PL186402B1

PL186402B1 - Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środki lecznicze i zastosowanie związków

Info

Publication number: PL186402B1
Application number: PL96327173A
Authority: PL
Inventors: Harald Zilch; Dieter Herrmann; Hans-Georg Opitz; Gerd Zimmermann
Original assignee: Heidelberg Pharma Holding Gmbh
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-12-16
Publication date: 2004-01-30
Also published as: JP2000515113A; NO982754L; CZ181098A3; ES2230574T3; DE59611111D1; HUP0001534A3; TW343975B; NZ325259A; US6136797A; EP0868425A1; KR20000064374A; AR005089A1; NO982754D0; IL124790A; HUP0001534A2; EP0868425B1; WO1997022613A1; CA2240366A1; PL327173A1; SK75698A3

Abstract

1 Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokaiboksylowych o ogólnym wzorze I w którym R1 moze oznaczac prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony lancuch alkilowy o 9-13 atomach wegla R2 moze oznaczac prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony lancuch alkilowy o 8-12 atomach wegla R3 moze oznaczac wodór, prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy o 1-6 atomach wegla, korzystnie grupe metylowa, etylowa propy- lowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, t-butylowa, pentylowa, heksylowa, neopentylowa, teksylowa lub fenylowa, cholinowa, atanoloami- nowa, karnitynowa, C5-C7-cykloalkilowa, benzylowa lub jedna z nastepujacych grup pr zy czym R4 moze oznaczac alkil, benzyl lub fenyl, a R5 i R6 kazdy niezaleznie moze oznaczac alkil, a n moze oznaczac 1,2 lub 3 n oznacza 0,1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1 do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych 1 organicznych zasad 21 Srodki lecznicze, znamienne tym, ze zawieraja co najmniej jeden ze zwiazków o ogólnym wzorze I okreslonym w zastrz. 1 obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nosnikowych. 31 Zastosowanie co najmniej jednego zwiazku o ogólnym wzorze I okreslonym w zastrz. 1 do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzen autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziebieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze charakteryzuj ące się tym, że zawierają co najmniej jeden ze związków o ogólnym wzorze I określonym powyżej, obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośnikowych.

Wariantem tego wynalazku są środki lecznicze zawierające związek o ogólnym wzorze I, w którym

R1 może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy, o 9-13 atomach węgla

R2 może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla

R3 może oznaczać prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla n oznacza 0,1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 lub jego tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośnikowych.

Kolejnym wariantem są środki lecznicze zawierające związek o wzorze I' określonym powyżej lub jego tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośnikowych.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I określonym powyżej lub jego tautomerów, optycznych izomerów, racematów, jego fizjologicznie dopuszczalnych soli nieorganicznych i organicznych zasad do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.

Wariantem tego wynalazku jest zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I, w którym

186 402

R² może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla

R³ może oznaczać prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla n oznacza 0,1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 lub jego tautomerów, optycznych izomerów, racematów, jego fizjologicznie dopuszczalnych soli nieorganicznych i organicznych zasad do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.

Kolejnym wariantem jest zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I' określonym powyżej lub jego tautomerów, optycznych izomerów, racematów, jego fizjologicznie dopuszczalnych soli nieorganicznych i organicznych zasad do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.

Ponieważ związki o wzorze I zawierają asymetryczne atomy węgla, przedmiotem przedstawionego wynalazku są też wszystkie optycznie czynne formy i mieszaniny racemiczne tych związków.

Związki o wzorze I obejmują również sole, tautomery, estry, optycznie czynne formy i mieszaniny racemiczne.

Terapie złośliwych nowotworów (raka, mięsaka i nowotworów krwi), chorób pr^^:ziębieniowych lub chorób autoimmunologicznych, jak też chorób wywołanych przez wirusy lub retrowirusy, jak na przykład AIDS, ARC (kompleks zbliżony do AIDS), infekcji cytomegalitycznych, opryszczki lub zapalenia wątroby, obok niewystarczającej skuteczności przy stosowaniu jako terapeutyczne środki czynne, często powiązane są z ich ekstremalnymi działaniami ubocznymi. Takie efekty można wyjaśnić zbyt małą selektywnością in vivo względnie zawężonym zakresem zastosowanych farmaceutycznie aktywnych substancji. Często dobre właściwości farmakologiczne in vitro farmakologicznie aktywnych substancji nie dają się przenieść do warunków in vivo.

Dlatego od lat czynione są próby otrzymania nowych substancji przez modyfikowanie struktur chemicznych farmakologicznie aktywnych substancji, które wykazywałyby lepsze właściwości odnośnie zakresu działania terapeutycznego. Ponadto rozwija się nowe formy farmaceutycznego podawania w tym celu, aby transportować aktywne substancje docelowo, do miejsca ich działania, w którym powinny one swoje terapeutyczne działanie wykazać. W tym przypadku należy zabiegać, aby nie następowało wzajemne oddziaływanie ze zdrowymi komórkami. Możliwość poprawienia ter^q^^i^t^^^:zn<ego zakresu działania przez nieznaczną modyfikację farmaceutycznie aktywnej substancji polega na tym, że przykładowo przez wytworzenie soli addycyjnych z kwasami lub zasadami, albo przez wytworzenie dopuszczalnych farmakologicznie estrów [na przykład estrów kwasów tłuszczowych; J. Pharm. Sci. 79, 531 (1990)], zostają zmienione właściwości fizyczne rozważanej aktywnej substancji w taki sposób, że rozpuszczalność lub tolerancja aktywnej substancji poprawia się. Takie związki, nieznacznie zmodyfikowane chemicznie, często określa się jako „proleki”, ponieważ przy kontakcie z płynami ustrojowymi lub w wątrobie (first pass-metabolismus) zostają przekształcone prawie bezpośrednio w terapeutycznie aktywne środki. Takie „proleki” związków o ogólnym wzorze I są objęte niniejszym wynalazkiem.

Dla poprawy katabolicznej stabilności nukłeozydy, jak na przykład ara-C i ara-A wiązano chemicznie do fosfolipidów. Odpowiednie pochodne wykazują nieznaczną toksyczność i wysoką stabilność in vivo w porównaniu z niemodyfikowanymi nukleozydami. Absorpcja i penetracja komórek wydają się przy tym jakby bez wpływu [J. Med. Chem. 32, 367 (1989); Cancer Res. 37, 1640 (1977) i 41, 2707 (1981)]. Dalsze fosfolipidowe pochodne nukleozydów zawarte są, na przykład, w następujących pozycjach literaturowych:

W J. Biol. Chem. 265. 6112 (1990) opisano wytwarzanie i zastosowanie liponukleotydów jako antywirusowych środków leczniczych. Badano i syntetyzowano tu jednak tylko znane nukłeozydy, jak na przykład AZT i ddC, sprzężone z resztami dimirystoilofosfatydylowymi i dipdlmtoilofosfatydyyowymi z ich strukturami e^^r^^w kwasów ttuszczowych.

186 402

W J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) opisano koniugaty nukleozydowe tioeterolipidów z cytydynodifosforanem, które wykazują antyndoowe działanie i mogą znaleźć zastosowanie w onkologii.

W Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1990) opisano 5 '-(3-SN-fosfatydylo)-nukleozydy z aktywnością antybiałaczkową, jak też ich enzymatyczną syntezę z odpowiednich nukleozydów i fosfocholin w obecności fosfolipazy D z aktywnością transferazy.

Enzymatyczną syntezę liponukleotydów opisano również w Tetrahedron Lett. 28, 199, (1987) i Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988).

W WO 94/13 324 opisano doustne środki aktywne z 1-O-alkilo- 1-O-acylo-, 1-S-acyloi 1-S-alłdlo-sn-gllcero-3-fosforiunamj dco nośmkmm lij^ic^ć^ó^.

Zgłoszenie EP 418 814 jak też J. Med. Chem. 34,1912 (1991) opisują izopreooidofosfis nylomrówczany jako inhibitory skwaleno-syntetazy.

W Biochem, Biophys. Res. Commun. 171, 458 (1990) opisano koniugat lipidowy z palmitylofosfonomró^czanem aotyretrowinuίowego Foscarnetu, a w J. Med. Chem. 20, 660 (1977) przedstawiono aktywność anty-JIIV kwasu (he0sylo0sy)-hydro-o;y-fosflnylo·sśctowego.

Na ogół jest bardzo pomocne ustalenie efektywnych dróg transportowania stężeń terapeutycznych środków leczniczych do odpowiednich docelowych organów względnie komórek; na przykład w przypadku AIDS do komórek układu immunologicznego i układu limfatycznego, które służąjako główny rezerwuar replikacji wirusów.

PFA (kwas fosfonomrówkowy) i PAA (kwas fosfonooctowy) wykazują dobrą aktywność antywirusową przeciw HSV 1 i 2, grypie, HbV, VZV, EBV jak też przeciw retrowirusowym infekcjom.

PFA/PAA i ich pochodne w pewnych okolicznościach stanowią skuteczną alternatywę/uzupełnienie nukleozydów, ponieważ hamują one szerokie spektrum polimeraz DNA i RNA jak też RT retro wirusów z wystarczającą selektywnością.

PFA i PAA same ze względu na podobieństwo do pirofosforanu wykazują toksyczność przez akumulację w kościach.

Związki według niniejszego wynalazku wykazują również cenne właściwości farmakologiczne. Szczególnie nadają się one do terapii i profilaktyki infekcji wywołanych przez wirusy DNA, jak na przykład HeηρessSimplex-Virus, wirus cytomegalii, wirusy Papova, wirus Varicella-Zoster, wirusy Hepatitis lub wirusy Epstein-Barr albo wirusy RNA jak wirusy Toga albo zwłaszcza retrowirusy jak wirusy OnOo-HTIAI i II jak również lentiwirusy Visna i ludzki słaboodporoy wirus ΗΓΑ-1 i 2.

Szczególnie odpowiednie wydają się związki o wzorze I do leczenia klinicznych manifestacji retrowirusowej infekcji HIV u ludzi, jak trwałych uogólnionych limfadenopatii (PGL), zaawansowanego stadium AIDS-podobnego kompleksu (ARC) i pełnego klinicznego obrazu AIDS, jak też związanych z CMV i HSV infekcji.

Dla Foscametu (sól trójsodowa kwasu fosfonomrówOowego/PFA) w J. Iofect. Dis. 172. 225 (1995) opisano antywirusową/antyretrowirusową skuteczność u pacjentów HIV z retinitis-CMV.

Skuteczność antywirusową wobec szczurzej CMV opisano w Antiviral Res. 26, (1995).

Poza tym w JAMA 273,1457 (1995) PFA zastosowano do leczenia retinitis CMV.

Koniugaty PFA- i PAA-2 ',3 '-didezoksy-3 'tiacydyny, które wykazują inhibitowanie replikacji HFV-1 opisano w J. Med. Chem. 37, 2216 (1994), a w J. Pharm. Sci. 83, 1269 (1994) opisano estry acyloOsyalOilowe Foscametu.

Szczególnie interesujące są również zgłoszenia US 5 194 654, względnie zgłoszenie PCT WO 94/13 682. Opisano w nich pochodne lipidowe kwasów fosfonokarboksylowych i ich stosowanie w liposomach z wytworzeniem stabilnych liposomalnych kompleksów. Obok wyjątkowo szerokiego i bardzo spektakularnego zastrzeżenia, jako istotę zgłoszenia opisano kwasy 1sO-al0ilo-snsglicero-3-fosfooo0arbo0sylowe, które szczególnie dobrze wbudowywane są w podwójną warstwę lipidową liposomów. Zastrzeżone reszty alkilowe mogą zawierać

2-24 atomów węgla, ale nie mogą być dodatkowo podstawione.

Jako przykład opisano i udowodniono w działaniu antywirusowym jedynie związek 1-Oso0tadecylo-so-gliceros3-fosfooomrówczao (BatylsPfospfonoformiat). Związek ten w prze186 402 prowadzonych badaniach i przy wytwarzaniu okazał się nietrwały. W przeciwieństwie do wymienionych zgłoszeń patentowych związek stosowano jako substancję czystą w roztworachzawiesinach, a nie w liposomach.

W opisie WO 96/15132 opisano pochodne lipidowe kwasów fosfonowokarboksylowych, które powinny posiadać działanie antywirusowe. W dużej ilości związków, które objęte są przedstawionym wzorem ogólnym, opisano przykładowo jako działające wirusowo tylko związki, które posiadają strukturę 1-O-alkylo-popjmdiolo-3-fosfonomrówczanu lub octanu, przy czym drugi lokant propanu może posiadać jeszcze grupę OH, O-CH3 lub grupę O-benzylową. Związki, w których grupy 1-S-alilowe lub w drugim lokancie występuje długołańcuchowa grupa O-alkilowa, nie są szczegółowo opisane, ani wymienione imiennie.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I w takich samych warunkach są stabilne i wykazują zarówno in vitro jak i in vivo (na modelu myszy) wyraźne zalety.

Nieoczekiwanie stwierdzono bardzo ścisłą zależność działania od struktury ze względu na długość łańcucha zastosowanej nasyconej reszty alkilowej. Optymalne efekty uzyskuje się tylko przy stosowaniu dwóch reszt alkilowych o długości łańcucha od 10 do 12 atomów węgla.

Zastrzegane związki według obecnego zgłoszenia stanowią nieoczekiwane ulepszenie względem rozwiązań WO 94/13 682 i US 5194654. Mimo, że są objęte w sposób ogólny zgłoszeniami WO 96/1532; WO 94/13682 i US 5194654, to związki zgodne z wynalazkiem nie stanowią istoty znanych rozwiązań, nie są z nich wyraźnie znane, nie są w nich określone imiennie i nie sugerowano ich zastosowania.

Związki o wzorze I są nowe. Obok lepszej trwałości (jako substancja i w roztworze) zastrzeżone związki wykazują również lepszą skuteczność w porównaniu ze znanymi pochodnymi lipidowymi.

Farmaceutycznie czynne substancje o wzorze I nieoczekiwanie wykazują większy zakres terapeutyczny w porównaniu z farmaceutycznie aktywnymi wolnymi względnie niemodyfikowanymi substancjami. Poprawiają one zatem ich czas przebywania w organizmie, dostępność biologiczną lub, często uznawaną za czynnik krytyczny, przenikalność przez membranę (na przykład barierę krew-mózg, błonę komórkową itp) farmakologicznie czynnych substancji. Związki o wzorze I służą w ten sposób jako układ nośny (Carrier) dla farmakologicznie aktywnych substancji. Koniugaty o wzorze I dzięki ich funkcji mogą być określone jako międzykomórkowy układ przechowujący leki, układ doprowadzający lek do celu i układ dawkujący lek. Wpływają też one na to, że farmakologicznie aktywna substancja po podaniu doustnym zostanie uwolniona międzykomórkowo, przy czym uwolnienie to w sposób korzystny nie następuje we wszystkich komórkach, organach lub tkankach organizmu, ale docelowo w tych komórkach, które zawierają określony enzym. Szczególnie nieoczekiwane jest jednak to, że rozszczepianie nie następuje już podczas transportu substancji przez oddziaływanie płynów ustrojowych jak na przykład krwi, surowicy lub płynu limfatycznego albo przez wątrobę, ale najpierw w odpowiednich komórkach docelowych albo tylko w odpowiednich komórkach docelowych. W ten sposób unika się niepożądanego wytrącania kwasu fosfonokarboksylowego przez nerki albo rozszczepienia koniugatu w wątrobie, tak, że większa część substancji czynnej jest transportowana do, względnie w wybranej komórce docelowej. Takimi komórkami są, jak już wyżej wspomniano, zwłaszcza fizjologicznie lub patofizjologicznie aktywowane komórki, które wchodzą w grę jako obiekt docelowy podawania fa^^;^ł^c^łl^^i^znie aktywnych substancji, jak na przykład leukocyty krwi, leukocyty limfy, makrofagi i inne populacje komórkowe układu immunologiczno-limfatycznego. Chodzi tu szczególnie o aktywowane komórki (na przykład makrofagi, granulocyty, limfocyty, leukocyty, trombocyty, monocyty itp.), które każdorazowo w przypadku pojawienia się choroby, odgrywają patofizjologiczną lub symtomatyczną rolę. Z tego względu chodzi też o komórki, które są zainfekowane przez wirusy, bakterie, grzyby lub inne mikroorganizmy.

Nieoczekiwanie stwierdzono również, że zakres działania terapeutycznego farmakologicznie aktywnych kwasów fosfonokarboksylowych i ich estrów znacząco polepsza się, jeśli substancję sprzęgnie się z bardzo specyficzną cząsteczką nośnikową typu lipidowego. Tak wytworzony koniugat służy jako nowy środek czynny do wytwarzania farmaceutycznych form podawania.

186 402

W sumie rezultatem takiego sprzężenia jest zwiększona skuteczność farmaceutycznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego in vivo, ponieważ przez powstający układ dostarczania i transportu leku następuje lokalizacja farmdkcoogicznie aktywnej substancji w docelowych komórkach i poprawia się przez to skuteczność i dostępność farmiOiologicznie aktywnej substancji. Oznacza to z jednej strony, że może być zmniejszona ilość do podawania farmakologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego, albo z drugiej strony przy zachowaniu takiej samej skutecznej ilości osiąga się wzmocnione farmakologiczne działanie.

Z koniugatu farmakologicznie aktywny kwas fosfonokarboksylowy uwalnia się przez enzymatyczną hydrolizę koniugatu.

Koniugaty o wzorze I wykazują zdecydowane zalety w porównaniu z nieskoniugowanymi fa^ia^(^]^<^!^i^(cznie aktywnymi kwasami fosfonokarboksylowymi względnie z ich estrami. Nośnik specyficznie, kowalencyjnie związany z farmίdlologicznie aktywną substancją poprawia biologiczną dostępność szybko resorbujących się farmakologicznie aktywnych substancji, łatwiejsze znoszenie potencjalnie toksycznie działających cząsteczek, czas przebywania szybko eliminowanych lub metabolizowanych ś^^d^<^'w leczniczych i przenikalność przez membrany substancji słabo przenikających membrany (na przykład krew-mózg, błonę komórkową itp.).

Enzymatyczne odszezepienie części lipidowej in vivo z reguły nie ma miejsca w surowicy krwi, ale najpierw międzykomórkowo. Poza tym część nośnikowa ze swoją strukturą typu lecytynowego poprawia penetrację lub przenikalność przez membrany farmakologicznie aktywnych substancji, które dla zastrzeżonego efektu jest sprawą zasadniczą, i wykazuje efekt deponowania. Z tego względu łatwość znoszenia przez układ trawienny koniugatów lipidowych jest wielokrotnie lepsza niż czystych, farmakologieznie aktywnych kwasów fosfonokarboksylowych. Również przy retorpeji koniugat lipidowy wykazuje lepszą penetrację przez struktury membranowe i dzięki temu lepsze pokonywanie barier resorpcji. To samo dotyczy odpowiednio penetracji, na przykład bariery krew-mózg.

Przez lepsze wiązanie koniugatu do białek plazmy i tkanek poprawia się rozdzielanie in vivo. Przez normalną biotransformację koniugat najpierw z tioeteru (n=0) ulega utlenieniu do sulfotlenku (n=l), co ze względu na równorzędne działanie sulfotlenku w porównaniu z tioeterem nie stanowi wady. Przez powolne uwalnianie farmakologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego z koniugatu, zapewnia się niższy, ale w ciągu dłuższego przedziału czasu, stały poziom aktywnej substancji, dzięki czemu poprawia się działanie i/lub ogranicza się toksyczne skutki uboczne. Uwolniona farmakologicznie aktywna substancja w postaci monofosforanu, dzięki swojej dużej hydrofilności nie penetruje już na zewnątrz komórki. Okresy półtrwania farmaceutycznie aktywnej substancji zarówno w całym organizmie, jak i w organach lub komórkach ulegają znacznemu wydłużeniu przez koniugację ze względu na dłuższy czas przebywania koniugatu w organizmie. Ze względu na brak aktywności rozszczepiania w surowicy krwi i różnych organach, nie obserwuje się żadnej, względnie bardzo niską toksyczność szpiku i organów. Szczególnie korzystne jest to, że koniugaty o wzorze I są w sposób specyficzny dostarczane do różnych docelowych organów, tkanek lub komórek.

Związki o wzorze I mogą być stosowane jako substancje czynne do wytwarzania środków leczniczych, które stosuje się do wszystkich schorzeń, przy których wymagany jest lub pomocny wysoki poziom farmakologicznie aktywnej substancji w komórkach, organach lub tkankach. Ważnym założeniem tego, określanego jako układ „magazynowania-dostarczania-umieszczania w celu” leku, jest to, aby w rozumieniu terapii odpowiednie komórki posiadały enzym rozszczepiania tak, aby w pierwszym etapie wiązać substancję czynną i na koniec przetransportować przez błonę komórkową do wnętrza komórki, przy czym rozszczepianie substancji czynnej do fizjologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego następuje w dużej mierze bądź jednocześnie w transporcie poprzez błonę komórkową, bądź później, częściowo w obrębie komórki. Wewnątrzkomórkowe rozszczepianie ma miejsce zwłaszcza w takich przypadkach, kiedy enzym rozszczepiający zlokalizowany jest również wewnątrz komórki.

Odpowiednimi docelowymi komórkami są, na przykład, komórki układu immunologiezno-limfarycznego (na przykład leukocyty krwi, monocyty, makrofagi, limfocyty) albo zakażone komórki.

186 402

Nieoczekiwanie stwierdzono również, że związki o ogólnym wzorze I hamują rozmnażanie DNA względnie RNA wirusów w etapie specyficznej dla wirusów transkrypcji DNA względnie RNA. Substancje poprzez inhibitowanie enzymu rewersyjnej transkryptazy mogą wpływać na rozmnażanie retrowirusów (por. Proc. Natl. Acad. USA 83, 1911, 1986, względnie Naturę 325, 773, 1987). Szczególnie interesujące ze względów terapeutycznych jest działanie hamujące wobec wirusa HIV, sprawcę immunologicznie osłabiającego schorzenia AIDS. Obecnie do leczenia pacjentów chorych na AIDS dopuszczona jest, między innymi, 3'-azydo3 '-dezoksytymidyna (DE-A-3 608 606). Jednak ze względu na toksyczne działania uboczne 3 '-ioydo-3' -dezoksjftymdymy na szpik kc^.st^nyy u 50% leczonych pacjentów wymagana jest transfuzja krwi. Związki o ogólnym wzorze I nie posiadają takich wad. Działają one antywirusowo, bez cytotoksyczności w farmakologicznie wysokich dawkach.

Związki według przedstawionego wynalazku i ich farmaceutyczne preparaty mogą być też stosowane w terapii i profilaktyce wyżej wymienionych infekcji w kombinacji z innymi środkami leczniczymi. Jako przykłady tych dalszych środków leczniczych do leczenia i profilaktyki infekcji HIV lub towarzyszących tej chorobie schorzeń, mogą być stosowane takie jak 3 '-azydo-3'dezoksytymidyna, 2',3'-didezoksynukleozydy jak na przykład 2',3'-dezoksycytyeyna, 2',3'-didezoksyaeenozyna i 2',3 '-didezoksyinozyna, acykliczne nukleozydy (na przykład Acyclovir), nie nukleozydowe inhibitory RT, inhibitory proteazy jak na przykład inwirazy, interferony jak na przykład interferony α, β i y, cytokiny i interleukiny (na przykład Interleukma 16), chemokiny jak na przykład MIPla, ΜΠΊβ, CCL, nerkowe inhibitory wytrącania jak na przykład probenicyd, inhibitory transportu nukleozydów jak dipirydamol, jak również modulatory immunologiczne jak na przykład interleukina II lub czynniki stymulujące jak na przykład czynniki stymulujące kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF), czynniki stymulujące kolonie granulocytów (G-CSF), Neutropoetin, trombopoetyna i podobne do trombopoetyny czynniki.

Związki według przedstawionego wynalazku i inny środek mogą być podawane każdy pojedynczo, jednocześnie, ewentualnie w pojedynczej lub w dwóch oddzielnych preparatach, albo w różnych czasach tak, aby uzyskać efekt synergiczny.

Jako możliwe sole w grę wchodzą sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych i amoniowe grup kar^<^l^^s^l<^'wy^zch i fosfonianowych. Jako sole metali alkalicznych korzystne są sole litu, sodu i potasu. Jako sole metali ziem alkalicznych w grę wchodzą szczególnie sole magnezu i wapnia. Jako sole amoniowe według wynalazku należy uważać sole, które zawierają jon amoniowy, który może być podstawiony maksymalnie czterokrotnie resztami alkilowymi o 1-4 atomach węgla i/lub resztami aralkilowymi, korzystnie resztą benzylową. Podstawniki mogą być przy tym takie same lub różne.

Estry kwasów karboksylowych jako pochodne lipidowe kwasów fosfonokarboksylowych stanowią dopuszczalne farmakologicznie estry, korzystnie estry z resztą benzylową, cholinową etanoloaminową, karnitynową,C5-C7-cykloalldlową lub z prostą lub rozgałęzioną resztą alkilową, o 1 do _x6 atomach węgla, zwłaszcza z resztą metylową, etylową, butylową, pentylową, heksylową, izopropylową, i-butylową, neopentylową lub teksylową. Szczególnie korzystny jest metyl, etyl, propyl, butyl, t-butyl i benzyl.

Estry kwasów lipidofbsfc>nokarboksylowyjh in vitro są tak samo skuteczne jak odpowiednie kwasy karboksylowe. In vivo natomiast wykazują wyraźne zalety zwłaszcza przy podawaniu doustnym.

Estry kwasów karboksylowych związków o wzorze I wykazują w środowisku kwaśnym mniejszy rozkład przez dekarboksylację i związaną z tym lepszą dostępność biologiczną. Podawana dawka dzięki temu, w przeciwieństwie do wolnych kwasów, może być zmniejszona. Ponadto poprawiona została przenikalność przez membrany, na przykład przekroczenie bariery krew-mózg i przy przechodzeniu przez błonę komórkową w docelowej komórce. Ponieważ ester kwasu karboksylowego in vivo musi być najpierw rozłożony przez esterazy, ulega wydłużeniu czas połowicznego półtrwania w surowicy.

We wzorze ogólnym I R1 oznacza korzystnie grupy Cnj-C^-alkilowe. Szczególnie R¹oznacza grupę decylową, undecylową, dodecylową lub tridecylową.

n oznacza korzystnie 0 lub 1

R2 oznacza korzystnie grupę Cę-C^-alkilową o prostym łańcuchu

186 402

R^ oznacza szczególnie decyl, undecyl lub dodecyl.

Szczególnie korzystnymi, sprzężonymi kwasami fosfonokarboksylowymi, względnie ich estrami w zastrzeganych koniugatach o ogólnym wzorze I są następujące kwasy i ich sole:

- kwas fosfonomrówkowy,

- kwas fosfonooctowy,

- kwas fosfonopropionowy.

Szczególnie korzystne części lipidowe określone są gdy n=0 i kombinacja R1 oznacza decyl/R² oznacza dodecyl

R1 oznacza undecyl/R2 oznacza undecyl lub R1 oznacza dodecyl/R2 oznacza decyl i ewentualnie

R oznacza undecyl/R oznacza decyl R1 oznacza tr^ii^^«cyl/R2 oznacza decyl R1 oznacza dodecyl^ oznacza undecyl

Związki o ogólnym wzorze I mogą być wytworzone w taki sposób, że:

związek o ogólnym wzorce II

Γ

M-S-R,

HC-O-Rj

II

H,C-OH

9 w którym R , R i n mają powyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III

HO

P// \ o OH

O //

C “ oą,

III w którym m jest powyżej określone i R³ stanowi powyżej określoną resztą estrową, w obecności ewentualnie podstawionego chlorku arylosulfonowego w organicznej zasadzie, względnie w neutralnym dla zasady rozpuszczalniku organicznym i na koniec ester kwasu karboksylowego drogą alkalicznego zmydlenia przekształca się w pochodną o wzorze I, względnie w jej fizjologicznie dopuszczalną sól, albo mieszany bezwodnik wytworzony ze związku o wzorze III i chlorku kwasu alkilosulfonowego lub chlorku kwasu arylosulfonowego w obecności zasady w neutralnym rozpuszczalniku organicznym, względnie bezpośrednio w zasadzie doprowadza się do reakcji z alkoholem o wzorze II i na koniec ester kwasu karboksylowego ewentualnie zmydla się alkalicznie, albo kwas fosfonokarboksylowy o wzorze III, w którym r3 oznacza atom wodoru poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze II w obecności zasady i ewentualnie podstawionego chlorku kwasu arylosulfonowego i, w miarę potrzeby, przekształca się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub ester, albo mieszany bezwodnik ze związku o wzorze III, w którym R3 oznacza atom wodoru i chlorku kwasu alkilosulfonowego lub chlorku kwasu arytasulfonowego w obecności zasady, ewentualnie w neutralnym rozpuszczalniku organicznym, doprowadza się do reakcji z alkoholem o wzorze II i koniugat przekształca się ewentualnie w fizjologicznie dopuszczalną sól, albo

186 402 dichlorki kwasów fosfonowych o ogólnym wzorze IV,

O IV

I //

O=P-(CH-)m-C_x | OR^

Cl które według Bhongle i in. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987) dają się wytworzyć wychodząc z bis-trimetylosililowych estrów kwasów fosfonowych przez końcowe działanie chlorkiem kwasu szczawiowego, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze II w stosunku molowym 1:1, w obecności zasady, albo związek o zezooze ził, działaniemchlorku lorasu szasawiozvago, jidg opiaano is Totrahedron Letters 33, 7473 (1992), przekształca się w odpowiedni nichlorea kwasu fosfonowego o wzorze IV, a na koniec poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze II w stosunku molowym 1:1 w obecności zasady. Powstający jako produkt pośredni monochlorek kwasu fosfonowego zmydla się do półestru i ester kwasu karboksylowego przez alkaliczne zmydlame przekształca się w pochodną o wzorze I, względnie w jej fizjologicznie dopuszczalną sól.

Wolne kwasy w pochodnych lipidowych kwasów fosfoτokarboksylowych korzystnie mogą być przeprowadzone w porządane estry.

Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II opisano szczegółowo w przykładach EP 0 545 966.

Środki lecznicze zawierające związki o wzorze I do leczenia wirusowych infekcji mogą być aplikowane w postaci ciekłej lub stałej, dojelitowo lub pozajelitowo.

Wchodzą tu w grę powszechnie stosowane formy aplikacji, jak na przykład tabletki, kapsułki, drażetki, syropy, roztwory lub zawiesiny. Jako medium miekcyjne wchodzi w grę korzystnie woda, która w roztworach iniekcyjnych zawiera zwykłe dodatki jak środki stabilizujące, środki ułatwiające rozpuszczanie i bufory. Takimi dodatkami są, na przykład bufory wi^anowe lub cytrynian owe, etanol, środki kompleksotwórcze jak kwas etyleno-diammotetraoctowy i jego nietoksyczne sole, wielkocząsteczkowe polimery jak ciekły politlenek etylenu do regulacji lepkości. Ciekłe substancje nośnikowe do roztworów iniekcyjnych muszą być sterylne i wypełnia się nimi ampułki. Do stałych substancji nośnikowych należą skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, kwasy krzemowe o dużej dyspersji, wielkocząsteczkowe kwasy tłuszczowe jak kwas stearynowy, żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze roślinne i zwierzęce, stałe polimery wielkocząsteczkowe jak glikole polietylenowe i tp. W miarę potrzeby do podawania doustnego odpowiednie preparaty mogą zawierać środki smakowe i słodzące.

Zasadniczo związki o wzorze I mogą być stosowane doustnie, wewnątrztchawicznie, doodbytniczo, donosowo, dopochwowo, podjęzykowo, dożylnie, przezskórme.

Dozowanie może zależeć od wielu czynników jak sposób aplikacji, rodzaj, wiek lub stan indywidualny. Związki według wynalazku aplikuje się zwykle w ilości 0,1 - 1000 mg, korzystnie 2 - 800 mg, korzystnie od 30 do 250 mg dziennie i na kilogram wagi ciała. Korzystne jest podzielenie dziennej dawki na 2-5 aplikacji, przy czym w jednej aplikacji podaje się 1-2 tabletek o zawartości substancji czynnej 0,5-3000 mg. Tabletki mogą mieć opóźnione działanie, dzięki czemu liczba aplikacji może być zmniejszona do 1-3 dziennie. Zawartość substancji czynnej w tabletkach o opóźnionym działaniu może wynosić 20 - 5000 mg. Substancja czynna może być również podawana drogą wydłużonej infuzji, przy czym ilości 5 10000 mg dziennie są normalnie wystarczające.

W rozumieniu przedstawionego wynalazku, poza wymienionymi w przykładach związkami i przez kombinację wszystkich wymienionych w zastrzeżeniach znaczeń podstawników, w grę wchodzą następujące związki o wzorze I:

1. Kwas (3-nodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfιτylohynroksymrówkowy;

2. Kwas (3-nonecylosulfinylo-2-decyloksy)propoksy-hydroksyfosfiτylomrówkowy;

3. Kwas (3 -dodecylosulfonylo-2-necylł)ksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

186 402

4. Kwas (3 -undecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-hydroksyfosfinylomrówkowy;

5. Kwas (3 -decylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymró wko wy;

6. Kwas (3-tridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymrówkowy;

7. Kwas (3 -undecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-hydroksyfosfinylomrówkowy;

8. Kwas (3-undecylosulfinylo-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

9. Kwas (3-undecylosulfonylo-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

10. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

11. Kwas (3-decylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymrówkowy ;

12. Kwas (3-undecylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

13. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

14. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-nonyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

15. Kwas (3-undecylomerkapto-2-nonyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymrówkowy;

16. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-oktyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowy;

17. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

18. Kwas (3-dodecylosulfinylo-2-decyloksy)propoksy-fosfmylhydroksypropionowy;

19. Kwas (3-dodecylosulfonylo-2-decyloksy)propoksy-fosfinylhydroksypropionowy;

20. Kwas (3-undecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

21. Kwas (3-decylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

22. Kwas (3 -tridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

23. Kwas (3-undecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

24. Kwas (3-undecylosulfmylo-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

25. Kwas (3 -undecylosuIfonyIo-2-undecyIoksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

26. Kwas (3 -dodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

27. Kwas (3-decylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

28. Kwas (3-undecylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

29. Kwas (3 -dodecylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

30. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-nonyloksy)propoksy-fosfuiylohydToksypiOpionowy;

31. Kwas (3-undecylomerkapto-2-nonyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

32. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-oktyloksy)propoksy-fosfinylohydroksypropionowy;

33. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

34. Kwas (3-dodecylosulfinylo-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

5. Kwas (3 -dodecylosulfonylo-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

6. Kwas (3 -undecylomerkapto-2-docyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyocto wy;

37. Kwas (3-decylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

8. Kwas (3 -tridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

39. Kwas (3-undecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

40. Kwas (3-undecylosulfinylo-2-undecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowy;

41. Kwas (3-undecylosulfonylo-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

42. Kwas (3 -dodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

43. Kwas (3-decylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowy;

44. Kwas (3 -undecylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowy;

45. Kwas (3 -dodecylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

46. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-nonyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

47. Kwas (3 -undecylomerkapto-2-nonyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowy;

48. Kwas (3-dodecylomerkapto-2-oktyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowy;

49. Ester metylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowego;

50. Ester metylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymrówkowego;

51. Ester metylowy kwasu (3-tridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymró wko wego;

52. Ester metylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfmylohy~ droksymró wko wego;

186 402

53. Ester metylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfiny'lohydroksymró wko wego;

54. Ester metylowy kwasu (3-decylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymró wko wego;

55. Ester metylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

56. Ester metylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fbsfin.ylohydroksyoctowego;

57. Ester metylowy kwasu (3-tridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy'-fosfmylohydroksyoctowego;

58. Ester metylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowego;

59. Ester metylowy kwasu (3-dodecylome^rkap^o-2-und^cyloksy)propok^y-fosfinylohydroksyoctowego;

60. Ester metylowy kwasu (3-decylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

61. Ester etylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymró wko wego;

62. Ester etylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymrówkowego;

63. Ester etylowy kwasu (S-tridecylomerkapto^-decyloksyglpropoksy-fosfinylohydroksymró wko wego;

64. Ester etylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymró wko wego;

65. Ester etylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymró wko wego;

66. Ester etylowy kwasu (3-decylomerkapto-2-dodecylbksy)propoksy-fosfnylohydroksymrówkowego;

67. Ester etylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowego;

68. Ester etylowy kwasu U-undecylomerkapto-^-decyloksy^ropoksy-fosfinylohydroksyoctowego;

69. Ester etylowy kwasu (3-tridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowego;

70. Ester etylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

71. Ester etylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowego; _x

72. Ester etylowy kwasu (3-decylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

73. Ester izopropylowy kwasu (3-dbdecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymrówkowego;

74. Ester izopropylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowego;

75. Ester izopropylowy kwasu (3-tridecylomerkapto-2-decyloksy)proJtbksy-fbsfinylohydroksymrówkowego;

76. Ester izopropylowy kwasu (3-undecylbmerkapto-2-und<xyloksy)propoksy-fosflnylohydroksymrówkowego;

77. Ester izopropylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-undeyloksy)propoksy-fosfnylohydroksymró w'ko wego;

78. Ester izopropylowy kwasu (3-decylomerkap^^(^-^;^-dodecyloksy)prop^ksy-fosfinylohydroksymró wko wego;

79. Ester izopropylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowego;

186 402

80. Ester izopropylowy kwasu (3suodecylomerkapt0s2-decylo0sy)propoksy-fosfioylohydroksyoctowego;

81. Ester izopropylowy kwasu (3 -tridecylomerkaptos2-decyloOsy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

82. Ester izopropylowy kwasu (3suodecylomerkapto-2-su-decyloksy)propoksy-fosflnylos hydr o ksyocto wego;

83. Ester izopropylowy kwasu (3sdodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfϊnylos hydroksyoctowego;

84. Ester izopropylowy kwasu (3-decylom.erkapto-2-dodecylo0sy)propoksy-fosfmylos hydroksyoctowego;

85. Ester neopentylowy kwasu (3sdodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylos hydroksymrówkowego;

86. Ester neopentylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylos hydroksymrówkowego;

87. Ester neopentylowy kwasu (3-tridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfiLnylos hydrolosyrmó wko wego;

88. Ester neopentylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-smdecyloksy)propoksy-fosflnylos hydroksymrówkowego;

89. Ester neopentylowy kwasu (3sdodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfmylohydroOsymrówkowego;

90. Ester neopentylowy kwasu (3sdecylomerkapto-2-dodecylo0sy)propoksy~fosfioylohydroOsymró wko wego;

91. Ester neopentylowy kwasu (3sdodecylomerkapto-2-decylo0sy)propoksy-fosfmylos hydr<^l^ί^^<^<^1^<^'^<eg^ś;

92. Ester neopentylowy kwasu (3-uodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfΊoylohydroksyocto wego;

93. Ester neopentylowy kwasu (3stridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosflnylos hydroksyoctowego;

94. Ester neopentylowy kwasu (3-undecylomerkapto-2-wndecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

95. Ester neopentylowy kwasu (3sdodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

96. Ester neopentylowy kwasu (3sdecylomerkapto-2-dodecyloksy)propośosy-fosfinylohydroOsyoctowego;

97. Ester benzylowy kwasu (3-decylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfinylohydroOsyoctowego;

98. Ester benzylowy kwasu (3-undecylomer0apto-2-decyloksy)propo0sy-fosfinyloshydroOsymrówkowego;

99. Ester benzylowy kwasu (3stridecylomer0apto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksymrówkowego;

100. Ester benzylowy kwasu (3-uodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosΓmylos hydroksymrówkowego;

101. Ester benzylowy kwasu (3-dodecylomer0apto-2-undecyloksy)propoksy-fosfmylos hydroOsymrówOowego;

102. Ester benzylowy kwasu (3-decylomerkapto-2-dodecylo0sy)propo0sysfosfioyloshydros ksymró wko wego;

103. Ester benzylowy kwasu (3sdodecylomer0apto-2-decylo0sy)propoksy-fosfioylohys droksyoctowego;

104. Ester benzylowy kwasu (3-uodecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

105. Ester benzylowy kwasu (3stridecylomerkapto-2-decyloksy)propoksy-fosfmytohydroksyoctowego;

106. Ester benzylowy kwasu (3-uodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowego;

186 402

107. Ester benzylowy kwasu (3-dodecylomerkapto-2-undecyloksy)propoksy-fosfinylohydroksyoctowego;

108. Ester benzylowy kwasu (3-decylomerkapto-2-dodecyloksy)propoksy-fosfmylohydroksyoctowego;

Przykład I

Sól disodowa kwasu R,S-(3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)-propoksy-fosfinylohydroksymrówkowego

18,2 ml trójmetyloestru kwasu fosfonomrówkowego rozpuszczono w 140 ml dichlorometanu. Po dwóch godzinach mieszania odparowano. Pozostałość dwukrotnie zadano metanolem i roztwór ponownie odparowano. Pozostałość zadano 30 ml absolutnej pirydyny. Dodano 48,7 g R,S-(3-dodecylomerkapto-2-decylooksy)propano-1-olu i odparowano. Pozostałość mieszając zadano 47, 1g 2,4,6-tri-izopropylosulfochlorku i 150 ml absolutnej pirydyny. Przerzedzoną po 30 minutach początkowo gęstą zawiesinę mieszano przez 25 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odfiltrowano i przemyto pirydyną. Do przesączu mieszając dodano 150 ml wody. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej odparowano i dodano eter. Wytrącony ponownie osad odfiltrowano i filtrat eterowy rozdzielono 0,5 N HCl. Fazę eterową przemyto wodą, wysuszono i odparowano.

Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym dichlorometan/metanol/kwas octowy lodowaty (9:0,5:0,5). Frakcję zawierającą produkt odparowano. Otrzymano 45,4 odpowiedniego estru metylowego kwasu R,S-(3-dodecylomerkapto-2decyloksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowego (DMDPO-PFA-Ome)

DC na żelu krzemionkowym:

Rf = 0,3 (ester kwasu octowego/aceton/kwas octowy lodowaty/woda 10:4:0,5:0,5)

Rf = 0,69 (dichlorometan/metanol 8:2)

W celu zmydlenia 5 g otrzymanego powyżej estru metylowego kwasu karboksylowego rozpuszczono w 70 ml tetrahydrofuranu i dodano 6,7 2N NaOH. Mieszano przez 4 godziny i pozostawiono do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną, zbuforowano do pH 8 kwasem 2-etyloheksanowym i odparowano. Pozostałość wymieszano z acetonem i wytworzony produkt odsączono przy pomocy pompy.

Otrzymano 4,1 g kwasu o temperaturze topnienia 242 - 246°C (rozkład).

DC na żelu krzemionkowym:

Rf = 0,31 (izopropanol/octan butylu/woda/stęż. amoniak 10:6:3:1)

13C-NMR w D2O: COOH (d, 175 ppm, Jp-c=231.4 Hz)

Przykład II.

Analogicznie jak w przykładzie I otrzymano jako woskopodobny produkt trimetyloester kwasu fosfonooctowego i jako związek tytułowy (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propanol-ol o temperaturze topnienia 358-360°C (rozkład).

DMDOP-PAA

DC na żelu krzemionkowym

Rf =0,53 (n-butanol-kwas octowy lodowaty/woda 2:1:1)

R^f=0,07 (dichłorometan/kwas octowy lodowaty/woda 9:0,5:0,5)

DMDOP-PAA-OMe:DC na żelu krzemionkowym

R^f=0,6 (n-butanol/kwas octowy lodowaty/woda 2:1:1)

R^f=0,1 (dichlorometan/kwas octowy lodowaty/woda 9:0,5:0,5)

Przykład III

Oznaczenie in vitro toksycznego działania na szpik kostny (CFU-GM-Assay)

CFU-GM-Assay przeprowadzono zgodnie z opisem Seidel H. i J. Kreja, L.,Blut 47,139145,1983). Komórki szpiku kostnego (1x10⁵ komórek/ml) myszy Balb/e rozmnożono w środowisku I-scove, zawierającym 0,8% metylocelulozy, 205 surowicy końskiej 10’⁴M α-tioglicerolu i optymalną objętość (12,5 lub 25 pl endotoksyny-aktywującej surowicę mysią). Endotoksynę wprowadzono myszom po 4 godzinach od I.v.-iniekcji w ilości 50 (g na zwierzę (Salmonella abortus equ; Sigma, Deisenhofen, Niemcy).

186 402

Po 6 dniach od zakażenia zabarwiono na dalsze 24 godziny hydratem chlorku 2-(p-jonofeτylo)-3-(p-mtrofenylo)-5-feτylotetrazolu i następnie dokonano automatycznego pomiaru procesorem-Image-Prozessor (Artek 982B, Biosys GmbH, Karben, Niemcy).

W tabeli I przedstawiono stężenie JC50 w kilku przeprowadzonych doświadczeniach, przy czym stężenia te uzależniono od wprowadzonych czynników: kwasu mrówkowego, kwasu octowego, DMDOP-PAA, estru etylowego kwasu (3-oktanecyloksy-2-hynroksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowego (OOHP-PFAE) i kwasu (3-oktadecyloksy-2-hyclroksy)propoksy-fosfinylohydroksymrówkowego (OOHP-PFA), cysplatyczne środki cytostatyczne (CisdDP) i doksorubicyna. Jak wynika z danych w tabeli DMDOP-PFA i DMDOP-PAA przy wysokich stężeniach powyżej pg/mg nie wykazują działania toksycznego na komórki szpiku kostnego w przedziale granulocyty/monocyty. Równocześnie kwas fosfonooctowy, jak również koniugaty OOHP-PFAE i OOHP-PFA w stosunku do kwasu mrówkowego są bardziej toksyczne niż DMDOP-PFA i DMDOP-PAA.

Tabela 1

Wartość JC50 (pg/ml) dla Cis-DDP, doksorubicyny, kwasu fosfonomrówkowego (Foskamet), DMDOP-PFA, kwas fosfonooctowy, DMDOP-PAA, OOHP-PFAE i OOHP-PFA w próbie CFU-GM-Assay

Substancja	JC50(pg/ml)^a
Cis-DDP (cisplatyczny)	0,45 + 0,11 (5)
doksorubicyna	0, 046 = 0,007 (4)
kwas fosfonomrówkowy (Foskamet)	> 100 (6)
DMDOP-PFA	> 100 (6)
kwas fosfonooctowy	62,88 (2)
DMDOP-PAA	> 100 (2)
OOHP-PFAE	59,35 (3)
OOHP-PFA	96,49 (3)

Średnia wartość + SEM dla kilku (n) doświadczeń przeprowadzonych przy dwukrotnych lub trzykrotnych oznaczeniach zależności stężeń.

Przykład IV.

Oznaczenie przy doustnym podawaniu leku szybkości działania leku dla wirusa cytomegaliczτego u zwierząt; Model(MCMV)

Białe myszy Balb/e o obniżonej odporności potraktowano dowewnątrzotrzewnowo dawką 8x10⁵ (jednostka lysinkowa wirusa). Część zwierząt, która przeżyła znajdowała się w szeregu niepotraktowane < potraktowane Foskarnetem < DMDOP-PFA < DMDOP-PFAOMe.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I r

H/?-S — R,

HC//

Η/?

'(CH^nr

ORj //\

0 OH J w którym

R¹ może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 9-13 atomach węgla

R² może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla

R³ może oznaczać wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla, korzystnie grupę metylową, etylową propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, t-butylową, pentylową, heksylową, neopentylową, teksylową lub fenylową, cholinową, atanoloaminową, kamitynową, C^-Cy-cykloalkilową, benzylową lub jedną z następujących grup O przy czym R4 może oznaczać alkil, benzyl lub fenyl, a R5 i R6 każdy niezależnie może oznaczać alkil, a n może oznaczać 1,2 lub 3 n oznacza 0,1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad.
2. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I' według zastrz. 1

II — s —R^ł

I-ŁCΊ

HCOI' w którym h₂c•o•R³

O li

-p(CHJm-COOH

OH

186 402

R¹ może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy, o 9-13 atomach węgla

R² może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla n oznacza 0,1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad.
3. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym

R1 może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy, o 9-13 atomach węgla

R2 może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla

R³ może oznaczać prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla n oznacza 0,1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad.
4. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I' (O)n

HLC-S—R¹

I

HC-O-R²

O

II

H c-O-P1' (CH^m-COOH

OH w którym _x

R1 może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy, o 9-13 atomach węgla

R2 może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla n oznacza 0, 1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne estry i ich fizjologiczne dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad.
5. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w których R1 może oznaczać grupę decylową, undecylową, dodecylową i tridecylową.
6. Związki o wzorze I według zastrz. 1 albo 5, w których R2 oznacza grupę decylową, undecylową. lub dodecylową.
7. Związki o wworze I według zaatrr. 1 albo 5, w których n oznacza 0 lub 1.
8. Związki o wzooze i według zzata. 3, w k^<5r^<^^ n oznacza 0 lub 1.
9. Związki o wworze I wwdłuu zzata. 6, w których n oznacza 0 lub 1.
10. Związki o wwooze I wzdług zzsstz. 1 albo 5, albo 9, w których m oznacza 0, 1 lub 2.

186 402
11. Związki o wzorze I według zastrz. 3, w których m oznacza 0,1 lub 2.
12. Związki o wzorze I według zastrz. 6, w których m oznacza 0, 1 lub 2.
13. Związki o wzorze I według zastrz. 1 albo 5, w których R3 oznacza resztę metylową, etylową, propylową, butylową, t-butylową, lub benzylową.
14. Związki o wzorze I według zastrz. 3, w których R3 oznacza resztę metylową, etylową, propylową, butylową, t-butylową lub benzylową.
15. Związki o wzorze I' według zastrz. 2, w których R1 może oznaczać grupę decylową, undecylową, dodecylową i tridecylową.
16. Związki o wzorze I' według zastrz. 2 albo 15, w których R2 oznacza grupę decylową, undecylową lub dodecylową.
17. Związki o wzorze I' według zastrz. 2 albo 15, w których n oznacza 0 lub 1.
18. Związki o wzorze I' według zastrz. 16, w których n oznacza 0 lub 1.
19. Związki o wzorze I' według zastrz. 2 albo 15, albo 18, w których m oznacza 0,1 lub 2.
20. Związki o wzorze I' według zastrz. 17, w których m oznacza 0, 1 lub 2.
21. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden ze związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośnikowych.
22. Środki lecznicze według zastrz. 21, znamienne tym, że zawierają związek o wzorze określonym w zastrz. 5.
23. Środki lecznicze według zastrz. 21, znamienne tym, że zawierają związek o wzorze określonym w zastrz. 6.
24. Środki lecznicze według zastrz. 21, znamienne tym, że zawierają związek o wzorze określonym w zastrz. 7.
25. Środki lecznicze według zastrz. 21, znamienne tym, że zawierają związek określony w zastrz. 9.
26 Środki lecznicze według zastrz. 21, znamienne tym, że zawierają związek określony w zastrz. 10.
27. Środki lecznicze według zastrz. 21, znamienne tym, że zawierają związek określony w zastrz. 11.
28. Środki lecznicze według zastrz. 21, znamienne tym, że zawierają związek określony w zastrz. 13.
29. Środki lecznicze według zastrz.21, zm^i^i^i^nne tym, że zawierają związek o wzorze określonym ^w zastrz. 3.
30. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają związek o ogólnym wzorze I' określonym w zastrz. 2 obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośnikowych.
31. Zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.
32. Zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 3 do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.
33. Zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I' określonym w zastrz. 2 do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe lipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych i ich estrów o ogólnym wzorze I

186 402 ąc

HC

I łŁ,C ίθ)η

Ił $-R,

O-R, o //

O—-P-(CH,)m C_y // \ OR,

O OH w którym

R¹ może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy, o 9-13 atomach węgla

R² może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla

R³ może oznaczać wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla, korzystnie grupę metylową, etylową propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, t-butylową, pentylową, heksylową, neopentylową, teksylową lub fenylową, cholinową, atanoloaminową, karnitynową, C5-C7-cykloalkilową, benzylową lub jedną z następujących grup

Jfcj O

-(Cą>”N_x -CHf-¹³ ¹ Rs przy czym R» może oznaczać alkil, benzyl lub fenyl, a R5 i R6 każdy niezależnie może oznaczać alkil, a n może oznaczać 12 lub 3 n oznacza 0, 1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1 do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad, jak również środki lecznicze zawierające te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania medykamentów do leczenia schorzeń autoimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.

Korzystne są fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I' (O)n ll

R,C-S—R¹

Ί

HC-O-R^?

I'

O

II

H₂C-O-P-(CH₂)m“COOH w którym

OH

186 402

R¹ może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy, o 9-13 atomach węgla

R² może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla n oznacza 0, 1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad.

Również korzystne są fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I, w którym

Ri może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy, o 9-13 atomach węgla r2 może oznaczać prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 8-12 atomach węgla

R³ może oznaczać prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 -6 atomach węgla n oznacza 0, 1 lub 2 m oznacza 0, ewentualnie od 1do 3 ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad.

Korzystne są związki o wzorze I, w których R1 może oznaczać grupę decylową, undecylową, dodecylową i tridecylową.

Również korzystne są związki o wzorze I, w których R2 oznacza grupę decylową, undecylową lub dodecylową.

Korzystne są związki o wzorze I, w których n oznacza 0 lub 1.

Korzystne są związki o wzorze I, w których m oznacza 0, 1 lub 2.

Korzystne są związki o wzorze I, w których R3 oznacza resztę metylową, etylową, propylową, butylową, t-butylową, lub benzylową.