JPH04230681A - １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents
１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体Info
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- JPH04230681A JPH04230681A JP2416066A JP41606690A JPH04230681A JP H04230681 A JPH04230681 A JP H04230681A JP 2416066 A JP2416066 A JP 2416066A JP 41606690 A JP41606690 A JP 41606690A JP H04230681 A JPH04230681 A JP H04230681A
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明は、心筋の過収縮および過
伸展を抑制し、心筋を壊死から保護する作用を有する１
，４‐ベンゾチアゼピン誘導体に関するものである。
伸展を抑制し、心筋を壊死から保護する作用を有する１
，４‐ベンゾチアゼピン誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、人口の高齢化に伴なって循環器疾
患が増加しており、中でも高血圧、狭心症、心筋梗塞は
年々増加している。特に、心筋梗塞は突然に発症し、そ
れによる致死率はきわめて高い。その成因については、
従来より血栓または冠攣縮により心臓の栄養血管である
冠動脈が閉塞して発症すると考えられてきたが、最近金
子らは、心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Ｓｔ
ａｔｉｃｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ （ＳＤ）およびＫｉｎ
ｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ（ＫＤ）〕があり、ヒ
トの心筋梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであるという自
己崩壊説を心筋梗塞の新しいメカニズムとして提唱した
（東京女子医科大学雑誌、５２、１４４３、１９８２年
）。また金子らは、ウサギを用いてＫＤによる心筋梗塞
モデルを作成し、一部のカルシウム拮抗薬がその発症を
抑制することを明らかにした（特公昭６１−４０６５１
号参照）。さらに最近、ラットの摘出心臓を用いるラン
ゲンドルフ法によるインビトロ系のＫＤによる心筋梗塞
モデルを作成することに成功し、これを用いて一部のカ
ルシウム拮抗薬について、インビボ系と同様のＫＤ抑制
作用を見出している。しかし、このようなカルシウム拮
抗薬には、心抑制作用が強いものがあるため、心抑制作
用が弱くしかも強いＫＤ抑制作用を持つ化合物が望まれ
ていた。
患が増加しており、中でも高血圧、狭心症、心筋梗塞は
年々増加している。特に、心筋梗塞は突然に発症し、そ
れによる致死率はきわめて高い。その成因については、
従来より血栓または冠攣縮により心臓の栄養血管である
冠動脈が閉塞して発症すると考えられてきたが、最近金
子らは、心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Ｓｔ
ａｔｉｃｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ （ＳＤ）およびＫｉｎ
ｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ（ＫＤ）〕があり、ヒ
トの心筋梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであるという自
己崩壊説を心筋梗塞の新しいメカニズムとして提唱した
（東京女子医科大学雑誌、５２、１４４３、１９８２年
）。また金子らは、ウサギを用いてＫＤによる心筋梗塞
モデルを作成し、一部のカルシウム拮抗薬がその発症を
抑制することを明らかにした（特公昭６１−４０６５１
号参照）。さらに最近、ラットの摘出心臓を用いるラン
ゲンドルフ法によるインビトロ系のＫＤによる心筋梗塞
モデルを作成することに成功し、これを用いて一部のカ
ルシウム拮抗薬について、インビボ系と同様のＫＤ抑制
作用を見出している。しかし、このようなカルシウム拮
抗薬には、心抑制作用が強いものがあるため、心抑制作
用が弱くしかも強いＫＤ抑制作用を持つ化合物が望まれ
ていた。
【０００３】〔発明の概要〕
【発明が解決しようとする課題】本発明は、心抑制作用
を伴なうことなく、しかも上記のＫＤ抑制作用を持つ化
合物を提供することを目的とするものである。
を伴なうことなく、しかも上記のＫＤ抑制作用を持つ化
合物を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、１，４‐ベン
ゾチアゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩に
よって上記目的を達成した。すなわち、本発明による化
合物は、次式〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチアゼピ
ン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩である。
ゾチアゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩に
よって上記目的を達成した。すなわち、本発明による化
合物は、次式〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチアゼピ
ン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩である。
【化４】
式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。Ｒ
は、Ｈまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わす
。Ｘは、０またはＨ２を表わす。ｎは、１または２を表
わす。Ｒ１は、水素原子、置換フェニル基（ここで置換
基はＯＨまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基である
）、
は、Ｈまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わす
。Ｘは、０またはＨ２を表わす。ｎは、１または２を表
わす。Ｒ１は、水素原子、置換フェニル基（ここで置換
基はＯＨまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基である
）、
【化５】
炭素数１〜３の低級アルコキシ基または
【化６】
（ここでＲ２は、炭素数１〜３のアシル基である）を表
わす。ｐｈは、フェニル基を表わす。
わす。ｐｈは、フェニル基を表わす。
【０００５】〔発明の具体的説明〕
＜１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体およびその塩＞本発
明による１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体は次式〔Ｉ〕
で示されるものであることは前記した通りである。
明による１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体は次式〔Ｉ〕
で示されるものであることは前記した通りである。
【化７】
式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。Ｒ
は、Ｈまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わす
。Ｘは、０またはＨ２を表わす。ｎは、１または２を表
わす。Ｒ１は、水素原子、置換フェニル基（ここで置換
基はＯＨまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基である
）、
は、Ｈまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わす
。Ｘは、０またはＨ２を表わす。ｎは、１または２を表
わす。Ｒ１は、水素原子、置換フェニル基（ここで置換
基はＯＨまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基である
）、
【化８】
炭素数１〜３の低級アルコキシ基または
【化９】
（ここでＲ２は、炭素数１〜３のアシル基である）を表
わす。ｐｈは、フェニル基を表わす。また、式〔Ｉ〕で
示される化合物は塩基性の窒素原子を有しているのでこ
の位置において酸付加塩があり得るが、酸付加塩を形成
すべき酸は薬学的に許容されるものであるべきである。 従って式〔Ｉ〕で示される化合物の薬学的に許されうる
塩も本発明による化合物の範囲内のものである。このよ
うな塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、
およびクエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香
酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩をあ
げることができる。
わす。ｐｈは、フェニル基を表わす。また、式〔Ｉ〕で
示される化合物は塩基性の窒素原子を有しているのでこ
の位置において酸付加塩があり得るが、酸付加塩を形成
すべき酸は薬学的に許容されるものであるべきである。 従って式〔Ｉ〕で示される化合物の薬学的に許されうる
塩も本発明による化合物の範囲内のものである。このよ
うな塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、
およびクエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香
酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩をあ
げることができる。
【０００６】＜１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体の製造
＞式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は、多数の経路によ
り製造されうるが、例えば次のようなＡ）〜Ｅ）の経路
の反応によって製造することができる。ただし、反応式
中のＲ、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびｐｈは、式〔Ｉ〕中で定義
された通りである。 経路Ａ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
＞式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は、多数の経路によ
り製造されうるが、例えば次のようなＡ）〜Ｅ）の経路
の反応によって製造することができる。ただし、反応式
中のＲ、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびｐｈは、式〔Ｉ〕中で定義
された通りである。 経路Ａ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
【化１０】
化合物（１） をトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン
性の溶媒中で好ましくは０℃〜室温にてアクリロイルク
ロリドと反応させることによりアミド体（２） が得ら
れる。これを塩化メチレン、クロロホルム、メタノール
、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中で室温にて４‐ベンジ
ルピペリジンと反応させることにより本発明化合物（３
） が得られる。生成物は、常法により単離精製される
。 経路Ｂ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
チルアミン等の塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン
性の溶媒中で好ましくは０℃〜室温にてアクリロイルク
ロリドと反応させることによりアミド体（２） が得ら
れる。これを塩化メチレン、クロロホルム、メタノール
、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中で室温にて４‐ベンジ
ルピペリジンと反応させることにより本発明化合物（３
） が得られる。生成物は、常法により単離精製される
。 経路Ｂ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
【化１１】
化合物（１） をトリエチルアミン等の塩基の存在下で
塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等の非プロトン性
の溶媒中で好ましくは０℃〜室温にてブロモアセチルク
ロリドと反応させることによりアミド体（４） が得ら
れる。これをアセトニトリル、メチルエチルケトン、ア
セトン等の溶媒中で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で４
‐ベンジルピペリジンと加熱還流することにより本発明
化合物（５） が得られる。生成物は常法により単離精
製される。 経路Ｃ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等の非プロトン性
の溶媒中で好ましくは０℃〜室温にてブロモアセチルク
ロリドと反応させることによりアミド体（４） が得ら
れる。これをアセトニトリル、メチルエチルケトン、ア
セトン等の溶媒中で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で４
‐ベンジルピペリジンと加熱還流することにより本発明
化合物（５） が得られる。生成物は常法により単離精
製される。 経路Ｃ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
【化１２】
（Ｒ３は、水素原子を除く前記Ｒ１である）。この経路
は、３つの工程の反応から成り立っており、第一段階は
出発物質（２） の２位のクロル化である。適当な非プ
ロトン性溶媒、好ましくはトルエン中でＮ‐クロルコハ
ク酸イミド（ＮＣＳ）の存在下にアミド体（２） と加
熱還流するか、あるいはアミド体（２） を塩化メチレ
ン、クロロホルム等の非プロトン性の溶媒中で塩化スル
フリルと０℃〜室温、好ましくは０℃にて反応させるこ
とによりクロル体（６） が得られる。次いで、これを
塩化メチレン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒中
でインドール誘導体、置換ベンゼン誘導体、アルコール
等の存在下で塩化第二スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウ
ム等のルイス酸と好ましくは０℃〜室温にて反応させる
ことによって化合物（７） が得られる。これを、経路
Ａ）と同様に４‐ベンジルピペリジンと反応させること
により本発明化合物（８） が得られる。生成物は常法
により単離精製される。 経路Ｄ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
は、３つの工程の反応から成り立っており、第一段階は
出発物質（２） の２位のクロル化である。適当な非プ
ロトン性溶媒、好ましくはトルエン中でＮ‐クロルコハ
ク酸イミド（ＮＣＳ）の存在下にアミド体（２） と加
熱還流するか、あるいはアミド体（２） を塩化メチレ
ン、クロロホルム等の非プロトン性の溶媒中で塩化スル
フリルと０℃〜室温、好ましくは０℃にて反応させるこ
とによりクロル体（６） が得られる。次いで、これを
塩化メチレン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒中
でインドール誘導体、置換ベンゼン誘導体、アルコール
等の存在下で塩化第二スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウ
ム等のルイス酸と好ましくは０℃〜室温にて反応させる
ことによって化合物（７） が得られる。これを、経路
Ａ）と同様に４‐ベンジルピペリジンと反応させること
により本発明化合物（８） が得られる。生成物は常法
により単離精製される。 経路Ｄ）：この経路は、一般的に次の様に示される。
【化１３】
この経路も経路Ｃ）と同様に３つの工程の反応から成り
立っており、第１段階は化合物（４） のクロル化であ
る。 適当な非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中でＮ‐
クロルコハク酸イミド（ＮＣＳ）の存在下にアミド体（
４） と加熱還流するか、あるいはアミド体（４） を
、塩化メチレン、クロロホルム等の非プロトン性の溶媒
中で塩化スルフリルと室温にて反応させることによりク
ロル体（９） が得られる。これを塩化メチレン、アセ
トニトリル等の非プロトン性溶媒中でインドール誘導体
、置換ベンゼン誘導体、アルコール等の存在下に塩化第
二スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸と好
ましくは０℃〜室温にて反応させることによって化合物
（１０）が得られる。これを経路Ｂ）と同様に炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で４‐ベンジル
ピペリジンと反応させることにより本発明化合物（１１
）が得られる。生成物は常法により単離精製される。 経路Ｅ）：この反応は、一般的に次の様に示される。
立っており、第１段階は化合物（４） のクロル化であ
る。 適当な非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中でＮ‐
クロルコハク酸イミド（ＮＣＳ）の存在下にアミド体（
４） と加熱還流するか、あるいはアミド体（４） を
、塩化メチレン、クロロホルム等の非プロトン性の溶媒
中で塩化スルフリルと室温にて反応させることによりク
ロル体（９） が得られる。これを塩化メチレン、アセ
トニトリル等の非プロトン性溶媒中でインドール誘導体
、置換ベンゼン誘導体、アルコール等の存在下に塩化第
二スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸と好
ましくは０℃〜室温にて反応させることによって化合物
（１０）が得られる。これを経路Ｂ）と同様に炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で４‐ベンジル
ピペリジンと反応させることにより本発明化合物（１１
）が得られる。生成物は常法により単離精製される。 経路Ｅ）：この反応は、一般的に次の様に示される。
【化１４】
この反応では、アミド体（１２）を非プロトン性溶媒、
好ましくはＴＨＦ中で適当な還元剤、例えば水素化アル
ミニウムリチウム、水素化メトキシエトキシアルミニウ
ムナトリウムおよびジボランから選ばれたものと好まし
くは０℃〜室温あるいは加熱還流することによりアミン
体（１３）が得られる。生成物は常法により単離精製さ
れる。このようにして製造することができる本発明化合
物は、常法により前述したような酸付加塩の形にするこ
とができる。
好ましくはＴＨＦ中で適当な還元剤、例えば水素化アル
ミニウムリチウム、水素化メトキシエトキシアルミニウ
ムナトリウムおよびジボランから選ばれたものと好まし
くは０℃〜室温あるいは加熱還流することによりアミン
体（１３）が得られる。生成物は常法により単離精製さ
れる。このようにして製造することができる本発明化合
物は、常法により前述したような酸付加塩の形にするこ
とができる。
【０００７】＜本発明化合物の有用性＞本発明による式
〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体およ
びその薬学的に許容しうる塩は、後記の薬理試験の結果
に示されているように、ＫＤ抑制作用を有しており、循
環器疾患用の治療薬となりうる。具体的には抗心筋梗塞
薬、特に急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤あるいは
心筋壊死抑制剤として有用である。本発明化合物を急性
心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤として用いる場合の投
与量は、疾患の程度、患者の体重、投与経路などにより
異なっていて特に制限はないが、通常は成人（平均体重
６０ｋｇ）１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を１
日１回程度経口的あるいは非経口的（たとえば静脈注射
）に投与することができる。投与剤型としては、例えば
散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤など
があげられる。また、製剤化の際は、通常の製剤担体も
しくは希釈剤を用い、常法によって製造することができ
る。
〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体およ
びその薬学的に許容しうる塩は、後記の薬理試験の結果
に示されているように、ＫＤ抑制作用を有しており、循
環器疾患用の治療薬となりうる。具体的には抗心筋梗塞
薬、特に急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤あるいは
心筋壊死抑制剤として有用である。本発明化合物を急性
心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤として用いる場合の投
与量は、疾患の程度、患者の体重、投与経路などにより
異なっていて特に制限はないが、通常は成人（平均体重
６０ｋｇ）１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を１
日１回程度経口的あるいは非経口的（たとえば静脈注射
）に投与することができる。投与剤型としては、例えば
散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤など
があげられる。また、製剤化の際は、通常の製剤担体も
しくは希釈剤を用い、常法によって製造することができ
る。
【０００８】
【発明の効果】本発明による化合物は、心抑制作用を伴
わずに強力な心筋壊死抑制作用を有するものであり、そ
の結果優れた急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤を提
供することが可能である。本発明による化合物が上記の
ような効果を有することは、当業者にとって思いがけな
かったことと解される。
わずに強力な心筋壊死抑制作用を有するものであり、そ
の結果優れた急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤を提
供することが可能である。本発明による化合物が上記の
ような効果を有することは、当業者にとって思いがけな
かったことと解される。
【０００９】〔実験例〕
【実施例】以下の実験例は、本発明を更に具体的に説明
するものであるが、本発明は、その要旨を超えない限り
これらの実験例によって限定されるものではない。 ＜化合物の合成＞本発明に係る化合物の合成例およびそ
の物理化学的性質は下記の通りである。なお、核磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定はテトラメチルシランを
内部標準として行なってｐｐｍに表示してある。部は容
量部を示す。 実験例１ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（１１ｇ）およびトリエチルアミン（１３．５ｇ）
をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、これにアクリロイル
クロリド（９．５ｇ）を氷冷下滴下し、室温にて３０分
間攪拌した。１０％水酸化カリウム水溶液を加え、室温
にて攪拌した後クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、２００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキ
サン（６０部）＋酢酸エチル（４０部）の混合溶媒にて
溶出し、４‐アクリロイル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１２．５ｇ）を得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．９９〜４．２３（２Ｈ
，ｍ）、４．７２〜４．８６（２Ｈ，ｍ）、５．５７〜
５．７９（１Ｈ，ｍ）、６．１３〜６．９１（２Ｈ，ｍ
）、７．１２〜７．６８（４Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ
／ｚ）：２１９（Ｍ＋ ）。
するものであるが、本発明は、その要旨を超えない限り
これらの実験例によって限定されるものではない。 ＜化合物の合成＞本発明に係る化合物の合成例およびそ
の物理化学的性質は下記の通りである。なお、核磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定はテトラメチルシランを
内部標準として行なってｐｐｍに表示してある。部は容
量部を示す。 実験例１ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（１１ｇ）およびトリエチルアミン（１３．５ｇ）
をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、これにアクリロイル
クロリド（９．５ｇ）を氷冷下滴下し、室温にて３０分
間攪拌した。１０％水酸化カリウム水溶液を加え、室温
にて攪拌した後クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、２００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキ
サン（６０部）＋酢酸エチル（４０部）の混合溶媒にて
溶出し、４‐アクリロイル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１２．５ｇ）を得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．９９〜４．２３（２Ｈ
，ｍ）、４．７２〜４．８６（２Ｈ，ｍ）、５．５７〜
５．７９（１Ｈ，ｍ）、６．１３〜６．９１（２Ｈ，ｍ
）、７．１２〜７．６８（４Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ
／ｚ）：２１９（Ｍ＋ ）。
【００１０】実験例２
７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（１０．０ｇ）（後述の調製例１〜
６参照）、トリエチルアミン（１０．２ｇ）、アクリロ
イルクロリド（６．９ｇ）を実験例１の製造法と同様に
反応させ、４‐アクリロイル‐７‐メトキシ‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１
０．６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．６
９〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３
．９７〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．８２（
２Ｈ，ｍ）、５．５６〜５．８２（１Ｈ，ｍ）、６．１
０〜７．５３（５Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２
４９（Ｍ＋ ）。
‐ベンゾチアゼピン（１０．０ｇ）（後述の調製例１〜
６参照）、トリエチルアミン（１０．２ｇ）、アクリロ
イルクロリド（６．９ｇ）を実験例１の製造法と同様に
反応させ、４‐アクリロイル‐７‐メトキシ‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１
０．６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．６
９〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３
．９７〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．８２（
２Ｈ，ｍ）、５．５６〜５．８２（１Ｈ，ｍ）、６．１
０〜７．５３（５Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２
４９（Ｍ＋ ）。
【００１１】実験例３
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（４．８ｇ）、トリエチルアミン（５．９ｇ）およ
びブロモアセチルクロリド（５．５ｇ）を実験例１の製
造法と同様に反応させ、４‐ブロモアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３
．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．８
０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜４．１８（４Ｈ
，ｍ）、４．７０〜４．８４（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜
７．６５（４Ｈ，ｍ）。
ピン（４．８ｇ）、トリエチルアミン（５．９ｇ）およ
びブロモアセチルクロリド（５．５ｇ）を実験例１の製
造法と同様に反応させ、４‐ブロモアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３
．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．８
０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜４．１８（４Ｈ
，ｍ）、４．７０〜４．８４（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜
７．６５（４Ｈ，ｍ）。
【００１２】実験例４
７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（３．０ｇ）、トリエチルアミン（
３．１ｇ）およびブロモアセチルクロリド（３．２ｇ）
を実験例１の製造法と同様に反応させ、４‐ブロモアセ
チル‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（２．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
５〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜４．１８（４Ｈ
，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．６６〜４．８１（
２Ｈ，ｍ）、６．６５〜７．５８（３Ｈ，ｍ）。
‐ベンゾチアゼピン（３．０ｇ）、トリエチルアミン（
３．１ｇ）およびブロモアセチルクロリド（３．２ｇ）
を実験例１の製造法と同様に反応させ、４‐ブロモアセ
チル‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（２．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
５〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜４．１８（４Ｈ
，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．６６〜４．８１（
２Ｈ，ｍ）、６．６５〜７．５８（３Ｈ，ｍ）。
【００１３】実験例５
４‐アクリロイル‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（４．０ｇ）お
よび４‐ベンジルピペリジン（３．７ｇ）をクロロホル
ム（１５ｍｌ）に溶解し、室温にて２日間放置した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、１５０ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部）
＋メタノール（２部）の混合溶媒にて溶出し、４‐〔３
‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕プロピオニル
〕‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
，４‐ベンゾチアゼピン（６．８ｇ）（化合物（イ））
を得た。この化合物（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化水素‐メタノール溶液（１０％（ｗ
／ｗ）、２ｍｌ）を加え酸性とした。溶媒留去後、エー
テルで洗浄し、塩酸塩（０．９５ｇ）を粉末として得た
。 て）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１
．１１〜２．９５（１７Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ
）、３．８６〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ
，ｓ）、６．６３〜７．５４（８Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋ ）。
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（４．０ｇ）お
よび４‐ベンジルピペリジン（３．７ｇ）をクロロホル
ム（１５ｍｌ）に溶解し、室温にて２日間放置した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、１５０ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部）
＋メタノール（２部）の混合溶媒にて溶出し、４‐〔３
‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕プロピオニル
〕‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
，４‐ベンゾチアゼピン（６．８ｇ）（化合物（イ））
を得た。この化合物（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化水素‐メタノール溶液（１０％（ｗ
／ｗ）、２ｍｌ）を加え酸性とした。溶媒留去後、エー
テルで洗浄し、塩酸塩（０．９５ｇ）を粉末として得た
。 て）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１
．１１〜２．９５（１７Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ
）、３．８６〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ
，ｓ）、６．６３〜７．５４（８Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋ ）。
【００１４】実験例６
４‐ブロモアセチル‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．３ｇ）
および４‐ベンジルピペリジン（０．９ｇ）をアセトニ
トリル（５０ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（１
．１ｇ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後水を加え
てクロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、６０ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部
）＋メタノール（２部）の混合溶媒にて溶出し、４‐〔
１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕アセチル‐７‐メ
トキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベン
ゾチアゼピン（１．７ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．１
４〜２．０９（７Ｈ，ｍ）、２．４８〜３．２０（８Ｈ
，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．００〜５．９５（
４Ｈ，ｍ）、６．６５〜７．５０（８Ｈ，ｍ）。ＦＤ−
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋ ）。
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．３ｇ）
および４‐ベンジルピペリジン（０．９ｇ）をアセトニ
トリル（５０ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（１
．１ｇ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後水を加え
てクロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、６０ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部
）＋メタノール（２部）の混合溶媒にて溶出し、４‐〔
１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕アセチル‐７‐メ
トキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベン
ゾチアゼピン（１．７ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．１
４〜２．０９（７Ｈ，ｍ）、２．４８〜３．２０（８Ｈ
，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．００〜５．９５（
４Ｈ，ｍ）、６．６５〜７．５０（８Ｈ，ｍ）。ＦＤ−
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋ ）。
【００１５】実験例７
４‐アクリロイル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
，４‐ベンゾチアゼピン（１０ｇ）を塩化メチレン（１
５０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下塩化スルフリル（９
．３ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。これに水を
加えてクロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、芒硝にて乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、２００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン（
７０部）＋酢酸エチル（３０部）の混合溶媒にて溶出し
、４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１０．５ｇ）
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：４．０
５〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．４５〜５．００（２Ｈ
，ｍ）、５．０１〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．５５〜
５．８５（１Ｈ，ｍ）、６．１５〜６．８５（２Ｈ，ｍ
）、７．２０〜７．７０（４Ｈ，ｍ）。
，４‐ベンゾチアゼピン（１０ｇ）を塩化メチレン（１
５０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下塩化スルフリル（９
．３ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。これに水を
加えてクロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、芒硝にて乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、２００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン（
７０部）＋酢酸エチル（３０部）の混合溶媒にて溶出し
、４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１０．５ｇ）
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：４．０
５〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．４５〜５．００（２Ｈ
，ｍ）、５．０１〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．５５〜
５．８５（１Ｈ，ｍ）、６．１５〜６．８５（２Ｈ，ｍ
）、７．２０〜７．７０（４Ｈ，ｍ）。
【００１６】実験例８
４‐アクリロイル‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（４．０ｇ）、
塩化スルフリル（２．３ｇ）を実験例７と同様に反応さ
せ、４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐７‐メトキシ‐２
，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピ
ン（２．４ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．８
４（３Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．２３（２Ｈ，ｍ）、４
．４５〜５．２０（３Ｈ，ｍ）、５．６０〜５．８５（
１Ｈ，ｍ）、６．１５〜７．６０（６Ｈ，ｍ）。
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（４．０ｇ）、
塩化スルフリル（２．３ｇ）を実験例７と同様に反応さ
せ、４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐７‐メトキシ‐２
，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピ
ン（２．４ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．８
４（３Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．２３（２Ｈ，ｍ）、４
．４５〜５．２０（３Ｈ，ｍ）、５．６０〜５．８５（
１Ｈ，ｍ）、６．１５〜７．６０（６Ｈ，ｍ）。
【００１７】実験例９
前述の４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．９ｇ
）および５‐（アセタミド）インドール（２．５ｇ）を
アセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解し、これに塩化亜鉛
（４．８ｇ）を室温にて加え、４時間室温で攪拌した。 水を加えてクロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、クロロホルム
（９８部）＋メタノール（２部）の混合溶媒にて溶出し
、４‐アクリロイル‐２‐〔（５‐アセタミド）インド
ール‐３‐イル〕‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３．０
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．０
８、２．１２（ｅａｃｈ１．５Ｈ，ｅａｃｈｓ）、３．
５０〜５．８０（５Ｈ，ｍ）、６．１０〜８．０５（１
２Ｈ，ｍ）、９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＦＤ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋ ）。
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．９ｇ
）および５‐（アセタミド）インドール（２．５ｇ）を
アセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解し、これに塩化亜鉛
（４．８ｇ）を室温にて加え、４時間室温で攪拌した。 水を加えてクロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、クロロホルム
（９８部）＋メタノール（２部）の混合溶媒にて溶出し
、４‐アクリロイル‐２‐〔（５‐アセタミド）インド
ール‐３‐イル〕‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３．０
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．０
８、２．１２（ｅａｃｈ１．５Ｈ，ｅａｃｈｓ）、３．
５０〜５．８０（５Ｈ，ｍ）、６．１０〜８．０５（１
２Ｈ，ｍ）、９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＦＤ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋ ）。
【００１８】実験例１０
前述の４‐アクリロイル‐２‐〔（５‐アセタミド）イ
ンドール‐３‐イル〕‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３
．０ｇ）および４‐ベンジルピペリジン（１．７ｇ）を
クロロホルム（３０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）
に溶解し、室温にて２４時間放置した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、クロ
ロホルム（９７部）＋メタノール（３部）の混合溶媒に
て溶出し、２‐〔（５‐（アセタミド）インドール‐３
‐イル〕‐４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジ
ニル〕プロピオニル〕‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（４．０ｇ）（化合物（ロ
））を得た。この化合物（１．０ｇ）を実験例５と同様
の方法で処理し、塩酸塩（１．０ｇ）を粉末として得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．０
０〜３．００（１３Ｈ，ｍ）、２．０７、２．１３（ｅ
ａｃｈ１．５Ｈ、ｅａｃｈｓ）、３．４０〜５．２０（
７Ｈ，ｍ）、６．６５〜８．１０（１４Ｈ，ｍ）、９．
３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５
６６（Ｍ＋ ）。
ンドール‐３‐イル〕‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３
．０ｇ）および４‐ベンジルピペリジン（１．７ｇ）を
クロロホルム（３０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）
に溶解し、室温にて２４時間放置した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、クロ
ロホルム（９７部）＋メタノール（３部）の混合溶媒に
て溶出し、２‐〔（５‐（アセタミド）インドール‐３
‐イル〕‐４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジ
ニル〕プロピオニル〕‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（４．０ｇ）（化合物（ロ
））を得た。この化合物（１．０ｇ）を実験例５と同様
の方法で処理し、塩酸塩（１．０ｇ）を粉末として得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．０
０〜３．００（１３Ｈ，ｍ）、２．０７、２．１３（ｅ
ａｃｈ１．５Ｈ、ｅａｃｈｓ）、３．４０〜５．２０（
７Ｈ，ｍ）、６．６５〜８．１０（１４Ｈ，ｍ）、９．
３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５
６６（Ｍ＋ ）。
【００１９】実験例１１
前述の４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．０ｇ
）、ゲラニオール（０．９ｇ）および塩化亜鉛（０．８
ｇ）を実験例９と同様の製造法にて反応させ、４‐アク
リロイル‐２‐ゲラニルオキシ‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．０ｇ）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．６
０（３Ｈ，ｓ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）、２．００（４
Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７５〜５．２０（９Ｈ，ｍ）、
５．４０〜５．８０（１Ｈ，ｍ）、６．１０〜６．７５
（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．
４０〜７．６０（２Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３７１（Ｍ＋ ）。
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．０ｇ
）、ゲラニオール（０．９ｇ）および塩化亜鉛（０．８
ｇ）を実験例９と同様の製造法にて反応させ、４‐アク
リロイル‐２‐ゲラニルオキシ‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．０ｇ）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．６
０（３Ｈ，ｓ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）、２．００（４
Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７５〜５．２０（９Ｈ，ｍ）、
５．４０〜５．８０（１Ｈ，ｍ）、６．１０〜６．７５
（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．
４０〜７．６０（２Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３７１（Ｍ＋ ）。
【００２０】実験例１２
前述の４‐アクリロイル‐２‐ゲラニルオキシ‐２，３
，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（
１．０ｇ）および４‐ベンジルピペリジン（０．６２ｇ
）を実験例１０と同様の製造法にて反応させ、４‐〔３
‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕プロピオニル
〕‐２‐ゲラニルオキシ‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．３ｇ）（化合物（
ハ））を得た。この化合物（１．１ｇ）を実験例５と同
様の方法で処理し、塩酸塩（１．０ｇ）をアメ状物とし
て得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：０．８
０〜１．７０（５Ｈ，ｍ）、１．５８、１．６２、１．
６８（ｅａｃｈ３Ｈ，ｅａｃｈｓ）、１．８０〜２．１
０（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．３０〜３．００（８Ｈ，
ｍ）、３．７０〜５．３０（１１Ｈ，ｍ）、７．０５〜
７．３５（７Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．６０（２Ｈ，ｍ
）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋ ）。
，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（
１．０ｇ）および４‐ベンジルピペリジン（０．６２ｇ
）を実験例１０と同様の製造法にて反応させ、４‐〔３
‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕プロピオニル
〕‐２‐ゲラニルオキシ‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．３ｇ）（化合物（
ハ））を得た。この化合物（１．１ｇ）を実験例５と同
様の方法で処理し、塩酸塩（１．０ｇ）をアメ状物とし
て得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：０．８
０〜１．７０（５Ｈ，ｍ）、１．５８、１．６２、１．
６８（ｅａｃｈ３Ｈ，ｅａｃｈｓ）、１．８０〜２．１
０（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．３０〜３．００（８Ｈ，
ｍ）、３．７０〜５．３０（１１Ｈ，ｍ）、７．０５〜
７．３５（７Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．６０（２Ｈ，ｍ
）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋ ）。
【００２１】実験例１３
前述の４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐７‐メトキシ‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（２．３ｇ）およびアニソール（１．１ｇ）を塩化
メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、これに塩化第二スズ（
２．８ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。水を加え
てクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、５０ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン（７０部）＋
酢酸エチル（３０部）の混合溶媒にて溶出し、４‐アク
リロイル‐２‐〔４‐メトキシフェニル〕‐７‐メトキ
シ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（１．７ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．８
１（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜５
．４５（５Ｈ，ｍ）、５．５０〜７．６０（１０Ｈ，ｍ
）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋ ）。
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（２．３ｇ）およびアニソール（１．１ｇ）を塩化
メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、これに塩化第二スズ（
２．８ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。水を加え
てクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、５０ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン（７０部）＋
酢酸エチル（３０部）の混合溶媒にて溶出し、４‐アク
リロイル‐２‐〔４‐メトキシフェニル〕‐７‐メトキ
シ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（１．７ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．８
１（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜５
．４５（５Ｈ，ｍ）、５．５０〜７．６０（１０Ｈ，ｍ
）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋ ）。
【００２２】実験例１４
前述の４‐アクリロイル‐２‐（４‐メトキシフェニル
）‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
，４‐ベンゾチアゼピン（１．２ｇ）および４‐ベンジ
ルピペリジン（０．９５ｇ）を実験例５と同様の製造法
にて反応させ、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペ
リジニル〕プロピオニル〕‐２‐（４‐メトキシフェニ
ル）‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（１．７５ｇ）（化合物（ニ
））を得た。この化合物（１．２ｇ）を実験例５と同様
の方法で処理し、塩酸塩（１．２ｇ）を粉末として得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．１
０〜３．００（１５Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、
３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜５．２１（５Ｈ，ｍ
）、６．６２〜７．６５（１２Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋ ）。
）‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
，４‐ベンゾチアゼピン（１．２ｇ）および４‐ベンジ
ルピペリジン（０．９５ｇ）を実験例５と同様の製造法
にて反応させ、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペ
リジニル〕プロピオニル〕‐２‐（４‐メトキシフェニ
ル）‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（１．７５ｇ）（化合物（ニ
））を得た。この化合物（１．２ｇ）を実験例５と同様
の方法で処理し、塩酸塩（１．２ｇ）を粉末として得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．１
０〜３．００（１５Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、
３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜５．２１（５Ｈ，ｍ
）、６．６２〜７．６５（１２Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋ ）。
【００２３】実験例１５
前述の４‐ブロモアセチル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．５ｇ）および塩
化スルフリル（１．５ｇ）を実験例７の製造法と同様に
反応させ、４‐ブロモアセチル‐２‐クロロ‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１
．４ｇ）を得た。この化合物（０．３０ｇ）、ゲラニオ
ール（０．３０ｇ）および塩化亜鉛（０．２６ｇ）を実
験例９の製造法と同様に反応させ、４‐ブロモアセチル
‐２‐ゲラニルオキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２１ｇ）を得た。つ
いでこの化合物（０．２１ｇ）、４‐ベンジルピペリジ
ン（０．１１ｇ）、および炭酸カリウム（０．１３ｇ）
を実験例６の製造法と同様に反応させ、４‐〔１‐（４
‐ベンジル）ピペリジニル〕アセチル‐２‐ゲラニルオ
キシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（０．２６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．２
８〜２．１５（１１Ｈ，ｍ）、２．４８〜３．４０（６
Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ
）、１．６８（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜５．３０（７Ｈ
，ｍ）、７．１０〜７．５６（９Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋ ）。
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．５ｇ）および塩
化スルフリル（１．５ｇ）を実験例７の製造法と同様に
反応させ、４‐ブロモアセチル‐２‐クロロ‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１
．４ｇ）を得た。この化合物（０．３０ｇ）、ゲラニオ
ール（０．３０ｇ）および塩化亜鉛（０．２６ｇ）を実
験例９の製造法と同様に反応させ、４‐ブロモアセチル
‐２‐ゲラニルオキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２１ｇ）を得た。つ
いでこの化合物（０．２１ｇ）、４‐ベンジルピペリジ
ン（０．１１ｇ）、および炭酸カリウム（０．１３ｇ）
を実験例６の製造法と同様に反応させ、４‐〔１‐（４
‐ベンジル）ピペリジニル〕アセチル‐２‐ゲラニルオ
キシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（０．２６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．２
８〜２．１５（１１Ｈ，ｍ）、２．４８〜３．４０（６
Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ
）、１．６８（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜５．３０（７Ｈ
，ｍ）、７．１０〜７．５６（９Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋ ）。
【００２４】実験例１６
前述の４‐ブロモアセチル‐２‐クロロ‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．５
０ｇ）、５‐（アセタミド）インドール（１．０ｇ）お
よび塩化亜鉛（０．７８ｇ）を実験例９の製造法と同様
に反応させ、４‐ブロモアセチル‐２‐〔（５‐アセタ
ミド）インドール‐３‐イル〕‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（０．６７ｇ）を得た。この化合物（０．６７ｇ）
、４‐ベンジルピペリジン（０．３３ｇ）、および炭酸
カリウム（０．４０ｇ）を実験例６の製造法と同様に反
応させ、２‐〔（５‐アセタミド）インドール‐３‐イ
ル〕‐４‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕アセ
チル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（０．６６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．１
０〜５．３５（１８Ｈ，ｍ）、２．１３、２．１５（ｅ
ａｃｈ１．５Ｈ，ｅａｃｈｓ）、６．８０〜７．９５（
１３Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．８０（
１Ｈ，ｓ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋ ）
。
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．５
０ｇ）、５‐（アセタミド）インドール（１．０ｇ）お
よび塩化亜鉛（０．７８ｇ）を実験例９の製造法と同様
に反応させ、４‐ブロモアセチル‐２‐〔（５‐アセタ
ミド）インドール‐３‐イル〕‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（０．６７ｇ）を得た。この化合物（０．６７ｇ）
、４‐ベンジルピペリジン（０．３３ｇ）、および炭酸
カリウム（０．４０ｇ）を実験例６の製造法と同様に反
応させ、２‐〔（５‐アセタミド）インドール‐３‐イ
ル〕‐４‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル〕アセ
チル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（０．６６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．１
０〜５．３５（１８Ｈ，ｍ）、２．１３、２．１５（ｅ
ａｃｈ１．５Ｈ，ｅａｃｈｓ）、６．８０〜７．９５（
１３Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．８０（
１Ｈ，ｓ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋ ）
。
【００２５】実験例１７
前述の４‐ブロモアセチル‐２‐クロロ‐７‐メトキシ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピン（０．１９ｇ）、アニソール（０．０７ｇ）およ
び塩化第二スズ（０．１７ｇ）を実験例１３の製造法と
同様に反応させ、４‐ブロモアセチル‐７‐メトキシ‐
２‐（４‐メトキシフェニル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．１７ｇ）を
得た。この化合物（０．１７ｇ）、４‐ベンジルピペリ
ジン（０．０９ｇ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ）
を実験例６の製造法と同様に反応させ、４‐〔１‐（４
‐ベンジル）ピペリジニル〕アセチル‐７‐メトキシ‐
２‐（４‐メトキシフェニル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２０ｇ）を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．０
０〜３．５５（１３Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、
３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜５．４５（５Ｈ，ｍ
）、６．６２〜７．５６（１２Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋ ）。
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピン（０．１９ｇ）、アニソール（０．０７ｇ）およ
び塩化第二スズ（０．１７ｇ）を実験例１３の製造法と
同様に反応させ、４‐ブロモアセチル‐７‐メトキシ‐
２‐（４‐メトキシフェニル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．１７ｇ）を
得た。この化合物（０．１７ｇ）、４‐ベンジルピペリ
ジン（０．０９ｇ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ）
を実験例６の製造法と同様に反応させ、４‐〔１‐（４
‐ベンジル）ピペリジニル〕アセチル‐７‐メトキシ‐
２‐（４‐メトキシフェニル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２０ｇ）を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．０
０〜３．５５（１３Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、
３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜５．４５（５Ｈ，ｍ
）、６．６２〜７．５６（１２Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋ ）。
【００２６】実験例１８
前述の４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル
〕プロピオニル〕‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．９０ｇ）
をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃にて
水素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ）を加え、０
℃にて２時間攪拌した。硫酸ナトリウム・１０水和物に
て過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した後セラ
イト濾過した。濾液を減圧下に濃縮した後、カラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２０ｇ）にて
精製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）
の混合溶媒にて溶出し、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジ
ル）ピペリジニル〕プロピル〕‐７‐メトキシ‐２，３
，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（
０．７１ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．２
４〜２．９２（１９Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．３５（２
Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ
）、６．６５〜７．４５（８Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ
／ｚ）：４１０（Ｍ＋ ）。
〕プロピオニル〕‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．９０ｇ）
をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃にて
水素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ）を加え、０
℃にて２時間攪拌した。硫酸ナトリウム・１０水和物に
て過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した後セラ
イト濾過した。濾液を減圧下に濃縮した後、カラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２０ｇ）にて
精製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）
の混合溶媒にて溶出し、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジ
ル）ピペリジニル〕プロピル〕‐７‐メトキシ‐２，３
，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（
０．７１ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．２
４〜２．９２（１９Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．３５（２
Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ
）、６．６５〜７．４５（８Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ
／ｚ）：４１０（Ｍ＋ ）。
【００２７】実験例１９
前述の４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジニル
〕プロピオニル〕‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐７
‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐
ベンゾチアゼピン（１．０ｇ）および水素化アルミニウ
ムリチウム（０．２２ｇ）を実験例１８の製造法と同様
に反応させ、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリ
ジニル〕プロピル〕‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐
７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（０．４６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．２
４〜２．９３（１７Ｈ，ｍ）、３．４０〜４．４６（５
Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ
）、６．６９〜７．５０（１２Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋ ）。
〕プロピオニル〕‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐７
‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐
ベンゾチアゼピン（１．０ｇ）および水素化アルミニウ
ムリチウム（０．２２ｇ）を実験例１８の製造法と同様
に反応させ、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリ
ジニル〕プロピル〕‐２‐（４‐メトキシフェニル）‐
７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（０．４６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：１．２
４〜２．９３（１７Ｈ，ｍ）、３．４０〜４．４６（５
Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ
）、６．６９〜７．５０（１２Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋ ）。
【００２８】実験例２０
前述の４‐アクリロイル‐２‐クロロ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２０
ｇ）、メタノール（０．１ｍｌ）および塩化第二スズ（
０．３１ｇ）を実験例１３の製造法と同様に反応させ、
４‐アクリロイル‐２‐メトキシ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．１９ｇ）
を得た。この化合物（０．１８ｇ）および４‐ベンジル
ピペリジン（０．１９ｇ）を実験例５の製造法と同様に
反応させ、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジ
ニル〕プロピオニル〕‐２‐メトキシ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２５
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．１
０〜２．１０（７Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．９５（６Ｈ
，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．６５〜５．１０（
７Ｈ，ｍ）、７．００〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．３
５〜７．５５（２Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
２４（Ｍ＋ ）。
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２０
ｇ）、メタノール（０．１ｍｌ）および塩化第二スズ（
０．３１ｇ）を実験例１３の製造法と同様に反応させ、
４‐アクリロイル‐２‐メトキシ‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．１９ｇ）
を得た。この化合物（０．１８ｇ）および４‐ベンジル
ピペリジン（０．１９ｇ）を実験例５の製造法と同様に
反応させ、４‐〔３‐〔１‐（４‐ベンジル）ピペリジ
ニル〕プロピオニル〕‐２‐メトキシ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．２５
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．１
０〜２．１０（７Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．９５（６Ｈ
，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．６５〜５．１０（
７Ｈ，ｍ）、７．００〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．３
５〜７．５５（２Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
２４（Ｍ＋ ）。
【００２９】＜出発物質７‐メトキシ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの合成＞調
製例１ ２，５‐ジヒドロキシ安息香酸（５０．０ｇ）をアセト
ニトリル（４００ｍｌ）に溶解し、これに硫酸ジメチル
（６７．５ｍｌ）および炭酸カリウム（９８．１ｇ）を
加え、３時間加熱還流した。水を加えてクロロホルム抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥し、減
圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２００ｇ）に
て精製し、ｎ‐ヘキサン（９５部）＋酢酸エチル（５部
）の混合溶媒にて溶出し、メチル ２‐ハイドロキシ
‐５‐メトキシ安息香酸（４７．１ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．７
７（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、６．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ）、１０．２７（１Ｈ，ｓ）。 調製例２ 前述のメチル ２‐ハイドロキシ‐５‐メトキシ安息
香酸（４７．４ｇ）をジメチルホルムアミド（４００ｍ
ｌ）に溶解し、これに１，４‐ジアザビシクロ〔２，２
，２〕オクタン（４３．８ｇ）およびジメチルチオカル
バモイルクロリド（４８．０ｇ）を加え、室温にて２０
時間攪拌した。１０％塩酸水（３００ｍｌ）にあけ、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し芒
硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物
をｎ‐ヘキサン（２部）＋酢酸エチル（１部）の混合溶
媒で洗浄し、メチル ２‐〔（ジメチルアミノ）チオ
オキソメトキシ〕‐５‐メトキシ安息香酸（５５．０ｇ
）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．３
７（３Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．８３（６
Ｈ，ｓ）、７．０２〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．４５
〜７．５１（１Ｈ，ｍ）。 調製例３ 前述のメチル ２‐〔（ジメチルアミノ）チオオキソ
メトキシ〕‐５‐メトキシ安息香酸（２０．０ｇ）にジ
フェニルエーテル（１００ｍｌ）を加え、２６５〜２７
０℃にて９時間加熱し、放冷後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２００ｇ）にて
精製し、ｎ‐ヘキサン（６５部）＋酢酸エチル（３５部
）の混合溶媒にて溶出し、メチル ２‐ジメチルカル
バモイルチオ‐５‐メトキシ安息香酸（１６．４ｇ）を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００Ｈｚ）δ：３．０４
（６Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ
，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．
５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７
．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 調製例４ 前述のメチル ２‐ジメチルカルバモイルチオ‐５‐
メトキシ安息香酸（２０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ
）に溶解し、これにナトリウムメトキシド（８．０ｇ）
を加え２０時間加熱還流した。１０％塩酸水（３００ｍ
ｌ）にあけ酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、２００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン
（９０部）＋酢酸エチル（１０部）の混合溶媒にて溶出
し、メチル ２‐メルカプト‐５‐メトキシ安息香酸
（１１．０ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．８
０（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１
Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８
．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 調製例５ 前述のメチル ２‐メルカプト‐５‐メトキシ安息香
酸（６．５ｇ）および塩酸２‐クロロエチルアミン（４
．６ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解
し、これに氷冷下ナトリウムメトキシド（４．７ｇ）を
加えた後、室温で１２時間攪拌した。１０％塩酸水（１
００ｍｌ）にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去
し、粗結晶を得た。これを酢酸エチル（５０部）＋ｎ‐
ヘキサン（５０部）の混合溶媒で洗浄し、７‐メトキシ
‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（３．２ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．９
３〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．４８（２Ｈ
，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．
５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋
）。 調製例６ テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に水素化アルミニウ
ムリチウム（２．７３ｇ）および前述の７‐メトキシ‐
５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐
ベンゾチアゼピン（５．０ｇ）を氷冷下に加え、３時間
加熱還流した。過剰の硫酸ナトリウム・１０水和物を加
えた後、セライト濾過した。濾液を濃縮し、７‐メトキ
シ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（４．４ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．６
２〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．５８（２Ｈ
，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｓ）
、６．５９〜７．００（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５
（Ｍ＋ ）。
‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの合成＞調
製例１ ２，５‐ジヒドロキシ安息香酸（５０．０ｇ）をアセト
ニトリル（４００ｍｌ）に溶解し、これに硫酸ジメチル
（６７．５ｍｌ）および炭酸カリウム（９８．１ｇ）を
加え、３時間加熱還流した。水を加えてクロロホルム抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥し、減
圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２００ｇ）に
て精製し、ｎ‐ヘキサン（９５部）＋酢酸エチル（５部
）の混合溶媒にて溶出し、メチル ２‐ハイドロキシ
‐５‐メトキシ安息香酸（４７．１ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．７
７（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、６．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ）、１０．２７（１Ｈ，ｓ）。 調製例２ 前述のメチル ２‐ハイドロキシ‐５‐メトキシ安息
香酸（４７．４ｇ）をジメチルホルムアミド（４００ｍ
ｌ）に溶解し、これに１，４‐ジアザビシクロ〔２，２
，２〕オクタン（４３．８ｇ）およびジメチルチオカル
バモイルクロリド（４８．０ｇ）を加え、室温にて２０
時間攪拌した。１０％塩酸水（３００ｍｌ）にあけ、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し芒
硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物
をｎ‐ヘキサン（２部）＋酢酸エチル（１部）の混合溶
媒で洗浄し、メチル ２‐〔（ジメチルアミノ）チオ
オキソメトキシ〕‐５‐メトキシ安息香酸（５５．０ｇ
）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．３
７（３Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．８３（６
Ｈ，ｓ）、７．０２〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．４５
〜７．５１（１Ｈ，ｍ）。 調製例３ 前述のメチル ２‐〔（ジメチルアミノ）チオオキソ
メトキシ〕‐５‐メトキシ安息香酸（２０．０ｇ）にジ
フェニルエーテル（１００ｍｌ）を加え、２６５〜２７
０℃にて９時間加熱し、放冷後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２００ｇ）にて
精製し、ｎ‐ヘキサン（６５部）＋酢酸エチル（３５部
）の混合溶媒にて溶出し、メチル ２‐ジメチルカル
バモイルチオ‐５‐メトキシ安息香酸（１６．４ｇ）を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００Ｈｚ）δ：３．０４
（６Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ
，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．
５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７
．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 調製例４ 前述のメチル ２‐ジメチルカルバモイルチオ‐５‐
メトキシ安息香酸（２０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ
）に溶解し、これにナトリウムメトキシド（８．０ｇ）
を加え２０時間加熱還流した。１０％塩酸水（３００ｍ
ｌ）にあけ酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、２００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン
（９０部）＋酢酸エチル（１０部）の混合溶媒にて溶出
し、メチル ２‐メルカプト‐５‐メトキシ安息香酸
（１１．０ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．８
０（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１
Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８
．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 調製例５ 前述のメチル ２‐メルカプト‐５‐メトキシ安息香
酸（６．５ｇ）および塩酸２‐クロロエチルアミン（４
．６ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解
し、これに氷冷下ナトリウムメトキシド（４．７ｇ）を
加えた後、室温で１２時間攪拌した。１０％塩酸水（１
００ｍｌ）にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去
し、粗結晶を得た。これを酢酸エチル（５０部）＋ｎ‐
ヘキサン（５０部）の混合溶媒で洗浄し、７‐メトキシ
‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（３．２ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．９
３〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．４８（２Ｈ
，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．
５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋
）。 調製例６ テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に水素化アルミニウ
ムリチウム（２．７３ｇ）および前述の７‐メトキシ‐
５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐
ベンゾチアゼピン（５．０ｇ）を氷冷下に加え、３時間
加熱還流した。過剰の硫酸ナトリウム・１０水和物を加
えた後、セライト濾過した。濾液を濃縮し、７‐メトキ
シ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（４．４ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．６
２〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．５８（２Ｈ
，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｓ）
、６．５９〜７．００（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５
（Ｍ＋ ）。
【００３０】＜薬理試験＞試験方法（１）体重３００〜
３８０ｇの雄性ラットから心臓を摘出し、８０ｃｍ水柱
圧にてランゲンドルフ式に灌流した。灌流液には、１１
ｍＭグルコースを含むクレブス‐ヘンゼライト・バイカ
ーボネート（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ｂｉｃ
ａｒｂｏｎａｔｅ）液（３７℃、ｐＨ７．４）を９５％
Ｏ２＋５％ＣＯ２混合ガスで酸素化して用いた。なお心
臓は３３０ｂｅａｔｓ／ｍｉｎ で、電気刺激すること
により、強制的に拍動させた。 １０分間安定化させたところで、被検薬剤の使用量を溶
解したカルシウムセッティング用の５．５ｍＭカルシウ
ムを含むクレブス・ヘンゼライト溶液で、１０分間灌流
後、トリガー薬剤として、０．１ｍｇアドレナリンを含
む０．５ｍｌ水溶液を灌流液中に注入し、更に、その１
分後に１０ｍｇカフェインを含む１ｍｌ水溶液を注入し
、その２分後に心臓を取り出しホルマリン溶液の中に入
れた。取り外した心臓は、ホルマリン固定後、約３ｍｍ
間隔で、水平方向に切断した。切断した各ブロックを型
の如くに脱水、脱脂、パラフィン包埋し、厚さ３〜４μ
ｍで切断し、ハイデンハイン鉄ヘマトキシリン染色法に
て染色し、組織標本を作成した。光顕下、心筋の壊死の
程度により５段階評価（−、±、＋、＋＋、＋＋＋ ）
を行ない、（−）、（±）、即ち、心筋壊死の左心室断
面積に対する割合が５％以下の場合を、心筋壊死抑制作
用有りとした。試験方法（２）体重３００〜３８０ｇの
雄性ラットから心臓を摘出し、８０ｃｍ水柱圧にて、ラ
ンゲンドルフ式に試験方法（１）と同条件で灌流した。 左心室内にラテックス製バルーンを挿入することにより
左心室内圧を測定し、その拍動から心拍数も記録した。 試験は、心機能が安定したところで、被検化合物を含ん
だ灌流液で１０分間灌流し、心機能の変化を記録した。 心機能は、心拍数（ＨＲ）×左心室内圧（ＬＶＰ）の値
を指標に評価した。 試験結果 濃度
心筋壊死 心機能に対する作用＊＊ 被験化合物
（Ｍ） 例数 の程度＊ （ＨＲ×
ＬＶＰ 、コント
ロール＝
１００％） 生理食塩水 １１
＋〜＋＋ １００．２ ±５．４
塩酸ジルチア １０−６ ３ ＋〜＋＋
３５．９ ±９．８ ゼム 塩酸ジルチア １０−５ ５ ±
１０．４ ±５．２ ゼム 化合物（イ） １０−６ ３ −〜±
１０１．１ ±２．５ 化合物（ロ）
１０−６ ３ −〜± ９
２．３ ±７．２ 化合物（ハ） １０−６
３ −〜± ９６．５ ±３．８
化合物（ニ） １０−６ ３ −〜
± ９６．０ ±５．４ ＊
試験方法（１） ＊＊試験方法（２） 上記試験（１）の結果から明らかなように、化合物
（イ）〜（ニ）はいずれも塩酸ジルチアゼム（商品名ヘ
ルベッサー）と比べて明らかに心筋組織の壊死を抑制す
る作用が強かった。更に化合物（イ）〜（ニ）は、試験
（２）の結果から明らかな様に、心筋組織の壊死を抑制
する用量でも心機能に対する影響が少なかった。以上よ
り、化合物（イ）〜（ニ）は心筋壊死を抑制する心筋保
護剤の有効成分として、急性心筋梗塞の予防ないし再発
予防のための薬剤分野において心機能を抑制することな
しに目的の薬理作用を発揮できる有効な物質である。
３８０ｇの雄性ラットから心臓を摘出し、８０ｃｍ水柱
圧にてランゲンドルフ式に灌流した。灌流液には、１１
ｍＭグルコースを含むクレブス‐ヘンゼライト・バイカ
ーボネート（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ｂｉｃ
ａｒｂｏｎａｔｅ）液（３７℃、ｐＨ７．４）を９５％
Ｏ２＋５％ＣＯ２混合ガスで酸素化して用いた。なお心
臓は３３０ｂｅａｔｓ／ｍｉｎ で、電気刺激すること
により、強制的に拍動させた。 １０分間安定化させたところで、被検薬剤の使用量を溶
解したカルシウムセッティング用の５．５ｍＭカルシウ
ムを含むクレブス・ヘンゼライト溶液で、１０分間灌流
後、トリガー薬剤として、０．１ｍｇアドレナリンを含
む０．５ｍｌ水溶液を灌流液中に注入し、更に、その１
分後に１０ｍｇカフェインを含む１ｍｌ水溶液を注入し
、その２分後に心臓を取り出しホルマリン溶液の中に入
れた。取り外した心臓は、ホルマリン固定後、約３ｍｍ
間隔で、水平方向に切断した。切断した各ブロックを型
の如くに脱水、脱脂、パラフィン包埋し、厚さ３〜４μ
ｍで切断し、ハイデンハイン鉄ヘマトキシリン染色法に
て染色し、組織標本を作成した。光顕下、心筋の壊死の
程度により５段階評価（−、±、＋、＋＋、＋＋＋ ）
を行ない、（−）、（±）、即ち、心筋壊死の左心室断
面積に対する割合が５％以下の場合を、心筋壊死抑制作
用有りとした。試験方法（２）体重３００〜３８０ｇの
雄性ラットから心臓を摘出し、８０ｃｍ水柱圧にて、ラ
ンゲンドルフ式に試験方法（１）と同条件で灌流した。 左心室内にラテックス製バルーンを挿入することにより
左心室内圧を測定し、その拍動から心拍数も記録した。 試験は、心機能が安定したところで、被検化合物を含ん
だ灌流液で１０分間灌流し、心機能の変化を記録した。 心機能は、心拍数（ＨＲ）×左心室内圧（ＬＶＰ）の値
を指標に評価した。 試験結果 濃度
心筋壊死 心機能に対する作用＊＊ 被験化合物
（Ｍ） 例数 の程度＊ （ＨＲ×
ＬＶＰ 、コント
ロール＝
１００％） 生理食塩水 １１
＋〜＋＋ １００．２ ±５．４
塩酸ジルチア １０−６ ３ ＋〜＋＋
３５．９ ±９．８ ゼム 塩酸ジルチア １０−５ ５ ±
１０．４ ±５．２ ゼム 化合物（イ） １０−６ ３ −〜±
１０１．１ ±２．５ 化合物（ロ）
１０−６ ３ −〜± ９
２．３ ±７．２ 化合物（ハ） １０−６
３ −〜± ９６．５ ±３．８
化合物（ニ） １０−６ ３ −〜
± ９６．０ ±５．４ ＊
試験方法（１） ＊＊試験方法（２） 上記試験（１）の結果から明らかなように、化合物
（イ）〜（ニ）はいずれも塩酸ジルチアゼム（商品名ヘ
ルベッサー）と比べて明らかに心筋組織の壊死を抑制す
る作用が強かった。更に化合物（イ）〜（ニ）は、試験
（２）の結果から明らかな様に、心筋組織の壊死を抑制
する用量でも心機能に対する影響が少なかった。以上よ
り、化合物（イ）〜（ニ）は心筋壊死を抑制する心筋保
護剤の有効成分として、急性心筋梗塞の予防ないし再発
予防のための薬剤分野において心機能を抑制することな
しに目的の薬理作用を発揮できる有効な物質である。
Claims (1)
- 【請求項１】次式〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチア
ゼピン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。 【化１】 式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。Ｒ
は、Ｈまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わす
。Ｘは、０またはＨ２を表わす。ｎは、１または２を表
わす。Ｒ１は、水素原子、置換フェニル基（ここで置換
基はＯＨまたは炭素数１〜３の低級アルコキシ基である
）、 【化２】 炭素数１〜３の低級アルコキシ基または【化３】 （ここでＲ２は、炭素数１〜３のアシル基である）を表
わす。ｐｈは、フェニル基を表わす。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2416066A JP2703408B2 (ja) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
| KR1019930701942A KR0165131B1 (ko) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-벤조티아제핀 유도체 |
| DE69111619T DE69111619T2 (de) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazedinderivat. |
| ZA9110166A ZA9110166B (en) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazepine derivatives |
| AT92901899T ATE125539T1 (de) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazedinderivat. |
| RU9193043527A RU2089550C1 (ru) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | Производное 1,4-бензотиазепина |
| US08/081,254 US5416066A (en) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazepine derivatives |
| CA002098495A CA2098495C (en) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazepine derivatives |
| AU91074/91A AU9107491A (en) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazepine derivative |
| EP92901899A EP0565721B1 (en) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazepine derivative |
| DK92901899.2T DK0565721T3 (da) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-Benzothiazepinderivat |
| PCT/JP1991/001804 WO1992012148A1 (en) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 1,4-benzothiazepine derivative |
| CN91112839A CN1028992C (zh) | 1990-12-28 | 1991-12-28 | 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2416066A JP2703408B2 (ja) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230681A true JPH04230681A (ja) | 1992-08-19 |
| JP2703408B2 JP2703408B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=18524314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2416066A Expired - Lifetime JP2703408B2 (ja) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5416066A (ja) |
| EP (1) | EP0565721B1 (ja) |
| JP (1) | JP2703408B2 (ja) |
| KR (1) | KR0165131B1 (ja) |
| CN (1) | CN1028992C (ja) |
| AT (1) | ATE125539T1 (ja) |
| AU (1) | AU9107491A (ja) |
| CA (1) | CA2098495C (ja) |
| DE (1) | DE69111619T2 (ja) |
| DK (1) | DK0565721T3 (ja) |
| RU (1) | RU2089550C1 (ja) |
| WO (1) | WO1992012148A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA9110166B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005105793A1 (ja) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Aetas Pharma Co., Ltd. | 筋弛緩促進剤及び筋弛緩不全等の筋組織に係る疾病の治療薬 |
| EP2163248A1 (en) | 2004-03-25 | 2010-03-17 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Benzothiazepine derivatives as ryanodine receptor (RYR2) inhibitors and their use in the treatment of cardiac diseases |
| WO2010098080A1 (ja) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Kaneko Noboru | １，４－ベンゾチアゼピン－１－オキシド誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 |
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| US5608110A (en) * | 1993-06-15 | 1997-03-04 | Bracco International B.V. | Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof |
| US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
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| CA2373484C (en) * | 1999-05-19 | 2009-01-20 | Noboru Kaneko | Use of 1,4-benzothiazepine derivatives as drugs for overcoming resistance to anticancer drugs |
| DE60015392D1 (de) * | 1999-12-29 | 2004-12-02 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von annexin-modulatoren zur herstellung eines medikaments zur behandlung und/oder vorbeugung von arthritis und arthritischen erkrankungen |
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| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
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| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US6489125B1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor |
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