞内でおこる。しかしながら、開裂は、血、 血清もしくはリンパ液のような体液による又は肝臓による基質の輸送の間にまだ おこらず、各々の標的細胞上又はその中でおこることは特に驚かされる。この方 法において、腎臓によるホスホノカルボン酸の不要な排出又は肝臓内のコンジュ ゲートの開裂が避けられ、活性物質の大部分が各々の標的細胞に又はその中に輸 送される。既に上述したように、このような細胞は、特に、薬理的に活性な物質 の投与のための標的対象物、例えば血液白血球、リンパ球、マクロファージ及び 免疫学的リンパ系の他の細胞集団として考慮される生理的又は病態生理学的に活 性な細胞である。これらは、特に、各々の病気の過程において病態生理又は症候 的役割を果たす活性化された細胞（例えばマクロファージ、顆粒球、リンパ球、 白血球、血小板、単球等）である。更に、これらはウイルス、バクテリア、真菌 又は他の微生物により感染した細胞である。 驚くことに、治療範囲の薬理的に活性なホスホノカルボン酸及びそのエステル が、その物質が極めて特別な脂質様担体分子と結合した場合に大きく改善される ことも見い出された。この方法で調製されたコンジュゲートは、医薬投与形態の 生産のための新しい活性物 質として機能する。概して、そのカップリングは薬理的に活性なホスホノカルボ ン酸の生体内効果を増加させる。それは、その薬理活性物質が結果として生ずる 薬剤デリバリー輸送システムにより標的細胞に局在化し、それにより薬理活性物 質の効能及び許容性が改善されるからである。これは、一方で投与する医理的に 活性なホスホノカルボン酸の量を少くすることができ、又は他方で同じ有効量を 保持しながら薬理効果を増加させることが可能であることを意味する。 薬理的に活性なホスホノカルボン酸は、コンジュゲートの酵素による加水分解 によりコンジュゲートから放出される。 式Ｉのコンジュゲートは、そのコンジュゲートされていない薬理的に活性なホ スホノカルボン酸又はそのエステルと比べて、大きな利点を示す。薬理的に活性 な物質に共有結合した特定の担体は、ほとんど再吸収されない薬理的に活性な物 質のバイオアベイラビリティー、潜在的に毒性の活性分子の許容性、迅速に除去 され又は代謝される医薬剤の保持時間及び乏しい膜透過性（例えば血液−脳、細 胞等）の化合物の膜透過性を改善する。 生体内脂質成分の酵素による開裂は通常血清内でおこらず細胞内でおこる。更 に、要求される効果に本質的であるそのレシチン様構造を有する担体成分は薬理 活性物質の浸透性又は膜透過性を改善し、貯蔵所効果を示す。更に、その脂質コ ンジュゲートの胃腸許容性は、純粋な薬理活性ホスホノカルボン酸のそれよりか なり優れる。その脂質コンジュゲートは、再吸収の間、膜構造を通してより優れ た浸透性も示し、これによりそれは吸収関門をより克服できる。同じことが浸透 、例えば血液−脳関門にも適用される。 更に、血漿及び組織タンパク質へのそのコンジュゲートのより優れた結合によ り生体内分散が改善される。そのコンジュゲートは、 チオエーテル（ｎ＝０）からのスルホキシド（ｎ＝１）への通常の生体内変換に より主に酸化されるが、それは、チオエステルと比べてスルホキシドが等しい機 能であるため、欠点を示さない。そのコンジュゲートからの薬理的に活性なホス ホノカルボン酸のゆっくりとした遊離は、低レベルの活性物質であるが、長期間 にわたって一定であるレベルを確実にし、これによりその効能を改善し及び／又 は毒性の副作用を避ける。モノホスフェートの形態の遊離した薬理活性物質はそ の高い親水性のためもはや細胞から浸出しない。 薬理的に活性な物質の体、細胞及び器官全体の半減期はその生物内のコンジュ ゲートのより長い保持時間のためそのコンジュゲーションによってかなり広げら れる。血清中及び種々の器官における開裂活性の欠如のため、ほとんど全く又は 少ししか骨髄及び器官毒性は観察することができない。式Ｉのコンジュゲートは 種々の標的器官、組織又は細胞内で特に蓄積される。 式Ｉの化合物は、高レベルの医理活性物質が細胞、器官又は組織内で要求され 又はそれらが有益である全ての病気について用いることができる医薬剤の生産の ための活性物質として用いることができる。このシステムのための本質的な要求 は、“薬剤−貯蔵−送出−ターゲッティング”が、意図する治療に従って応答す るべき細胞が開裂酵素を有し、それにより第１のステップで活性物質が結合し、 次に細胞の内部に細胞膜を通して輸送され、その過程においてその活性物質が開 裂して細胞膜を通しての輸送と本質的に同時又は部分的に細胞内に入った後のい ずれかで生理的に活性なホスホノカルボン酸を形成することであることをいう。 細胞内開裂は開裂酵素が細胞内に局在化するこれらの場合に特におこる。 適切な標的細胞は、例えば免疫リンパ系の細胞（例えば血液リンパ球、単球、 マクロファージ、リンパ球）又は感染した細胞である 。 驚くことに、一般式Ｉの化合物は、ウイルス特異的DNA又はRNA転写のレベルに おいてDNA又はRNAウイルスの増殖を阻害する。その物質は逆転写酵素を阻害する ことによりレトロウイルスの再生に影響を与え得る(例えばProc．Natl．Acad．S ci USA 83，1911，1986及びNature 325，773，1987)。免疫不全症AIDSの原因で あるHIウイルスへの阻害作用は特に治療に関心がある。現在、３’−アジド−３ ’−デオキシチミジン(DE−Ａ−3608606)がとりわけAIDS患者におけるAIDSの治 療のために認可されている。しかしながら、骨髄への３’−アジド−３’−デオ キシチミジンの毒性副作用は、治療した患者の約50％において輸血を必要とする 。一般式Ｉの化合物はこれらの欠点を有さない。それらは、生理的に関連のある 投与量において細胞毒性なく、抗ウイルス効能を有する。 本発明の化合物及びそれらの医薬調製物は、上述の感染の治療及び予防のため の他の医薬剤と組み合わせても用いることができる。HIV感染又はこの病気に付 随する病気の治療又は予防のために用いることができる更なる医薬剤を含むこれ らの剤の例は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキ シヌクレオシド、例えば２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオ キシアデノシン及び２’，３’−ジデオキシイノシン、非−環式ヌクレオシド（ 例えばアシクロビル）、非ヌクレオシドRTインヒビター、プロテアーゼインヒビ ター、例えばインビラーゼ（Invirase）、インターフェロン、例えばインターフ ェロンの、β、γ、サイトカイン及びインターロイキン（例えばインターロイキ ン16）、ケモカイン、例えばMIP1α、MIP1β、CC１、腎排出インヒビター、例え ばプロベネシド、ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダモール及び免 疫モジュレーター、例えばインターロイキンII又は刺激 因子、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニ ー刺激因子（Ｇ−CSF、ニュートロポエチン）、トロンボポエチン及びトロンボ ポエチン様因子である。本発明の化合物及び他の医薬剤は、個々に又は同時に、 そして必要に応じて１つの又は２つの別個の製剤で又は共同効果を達成するため に異なる時間で投与することができる。 カルボキシル及びホスホネート基のアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム 塩は、とりわけ、一般式Ｉの化合物の可能な塩として考慮される。アルカリ塩と してはリチウム、ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。マグネシウム及びカル シウム塩が特にアルカリ土類として考慮される。アンモニウム塩は、１〜４炭素 原子を有するアルキル残基により又はアルアルキル残基により、好ましくはベン ジル基により４回まで置換され得るアンモニウムイオンを含む塩として本発明に 従って理解される。この場合、その置換は、同時に又は異なる時であり得る。 ホスホノカルボン酸脂質誘導体のカルボン酸エステルは、薬理的に許容される エステルとして理解され、これらは、好ましくは、ベンジル、コリン、エタノー ルアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキル残基とのエステル又は１〜６炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル残基、特に、メチル、エチル、プ ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル 、ネオペンチルもしくはデキシル残基とのエステルである。メチル、エチル、プ ロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びベンジルが特に好ましい。 脂質ホスホノカルボン酸エステルは、各々の遊離カルボン酸と同じ程度試験管 内で有効である。しかしながら、生体内では、それらは特に経口投与された場合 に大きな利点を有する。 式Ｉの化合物のカルボン酸エステルは、より低い酸性媒体内での脱カルボキシ ル化による分解を示し、これによりそれらは改善されたバイオアベイラビリティ ーを有する。それゆえ、投与される量は、各々の遊離カルボン酸と比べて数回、 削減され得る。更に、例えば血液−脳関門を克服する場合及び細胞膜を通して標 的細胞内に通過する場合に、膜透過性が改善される。カルボン酸エステルはエス テラーゼにより生体内で最初に開裂されなければならないので、血清中の半減期 は増加する。 一般式ＩのＲ¹は、好ましくは、直鎖のＣ₁₀〜Ｃ₁₂アルキル基を示す。Ｒ¹は、 特に、デシル、ウンデシル、ドデシル又はトリデシル基を示す。 ｎは好ましくは数字０又は１の一方である。 Ｒ²は好ましくは、直鎖Ｃ₉〜Ｃ₁₂アルキル基をいう。 Ｒ²は、特に、デシル、ウンデシル又はドデシル基を示す。 一般式Ｉの要求されるコンジュゲートにおける好ましい結合したホスホン酸及 びそのエステル次の酸及びそれらのエステル： −ホスホノギ酸 −ホスホノ酢酸 −ホスホノプロピオン酸 である。 特に好ましい脂質成分はｎ＝０並びに次の組合せ：Ｒ₁＝デシル／Ｒ₂＝ドデシ ル、Ｒ₁＝ウンデシル／Ｒ₂＝ウンデシル又はＲ₁＝ドデシル／Ｒ₂＝デシル、及び 更にＲ₁＝ウンデシル／Ｒ₂＝デシル、Ｒ₁＝トリデシル／Ｒ₂＝デシル、Ｒ₁＝ド デシル／Ｒ₂＝ウンデシルである。 一般式Ｉの化合物は、 １．一般式II： （式中、Ｒ¹，Ｒ²及びｎは上述の意味を有する）の化合物を一般式III： （式中、ｍは上述の意味を有し、そしてＲ³は上述のエステル残基の１つを示す ）の化合物と、有機塩基中の任意に置換されたアリールスルホン酸クロライドの 存在下、又は不活性溶媒中の塩基の存在下で反応させ、そして任意に、そのカル ボン酸エステルを次にアルカリけん化により式Ｉの誘導体又はその薬理的に適合 する塩に転化すること、 又は ２．式IIIの化合物及びアルキル−又はアリールスルホン酸クロライドから無 水物混合物を調製し、そして不活性有機溶媒中で塩基の存在下で、又は直接塩基 中で、式IIのアルコールと反応させ、そして次に任意にそのカルボン酸エステル をアルカリけん化すること 又は ３．Ｒが水素である式IIIのホスホノカルボン酸を、式IIのアルコールと、塩 基及び任意に置換されたアリールスルホン酸クロライドの存在下で反応させ、そ して必要に応じてそれを生理的に許容される塩に転化すること 又は ４．Ｒが水素である式IIIの化合物及びアルキル−又はアリールスルホン酸ク ロライドの無水物混合物を、任意に不活性溶媒中の、塩基の存在下で、式IIのア ルコールと反応させ、そしてそのコンジュゲートを必要に応じて生理的に許容さ れる塩に転化すること、 又は ５．ホスホン酸ビス−トリメチルシリルエステルから出発し、そしてオキサリ ルクロライドとの反応に従うBhongleら(Synthetic Commun．17，1071(1987))に 記載されるように合成した一般式IV： のホスホン酸ジクロライドをその後１：１のモル比で塩基と共に一般式IIのアル コールと反応させること 又は ６．式IIIの化合物を、Tetrahedron Letters Vol．33，No.49，pp．7473-7474 に記載されるように、オキサリルクロライドで、各々の式IVのホスホン酸ジクロ ライドに転化し、次にそれを式IIのアルコールと１：１のモル比で塩基の存在下 で反応させ、そして中間体として形成されたホスホン酸モノクロライドをケン化 してセミエステルを形成し、そしてそのカルボン酸エステルをアルカリにより式 Ｉの誘導体又は生理的に適合する塩に転化すること によって調製することができる。 ホスホノカルボン酸の脂質誘導体の遊離酸は、任意に、要求されるエステルに 転化することができる。 式IIの化合物及びそれらの生産はEP-0545699及び実施例に記載さ れる。 例えばウイルス感染の治療のための式Ｉの化合物を含む医薬剤は、液体又は固 体形態で経腸的又は非経口的に投与することができる。この場合、通常の投与の 形態、例えば錠剤、カプセル、糖剤、シロップ、溶液又は懸濁液が考慮される。 安定剤、可溶化剤及び緩衝液のような注入溶液に通常用いられる添加物を含む水 が好ましくは注入媒体として用いられる。このような添加物は、例えば酒石酸及 びクエン酸緩衝液、エタノール、錯化剤、例えばエチレン−ジアミンテトラ酢酸 及びそれらの非毒性塩、粘度を調節するための高分子ポリマー、例えば液体ポリ エチレンオキシドである。注入溶液のための液体担体は、滅菌されなければなら ず、そして好ましくはアンプル内に充填される。固体担体は、例えばデンプン、 ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分 子脂肪酸、例えばステアリン酸、ゼラチン、寒天−寒天、リン酸カルシウム、ス テアリン酸マグネシウム、動物及び植物脂肪、固体高分子ポリマー、例えばポリ エチレングリコール等である。経口的適用のための適切な調製物は、任意に、芳 香剤及び甘味料を含み得る。 原則的に、式Ｉの化合物は、経口的、気管内、直腸、鼻、腟、舌、静脈内、動 脈内、筋肉、皮内又は皮下に投与することができる。その投与量は、種々の因子 、例えば適用の様式、種、年齢又は個々の状態に依存し得る。本発明による化合 物は、通常、１日当り体重１kg当り１〜1000mg、好ましくは２〜800mg、更に好 ましくは30〜250mgの量で投与される。１日の投与を２〜５回の適用に分け、各 々の適用において0.5〜3000mgの活性物質の含有量が適用されることが好ましい 。その錠剤は、その適用の回数を１日当り１〜３回に減らすことができる手段に より遅延させることもできる。その徐放 性錠剤の活性成分の含有量は20〜5000mgであり得る。その活性物質は、連続的な 注入として投与することもでき、ここで１日当り５〜10000mgの量が通常適切で ある。 実施例に言及される化合物及び請求の範囲に言及される置換基の全ての意味を 組み合わせることにより得られる化合物とは別に、以下の式Ｉの化合物も本発明 の範囲内のものとして考慮される。 １．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸 ２．（３−ドデシルスルフィニル−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸 ３．（３−ドデシルスルホニル−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸 ４．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸 ５．（３−デシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホス フィニル−ギ酸 ６．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸 ７．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−ギ酸 ８．（３−ウンデシルスルフィニル−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロ キシ−ホスフィニル−ギ酸 ９．（３−ウンデシルスルホニル−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−ギ酸 10．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−ギ酸 11．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒ ドロキシ−ホスフィニル−ギ酸 12．（３−ウンデシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−ギ酸 13．（３−ドデシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸 14．（３−ドデシルメルカプト−２−ノニロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸 15．（３−ウンデシルメルカプト−２−ノニロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸 16．（３−ドデシルメルカプト−２−オクチロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸 17．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸 18．（３−ドデシルスルフィニル−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−プロピオン酸 19．（３−ドデシルスルホニル−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−プロピオン酸 20．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−プロピオン酸 21．（３−デシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホス フィニル−プロピオン酸 22．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−プロピオン酸 23．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−プロピオン酸 24．（３−ウンデシルスルフィニル−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロ キシ−ホスフィニル−プロピオン酸 25．（３−ウンデシルスルホニル−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−プロピオン酸 26．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−プロピオン酸 27．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−プロピオン酸 28．（３−ウンデシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−プロピオン酸 29．（３−ドデシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−プロピオン酸 30．（３−ドデシルメルカプト−２−ノニロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−プロピオン酸 31．（３−ウンデシルメルカプト−２−ノニロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−プロピオン酸 32．（３−ドデシルメルカプト−２−オクチロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−プロピオン酸 33．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸 34．（３−ドデシルスルフィニル−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸 35．（３−ドデシルスルホニル−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸 36．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸 37．（３−デシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホス フィニル−酢酸 38．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシ ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸 39．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−酢酸 40．（３−ウンデシルスルフィニル−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロ キシ−ホスフィニル−酢酸 41．（３−ウンデシルスルホニル−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−酢酸 42．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−酢酸 43．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸 44．（３−ウンデシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−酢酸 45．（３−ドデシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸 46．（３−ドデシルメルカプト−２−ノニロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸 47．（３−ウンデシルメルカプト−２−ノニロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸 48．（３−ドデシルメルカプト−２−オクチロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸 49．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸メチルエステル 50．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸メチルエステル 51．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸メチルエステル 52．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−ギ酸メチルエステル 53．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−ギ酸メチルエステル 54．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸メチルエステル 55．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸メチルエステル 56．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸メチルエステル 57．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸メチルエステル 58．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−酢酸メチルエステル 59．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−酢酸メチルエステル 60．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸メチルエステル 61．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸エチルエステル 62．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸エチルエステル 63．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸エチルエステル 64．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−ギ酸エチルエステル 65．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキ シヒドロキシ−ホスフィニル−ギ酸エチルエステル 66．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸エチルエステル 67．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸エチルエステル 68．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸エチルエステル 69．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸エチルエステル 70．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−酢酸エチルエステル 71．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−酢酸エチルエステル 72．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸エチルエステル 73．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸イソプロピルエステル 74．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸イソプロピルエステル 75．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸イソプロピルエステル 76．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−ギ酸イソプロピルエステル 77．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−ギ酸イソプロピルエステル 78．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸イソプロピルエステル 79．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸イソプロピルエステル 80．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸イソプロピルエステル 81．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸イソプロピルエステル 82．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−酢酸イソプロピルエステル 83．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−酢酸イソプロピルエステル 84．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸イソプロピルエステル 85．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸ネオペンチルエステル 86．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸ネオペンチルエステル 87．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸ネオペンチルエステル 88．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−ギ酸ネオペンチルエステル 89．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−ギ酸ネオペンチルエステル 90．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸ネオペンチルエステル 91．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸ネオペンチルエステル 92．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシ ヒドロキシ−ホスフィニル−酢酸ネオペンチルエステル 93．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸ネオペンチルエステル 94．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−酢酸ネオペンチルエステル 95．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−酢酸ネオペンチルエステル 96．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸ネオペンチルエステル 97．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸ベンジルエステル 98．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸ベンジルエステル 99．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−ギ酸ベンジルエステル 100．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−ギ酸ベンジルエステル 101．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−ギ酸ベンジルエステル 102．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−ギ酸ベンジルエステル 103．（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸ベンジルエステル 104．（３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸ベンジルエステル 105．（３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ）プロポキシヒドロキシ− ホスフィニル−酢酸ベンジルエステル 106．（３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキ シ−ホスフィニル−酢酸ベンジルエステル 107．（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ）プロポキシヒドロキシ −ホスフィニル−酢酸ベンジルエステル 108．（３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ）プロポキシヒドロキシ−ホ スフィニル−酢酸ベンジルエステル実施例１ Ｒ，Ｓ−（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）−プロポキシ−ヒドロ キシ−ホスフィニル−ギ酸二ナトリウム塩(DMDOP-PFA)及びそのメチルエステルD MDOP-PFA-OMe 18.2mlのホスホノギ酸トリメチルエステルを140mlのジクロロメタンに溶かし 、撹拌しながら72.5mlのブロモトリメチルシランと混合する。その混合物を室温 で２時間、撹拌し、エバポレートし、その残留物をメタノール中に２回とり、そ してその溶液を各々の回、再びエバポレートする。その残留物を30mlの無水ピリ ジン内にとり、48.7gのＲ，Ｓ−（３−ドデシル−メルカプト−２−デシロキシ ）−プロパン−１−オールの溶液と混合する。その混合物をエバポレートして乾 燥させ、その残留物を撹拌しながら47.1gの２，４，６−トリ−イソプロピル− ベンゼンスルホクロライド及び150mlの無水ピリジンと混合する。約30分後に最 初に粘性のある懸濁液はより水っぽくなり、そしてそれを室温で25時間、撹拌す る。 その沈殿を吸引ろ過し、少量のピリジンで洗う。そのろ液を撹拌しながら150m lの水と混合し、その混合物を室温で30分、撹拌し、エバポレートしてエーテル と混合する。その再び沈殿した沈殿をろ過により除去し、そしてそのろ液を0.5N のNClと共に振とうする。そのエーテル相を水で十分に洗い、乾燥させてエバポ レートする 。 その残留物（84.2ｇ）をジクロロメタン／メタノール／氷酢酸(９：0.5：0.5) でのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分をエ バポレーションにより濃縮する。対応するＲ，Ｓ−（３−ドデシルメルカプト− ２−デシロキシ）プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニルギ酸メチルエステル（ DMDPO-PFA-OMe）45.4ｇを得る。 シリカゲルでのTLC：Rf＝0.3(酢酸／アセトン／氷酢酸／水10：４：0.5：0.5) ，Rf＝0.69（ジクロロメタン／メタノール８：２） カルボン酸メチルエステルをけん化するために、上述のように得られた５ｇの 生成物を70mlのテトラヒドロフランに溶かし、6.7mlの２ＮのNaOHと混合する。 それを４時間、撹拌し、一晩、放置する。その反応混合物を２−エチルヘキサン 酸でpH８に緩衝し、エバポレートする。その残留物をアセトンと撹拌してその沈 殿した生成物を吸引ろ過する。242〜246ＣのFp．（分解）の4.1ｇの酸を得る。 シリカゲルでのTLC： Rf＝0.31（イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア10：６：３：１） D₂O：COOHでの¹³Ｃ−NMR(ｄ，175ppm，Ｊ_p-c＝231.4Hz)実施例２ Ｒ，Ｓ−（３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ）−プロポキシ−ヒドロ キシ−ホスフィニル酢酸二ナトリウム塩（DMDOP-PAA）及びそのメチルエステルD MDOP-PAA-OMe Fp．358〜360Ｃ（分解）のタイトル化合物を、ワックス様生成物及び（３−ド デシルメルカプト−２−デシロキシ）−プロパン−１−オールとしてホスホノ酢 酸トリメチルエステルで開始して実施 例１と同様に得る。 DMDOP-PAA： シリカゲルでのTLC： Rf＝0.53（ｎ−ブタノール／氷酢酸／水２：１：１） Rf＝0.07（ジクロロメタン／氷酢酸／水９：0.5：0.5） DMDOP-PAA-OMe：シリカゲルでのTLC Rf＝0.6（ｕ−ブタノール／氷酢酸／水２：１：１） Rf＝0.1（ジクロロメタン／氷酢酸／水９：0.5：0.5）実施例３ 試験管内骨髄毒性の測定（CFV-GMアッセイ） Seidel及びKreja(Seidl，H及びJ．Kreja，L.，“Blut”47，139〜145，1983) により記載されるように行った。Balb／ｃマウスの骨髄細胞（１×10⁵細胞／ml ）を、0.8％メチルセルロース、20％ウマ血清、10^-4Ｍのα−チオグリセロール 及び動物当り50μｇのエンドトキシン（サルモネラ・アボルトゥスイクイ（Salm onella abortusequi；Sigma，Deisenhofen，Germany）の静脈内注入後４時間にB alb／ｃマウスから得られた最適容量（12.5又は25μｌ）のエンドトキシン活性 化マウス血清を含むIscove培地中で培養した。６日間、コロニーをインキュベー トした後、それらを更に24時間、2−（ｐ−イオドフェニル）−３−（ｐ−ニト ロフェニル）−５−フェニルテトラゾリウムクロライド水和物（INT，Sigma）で 染色し、次に自動イメージプロセッサーで計算した（Artek 982B，Biosys Gmb H ，Karben，Germany）。 表１は、細胞増殖抑制剤Cisplatin（Cis-DDP）及びDoxorubicinと比べた、ホ スホノ−ギ酸、DMDOP-PFA、ホスホノ酢酸、DMDOP-PAA，（３−オクタデシロキシ −２−ヒドロキシ）−プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニルギ酸エチルエステ ル(OOHP-PFAE)及び（３− オクタデシロキシ−２−ヒドロキシ）−プロポキシ−ヒドロキシ−ホスフィニル ギ酸（OOHP-PFA）についてのいくつかの濃度依存性実験からのIC₅₀濃度を示す。 表から見ることができるように、最も高いテストした濃度100μｇ／mlまでのDMD OP-PFA及びDMDOP-PAAは、一連の顆粒球／単球の骨髄乾細胞への毒性を示さない 。これは、ホスホノギ酸にも適用されるが、ホスホノ酢酸並びにコンジュゲート OOHP-PFAE及びOOHP-PFAはDMDOP-PFA及びDMDOP-PAAより毒性である。 表１．CFU-GMアッセイにおけるCis-DDP，Doxorubicin、ホスホノギ酸(Foscarn et)、DMDOP-PFA、ホスホノ酢酸、DMDOP-PAA、OOHP-PFAE及びOOHP-PFAについての IC₅₀値（μｇ/ｍｌ） 平均値±SEM；ｎ、２回又は３回重複実験において濃度依存様式で行った実験 の数実施例４ ネズミサイトメガリーウイルス（MCMV）モデルにおける経口的バイオアベイラ ビリティー 雌のBalb／ｃマウスを８×10⁵PFU（プラーク形成単位）の投与量 で腹腔内に処理した。その動物の生存率は次の割合で増加した：未処理＜ホスカ ネット処理＜DMDOP-PFA処理＜DMDOP-PFA-OMe処理。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年１０月１７日（１９９７．１０．１７） 【補正内容】 明細書 本発明は、一般式Ｉ： （式中、 Ｒ¹は、９〜13炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ²は、８〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ³は、水素、１〜６炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル鎖、好 ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ −ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コ リン、エタノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジ ル又は次の群： のうちの１つを示し、 ｎは、０，１又は２を示し、そして ｍは、０，１，２、又は３を示す） のホスホノカルボン酸及びそれらのエステルの新規脂質誘導体、それらの無機も しくは有機塩基の生理的に許容される塩並びにそれらを生産するための方法及び これらの化合物を含む医薬剤に関する。 請求の範囲 １．一般式Ｉ： （式中、 Ｒ¹は、９〜13炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ²は、８〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ³は、水素、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖、好まし くは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ チル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コリン 、エタノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジル又 は次の基： のうちの１つであり、 ｎは０，１又は２であり、そして ｍは０又は１〜３である） のホスホノ−カルボン酸の新規リン脂質誘導体、それらの互変異性体、光学異性 体及びラセミ体、それらの生理的に許容されるエステル並びにそれらの生理的に 許容される無機又は有機塩基の塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/14 Ａ６１Ｐ 31/14 35/00 35/00 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オプトツ，ハンス―ジョルグ ドイツ連邦共和国，デー―69469 ウェイ ンエイム，イム ネッタル 46 (72)発明者 ツマルマン，ゲルド ドイツ連邦共和国，デー―68309 マンハ イム，ドンヘイマー リング ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： （式中、 Ｒ¹は、９〜13炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ²は、８〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖 であり、 Ｒ³は、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖、好ましくは、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、 ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、テキシルもしくはフェニル、コリン、エタ ノールアミン、カルニチン、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル残基、ベンジル又は次の 基： のうちの１つであり、 ｎは０，１又は２であり、そして ｍは０又は１〜３である） のホスホノ−カルボン酸の新規リン脂質誘導体、それらの互変異性体、光学異性 体及びラセミ体、それらの生理的に許容されるエステル並びにそれらの生理的に 許容される無機又は有機塩基の塩。 ２．Ｒ¹がデシル、ウンデシル、ドデシル又はトリデシル基であることを特徴 とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｒ²がデシル、ウンデシル又はドデシル基であることを特徴とする請求項 １又は２に記載の式Ｉの化合物。 ４．ｎが０又は１であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の 式Ｉの化合物。 ５．ｍが０，１又は２であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記 載の式Ｉの化合物。 ６．Ｒ³がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はベンジル基で あることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の式Ｉの化合物。 ７．通常の医薬補助物質及び担体に加えて、少くとも１の請求項１〜６のいず れか一に記載の一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物。 ８．自己免疫病、新形成、炎症、ウイルス又はレトロウイルスの病気の治療の ための薬剤の製造のための少くとも１の請求項１〜６のいずれか一に記載の一般 式Ｉの化合物の使用。