JP2000515501A - 低血糖化および低脂血化用化合物群 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物およびその製薬的に許容される塩、該化合物の医薬製剤、および非インシュリン依存性糖尿病に付随する高血糖症の処置方法および高脂血症の処置方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 低血糖化および低脂血化用化合物群 本発明は、非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において生じるよ うな高血糖症の処置および調節に関する。本発明はまた、高脂血症の処置および 調節にも関する。 本発明の背景 真性糖尿病という疾患には２つの型が認識されている。Ｉ型糖尿病は、膵臓の ランゲルハンス島による内因性のインシュリン生産が極端に不十分であるか、あ るいはまったく存在しないために、疾患の調節に外因性のインシュリンを必要と する。Ｉ型糖尿病はしばしばインシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）と表さ れる。II型、すなわち非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）はJ．E.G erich in New Engl．J．Med.，321，1231-1245(1989)に記載のように、脂肪組織 および筋肉のような周辺組織のインシュリン感受性の欠如によって特徴付けられ る。 高脂血症は糖尿病患者においてしばしば観察される(Diabetes Care，18，Supp lement 1，86-93，1995)。高脂血症および高血糖症が組み合わさると糖尿病にお ける心臓血管疾患の危険性が非常に高くなる。糖尿病における高脂血症および高 血糖症の処置を首尾よく行うことが緊急に求められている。 Blankは低血糖化剤を総括した(Burger's Medicinal Chemistry，4th Ed.，Par t II，John Wiley and Sons，N.Y.，1979，1057−1080)。より新しい低血糖化剤 はHulin in Progress in Medicinal Chemistry，31，ed．G．P．Ellis and D．K ．Luscombe，Elsevier Publishing Co.，1993に総括されている。 現在、食事および運動療法、外因性インシュリンの投与、低血糖化剤（例えば 、スルホニル尿素）の投与、またはこれらの手法をいくつか組み合わせることに よつてＮＩＤＤＭの部分的調節が達成されている。クロロプロパミド、アセトヘ キサミドおよびトルブタミドのようなスルホニル尿素は有用な経口作用性の低血 糖化剤であり、たくさんの患者のＮＩＤＤＭの調節に成功を収めている。しかし 、 II型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に付随する高血糖症の調節に現在利用可能な薬物 は、その効力に重大な不都合または制限を有している。(Ellingboeら、J．Med． Chem．36:2485-2493，1993)。新規な経口投与用の抗高血糖症薬物の開発にかな りの努力が費やされてきた。ＮＩＤＤＭを処置するための好ましい治療アプロー チには、内因性インシュリン分泌を刺激するよりはむしろインシュリン耐性に反 作用する薬物が関与する。(J．R．ColcaおよびD．R．Morton，New Antidiabetic Drugs，ed．C．J．Bailey and P．R．Flatt，Smith-Gordon and Company，Ltd. ，London，Chapter 24，1990)。インシュリン耐性を処置する薬物はインシュリ ン感受性エンハンサーと称する。 Sato，Yら（Diabetes Research and Clinical Practice，12:53-60，1991）は Ｄ−フェニルアラニン誘導体の低血糖化作用を記載した。正常のイヌにおいて、 この化合物の低血糖化活性はトルブタミドの活性より高かったが、グリベンクラ ミドの活性よりは低かった。この化合物は敏速な低血糖化作用を発揮し、遺伝的 糖尿病のＫＫマウスおよびストレプトゾトシン処理ラットにおいてグルコース許 容度を改善させた。Ymasakiらは２−キノリン誘導体がＮＩＤＤＭにおいて抗糖 尿病活性を示すことを開示した(ＷＯ９２／２１３４２)。 また、既知の低血糖化化合物には血清コレステロールまたはトリグリセリドレ ベルを減少させるものもある。(Clarkら、米国特許第５，０３６，０７９号)。 糖尿病患者は高脂血症に非常に罹患しやすいため、１つの化合物にこれらの生物 学的活性が組合わされていることは特に有利である。Hulinは米国特許第５，３ ０６，７２６号において、フェニルプロピオン酸誘導体を特許請求し、糖尿病お よびアテローム性動脈硬化症の処置に有用な低血糖化および低コレステロール血 化活性を有する化合物を開示した。Miyataらはあるクラスのホスホン酸ジエステ ル誘導体が糖尿病および高脂血症の処置に有用であることを発見した（ＷＯ９３ ／２３４０９）。ＪＡ０２８１８９には低脂血化用アミノ酸誘導体が開示された 。 本発明の要旨 本発明は式Ｉ：［式中： Ｒ⁰は からなる群から選択され； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルア ミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオ キシＣ_1-4アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-4アシ ル、アリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキルアミノカ ルボニル、アリールＣ_1-4アルキルスルホニルまたはアミノ保護基であり； Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨまたは であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁷は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり； Ｗは−(ＣＨ₂)_n−であり； Ｙは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の第６位または第７位に 結合し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＲ⁹−、− ＮＲ⁹−ＳＯ₂−または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−であり；ならびに ｎは１〜４である］ で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物または製薬的に許 容されるその塩を提供する。 本発明はまた、式Ｉの化合物の医薬製剤、および有効量の式Ｉの化合物を哺乳 類に投与することによる非インシュリン依存性糖尿病に付随する高血糖症の処置 方法および高脂血症の処置方法を提供する。 詳細な説明 「哺乳類」とは分類上哺乳類綱の一員である個々の動物である。哺乳類綱には ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、 マウスおよびラットなどが含まれる。 「１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」は一般構造： ［式中、数字は本発明に特に関係する位置を表す］ を表す。 「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。 「Ｃ_1-3アルキル」にはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが 含まれる。 「Ｃ_1-4アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキ ル基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル 、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルである。 「Ｃ_1-4アルコキシ」は酸素原子に結合した直鎖または分岐鎖の炭素原子１〜 ４個のアルキル鎖を有する基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ シ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなどである。 「Ｃ_1-4アシル」は式： で示される基を表し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニルなどが含まれる 。 「Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル」は式： で示される基を表し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどであ る。 「Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル」は式： で示される基を表し、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル 、２−プロピルアミノカルボニルなどである。 「アリール」は２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、１− ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジ ル、４−ピリジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベン ゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル、７−ベン ゾフリル、２−ベンゾチエニ、３−ベンゾチエニ、４−ベンゾチエニ、５−ベン ゾチエニ、６−ベンゾチエニ、７−ベンゾチエニル、１−ヨードリル、２−ヨー ドリル、３−ヨードリル、４−ヨードリル、５−ヨードリル、６−ヨードリル、 ７−ヨードリルおよび８−ヨードリルからなる群から選択される置換または非置 換の芳香族の基を表す。アリールの任意の置換分はアリール基の１個または２個 の炭素原子に存在し、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂またはトリフルオ ロメチルを伴っていることがある。置換アリール基の例には４−メチル−３−フ リル、３，４−ジメチル−２−チエニル、２，４−ジメチル−３−チエニル、３ −エトキシ−４−メチル−２−ベンゾフリル、２−シアノ−３−ベンゾフリル、 ４−トリフルオロメチル−２−ベンゾチエニル、２−クロロ−３−ベンゾチエニ ル、３，４−ジクロロ−２−ピリジル、２−ブロモ−３−ビリジル、２−フルオ ロ−４−ピリジル、４−フルオロ−２−フリル、２−カルボキシフェニル、４− カルボキサミドフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ブロモ−１−ナフ チル、２，３−ジメチル−１−ナフチル、３−カルボキシ−２−ナフチル、５− カルボキシ−８−クロロ−１−ナフチル、３−エチル−２−フリル、８−フルオ ロ−２−ナフチル、５−トリフルオロメチル−２−ナフチル、６−エトキシ−２ −ナフチル、６，７−ジメトキシ−２−ナフチル、３−カルボキシ−２−ナフチ ルなどがある。 「アリールカルボニル」は式： で示される基を表し、例えばフェニルカルボニル、４−メチル−１−ナフチルカ ルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニルなどである。 「アリールオキシカルボニル」は式： で示される基を表し、例えばフェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカ ルボニル、３−ベンゾフリルオキシカルボニル、２−ベンゾチエニルオキシカル ボニル、３−ベンゾチエニルオキシカルボニル、２−ピリジルオキシカルボニル 、３−ピリジルオキシカルボニル、３−エチル−２−フリルオキシカルボニル、 ８−フルオロ−２−ナフチルオキシカルボニルなどである。 「アリールアミノカルボニル」は式： で示される基を表し、例えばフェニルアミノカルボニル、２−ナフチルアミノカ ルボニル、４−メチル−３−フリル−アミノカルボニル、３，４−ジメチル−２ −チエニルアミノカルボニル、２，４−ジメチル−３−チエニルアミノカルボニ ル、３−エトキシ−４−メチル−２−ベンゾフリルアミノカルボニル、２−シア ノ−３−ベンゾフリルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチル−２−ベンゾ チエニルアミノカルボニル、２−クロロ−３−ベンゾチエニルアミノカルボニル 、３，４−ジクロロ−２−ピリジルアミノカルボニル、２−ブロモ−３−ピリジ ルアミノカルボニル、３−フリルアミノカルボニル、２−ベンゾフリルアミノカ ルボニル、４−ピリジルアミノカルボニルなどである。 「アリールＣ_1-4アシル」は式： で示される基を表し、例えばパラートリフルオロメチルベンジルカルボニル、フ ェニルアセチル、２−（１−ナフチル）エチルカルボニル、２−フェニルエチル カルボニル、２−（３−ベンゾフリル）エチルカルボニル、２−フリルアセチル などである。 「アリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニル」は式： で示される基を表し、例えばベンジルオキシカルボニル、２−（２−ナフチル） エトキシカルボニル、６−フェニルプロポキシカルボニル、２−ベンゾフリルメ トキシカルボニル、３−クロロ−４−メチルベンジルオキシカルボニル、４−カ ルボキサミドベンジルオキシカルボニルなどである。 「アリールＣ_1-4アルキルアミノカルボニル」は式： で示される基を表し、例えばフェニルメチルアミノカルボニル、２−（２−ベン ゾチエニル）プロピルアミノカルボニル、（２−ナフチル）メチルアミノカルボ ニル、２−チエニルメチルアミノカルボニルなどである。 「アリールＣ_1-4アルキルスルホニル」は型：で示される基を表し、例えばフェニルメチルスルホニルなどである。 「アリールＣ_1-4アルキル」は型： で示される基を表し、例えばフェニルメチル、２−（２−チエニル）エチル、３ −（２−ベンゾフリル）プロピル、ベンジル、４−クロロベンジル、３−エチル −４−メチルベンジル、３−クロロ−４−メチルベンジル、３，４−ジクロロベ ンジル、３−イソプロポキシベンジルなどである。 本明細書中に用いる「アミノ保護基」は、化合物の他の官能基が反応している 間、アミノ官能基を遮断または保護するために一般に用いるアミノ基の置換分を 表す。このようなアミノ保護基の例にはホルミル基、フタリミド基、トリクロロ アセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基およびヨードアセチル基、ウ レタン型遮断基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキ シカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ キシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジル オキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジル オキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ ンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キ セニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシ カルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェ ニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イ ルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ（ cylco）ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１ −メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキ シカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メ チルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキ シカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（ トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリ メチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルオキシカルボニル、５ −ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカ ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プ ロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジル オキシカルボニルなど；ベンゾイルメチルスルホニル、２−（ニトロ）フェニル スルフェニル基、酸化ジフェニルホスフィン基およびアミノ保護基の類似物が含 まれる。誘導されるアミノ基が分子の他の位置での以後の反応条件に対し安定で あり、適当な時点で分子の残りの部分を崩壊させることなしに取り除くことがで きる限り、用いるアミノ保護基の種類は重要ではない。セファロスポリン、ペニ シリンおよびペプチド構築物に用いる類似のアミノ保護基もまた、上記用語に含 まれる。さらに、上記用語で表される基の例はJ.S．Barton、「有機化学におけ る保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、J.G.W．McOmie，Ed. ，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2およびT.W．Greene、「有機 合成における保護基（Protective Groups in Organic Symthesis）」、John Wil ey and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7に記載されている。関連用語「 保護アミノ」は上記のアミノ保護基で置換されたアミノ基を定義する。 本明細書中に用いる用語「カルボキシ保護基」は、化合物の他の官能基で反応 が起こっている間、カルボン酸基を遮断または保護するために用いられるカルボ ン酸基のエステル誘導体の１つを表す。このようなカルボン酸保護基の例にはベ ンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン ジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、ペン タメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシ（diozy）ベンジル、ベンジヒド リル(benzyhydryl)、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２，４，４’ −テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、プロ ピル、イソプロピル、エチル、メチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシト リチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチ ル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニアシル(phenyacyl) 、２，２，２−トリクロロエチル、Ｂ−（トリメチルシリル）エチル、Ｂ−（ジ （ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニ トロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリル メチル）プロプ−１−エン−３−イルおよび類似の部分が含まれる。誘導される カルボン酸が分子の他の位置での以後の反応条件に対し安定であり、適当な時点 で分子の残りの部分を崩壊させることなしに取り除くことができる限り、用いる カルボキシ保護基の種類は重要ではない。セファロスポリン、ペニシリンおよび ペプチド構築物に用いられるカルボキシ保護基に類似するカルボキシ保護基もま た、本明細書に提供する化合物のカルボキシ基置換分を保護するのに用いること ができる。さらに、これらの基の例はE.Haslam、「有機化学における保護基（Pr otective Groups in Organic Chemistry）」、J.G.W．Mc0mie，Ed.，Plenum Pre ss，New York，N.Y.，1981，Chapter 5およびT.W．Greene、「有機合成における 保護基（Protective Groups in Organic Symthesis）」、John Wiley and Sons ，New York，N.Y.，1991，Chapter 5に見られる。 「製薬的に許容される塩」は哺乳類に対し実質的に無毒な式Ｉの化合物の塩を 表す。代表的な製薬的に許容される塩には本発明の化合物を鉱酸もしくは有機酸 または有機塩基もしくは無機塩基と反応させることによって製造される塩が含ま れる。このような塩はそれぞれ酸付加塩および塩基付加塩として知られる。塩が 全体として製薬的に許容される限り、ならびに対イオンが全体としての塩に望ま しくない性質を与えない限りにおいて、本発明の塩の一部を形成する特定の対イ オンは重要な性質のものではないことが認識されるべきである。 酸付加塩の形成に一般に用いられる酸は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸、硫酸、リン酸など（これらに限定されない）、および有機酸、例え ばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスル ホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など（これらに限定されな い）である。 塩基付加塩には無機塩基、例えば水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ金属類 、水酸化アルカリ土類金属類、炭酸塩、重炭酸塩など(これらに限定されない)、 および有機塩基、例えばエタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロ キシメチル）アミノメタンなど（これらに限定されない）が含まれる。無機塩基 の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム 、 重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが 含まれるが、これらに限定されない。 このような製薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜 硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸 塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸 塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン 酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエ ート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メトキ シ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢 酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒ ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、 マンデル酸塩および式Ｉの化合物の塩の類似物であるが、これらに限定されない 。好ましい酸付加塩は鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸（これらに限定されな い）と形成される塩、および有機酸、例えばマレイン酸およびメタンスルホン酸 （これらに限定されない）と形成される塩である。カリウムおよびナトリウム塩 形態は特に好ましい塩基付加塩である。 「医薬有効量」とは、研究員または臨床医が調べる組織、系または哺乳類の生 物学的または医学的応答を誘導する化合物の量を意味する。 鏡像の非同一性に関与する幾何学的性質はキラリティーと称する。単一のキラ ル中心を有する化合物は互いの鏡像である２つの型のどちらかで存在し得る。「 鏡像異性体」とは通常、上記の２つの型の化合物の一方を表す。鏡像異性体はま た、化合物のホモキラル集合分子、または一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体 よりも過剰に含む化合物のヘテロキラル集合分子を示すことがある。キラル化合 物の鏡像異性体の絶対構造配置は、R．S．Cahn，C．K．IngoldおよびV．Prelog in Agnew．Chem.，78:413(1966)；Agnew．Chem．Int．Ed.，5:385(1966)の規則 を用い、文字「Ｒ」または「Ｓ」で示す。物理的性質が特定でない、２つの鏡像 異性体の等モル濃度混合物は「ラセミ体」と称する。形容詞型は、 「ラセミ物質」におけるような「ラセミ」である。用語「ラセミ体」はその範囲 内に「結晶ラセミ化合物」を含み、集合体、ラセミ混合物、ラセミ化合物または 擬似ラセミ化合物［J．Jacques，A．ColletおよびS．H．Wilen，「鏡像異性体、 ラセミ化合物および分割物」(Enantiomers，Racemates，and Resolusions)，Kri eger Publ．Co.，Malabar，FL，1991，pp.4-5］を表すことがある。星印(^*)で表 示される位置の不斉炭素原子は式（Ｉ）の化合物のキラリティーを創出する。 すぐ下に表記される基を組み合わせてさらにより狭く制限された化合物群を創 出できることが理解されよう。好ましい式Ｉの化合物は以下の化合物： ［ここにＲ⁰は からなる群から選択され； Ｒ⁰は であり； Ｒ⁰は であり； Ｒ⁰は であり； Ｒ⁰は であり； Ｒ⁰は であり； Ｒ²はアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカル ボニル、アリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシＣ_1-4アルキ ルカルボニルまたはアリールＣ_1-4アルキルスルホニルであり； Ｒ²はアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキ ルオキシカルボニル、アリールオキシＣ_1-4アルキルカルボニルまたはアリール Ｃ_1-4アルキルスルホニルであり； Ｒ²はアリールカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアリールＣ_1-4ア ルキルオキシカルボニルであり； Ｒ²はアリールカルボニルであり； Ｒ²はアリールオキシカルボニルであり； Ｒ²はアリールアミノカルボニルであり； Ｒ²はアリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニルであり； Ｒ²はアリールオキシＣ_1-4アルキルカルボニルであり； Ｒ²はアリールＣ_1-4アルキルスルホニルであり； Ｒ²はベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、 メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロフェニル カルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル、パ ラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフェニルオ キシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニルまたはフェニルオ キシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルであり； Ｒ⁴は水素であり； Ｒ⁴はメチルであり； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨであり； Ｒ⁵は−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり； Ｒ⁵は であり； Ｒ⁶はアリールであり； Ｒ⁶はアリールＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁶はアリールメチルであり； Ｒ⁶はフェニルであり； Ｒ⁶はベンジルであり； Ｒ⁷は水素であり； Ｒ⁷はハロゲンであり； Ｒ⁷はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁷はフッ素であり； Ｒ⁷はメチルであり； Ｒ⁹は水素であり； Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁹はメチルであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はどちらも水素であり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＣ_1-4アルキルであり； Ｗは−(ＣＨ₂)−であり； Ｗは−(ＣＨ₂)₂−であり； Ｗは−(ＣＨ₂)₃−であり； Ｗは−(ＣＨ₂)₄−であり； Ｙは第７位に結合しており； Ｙは第６位に結合しており； Ｙは−Ｏ−であり； Ｙは−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−であり； Ｙは−Ｓ−であり； Ｙは−ＣＯＮＲ⁹−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−であり； Ｙは−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−であり； ｎは１であり； ｎは２であり； ｎは３であり； ｎは４であり； 化合物はＲ鏡像異性体であり； 化合物はＳ鏡像異性体であり； 化合物はラセミ体である］ である。 同様にすぐ下に表記する特に好ましい基を組み合わせて、さらにより狭く制限 された化合物群を創出できることが理解されよう。特に好ましい化合物は以下の 化合物： ［ここにＲ⁰は であり； Ｒ²はアリールカルボニルであり； Ｒ²はアリールオキシカルボニルであり； Ｒ²はアリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニルであり； Ｒ²はベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロフェニ ルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル、 パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフェニル オキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニルまたはフェニル オキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルであり； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨであり； Ｒ⁶はアリールであり； Ｒ⁶はフェニルであり； Ｒ⁷は水素であり； Ｗは−(ＣＨ₂)₂−であり； Ｙは第６位に結合しており； Ｙは第７位に結合しており； Ｙは−Ｏ−であり； Ｙは−Ｓ−であり； ｎは２であり； 化合物はＲ鏡像異性体であり； 化合物はＳ鏡像異性体であり； 化合物はラセミ体である］ である。 さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は以下の化合物： ［ここにＲ⁰は であり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール オキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-4アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、アリールＣ_1-4アルキル スルホニルまたはアミノ保護基であり； Ｒ⁴は水素またはメチルであり； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰または であり； Ｒ⁶はアリールであり； Ｒ⁷は水素、ハロゲンまたはメチルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は水素であり； Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり； 化合物はＲ鏡像異性体であり； 化合物はＳ鏡像異性体であり；ならびに 化合物はラセミ体である］ である。 より好ましい式Ｉの化合物は以下の化合物： ［ここにＲ⁰は であり； Ｒ²はアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキ ルオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキルスルホニルまたはアミノ保護基で あり； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨであり； Ｒ⁷は水素、フルオロまたはメチルであり； Ｙは−Ｏ−であり；ならびに ｎは１または２である］ である。 特に好ましい式Ｉの化合物は以下の化合物： ［ここにＲ⁰は であり； Ｒ²は水素、ベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカル ボニル、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロ フェニルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボ ニル、パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフ ェニルオキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル、フェニ ルオキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルまたはエトキシカルボニ ルであり； Ｒ⁶はフェニルであり； Ｒ⁷は水素であり； Ｙは第６位に結合しており； Ｙは第７位に結合しており；ならびに ｎは２である］ である。 好ましいアリール基にはフェニル、１−ナフチル、およびＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂またはトリフルオロメチルで置換されている こともある２−ナフチルが含まれる。より好ましいアリール基は、Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂またはトリフルオロメチルで置換され ていることもあるフェニルである。特に好ましいアリール基は、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたは トリフルオロメチルでパラ位が置換されていることもあるフェニルである。 読者の理解を確実にするため、少数の本発明化合物を具体的に述べる。本発明 にはラセミ体および個々の鏡像異性体が含まれる。 ７−［２−（２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸 ； ７−［２−（２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸 ナトリウム塩； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルスルホニル−イソキノリン−３−カルボン酸カリ ウム塩； ７−［２−（５−エチル−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル）エトキシ］ −１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−パラ−クロロベンジルオキシカルボニル −イソキノリン−３−カルボン酸； ７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン− ３−カルボン酸ナトリウム塩； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−イソキノリン−３−カルボン 酸カルシウム塩； ７−［２−（６−エチオキシ−２−ピリジル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−エトキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸； ６−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン 酸リチウム塩； ７−［２−（５−メチル−２−［２−フリル］−４−オキサゾリル）エトキシ ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−フェニルメチルスルホニル−イソキノ リン−３−カルボン酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒド−Ｎ−エトキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボキサミド； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボニル−イソキノリン−３− カルボン酸； ７−［２−（５−メチル−２−（１−ナフチル）−４−チアゾリル）エトキシ ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−プロピオノイル−イソキノリン−３− ヒドロキサム酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン 酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン 酸ナトリウム塩； ３−ＲＳ−７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１， ２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３ −カルボン酸遊離酸； ３−ＲＳ−７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１， ２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３ −カルボン酸ナトリウム塩； ３−Ｒ−７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３− カルボン酸遊離酸； ３−Ｒ−７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３− カルボン酸ナトリウム塩； ３−Ｓ−７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３− カルボン酸遊離酸； ３−Ｓ−７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３− カルボン酸ナトリウム塩； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン 酸カリウム塩； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−フェニルカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸遊離 酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸遊離 酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−４−メチルベンジルカルボニル−イソキノリン−３−カル ボン酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−パラ−クロロフェニルカルボニル−イソキノリン−３−カ ルボン酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルスルホニル−イソキノリン−３−カルボン酸遊離 酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル−イソキノリン− ３−カルボン酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル−イ ソキノリン−３−カルボン酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル−イ ソキノリン−３−カルボン酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−パラ−メトキシフェニルオキシカルボニル−イソキノリン −３−カルボン酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル−イソキノリ ン−３−カルボン酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−イソキノリン−３−カルボン 酸遊離酸； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−Ｎ−エチルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸 遊離酸； ６−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル塩酸塩； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチルチオ］−１，２，３， ４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸ナトリウム 塩； ６−［２−（２−フェニル−４−チアゾリル）−ｎ−ヘキシルスルフィニル］ −１，２，３，４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボ ン酸ナトリウム塩； ７−［２−（６−フェニル−２−ピリジル）−ｎ−ドデシルスルホニル］−１ ，２，３，４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸 カリウム塩； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチルスルホンアミド］−１ ，２，３，４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸 ナトリウム塩； ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）オクチルカルボキサミド］− １，２，３，４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン 酸遊離酸；および ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）ブチルアミノスルホニル］− １，２，３，４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン 酸遊離酸。 読者が式Ｉの化合物の合成の化学反応および中間体に精通するよう、以下に一 連の反応式を挙げる。以下の反応式では、前記定義の置換分はすべて同じ意味を 有する。以下の反応式中の置換分「Ｒ」はカルボキシル保護基を表す。以下の反 応式中の置換分「Ｘ」は脱離基、例えばハロゲン脱離基を表す。 反応式Ｉ 以下の反応式２−４に記載のように、GreeneおよびWuts、第５章に記載の方法 にしたがって、式IIの化合物の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分 の第３位のカルボニル基を脱保護することにより、Ｒ⁵が−ＣＯＯＨである式Ｉ の化合物を形成でき、次いで任意に−ＣＯＯＨ基を他のＲ⁵の置換分に変換する 。GreeneおよびWuts、第７章、または本明細書中の反応式１３および１４に記載 の ように、式VIの化合物の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の窒素 にＲ²置換分を加えることにより、Ｒ²が水素でない式Ｉの化合物を形成できる。 また、本明細書中の反応式５−９に詳述のように、式IIIの化合物を式VIIの化合 物と反応させることによっても、式Ｉの化合物を形成できる。 反応式２ GreeneおよびWuts、第５章に記載の方法を用いて式IIの化合物の３−カルボン 酸基を脱保護することにより、Ｒ⁵が−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物を誘導でき る。 反応式３ 任意に、Ｒ⁵が−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物から、Ｒ⁵が−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ Ｎ、−ＣＯＮＨＯＨまたは である式Ｉの化合物を形成することもできる。第一工程はＲ⁵が−ＣＯＯＨであ る（Ｉ）をチオニルクロライド、五塩化リンまたは三臭化リンと反応させること により、（Ｉ）のアシルハライド体を形成することである。（Ｉ）のアシルハラ イド体をヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ⁵が−ＣＯＮＨＯＨ である（Ｉ）（ヒドロキサム酸塩体）が生じる(March，Advanced Organic Chemi stry，McGraw Hill，New York，1968，page 335)。（Ｉ）のアシルハライド体を アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンと反応させることによって、Ｒ⁵ が−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰である（Ｉ）が生じる(Sonntag，Chem．Rev．52：258-294，1 953)。 反応式４ Ｒ⁵が−ＣＯＮＨ₂である式Ｉの化合物を有効な脱水剤、例えばＰ₂Ｏ₅、ＰＯＣ ｌ₃またはＳＯＣｌ₃および無水酢酸で処理することによって、Ｒ⁵が−ＣＮであ る式Ｉの化合物に変換する(Ugiら、Angew．Chem．Intern．Ed．Engl．4：472−4 84，1965；また、March，pages 777-778)。Ｒ⁵が−ＣＮである式Ｉの化合物を溶 媒、例えばジメチルホルムアミド中、約１４０℃でスズ試薬、例えばアジ化トリ −ｎ−ブチルスズとともに、アジ化ナトリウムと反応させることによってＲ⁵が である化合物を製造する(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，e d．by L．A．Paquette，J．H．Wiley & Sons，New York，1995，vol．7，pp．50 35-5037)。反応式５ 式IIIの化合物を式IVの化合物に加えることによって、式IIの化合物を製造で きる。（III）の置換分Ｚ³および（IV）の置換分Ｚ⁴は、（III）および（IV）の 反応の結果Ｙが形成されるようなものである。要求されるＹ基のタイプに依存し て，例えばＺ³は−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃｌ、−Ｘ（ハロゲン）、−ＮＨＲ⁹または− ＣＯＣｌとすることができ、Ｚ⁴は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂または−ＳＯ₂Ｃｌ とすることができる。反応式６−９は特定のＹ基の形成を示す。以下の表は各Ｙ 基に対し選択され得る置換分Ｚ³およびＺ⁴を示す。この特定のＺ³およびＺ⁴の選 択は、当業者が式Ｉの化合物のＹ体を形成するのに用いる可能性のある基を限定 することを意味するものではない。 反応式６ Ｚ³が−ＯＨであり、Ｚ⁴が−ＯＨである場合、実施例１にさらに例示するよう に、Mitsunobu反応（Synthesis，p．1，1981;Hughes，D.L.，Organic Reactions 42:336，1992;Bose，A．K．ら、J．Can．Chem．62:2498，1984）のよ うな標準的方法によってＹが−Ｏ−である式IIの化合物を合成する。 反応式７ （II）のＹが−Ｓ−であるチオエーテル体を得るため、（III）のＺ³は−Ｘ（ ハロゲン）とし、（IV）のＺ⁴は−ＳＨとする(March，page 1171)。１当量の過 酸化水素を用いてチオエーテル体を酸化することにより、Ｙが−ＳＯ−である式 IIの化合物を形成できる(March，page 887)。２当量の過酸化水素を用いるか、 あるいは過マンガン酸カリウムまたは他の酸化剤を用いてチオエーテル体をさら に酸化することにより、Ｙが−ＳＯ₂−である式IIの化合物を形成できる(March ，page 887)。 反応式８ Ｚ³が−ＮＨＲ⁹である化合物IIIおよびＺ⁴が−ＳＯ₂Ｃｌである化合物IVを反 応させることにより、Ｙが−ＮＲ⁹ＳＯ₂−である式IIの化合物を形成する(March ，page 374)。反応式９ Ｚ³が−ＣＯＸであり、Ｚ⁴が−ＮＨ₂である場合、酸クロライドのアミド化に よって、Ｙが−ＣＯＮＨ−である化合物（II）を形成する(March，page 335)。M arch，page 331に記載のアミンのアルキル化に好ましい条件下に、Ｚ³が−Ｘで ある（III）をＺ⁴が−ＮＨ₂である（IV）と反応させることにより、Ｙが−ＮＨ −である（II）が合成される。Ｚ³が−ＳＯ₂Ｃｌである式IIIの化合物およびＺ⁴ が−ＮＨＲ⁹である式IVの化合物間の反応によって、Ｙが−ＳＯ₂ＮＨ−である式 IIの化合物を形成する(March，page 374)。次いでアルキルハライド（Ｒ⁹−Ｘ） を用い、Ｙが−ＳＯ₂ＮＲ⁹−または−ＣＯＮＲ⁹−である式IIの化合物を形成す ることができる(March，page 340)。反応式１０ 既知の反応を用いて式IIIの化合物を合成する(A．R．Katritsky，Handbook of Chemistry，Pergamon Press，1985)。Ｚ³が−ＮＨＲ⁹、−ＳＯ₂Ｃｌまたは−Ｘ である式IIIの化合物をＺ³が−ＯＨである式IIIの化合物（アルコール体）から 製造できる。Ｚ³が−ＮＨＲ⁹である場合、例えばトシラートまたはメシラートを 形成し、次いで置換または非置換アミン体と求核置換することによって、アルコ ール体をアミン体に変換する(I．T．HarrisonおよびS．Harrison，Compendium o f Organic Synthetic Methods，Wiley-Interscience，New York，1971，pp．232 ,および250-255)。Ｚ³が−ＳＯ₂Ｃｌである場合、アルコール体をハライド体に 変換し(March，p．343)、次いで重亜硫酸ナトリウムで処理し、スルホン酸体ナ トリウム塩に変換する(S．R．SandlerおよびW．Karo，Organic Functional Grou p Preparations，Academic，Press，New York，1968，p．512)。次いで、例えば スルホン酸体ナトリウム塩をクロロスルホン酸で処理して、スルホニルクロライ ドを製造する(SandlerおよびKaro，p，517)。Ｚ³が−Ｘである場合、アルコール 体をハロゲン酸または無機酸ハライドで処理する(March，page 343)。Ｚ³が−Ｃ ＯＸである式IIIの化合物を製造するため、式： の化合物を酸化して酸体にすることができ(HarrisonおよびHarrison，pp．26-30 )、これからハライド体を形成することができる(HarrisonおよびHarrison，pp． 18-22)。反応式１１ 反応式１１は反応式１０において出発物質として用いる種々のアルコール体の 合成を示す。酸体、Ｒ⁰−ＣＯＯＨを部分還元してアルデヒド体にし(Harrisonお よびHarrison，pp．132−137)、次いでヴィティヒ（Wittig）縮合し(March，pp ．845-854)、オレフィン還元し(HarrisonおよびHarrison，pp．198-202)、さら に還元してアルコールにし(HarrisonおよびHarrison，pp．76-78)、任意にケン 化することにより、Ｒ⁰−(ＣＨ₂)_n−ＯＨ（式中、ｎは２より大きい）が得られ る。酸体、Ｒ⁰−ＣＯＯＨを完全に還元するとＲ⁰−ＣＨ₂−ＯＨが得られる。標 準的方法、例えばハライド体への変換(March，p．343)、シアニドとの置換(Harr isonおよびHarrison，pp．468-470)、得られたニトリル体のカルボン酸への加水 分解(HarrisonおよびHarrison，pp．62-64)、ならびに酸体のアルコール体への 還元（HarrisonおよびHarrison，pp．76-78）によってアルコール体、Ｒ⁰−ＣＨ₂ −ＯＨをＲ⁰−(ＣＨ₂)_n−ＯＨにホモログ化することができる。 Ｒ⁰が である場合、Cantelloら、J．Med．Chem，37:3977-3985，1994にしたがって、Ｒ⁰ −(ＣＨ₂)_n−ＯＨ型の中間体を合成することができる。 Ｒ⁰が である場合、容易に入手可能なＲ⁰のカルボン酸、アルデヒドまたはアルコール 誘導体で出発する反応式１１の反応にしたがう。 反応式１２ 反応式１２は、反応式１１に用いられるＲ⁰−ＣＯＯＨ型の基の形成方法を示 す。Ｒ⁰がチアゾールである場合、L．A.．Paquette，Principles of Modern Het erocyclic Chemistry，W．A.．Benjamin，1968，page 191の方法にしたがうこと ができる。Paquette，page 193にしたがって対応するチオアミド体を置換するこ とを除いては同じ反応式を用いて、置換のチアゾール体を得ることができる。E ．H．Rood，ed.，Chemistry of Carbon Compounds，Vol．IV^A，Elsevier Publ． Co.，1957，page 557の方法により、Ｒ⁰−ＣＯＯＨ型のピリジル中間体を製造す ることができる。反応式１３ 置換分「Ｙ」が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環の第６位または 第７位に結合している化合物である式IVの化合物の合成に用いる簡便な出発物質 は式Ｖの化合物、特に７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−３−カルボン酸か、または６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３−カルボン酸かのどちらかである。示した両化合物はラセミ 体または一方の純粋な鏡像異性体として容易に入手可能であり、あるいは合成す ることができる(Synthesis #5，458-460，1992、およびまた本明細書中の反応式 １５)。 式IVの化合物を形成するために、式Ｖのカルボキシおよびアミノ基を保護し、 あるいは誘導する。GreeneおよびWuts、第５章にしたがって、３−カルボン酸基 をカルボキシ保護基、Ｒで保護する。GreeneおよびWuts、第７章の方法を用い、 置換分、Ｒ²のいずれかによって窒素原子を保護するか、あるいは誘導する。 カルボキシおよびアミノ基両方を保護または誘導した後、任意に、既知の反応 により芳香族ヒドロキシ基を変形して、Ｚ⁴が−ＳＨ、−ＮＨ₃または−ＳＯＣｌ₂ である式IVの他の化合物を形成することができる。例えば４−クロロ−２−フ ェニルキナゾリンを用いてアミン誘導体を形成できる(FieserおよびFieser，4， 86)。Newmanの方法を用いて、ヒドロキシドイオンの存在下、高温で、Ｚ⁴が −ＯＨである式IVの化合物をジメチルチオカルバミルハライドで処理することに より、Ｚ⁴が−ＳＨである式IVの化合物を形成することができる(FieserおよびFi eser 4，202)。Ｚ⁴が−ＳＨである式IVの化合物を酸化することにより、Ｚ⁴が− ＳＯ₃である式IVの化合物を形成する。 反応式１４ 置換分Ｒ²を１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の窒素原子に結 合させるための試薬は、反応式１４に示すように、あるいはGreeneおよびWuts、 第７章に見ることができるように製造できる。例えば、Ｒ²がＣ_1-4アルキルオキ シカルボニルまたはアリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニル基であることが所 望の場合は、対応するＣ_0-11アルキル酸またはアリールＣ_0-3アルキル酸で反応 式１４の合成を開始することができる。この酸体をアルコール体に還元でき、こ のアルコール体をホスゲンおよび塩基と反応させ、例えば対応するオキシカルボ ニルクロライド体を得る。一方、利用可能であれば、対応するアルコール体を出 発点として用いることができる。 アシルハライド体またはアリールアシルハライド体を用いて、Ｒ²がＣ_1-4アシ ルまたはアリールＣ_1-4アシルである式Ｉの化合物を形成できる。標準的方法、 例えば酸体をチオニルクロライド、五塩化リンまたは三臭化リンと反応させるこ とによりアシルハライド体を形成する。 イソシアネート誘導体を用いて、Ｒ²がＣ_1-4アルキルアミノカルボニル、アリ ールアミノカルボニルまたはアリールＣ_1-4アルキルアミノカルボニルである式 Ｉの化合物を形成できる。酸ハライド体をアジ化ナトリウムと反応させること により、イソシアネート体を形成することができる。 スルホニルクロライド試薬を用いて、Ｒ²がアリールＣ_1-4アルキルスルホニル である式Ｉの化合物を製造できる。酸体をアルコール体に還元した後、反応式１ ４に記載の手順にしたがって、この酸体からスルホニルクロライド試薬を形成す ることができる。 反応式１４中、Ｒ¹は反応式１３の右側の化合物および１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン部分の遊離窒素原子またはその誘導体間の反応により、該 窒素原子に結合したＲ²として定義される基を脱離するような基である。基Ｒ¹、 Ｒ²および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の窒素原子の誘導に 用いられる化合物の間の関係を以下の表にいくつかの代表的な基として示す。 反応式１５ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの第６位にヒドロキシ基が結合し ている反応式１３で出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は、引用により明確 に本明細書中に包含される米国特許第４，９０２，６９５号の実施例１の方針に したがって、３−ヒドロキシフェニルアラニンから製造することができる。同様 に、同じ引用文献の方針にしたがって、チロシン（４−ヒドロキシフェニルアラ ニン）から１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの第７位にヒドロキシ基 が結合している式（Ｖ）の化合物を製造できる。 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤 、着色剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤（これらに限定されない）のような経 口剤型で投与できる。これらはまた、製薬分野の通常の当業者に周知の非経口剤 型、例えば静脈内剤（巨丸剤または注入剤）、腹膜内剤、皮下剤、筋肉内剤など の剤型（これらに限定されない）で投与できる。本発明の化合物は適当な鼻腔内 ビヒクルを局所的に用いて鼻腔内剤型で、あるいは経皮経路を介し、通常の当業 者に周知の経皮分配系を用いて投与できる。 本発明の化合物を利用する投与療法は医学または獣医学分野の通常の当業者に より、患者の種、年齢、体重、性および医学的症状、処置すべき症状の重篤度、 投与経路、患者の代謝および排泄機能のレベル、用いる投与剤型、用いる特定の 化合物およびその塩など（これらに限定されない）の種々の要因を考慮して選択 される。 本発明の化合物は投与前に１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と ともに製剤化するのが好ましい。賦形剤は担体、希釈剤、香料、甘味料、潤滑剤 、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化物質（これらに 限定されない）のような不活性物質である。 したがって本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物および１つまたはそれ 以上の製薬的に許容される賦形剤であって、製剤の他の成分と反応せず、その服 用者に有害でないものを含む医薬製剤である。本発明の医薬製剤は治療的有効量 の本発明の化合物を１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに組 み合わせる（例えば混合する）ことによって調製する。本発明の組成物を調製す るに際し、活性成分を希釈剤と混合し、あるいはカプセル、サシエ、ペーパーま たは他の容器の形にすることができる担体中に包含させることができる。担体を 希釈剤として用い、ビヒクルとして作用する固形、半固形または液状物とするこ とができ、あるいは錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤 、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物として、あるいは液状媒体 中）、例えば活性化合物を１０％重量まで含有する軟膏、ゼラチン軟および硬カ プセル剤、坐剤、滅菌注射溶液剤および滅菌パッケージ粉末剤の剤型とすること ができる。 錠剤またはカプセル剤の剤型の経口投与用には、活性成分を経口、無毒の製薬 的に許容される担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、 メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸 ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど（これらに限定されない）と；任 意に崩壊剤、例えばトウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベント ナイト、キサンゴム、アルギン酸など（これらに限定されない）；および任意に 結合剤、例えばゼラチン、アカシア、天然砂糖、β−ラクトース、コーン甘味料 、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カル ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど（これらに限 定されない）；および任意に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム 、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されない）とと もに組み合わせることができる。 粉末剤中では、担体は細かく分割した活性成分との混合物中の細かく分割した 固形物とする。錠剤においては、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適当 な割合で混合し、所望の形およびサイズに成形する。粉末剤および錠剤には本発 明の新規組成物である活性成分を約１〜約９９重量％含ませるのが好ましい。適 当な固形の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖 、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、 メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックスお よびココアバターである。 滅菌液状製剤には懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。 活性成分は製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水 および滅菌有機溶媒両者の混合物に溶解または懸濁できる。 また、活性成分を適当な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに溶解す ることもできる。細かく分割した活性成分をデンプン水溶液またはカルボキシメ チルセルロースナトリウム溶液または適当な油状物中に拡散させることによって 他の組成物を調製できる。 医薬製剤は単位投与剤型とするのが好ましい。「単位投与剤型」とは、ヒト患 者および他の哺乳類に投与するのに適した、単位投与量を含有する物理的に分離 した単位である。単位投与剤型は１つのカプセル剤または錠剤とすることができ 、あるいはいくつかのカプセル剤、または錠剤とすることができる。「単位投与 量」は１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに所望の治療効果 を生じるように計算された本発明の活性化合物のあらかじめ決められた量である 。単位投与量中の活性化合物の量は、関与する具体的な処置にしたがって約０． １〜約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化させ、あるいは調節することができる 。服用者の年齢および症状に応じて投与量に決まったバリエーションを作成する ことが必要となることもあることが認識できよう。また投与量は投与経路にも依 存するであろう。 経口経路が最も好ましい。本発明の通常の経口投与量は、記載の効果のために 用いる場合、一日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約５０ ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も 好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるであろ う。本発明の化合物は一日一回投与してもよいし、あるいは一日の総投与量を一 日当たり２、３またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。もちろん経皮 剤型を介した分配の場合、投与は連続的である。 ヒトに投与するのが最も好ましい。本発明の化合物および製剤を投与されるヒ トは医療的介入なしには血液グルコースレベルが適切に調節されないが、該ヒト 血液中には内因性のインシュリンが存在する疾患または症状を有している。非イ ンシュリン依存の真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、血液中にインシュリンが正常値 を超えるレベルでさえ存在するが、組織でのインシュリン作用に対し耐性であり 、あるいは感受性が欠如していることによって特徴付けられる慢性疾患または症 状である。本発明の化合物および製剤はまた、手術、トラウマ、心筋梗塞などの 後に時々生じるようなインシュリン感受性の急性または一時的な疾患の処置にも 有用である。本発明の化合物および製剤はまた、血清トリグリセリドレベルを減 少 させるのに有用である。遺伝的疾病素質または高脂肪の食事どちらかによるトリ グリセリドレベルの増加は心臓疾患、発作、循環系障害および疾患の危険要因で ある。本発明の化合物および製剤の投与によって恩恵を受けるであろうヒトを同 定する方法は通常の医師にとって既知であろう。 以下の製剤例は単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲を限 定するためのものではない。 製剤例１ 以下の成分を混合し、混合物４６０ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填して、 ゼラチン硬カプセル剤を調製する。 製剤例２ 以下に表記の成分を混合し、次いで混合物６６５ｍｇを錠剤に圧縮成型するこ とによって本発明の化合物２５０ｍｇを含有する錠剤を調製する。 製剤例３ 本発明の化合物６０ｍｇを含有する錠剤を以下のように調製する。 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し 、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次い でＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０℃で乾 燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通した。次いで、前もってＮｏ．６０メ ッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステア リン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、錠剤成型装置で１ ５０ｍｇ重量の各錠剤を圧縮成型する。 製剤例４ 本発明の活性化合物８０ｍｇを含むカプセル剤を以下のように調製する。 活性成分、デンプン、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 混合物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、次いで混合物２００ｍｇをゼラ チン硬カプセルに充填する。製剤例５ 本発明の活性化合物２２５ｍｇを含む各坐剤を以下のように調製する。 活性化合物をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、前もって必要最少加熱を 用いて融解させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を 呼称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。 製剤例６ ５ｍＬ投与量当たり本発明の活性化合物５０ｍｇを含む各懸濁剤を以下のよう に調製する。 活性成分、デンプン、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 混合物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、次いで混合物２００ｍｇをゼラ チン硬カプセルに充填する。 製剤例７ 以下のように静脈内製剤を調製できる。 本発明の化合物を塩溶液に溶解し、それを必要としている患者に１分当たり１ ｍＬの速度で静脈内投与する。 製剤例８ 活性成分をエタノール、次いでプロペラント２２と混合することによって、エ アロゾル溶液を調製し、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで必要量をス テンレス鋼の容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。最後にバルブユニッ トを容器に取り付ける。 実施例 融点はトーマスフーバーキャピラリー装置（Thomas Hoover capillary instru ment）を用いて測定し、補正していない。比は、容量を基準としているクロマト グラフィー用の液体混合物を除いて、重量を基準としている。温度は摂氏の℃で ある。クロマトグラフィーは、C.W.．Stillら、J．Org．Chem．43:2923(1978)に 記載の低圧または中圧「フラッシュ」条件下に、シリカで行った。薄層クロマト グラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルでコーティングした２４０ミクロン、グレー ド２のガラスプレートで行った。 プロトンＮＭＲスペクトルはＱＥ３００を用い、３００．１５ＭＨｚおよびピ ーク位置で得、内部ＴＭＳ標準に対するデルタ値として報告する。 以下の一般溶媒、試薬および置換基の略語を一貫して用いる。 ｈ，時間 ｒｔ，室温（ｃａ．２５°） ｍＭ，ミリモル ｍＬ，ミリメーター ＭｅＯＨ，メタノール ＥｔＯＨ，エタノール ＴＨＦ，テトラヒドロフラン ＮａＨ，水素化ナトリウム ＤＥＡＤ，ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＩＡＤ，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート １−ＨＯＢＴ−ＮＨ₃，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体 ＥｔＯＡｃ，酢酸エチル ＨＯＡｃ，酢酸 Ｈ₂Ｏ，水 Ｈ₂Ｏ₂，過酸化水素 Ｎａ₂ＳＯ₄，硫酸ナトリウム（無水物） ＭｇＳＯ₄，硫酸マグネシウム（無水物） ＮａＯＨ，水酸化ナトリウム ＨＣｌ，塩酸 ＤＣＣ，ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ，ジメチルホルムアミド ＣＨ₂Ｃｌ₂，ジクロロメタン ＣＨＣｌ₃，クロロホルム Ｃｂｚ，ベンジルオキシカルボニル Ｂｚ，ベンゾイル Ａｃ，アセチル 製造例１ ２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール Ｅｔ₂Ｏ７００ｍＬ中のＬｉＡｌＨ₄５．８７ｇ（０．１５５mol）の氷冷懸濁 液にＥｔ₂Ｏ３００ｍＬ中のエチル２−フェニル−４−オキサゾールアセテート ３５．５３ｇ（０．１５４mol）の溶液を１．５時間にわたって加えた。添加中 の反応物の温度を１５℃以下に保った。２５℃で２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ １５ｍＬおよび水３３．５ｍＬを加えて反応物を分解した。この混合物を無水Ｎ ａ₂ＳＯ₄を通してろ過し、減圧下で濃縮して油状物２８．１ｇを単離した。粗製 の油状物を蒸留して２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール（２３ ．５２ｇ、８１％、ｂ.ｐ．１２０−１２２℃／０．０５−０．０６ｍｍ）を油 状物として得、これを放置して固形化した。 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₂として） 計算値： Ｃ，６９．８３； Ｈ，５．８６； Ｎ，７．４０ 実測値： Ｃ，６９．７８； Ｈ，５．９０； Ｎ，７．４９ 実施例１ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−Ｌ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−Ｎ−ＣＢＺ−イソキノリン−３−カルボン酸パートＡ． ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３− カルボン酸 チロシンを出発物質として、Synthesis（1992）#5，458−460または米国特許 第４，９０２，６９５号の実施例１に記載の方法によって、７−ヒドロキシ−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を合成する。 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン 酸（Peptides International，Inc.）５ｇ（２５ｍＭ）をＮａＯＨ１．０２ｇ（ ２５．８８ｍＭ）、Ｈ₂Ｏ：ジオキサン（１：１）２００ｍＬおよびフェノール フタレイン２０ｍｇと組み合わせた。この混合物を−５℃にまで冷却し、ＣＢＺ −Ｃｌ ９ｍＬ（６３．ｍＭ）および２．５Ｎ ＮａＯＨ約２５．３ｍＬ（６３ ．０ｍＭ）を交互に滴加し、ｐＨを９−１０に維持した。添加が完了した時点で 、反応物を−５℃で８時間攪拌し、次いで一晩室温にまであたためた。反応混合 物を濃ＨＣｌでｐＨ７付近まで中和し、減圧下で濃縮し、暗ばら色の油状物を得 た。 この残留物をＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１：１）２００ｍＬで希釈し、固形ＮａＯＨ３ ．１ｇ（７７ｍＭ）で処理した。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。濃Ｈ Ｃｌを加えてｐＨ２近くにした後、減圧下で溶媒を取り除いた（５０℃）。得ら れた白色固形物をＥｔＯＡｃにとり、Ｈ₂Ｏ、次いでブラインで洗浄し、最後に ＭｇＳＯ₄で乾燥した。次いで乾燥した有機層をろ過し、濃縮して透明な油状物 とし、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。すべての非極性不純 物を１％ＮＨ₄ＯＨを含む１５：２ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨで溶出し、生成物をアセ トン：ＭｅＯＨ（５：１）で溶出した。純粋なフラクションを集め、濃縮し、Ｅ ｔＯＡｃ３００ｍＬに希釈し、２ＮＨＣｌ ３００ｍＬ、Ｈ₂Ｏ ２×２００ｍＬ で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して、赤ぶどう酒色油状物を得た 。この油状物を減圧下で乾燥し、乾燥白色泡沫５．９ｇ（６９．７％）を得た。 上記調製の生成物５．９ｇ（１８ｍＭ）を乾燥メタノール１２５ｍＬに溶解し 、ＡｃＣｌ １ｍＬで処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮して 、透明な油状物とし、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで希釈し、Ｈ₂Ｏ ２×３００ｍＬ、 ブライン２００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。抽出物をろ過し、濃縮し て透明な油状物とし、シリカプラグ（silica plug）を通して１００％ＥｔＯＡ ｃで溶出した。溶出物をストリッピングして乾燥し、ロウ質の白色固形物５．５ ｇ（８９％）を得、これを直接パートＢに用いた。パートＢ パートＡで調製した生成物４．５ｇ（１３ｍＭ）、ＰＰｈ₃ ３．４６ｇ（１３ ｍＭ）および２−（２−フェニル−４−オキサゾリル(oxazlyl)）エタノールを 乾燥ＴＨＦ２００ｍＬに溶解し、ＤＩＡＤ２．６ｍＬ（１３ｍＭ）を滴加して処 理し、室温で１６時間攪拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、琥珀色油 状物を得た。５：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃから３．５：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃま での濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって油状物から生成物を回 収した。回収したロウ質の固形物を５：１ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ２５０ｍＬ中に溶解 し、固形ＮａＯＨ２．７ｇで処理し、室温で１６時間攪拌してけん化した。この 反応混合物をｐＨ２付近まで酸性化し、減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（ ３×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物をまとめ、Ｈ₂Ｏ、次いでブラインで 洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、ストリッピングし、乾燥して、粘着 性固形物を得た。このゴム状物を乾燥ペンタン（５×２５０ｍＬ）で２４時間ト リチュレートし、乾燥白色粉末２．３ｇ（３５％）を得た。 ｍ．ｐ．１７９−１８２℃ 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆として） 計算値： Ｃ，６９．８７； Ｈ，５．２６； Ｎ，５．６２ 実測値： Ｃ，６９．７３； Ｈ，５．４８； Ｎ，５．５２ 実施例２ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−Ｌ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−Ｎ−ＣＢＺ−イソキノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩 実施例１で調製した遊離酸６００ｍｇ（１．２mMol）をＨ₂Ｏ５０ｍＬ中のＮ ａＯＨ０．０４８ｇ（１．２mMol）の溶液に加え、室温で０．５時間攪拌した。 この混合物を減圧下で濃縮し、逆相Ｃ１８シリカクロマトグラフイー（５％Ｍｅ ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−−−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏの濃度勾配で溶出）を用いて精製し、 凍結乾燥し、白色綿毛状固形物０．６０ｇ（９０％）を得た。 mp．９０−９４℃ 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₆Ｎａとして） 計算値： Ｃ，６６．９２； Ｈ，４．８４； Ｎ，５．３８ 実測値： Ｃ，６７．０２； Ｈ，５．１０； Ｎ，５．６１ 実施例３ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−エチルオキシカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりにエチルクロロホルメートを用いて 、実施例１の手法にしたがう。 実施例４ ７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１， ２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジルスルホニル−イソキノリン−３−カル ボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりにトルエンスルホニルクロライドを 用いて、実施例１の手法にしたがう。 実施例５ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−パラ−クロロベンジルオキシカルボニル−イソキノリン−３ −カルボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりにパラ−クロロベンジルクロロホル メートを用いて、実施例１の手法にしたがう。 実施例６ ７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１， ２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ＣＢＺ−イソキノリン−３−カルボン酸 実施例１パートＢの２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノールのか わりに２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノールを用い て、実施例１の手法にしたがう。 実施例７ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−フェニルカルボニル−イソキノリン−３−カルボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりにベンゾイルクロライドを用いて、 実施例１の手法にしたがう。 実施例８ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−フェニルアセチル−イソキノリン−３−カルボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりにフェニルアセチルクロライドを用 いて、実施例１の手法にしたがう。 実施例９ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−メチルベンゾイル−イソキノリン−３−カルボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりにメチルベンゾイルクロライドを用 いて、実施例１の手法にしたがう。 実施例１０ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−ＣＢＺ−イソキノリン−３−カルボキサミド 実施例１の生成物を乾燥ＤＭＦに加え、０℃にまで冷却する。固形ＤＣＣを一 度に全部加える。最後にＨＯＢＴ・ＮＨ₃を加え、反応混合物を０℃で１時間、 次いで室温で２時間攪拌する。濃縮後、溶液をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３ ×抽出し、ブラインで洗浄し、最後にＮａＳＯ₄で乾燥する。 実施例１１ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−ＣＢＺ−イソキノリン−３−ヒドロキサム酸 実施例１の生成物および大過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩をＭｅＯＨに溶解 し、炭酸カリウム水溶液で処理する。得られた混合物を室温で３時間攪拌する。 次いで減圧下、約３５℃で溶媒を取り除く。残留する固形物をＨ₂Ｏで３×トリ チュレートし、ろ過し、乾燥し、熱いＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、ジエチルエーテ ル約１００ｍＬで希釈する。冷却して所望のヒドロキサム酸塩を回収する。 実施例１２ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−４−クロロベンゾイル−イソキノリン−３−カルボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりに４−クロロベンゾイルクロライド を用いて、実施例１の手法にしたがう。 実施例１３ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−フェニルメチルスルホニル−イソキノリン−３−カルボン酸 実施例１パートＡのＣＢＺ−Ｃｌのかわりにフェニルメチルスルホン酸クロラ イド（sulfonic chloride）を用いて、実施例１の手法にしたがう。 実施例１４ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）オキシカルボニル−イソキノリン− ３−カルボン酸パートＡ ．（４−ブロモベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボネート Letsinger，R．L．およびOgilvie，K．K．；J．Org．Chem．32：296(1967)の 方法またはKugel，C.，Lellouche，J．−P.，およびHeaucourt，J．−P.，Tetra hedron Lett．30:4947(1989)の方法によって炭酸（４−ブロモベンジル）−（ ４−ニトロフェニル）を調製する。 ４−ニトロフェニルクロロホルメート（９．０２ｇ、４５mmole）の無水ジク ロロメタン（２００ｍＬ）溶液に窒素下、５℃で、４−ブロモベンジルアルコー ル（８．７９ｇ、４７mmole）１．０４当量）およびピリジン（７．３ｍＬ、９ ０mmole、２当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴加した。１時間後 、反応物を室温にまであたためた。２時間後、ジクロロメタン：ヘキサン（４： １）を用いるＴＬＣにおいて出発アルコールは全く示されなかった。ジクロロメ タンを１Ｎ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、白色固形物１５．７ｇ を得た。エーテル／ヘキサンにトリチュレートし、ろ過し、乾燥して、生成物１ ３．２９ｇ（８４％）を得た。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＢｒＮＯ₅として） 計算値： Ｃ，４７．７５； Ｈ，２．８６； Ｎ，３．９８ 実測値： Ｃ，４８．００； Ｈ，２．９７； Ｎ，４．１１パートＢ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の無水ＤＭＦ懸濁液に、窒素下、 ３当量の炭酸セシウムを加え、５℃に冷却後、１当量の４−ブロモベンジル４− ニトロフェニルカルボネートを加える。 実施例１５ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシカルボニル−イ ソキノリン−３−カルボン酸パートＡ ．（４−トリフルオロメチルベンジル）−（４−ニトロフェニル）カル ボネート 実施例１４、パートＡと類似の方法で、４−ニトロフェニルクロロホルメート （１０．０８ｇ、５０mmole）を４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコー ル（７．２ｍＬ、５２．５mmole、１．０５当量）およびピリジン（８．１ｍＬ 、１００mmole、２当量）で処理した。エーテルにトリチュレートし、白色固形 物１１．８７ｇ（７０％）を得た。 ｍｐ．９５．５−９６．５℃ 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯ₅として） 計算値： Ｃ，５２．８０； Ｈ，２．９５； Ｎ，４．１１ 実測値： Ｃ，５２．９４； Ｈ，２．９４； Ｎ，４．２０ パートＢ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン３−カルボン酸の無水ＤＭＦ懸濁液に、窒素下、３ 当量の炭酸セシウムを加え、５℃に冷却後、１当量の４−トリフルオロメチルベ ンジル−４−ニトロフェニルカルボネートを加える。実施例１６ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−イソキノリン −３−カルボン酸パートＡ 実施例１７、パートＡと類似の方法で４−ニトロフェニルクロロホルメート（ １０．０８ｇ、５０mmole）を４−メトキシベンジルアルコール（６．６ｍＬ、 ５２．５mmole、１．０５当量）およびピリジン（８．１ｍＬ、１００mmole、２ 当量）で処理した。エーテル／ヘキサンにトリチュレートし、白色固形物１３． ８３ｇ（９１％）を得た。 ｍｐ：１０６−１０７℃ 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ₆として） 計算値： Ｃ，５９．４１； Ｈ，４．３２； Ｎ，４．６２ 実測値： Ｃ，５９．７０； Ｈ，４．４２； Ｎ，４．７１ パートＢ ４−メトキシベンジル−４−ニトロフェニルカルボネートを４−トリフルオロ メチルベンジル−４−ニトロフェニルカルボネートのかわりに用いて、実施例１ ５、パートＢにしたがう。 実施例１７ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−（４−ｎ−ブチルベンジル）オキシカルボニル−イソキノリ ン−３−カルボン酸パートＡ 実施例１４、パートＡと類似の方法で、４−ニトロフェニルクロロホルメート （１０．０８ｇ、５０mmole）を４−ブチルベンジルアルコール（９ｍＬ、５２ ． ５mmole、１．０５当量）およびピリジン（８．１ｍＬ、１００mmole、２当量） で処理した。減圧下で蒸発させ、淡黄色油状物１５．５７ｇ（９５％）を得た。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ₅として） 計算値： Ｃ，６５．６４； Ｈ，５．８２； Ｎ，４．２５ 実測値： Ｃ，６５．４５； Ｈ，５．６２； Ｎ，４．４８ パートＢ ４−ｎ−ブチルベンジル−４−ニトロフェニルカルボネートを４−トリフルオ ロメチルベンジル−４−ニトロフェニルカルボネートのかわりに用いて、実施例 １５、パートＢの手法にしたがう。 実施例１８ ７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３，４− テトラヒドロ−Ｎ−（Ｎ’−ベンジル）−カルバモイル−イソキノリン−３−カ ルボン酸 Arrieta，A．およびPalmo，C.，Synthesis（1982）1050に記載の方法にしたが う。７−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン３−カルボン酸の部分ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液 に窒素下、１当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを加え、 ３０分間攪拌する。次いで１当量のベンジルイソシアネートを加え、混合物を１ ６時間攪拌する。ＴＨＦ容量を半分に減らし、水／ＥｔＯＡｃ（１：５、vol：v ol）を加え、生成物を沈殿させる。 雄性の肥満糖尿病性の生存可能黄色（Ａ^vy）マウスを各６匹の２つの群に分け た。第一群には再ペレット化ピュリーナ５００８えさを与え、第二群には種々の 量の候補化合物を混合したピュリーナ５００８えさを含む再ペレット化えさを 与えた。血液サンプルを実験の開始前および開始１４日後に採取した。体重およ びえさ消費をモニターした。処置１４日後の血液グルコースレベルを測定し、非 処置対照の（第一）群と比較して、最初の値に対するパーセントとして記録した 。結果を以下の表に表し、これには候補化合物の投与量がえさに含まれる量の重 量パーセントとして含まれている。正の対照標準は本発明の化合物と同様に投与 される既知の低血糖化剤（J．Med．Chem．35：2617，1992）である。 表１．式Ｉの化合物の投与１４日後の血清グルコースレベル 上記と同様のえさ研究において、Sigma Kit No．339（St．Louis，MO）の試薬 をMonarch System（Instrumentation Laboratory，Lexington，MA）でのアッセ イに適用して、グリセロール標準に対する血漿トリグリセリドを測定した。１４ 日レベルをｍＬ当たりのトリグリセリドｍＭとして以下に記録する。非処置動物 の血清トリグリセリド値は平均約４mmol／ｍＬであった。 表２．式Ｉの化合物の投与１４日後の血清トリグリセリドレベル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中： Ｒ⁰は からなる群から選択され； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルア ミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオ キシＣ_1-4アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-4アシ ル、アリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキルアミノカ ルボニル、アリールＣ_1-4アルキルスルホニルまたはアミノ保護基であり； Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨまたは であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁷は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり； Ｗは−(ＣＨ₂)_n−であり； Ｙは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の第６位または第７位に 結合し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＲ⁹−、− ＮＲ⁹−ＳＯ₂−または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−であり；ならびに ｎは１〜４である］ で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物または製薬的に許 容されるその塩。 ２．Ｒ⁰が であり； Ｒ²が水素、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール オキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-4アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシＣ_1-4アルキルカルボニル、アリールＣ_1-4アルキル スルホニルまたはアミノ保護基であり； Ｒ⁴が水素またはメチルであり； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰または であり； Ｒ⁶がアリールであり； Ｒ⁷が水素、ハロゲンまたはメチルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰が水素であり；ならびに Ｙがは−Ｏ−または−Ｓ−である； 請求項１に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。 ３．Ｒ⁰が であり； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキ ルオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキルスルホニルまたはアミノ保護基で あり； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨであり； Ｙが−Ｏ−であり；ならびに ｎが１または２である； 請求項２に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。 ４．Ｒ⁰が であり； Ｒ²が水素、ベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカル ボニル、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロ フェニルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボ ニル、パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフ ェニルオキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル、フェニ ルオキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルまたはエトキシカルボニ ルであり； Ｒ⁶がフェニルであり； Ｒ⁷が水素であり； Ｙが第７位に結合しており；ならびに ｎが２である； 請求項３に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。 ５．式： で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。 ６．Ｙが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の第７位に結合してい る請求項１に記載の化合物。 ７．Ｙが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の第６位に結合してい る請求項１に記載の化合物。 ８．Ｒ鏡像異性体である請求項１に記載の化合物。 ９．Ｓ鏡像異性体である請求項１に記載の化合物。 １０．ラセミ化合物である請求項１に記載の化合物。 １１．実施例のいずれかに関係して本明細書中に実質的に記載の化合物。 １２．１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに、請求項１から １１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬製剤。 １３．請求項５に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩を１つまたはそ れ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬製剤。 １４．哺乳類に有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする高血糖症 の処置方法。 １５．哺乳類に有効量の請求項５の化合物を投与することを特徴とする高血糖症 の処置方法。 １６．哺乳類に有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする高脂血症 の処置方法。 １７．哺乳類に有効量の請求項５の化合物を投与することを特徴とする高脂血症 の処置方法。 １８．式Ｉ： ［式中： Ｒ⁰は からなる群から選択され； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルア ミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオ キシＣ_1-4アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-4アシ ル、アリールＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_1-4アルキルアミノカ ルボニル、アリールＣ_1-4アルキルスルホニルまたはアミノ保護基であり； Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨまたは であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁷は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり； Ｗは−(ＣＨ₂)_n−であり； Ｙは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分の第６位または第７位に 結合し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＲ⁹−、− ＮＲ⁹−ＳＯ₂−または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−であり；ならびに ｎは１〜４である］ で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物または製薬的に許 容されるその塩の製造方法であって； Ａ．式： ［式中、Ｚ３は−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃｌ、ハロゲン脱離基、−ＮＨＲ⁹または−ＣＯ Ｃｌである］ で示される化合物を式： ［式中、Ｚ４は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂または−ＳＯ₂Ｃｌである］ で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成する；あるいは Ｂ．式： ［式中、Ｒはカルボキシ保護基である］ で示される化合物を脱保護し、Ｒ５が遊離カルボキシ基である式（Ｉ）の化合物 を形成することを特徴とする方法。 １９．高血糖症の処置に使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の 式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容されるその塩。 ２０．高脂血症の処置に使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の 式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容されるその塩。