JP2000515510A

JP2000515510A - ニコチン反応性状態を治療するためのニコチンの腸管吸収

Info

Publication number: JP2000515510A
Application number: JP10505766A
Authority: JP
Inventors: ローズ、ジョン; エバンズ、ブライアン・ケネス; ローズ、ピーター; サンドボーン、ウィリアム・ジェフリー
Original assignee: メイヨー・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ
Priority date: 1996-07-16
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 2000-11-21
Also published as: CA2260909C; EP0954337B1; US6238689B1; WO1998002148A2; WO1998002148A3; GB9614902D0; EP0954337A1; CA2260909A1; AU3553397A; DE69717312D1; DE69717312T2; AU718052B2; WO1998002188A1; AU3553097A; ATE228015T1

Abstract

(57)【要約】ニコチン反応性状態（具体的には炎症性皮膚状態、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、うつ病）を治療するためおよび禁煙を補助するために、治療量のニコチンを腸から全身に吸収させる。このニコチンは、理想的には、徐放性遅延放出腸溶カプセル剤中のニコチン−ポリアクリレート錯体として結腸から吸収されるように送達される。この方法により、通常ニコチンに伴う副作用を生じさせる高いピーク血漿レベルが減少する。

Description

【発明の詳細な説明】ニコチン反応性状態を治療するためのニコチンの腸管吸収本発明は、腸（とりわけ回腸および結腸）から吸収されるように送達されるニコチン組成物の、ニコチン反応性状態の治療、とりわけ精神分裂病、アルツハイマー病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、うつ病（とりわけ禁煙に伴うもの）および炎症性皮膚状態の治療への使用および禁煙の補助としての使用に関する。喫煙は刺激薬および引赤薬の適用に続く皮膚の炎症反応を変化させると報告されている（Millsら,BMJ 1993:307:911）。Millsは追跡調査としてニコチンを経皮送達システムで投与し、それがラウリル硫酸ナトリウム（刺激薬）およびＵＶＢ照射に対する皮膚の炎症反応と動脈閉塞後の反応性充血を抑制することを発見した（「治療剤としてのニコチンに関する研究集会（Workshop on Nicotineasａ Therapeutic Agent）」1996年５月15日ドイツ・フランクフルト）。この研究集会でSandbergらは、ニコチン（2mgニコチンガムまたは7mg経皮ニコチンパッチ）を神経弛緩剤と共に投与すると、トゥーレット症候群に冒されている患者のチック症状が減少することを報告した。アルツハイマー病患者とパーキンソン病患者のニコチンに対する有益な反応もこの研究集会で報告された。しかしニコチンは心血管系に、心筋の仕事量と酸素要求量の増大および冠状血管収縮をもたらす心拍数や血圧の増大を含む実質的作用を持つ。またニコチンは、血小板を活性化し、血中脂質に有害な影響を及ぼすことによって、アテローム性動脈硬化を促進し、急性冠疾患の危険を増大させるとも言われている。さらにタバコ製品に由来するニコチンは、癌および脳血腫の危険の増大とも結びつけられている。ニコチンの送達経路としては、喫煙、吸入器、鼻腔内噴霧器、ポラクリレックスガム(polacrilex gum)および経皮パッチが知られている。吸入器と鼻腔内噴霧器は高いピーク濃度で血漿にニコチンを迅速に送達するので、喫煙に類似する嗜癖性の欲求を引き起しうる。ニコチンガムと経皮パッチの使用は上述のニコチン研究集会で報告され、禁煙の補助に広く使用されている。しカルニコチンパッチの長期適用には、皮膚科学的副作用の率が（特に年配者には）比較的高いという制限がある。また患者が悪心、頭痛、振戦および嘔吐などの副作用を訴えていることも、患者の服薬率を制限している。ポラクリレックスガムもまた患者の服薬率が良いことに大きく頼っている。送達されるニコチン量は咀嚼の速度と長さに依存するので、ニコチンの血漿濃度を均一に制御することは難しい。本発明の目的は上述の不都合を回避または緩和することである。さらなる目的は、ニコチンで治療できる状態に対して有益な作用を与えつつもニコチンの副作用が制限されるような便利なニコチン送達法を提供することである。ここに本発明者らは、ニコチンを小腸または大腸から吸収させると、有害な副作用を制限しつつ、ニコチンの血漿濃度を治療レベルに制御できることを発見した。例えば、大腸へはニコチンを浣腸器などにより直腸経由で送達することができ、また小腸および／または大腸へは胃後遅延放出性経口（DRO）組成物として送達することができる。このようにしてニコチンはより長い時間にわたってよりゆっくりと血漿中に吸収されるので、通例ニコチン依存性を誘発するピーク血漿濃度が減少する。また経皮パッチの皮膚科学的副作用やニコチンチューイングガムの不確実な有効性も避けられる。このように、ニコチンに通常伴う有害な副作用を軽減しつつ、上述した状態を治療するために、治療レベルのニコチンを送達することができる。したがって本発明の第一の側面として、炎症性皮膚状態、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、うつ病の治療または予防用もしくは禁煙補助用の小腸および／または大腸からの吸収に適合した薬剤の製造におけるニコチンまたはその薬理学に許容できる誘導体もしくは代謝物の使用が提供される。実際上、本発明のニコチンは、非喫煙状態または喫煙状態との関係がニコチンの治療的役割を示唆するあらゆる疾患状態に治療的に使用できるだろう。念のために述べると、小腸および／または大腸からの吸収には幽門から肛門までが含まれる。本発明に対して感受性を持つ炎症性皮膚状態の例は、ざ瘡、尋常性ざ瘡、酒さ性ざ瘡である。アルツハイマー患者の場合、本発明は通例、その注意機能を改善するだろう。うつ病、特に禁煙に伴うものは、本発明で治療できる。本発明のさらなる側面には、ニコチン反応性状態（とりわけ本明細書に開示するもの）の治療法であって、本発明の第一側面に規定した直腸投与用またはDRO 組成物の有効量をその患者に投与することからなる方法が含まれる。同時係属中の国際出願番号PCT/GB97/00369と米国出願番号08/605,319および 08/794,668は、結腸から徐放されるように送達されるニコチンの、炎症性腸疾患の治療への使用に関し、それゆえこのニコチン反応性状態は本状態の範囲には含まれない。ニコチンは小腸または大腸のどこから吸収されても何らかの利益をもたらすが、吸収は主として結腸から起ることが最も好ましい。胃後遅延放出性経口（DRO ）組成物の場合、組成物は約4〜8時間で小腸を通過した後、結腸に約48時間留まるだろう。またニコチンは小腸より結腸で、より緩慢に吸収される。したがって主として結腸中で吸収されるように送達されたニコチンは、より長い時間にわたってより緩慢に吸収され、より均一な血漿濃度を生じ、依存性と有害な副作用を引き起こすニコチンのピーク濃度を減少させるだろう。「主として結腸からの吸収」には、ニコチン総投与量の少なくとも70％、より好ましくは少なくとも80％、例えば少なくとも85％または少なくとも90％が含まれるものとする。好ましい態様として、DRO組成物はニコチンの大半が結腸内で放出され吸収されるように回腸で、より具体的には末端回腸で溶解するように送達される。本発明の最も好ましい形態は、徐放性胃後遅延放出性組成物である。この形態では、組成物がより長期間にわたってニコチンの放出を制御するので、より緩慢により均一な濃度レベルで小腸および／または大腸から血流中に吸収されるニコチンの作用が増進される。本発明のこの形態は、ニコチンの大半が結腸内で放出され吸収される場合、すなわち組成物が最も長時間そこに滞留する場合に、とりわけ有益である。したがって好ましい態様として、本発明は徐放性DRO組成物（腸溶剤皮を持つものが有利である）として経口投与されるニコチンの、ニコチン反応性状態の治療への使用に関する。ニコチンの徐放性組成物については後に種々説明するが、それらにはニコチン −ポリアクリレート錯体として存在するニコチン、両親媒性ポリグリコール化グリセリドマトリックス中のニコチン、および腸溶性カプセル中にニコチンを含有する種々の腸溶性微粒剤の使用が含まれる。飽和ポリグリコール化グリセリドの好ましい形態はgelucire^TM（ゲルシーレ）、具体的にはGelucire 44/14および53 /10である。ニコチンの薬理学的に許容できる誘導体および代謝物とは、該活性剤に類似する薬物治療特性を示す誘導体をいう。これには薬理学的に許容できる塩類、エステル類およびそれらエステル類の塩類が含まれる。ニコチンと類似する薬物治療特性を示すニコチンの薬理学的に許容できる誘導体または代謝物は、いずれも本発明の実施に使用できる。そのような誘導体および代謝物は当技術分野で知られており（Glennら,J.Org.Chem.,43:2860-2870（19 78）；Dominiakら,Klin Wochenschr,63:90-92（1985））、ニコチンオキシドやコチニンがこれに含まれる。ニコチンのとりわけ特徴的な性質は、それがほとんどどんな酸とも塩を形成することができ、また多くの金属および酸と複塩を形成できるということである。製薬上許容できるニコチンの酸塩の製造に使用しうる酸は、無毒の酸塩すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、重酒石酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、パモエート塩などといった薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成するものである。酒石酸塩と重酒石酸塩はとりわけ好ましい。好ましいニコチンはポリアクリル酸ポリマーとの錯体としてニコチン−ポリアクリレート錯体（好ましくは水溶性錯体）を形成しているものである。このポリアクリレートは、例えば英国薬局方に記述されているものやCAS54182 -57-９に規定されているようなカルボマーであることが好ましい。カルボマーはアリルスクロースで架橋されたアクリル酸の合成高分子量ポリマーであり、56〜 68％のカルボン酸基を含有する。本発明の経口剤形として使用した場合、カルボマーは水和、膨潤してゲルを形成し、それがニコチンの放出と吸収を遅らせることになる。ビスマスとカルボマーの錯体はEP-A-0540613に開示されている。結腸から吸収するように徐放性組成物を送達するための便利な投与法は、浣腸剤や坐剤などの直腸用組成物と、腸溶性の錠剤、カプセル剤、散剤または顆粒剤などのDRO組成物である。典型的な浣腸製剤は、適当な水性流動性担体賦形剤に溶解または分散した有効量のニコチンを含む。担体賦形剤は、ゴム、アクリレートまたは修飾セルロースなどといった天然または合成の増粘剤で濃厚にすることが好ましい。またこの製剤は、天然または合成の油脂、例えばトリス脂肪酸グリセレートやレシチンなどの滑沢剤の有効量を含んでもよい。無毒性非イオン界面活性剤も、湿潤および分散剤として含めることができる。浣腸製剤の単位用量は充填済バッグまたは充填済シリンジから投与することができる。また担体賦形剤は、n-ブタン、プロパンまたはi-ブタンなどの発泡剤の有効量を含んでもよい。このような製剤は、賦形剤が結腸に泡として送達されて、標的部位からの逸脱が抑制されるように、充填済のシリンジ加圧容器から注入することができる。経直腸送達または経口送達に適合したニコチンの剤形は、そのニコチンの剤形の放出を長引かせるために、懸濁化または濃厚化剤と錯化させてもよい。そのような薬剤としては、メタクリル酸ポリマーやアクリル酸ポリマー、好ましくはポリアリルスクロースなどの多官能性成分で架橋された合成高分子量アクリル酸ポリマーであるカルボマー（カルボキシポリメチレン）が挙げられる。一般にカルボマーは50〜70％のカルボン酸基を含む。好ましい態様として、活性剤／カルボマー錯体は液体浣腸剤として直腸内に投与できる。液体浣腸剤は、適当な流動性液状担体中に有効量のニコチン／カルボマー錯体を形成させることによって、本質的に上述のように製造される。担体賦形剤は増粘剤で濃厚にすることが好ましく、また有効量の滑沢剤を含んでもよい。浣腸製剤の単位用量は、充填済バッグまたは充填済シリンジから投与することができる。浣腸剤のpHは、緩衝溶液を加えてpHを4.5〜5.5（理想的には患者が苦痛を覚えない約pH5.0）に上げる前は、3.0ないし3.5のはずである。カルボマー製剤の場合、これは適当なアミンタンパク質アクセプターを製剤中に多量に添加することによって達成される。また同時に、そのような製剤はカルボマー分子の一部を中和することによって粘度をも増大させる。好ましくはトロメタモル（trometamol）を緩衝および濃厚化剤として浣腸用組成物に使用する。平均すると、最終的に許容できる約５のpHと3〜6.5mNm（理想的には4.0mNm）の粘度にするには、浣腸剤各100mlにつき、トロメタモルの1％溶液約6ml（粘度4.5 〜7.5mNm)が必要である。一般にニコチンを直腸投与する場合、好適な用量は、遊離塩基型のニコチンに換算して0.001〜1.5mg/kg、好ましくは0.01〜0.20mg/kg、最も好ましくは0.04〜 0.10mg/kgの範囲になるだろう。好ましくはニコチンを毎日１回または２回直腸投与する。活性剤を錠剤、カプセル剤または顆粒剤として経口投与する場合は、活性剤が主として結腸から吸収されうるように、好ましくは、その剤形が回腸中で溶解する腸溶剤皮を持つだろう。一般にニコチンを経口投与する場合、好適な用量は、遊離塩基型のニコチンに換算して0.001〜1.5mg/日、好ましくは0.01〜20mg/日、最も好ましくは0.04〜15 mg/日の範囲になるだろう。好ましくはニコチンを毎日1〜4回（例えば毎日3〜4 回）経口投与する。ただし、時間単位での投与が望ましい場合には、より頻繁な投与も考えられる。本化合物は、例えば１単位剤形につき1〜36mg（好適には3〜30mg、例えば6〜3 0mgあるいは15〜30mg）の活性成分を含有するような単位剤形で便利に経口投与される。本発明の好ましい態様では、3mg〜6mgが有用だった。有効量のニコチンは、患者の下部腸路内（例えば回腸内および結腸内）で単位剤形から放出されるように腸溶コーティングされた有効量のニコチンを含む丸剤、錠剤、散剤またはカプセル剤などの単位剤形の経口接種によって、患者の腸（好ましくは結腸）に投与できる。腸溶剤皮は胃では損傷を受けないが、使用した被覆剤の溶解に最適なpHを持つ領域に達すると直ちに溶解し、その剤形の内容物を放出するだろう。腸溶コーティングの目的は、それが回腸または結腸内の作用標的部位に到達するまで、ニコチンの放出を実質的に遅らせることである。したがって有用な腸溶コーティングは、胃の低pH環境では損傷を受けないが、その被覆剤の至適溶解pHに到達したら容易に溶解するものである。これはその腸溶剤皮の化学組成によってpH3からpH7.5まで変動しうるが、ほぼpH6.8とpH7.2の間にあることが好ましい。コーティングの厚さはそのコーティング材料の溶解特性と治療しようとする部位とに依存するだろう。一般的には、錠剤またはカプセル剤の表面1cm²あたり約3〜25mg、好ましくは8 〜15mgの酸性コーティング材を使用して、その肉厚を約25〜200μｍ、特に75〜1 50μｍにすることが好ましい。ただし正確な肉厚は、使用する酸性素材の溶解特性と治療しようとする部位とに依存するだろう。本発明の経口投与剤として使用すると、カルボマーは水和、膨潤してゲルを形成し、それがニコチンの放出と吸収を遅らせることになる。腸溶コーティングに最も広く使用されているポリマーはセルロースアセテートフタレート(CAP)である。しかしCAPは６を超える至適溶解pHを持つので、早期の薬物放出が起こりうる。もう１つの有用なポリマーはポリビニルアセテートフタレート（PVAP）である。これは、水分と胃液に対して透過性が低く、加水分解に対してよ安定で、より低いpHで溶解しうるので、やはり十二指腸でのニコチンの早期放出をもたらしうる。利用できるもう１つのポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。これはPVAPと同等の安定性を持ち、同じpH域で解離する。現在使用されているポリマーのもう１つの例は、メタクリル酸系のもの、例えばEudrag it（ユードラジット）Ｌ（特にL30D）およびS（メタクリル酸コポリマー）ならびにそれらの混合物などといった酸性電離基を持つメタクリル酸エステルコポリマーである。pH約6.8の回腸内とpH約7.2の末端回腸および盲腸内で溶解するEudr agit^TMでコーティングされた剤形は、5-アミノサリチル酸の送達用に開発されており、これは本発明にとりわけ好ましい。活性成分の一部はその被覆剤の溶解部位（例えば末端回腸および／または盲腸）で吸収されるだろうが、これらの被覆剤は、活性成分の大半を結腸で吸収されるように送達する。一般にニコチンを経口投与する場合、好適な用量は、遊離塩基型のニコチンに換算して0.001〜1.5mg/日、好ましくは0.01〜20mg/日、最も好ましくは0.04〜15 mg/日の範囲になるだろう。好ましくはニコチンを毎日1〜4回（例えば毎日3〜4 回）経口投与する。ただし時間単位の投与が望ましい場合には、より頻繁な投与も考えられる。本化合物は、例えば１単位剤形につき1〜36mg（好適には3〜30mg、例えば6〜3 0mgあるいは15〜30mg）の活性成分を含有するような単位剤形で便利に経口投与される。本発明の好ましい態様では、3mg〜6mgが有用だった。好ましい態様として、カプセル剤は腸溶コーティングされ、やはり腸溶コーティングされた活性剤を含む多数の顆粒を含有する。腸溶カプセル剤皮は胃のpH媒質には不溶であるが、小腸（好ましくは回腸）のpHでは溶解して腸溶性顆粒を放出する。これらの腸溶性顆粒はpH約７未満の腸液には不溶であるが、結腸腸液には可溶である。それらのビーズは、結腸から吸収されるように活性剤を徐放するため、異なる腸溶性ポリマーと剤皮の厚さを持つ。好適な剤皮はEudragitＬ、Ｓ、Ｒ、Ｌ、RLおよびRSである。上述のようなカプセル剤はUS-A-5,401,512とWO-A -9214452に詳述されており、それらが教示する内容は参考として本明細書の一部を構成するものとする。もう１つの好ましい経口用剤形として、活性剤をカルボマーと錯化し、それ自体をアクリル樹脂でコーティングし、腸溶カプセルに封入する。このカプセル剤皮は、小腸液（好ましくは回腸液）などの腸液中で溶解して、その活性剤／カルボマー錯体を結腸に送達する。これらに代わりうる好適な製剤は、ニコチンまたはその塩、より好ましくはニコチン１カルボマー錯体を、Gelucire^TM（Gattefosse（フランス）から入手できる）タイプの脂肪酸の部分グリセリドおよびポリグリセリドまたはポリオキシエチレングリコールなどといった熱融解性両親媒性賦形剤に組み込み、堅ゼラチンカプセルに封入し、セルロース誘導体またはアクリル酸ポリマー腸溶剤皮でコーティングすることだろう。カルボマーは水に分散して低粘度の酸性コロイド懸濁液（1％分散液のpHは約3 ）を形成する白色微粉末として入手できる。これらの懸濁液を塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、低分子量アミン、アルカノールアミンなど）で中和すると、透き通った半透明ゲルが生成する。ニコチンとその塩はpH約3.5でカルボマーと安定な水溶性錯体を形成し、約5.6の至適pHで安定化される。カルボマーはCarbopol（カーボポール）であることが好ましい。これらのポリマーはB.F.Goodrich社からCarbopol^TM420、430、475、488、493、910、934、934 P、974および974Pという名称で市販されている。Carbopo^TMはBrock（Pharmacoth erapy,14:430-7（1994））やDurrani（Pharmaceutical Res．(Supp.)8:S-135（1 991））が記述しているように汎用の制御放出ポリマーであって、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸の合成高分子量非線状ポリマーであるカル NFにする。例えばニコチン／カルボマー錯体を調製するには、カルボマーを水、アルコールまたはグリセリンなどの適当な溶剤に懸濁する。好ましくはカルボマーを水（好ましくは脱イオン水）と混合する。混合量は、例えば溶剤1mlあたりカルボマー0.002〜0.2g、好ましくは溶剤1mlあたりカルボマー0.02〜0.1グラムの範囲にすることができる。その混合物をコロイド懸濁液が生成するまで室温で十分に撹拌する。その分散液をブレード型の回転翼を持つ適当な混合機を用いて撹拌し、その撹拌装置が作った渦の中に500ミクロン真鍮ふるいを使って粉末をふるい落とせばよい。この技術を使えばその粉末を十分に濡らすことができ、その粉末が粒子の塊を形成して濡れと分散が困難になるのを防止することができる。ニコチンまたはニコチン塩は、製薬上許容できるどの有機溶剤で希釈してもよい。好ましい態様として、エタノールなどのアルカノールを溶剤とする。混合量は、溶剤1mlあたりニコチン0.01〜10g、好ましくは溶剤1mlあたりニコチン0.5〜 5グラムの範囲にすることができる。次に、その溶液を上記カルボマー懸濁液に滴下し、均一な稠度を持つゲルが生成するまで混合を続ける。好ましくは、ニコチンまたはニコチン塩1gを0.1〜100gのカルボマー（より好ましくは1〜50gのカルボマー）と混合することにより、ニコチン／錯体を調製する。カルボマーの中和が起こるにつれて懸濁液は徐々に濃厚になる。またこの時、その調製物はわずかに白い半透明ゲルの様相を帯びるだろう。この粘性と外見の物理変化は塩基による酸の中和に一致する。次にそのゲルを乾燥する。一態様としてゲルを真空乾燥する。例えばゲルをガラス板の上に広げ、減圧下に50℃で約24時間乾燥する。別法としてゲルを凍結乾燥してもよい。このような方法は当技術分野ではよく知られている。次に、非錯化ニコチンに関して上述したように、ニコチン／カルボマー錯体を固体剤形に成形し、製薬上許容できるコーティングを施すことができる。例えば、該錯体に腸溶コーティングを施すことにより、そのニコチン／カルボマー錯体の放出をそれが回腸および結腸に到達するまで遅らせることができる。また上述したように、ゲルを適当な液体浣腸剤に組み込むこともできる。以下、非限定的実施例と図面によって本発明を例証する。図１は、15〜30分間にわたる15μｇニコチン/kg体重の静脈内投与中の平均血漿濃度一時間曲線である。図２は、検出可能なレベルを示した各被検者（2人の被検者は検出可能なレベルを示さなかった）に関する45μｇニコチン/kg体重の経口投与後の血漿濃度− 時間曲線である。図３は、検出可能なレベルを示した各被検者（2人の被検者は検出可能なレベルを示さなかった）に関する45μｇニコチン/kg体重の親水性酸性浣腸賦形剤を使った投与後の血漿濃度−時間曲線である。図４は、検出可能なレベルを示した各被検者（1人の被検者は検出可能なレベルを示さなかった）に関する45μｇニコチン/kg体重の親水性塩基性浣腸賦形剤を使った投与後の血漿濃度−時間曲線である。図５は、検出可能なレベルを示した各被検者（1人の被検者は検出可能なレベルを示さなかった）に関する45μｇニコチン/kg体重の疎水性酸性浣腸賦形剤を使った投与後の血漿濃度−時間曲線である。図６は、検出可能なレベルを示した各被検者（2人の被検者は検出可能なレベルを示さなかった）に関する45μｇニコチン/kg体重の疎水性塩基性浣腸賦形剤を使った投与後の血漿濃度−時間曲線である。実施例１ニコチン／カルボマーカプセル剤の調製には左旋性（−）ニコチン塩基を使用した。ニコチンはSigmaChemical社から純度98〜100％、密度1.02g/mlのものを入手した。これは遮光して冷所に保存しておいた。 Carbopol^TM974 PNF(1g，13.2mmolカルボン酸）を50mlの脱イオン水と混合し、十分に撹拌して室温に30分間放置した。一方、ニコチン（1g，パスツールピペットから17滴）を無水エタノール1mlに希釈した。次にこの溶液をカルボマー懸濁液に滴下し、均一な稠度を持つゲルが生成するまで約10分間混合を続けた。この工程でCarbopolの中和が起るにつれて懸濁液が徐々に粘稠になることが視認された。また生成物の外観も白くなった。この粘度の物理変化は塩基による酸の中和に一致していた。次にそのゲルを大きなガラス板上に広げ、減圧下に50℃で24時間乾燥した。その結果生じた白色結晶性物質を乳棒と乳鉢で破砕した。収量は、粉砕した結晶のさらなる乾燥後に1.45g（72.5％）だった。高温に代わるもう１つの乾燥法は凍結乾燥である。上記の製造と生成物の凍結乾燥を繰返したところ、その収量は1.65g（82.5％）に増大した。この収量増加はおそらくニコチン成分の蒸発が抑制されたためだろう。より大きなバッチは次のように製造した：Carbopol粉末50gを秤量し、脱イオン水2500mlに分散させた。その分散液をブレード型の回転翼を持つ適当な混合機を使って迅速に撹拌した。 500μｍ真鍮ふるいを使って上記粉末を撹拌機が作った渦の中にゆっくりふるい落とした。一方、ニコチン1gを正確に計り取り、無水エタノール1mlで希釈した。カルボマー粉末にコロイド懸濁液を30分間形成させた後、撹拌速度を著しく下げることにより、調製中に生成した気泡の大半を取り除いた。次にその渦の中に上記のニコチンアルコール溶液を滴下し、撹拌を60分間続けた。この期間の終了時に、そのバッチを凍結乾燥した。この生成物は本発明の被覆カプセル剤または浣腸剤の製造に使用できた。実施例２上述のように200mg〜800mg（好ましくは400mg）のCarbopol^TM974Pを脱イオン水に溶解することにより、カルボマーコロイド懸濁液を調製した。その懸濁液にニコチン／エタノール溶液（ニコチン塩基2〜12mg）を滴下した。次に75mg〜400 mgのキサンガム溶液（好ましくはキサンガム（例：Keltrol^TM）100mg、ヒドロキシ安息香酸メチル150mgおよびヒドロキシ安息香酸プロピル15mg）を上記錯体に加えた。濃厚化および緩衝剤としてトロモタモルを加えてもよい。この実施例では、次に必要量の1％w/vトロメタモル水溶液を添加することによってpHを5.5、粘度を4.35mNaに調節した。最終体積を100mlに調節した。例えばリン酸緩衝液などの代わりにトロメタモルを緩衝剤として使用すると、ニコチンピーク血漿濃度が有意に低下する。悪心その他の副作用はピーク血漿レベルによって誘発されるので、この低下は本発明の有益な治療をさらに改善することになる。実施例３Ａ：遅延放出性Eudragit^TM被覆経口ニコチンカプセル剤はTinotts Pharma社（スイス国ツィーフェン）によって製造されたもので、3mgまたは6mgのニコチン（それぞれニコチン酒石酸塩基塩8.887mgまたは17.774mg）を含む。ニコチン塩を賦形剤（飽和ポリグリコール化グリセリド；Gelucire^TM44/14(Gattefosse France社が供給）（それぞれ190mgまたは380mg）に懸濁し、硬ゼラチンカプセル（サイズ 1）に充填した。次にこのカプセル剤をEudragit^TML30Dでコーティングした。Eud ragit^TML30Dは回腸内のpH約6.8で溶解するポリマーである。このカプセルのサイズとEudragit剤皮の厚さは、Asaco^TM（アサコール）（Eudrait被覆メサラミン）を末端回腸に送達するために使用されているものと同様である（Schroederら，N EJM，317:1625-9 （1987））。Ｂ：遅延放出性Eudragit被覆経口ニコチン／カルボマーカプセル剤はTillotts Pha rma社によって製造された。ニコチン／カルボマー粉末（1：50−ニコチン・カルボマー）をEudragit^TML，ＳまたはLSでコーティングした。その被覆粉末を小球状に成形し、硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填した。そのカプセルをEudr agit^TML30Dでコーティングした。一例として、このカプセル剤はニコチン塩基3m gに相当する150mgのニコチンーカルボマー錯体を含有した。実施例４この研究では６種類の経路（IV（静脈内）、経口、親水性浣腸剤（酸性および塩基性）、疎水性浣腸剤（酸性および塩基性））のそれぞれで投与した後のニコチンの生物学的利用率と薬物動態パラメーターを比較した。静脈内用ニコチンは、酒石酸塩として供給されたニコチン塩基（Fisher Scien tific/Eastman Kodak社，ニューヨーク州ロチェスター）を使って調製した。注射用溶液は1.5mgのニコチン塩基（酒石酸塩4.44mg）を0.9％滅菌規定食塩水100m lと混合して15μｇ/mL溶液を作ることによって調製した。その静脈内溶液を0.22 ミクロンフィルターを通して滅菌条件下に滅菌容器内に濾過した。次に、安定したニコチン濃度を保証するため、注入に先立ってその溶液を微生物培養してエンドトキシンについて検定し、化学的に分析した。次いでそれらの試料を密閉したバイアル中に投与時まで保存した。経口製剤は、45μｇニコチン塩基/kg体重（133.3μｇ酒石酸塩ルｇ体重）を精製水30mlに溶解することによって調製した。この投与量（70kgの被験者の場合、ニコチン塩基約3mg）は、経口ニコチンを投与した過去の試験で良好な認容性を示している（Benowitzら，Clin.Phannacol．Ther.49:270-7（1991））。親水性浣腸賦形剤は、中粘度カルボキシメチルセルロース（Spectrum Chemica l Manufacturing社，カリフォルニア州ガルディナ）500mg、ソルビトール（Spec trum Chemical社）5gおよび水60mLを混合することによって調製した。ソルビトールを加えることによって賦形剤を等浸透圧とし、カルボキシメチルセルロースは懸濁化剤として使用した。過去に記述されているこの賦形剤（Sanbornら，J.Clin.Pharmacol. 31:76.80（1991））を、120ml浣腸ビンに分注した。活性剤すなわち133.3μｇ/k g体重のニコチン酒石酸塩（ニコチン塩基45μｇ/kg体重に相当）を、その浣腸賦形剤に加えた。疎水性浣腸賦形剤は、3gのWitepsol（ウィテップゾル）H15（油性基剤；HulsA merican社，ニュージャージー州）を親水性浣腸賦形剤に加えることによって調製した。5.06gのクエン酸ナトリウム二水和物（Spectrum Chemical社）と0.56g のクエン酸一水和物（Spectrum Chemical社）を加えてpH5.5の溶液を作ることにより、浣腸賦形剤を酸性にした。5.23gのリン酸ナトリウム（Spectrum Chemical 社）と0.05gのリン酸二水素ナトリウム（Spectrum Chemical社）を加えてpH8.5 の溶液を作ることにより、浣腸賦形剤を塩基性にした。これらの浣腸賦形剤は48 時間にわたって安定（回収率100％）であり、３週間にわたって室温に放置してもニコチン濃度の減少はごく僅か（回収率は１週間で97％、２週間で94％、３週間で91％）であることが確認された。 30人の有償ボランティアからメイヨークリニック（ミネソタ州ロチェスター）の治験審査委員会によって承認された実験計画に関するインフォームドコンセントを得た後、彼らを薬物動態学試験に参加させた。被験者の年齢は21〜56歳で、体重は45〜153kgの範囲にあった。被験者はすべて非喫煙者で、その病歴と検診によれば健康であった。被験者らは試験期間中、受胎調節することに同意した。全血球計算値、化学群、尿検査および妊娠反応（女性のみ）を調べた。被験者が心血管疾患、末梢血管疾患、高血圧症を持つ場合、被験者が授乳中の母親である場合、被験者の検査結果が妊娠の証拠を示した場合、あるいは被験者が肝炎または腎不全を持つ場合は、その被験者を除外した。さらに２人の被験者で予備試験を行なった結果に基づいて、ニコチンの結腸吸収が患者の体位に依存するかどうかを決定したところ、投与後直ちに被験者に座位をとらせると、左側臥位のままにした時よりも高い血漿レベルが検出された。被験者の１人には３回の検査（静脈内、15μｇ/kg親水性塩基性浣腸剤、45μｇ/ kg親水性塩基性浣腸剤）を行なった。15μｇ/kg浣腸検査の時、投与後の被験者にたまたま座位を取らせたところ、AUCが17(ng)（時間）/ｍＬ（IV検査時AUC18( ng)（時間)/mL)で、生物学的利用率は94％であることがわかった。45μｇ/kg検査では、浣腸剤を保持している間はずっと被験者を左側臥位のままにしておいたところ、そのAUCは0（ng）（時間）/mLで、生物学的利用率は0％だった。また、１人の被験者は、浣腸検査（最初の検査）で投与後すぐに立位をとって副作用が起こったため、その検査後に試験を中止した。この被験者の検査に関してAUCは18（ng）（時間）/mLだった。残りの試験では被験者の体位をより綿密に監視したところ、浣腸剤を投与しても血漿ニコチン濃度は低く保たれるか検出不可能だった。各被験者に、少なくとも１週間の間隔をおいて、８時間の検査を２回（IVおよび非IV）行なった。IV検査では、被験者にIVニコチン溶液（投与量15μｇ/kg）を15〜30分間注入した。非IV検査では、投与前48時間以内に調製した投与量45μ ｇ/kgのニコチン塩基を、５種類の投与経路（経口、親水性浣腸剤（酸性または塩基性）、疎水性浣腸剤（酸性または塩基性））から無作為に選択した１つの送達経路で被験者に与えた。被験者には浣腸剤を保持している間は左側臥位を保ち、浣腸剤を少なくとも１時間は保持しておくように指示した。各試験日に、静脈血試料をIVカテーテルから標準化学ヴァキュテーナー管に採取した。試料はニコチン投与前と次に示す時点で採取した（時刻＝0はニコチン注入を開始した時点またはその非IV投与量を投与した時点と定義した）：５分、10分、15分、30分、 60分、90分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間および８時間。全血試料を遠心分離した後、分析するまで血漿試料を−20℃で保存した。ニコチンの血漿濃度は、Baskinら（Clin．Chem.,31:76-80（1991））が記述しているように、ガスクロマトグラフィー／質量分析法によって測定した。この研究では、最大血漿ニコチン濃度（Cmax）とCmaxに到達するまで時間（Tm ax）を、それぞれ最高の血漿濃度測定値およびその試料の時間と定義した。標準的な等式を用いて次にあげる薬物動態パラメーターを計算した（Gibaldi編，Pha rmacokinetics第２版,Marcel Dekker社（ニューヨーク州），409-17（1982））：血漿ニコチン濃度時間曲線下面積（AUC）、生物学的利用率(F)、血液排除半減期（T1/2）、分布容積（Vdss）および血液ニコチンクリアランス（Clb）。各被験者について計算した生物学的利用率を共分散の分析に使用して、５つの群を比較した。被験者内（IV対非IV）での変動は、対応Ｔ検定を用いて６人の被験者からなる各群について評価した。また性差についてもデータを検討した。 IV後の平均血漿ニコチン濃度を図１に示す。経口投与、親水性酸性浣腸、親水性塩基性浣腸、疎水性酸性浣腸および疎水性塩基性浣腸後の血漿ニコチン濃度をそれぞれ図2〜図６に示す。経口投与、親水性酸性浣腸剤投与および疎水性酸性浣腸剤投与では30分の時点で初めてニコチンが血漿中に検出され、疎水性塩基性浣腸剤投与では10分の時点、親水性塩基性浣腸剤投与では５分の時点で検出された（検出可能なレベルが存在した場合）。様々な経路のそれぞれによって投与したニコチンに関して、薬物動態パラメーターの平均値と共分散分析による統計的確率を表１に示す。浣腸と経口投与の間で比較を行なった場合、Cmax，AUCおよび生物学的利用率には統計差は認められなかったが、親水性塩基性浣腸のTmaxは他の４つの送達システムよりも有意に早かった。最後に、各投与経路の平均生物学的利用率は次の通りである：経口投与 19％；親水性酸性浣腸16％；親水性塩基性浣腸14％；疎水性酸性浣腸剤25％；疎水性塩基性浣腸剤15％。 ^*ベースラインについて調節した共分散の分析 ⁺自然対数目盛りで分析 IVニコチン試験（n=32）（平均±SD）:AUC=12±5（ng）（時間）/mL；C_max＝９±3ng/mL；T_max＝0.3±0.1時間各試験中に起こった個体内副作用（30分毎に質問表に記入してもらうことにより決定）は、血漿ニコチン濃度と密接に相関した。しかし、閾値（それ以上で症状が現れる値）は個体毎に様々で、副作用が最初に現われたニコチン濃度は2.4n g/mLから9.9ng/mLの範囲におよんだ（ただし数人の被験者は11ng/mLを超えるニコチン濃度でも症状を示さなかった）。副作用が起こる場合、それらは様々な頻度で起こる発汗、悪心、めまいから構成されていた。この研究の過程で、浣腸賦形剤の全身生物学的利用率は、浣腸剤の保持中に被験者が保つ体位に著しく依存するらしいことが観察された。浣腸剤注入後すぐにまっすぐ座らせた被験者は、左側臥位を保った場合よりも高い生物学的利用率を持つことが観察された。これはおそらく浣腸剤が直腸内に留まって門脈循環よりむしろ体循環に直接吸収されることにより、肝臓による初回通過代謝が排除されたためだと思われる。この製剤の体位依存性ゆえに、直腸循環による直接吸収を避けうる結腸送達システムの製剤は有益でありうる。要約すると、直腸投与されたニコチンとニコチンのDRO組成物は低い生物学的利用率を持ち、認容性が良好だった。したがってニコチンはニコチン反応性状態（とりわけ上述したもの）の治療薬として結腸に投与することができ、同時に他の投与法に固有の制限が緩和される。実施例５この研究の目的は、IVならびに3mgおよび6mgのEudragitS被覆遅延放出性経口（DRO）カプセル剤によって投与した後のニコチン酒石酸塩の薬物動態を決定することである。 20人の被験者を１ないし２群（それぞれn=10；3mgおよび6mgニコチン酒石酸塩 DRO）に無作為に割り当てた。各被験者に対して、無作為に割り当てた順序（最初にIVまたはDRO）で、２種類の試験［DROと15μｇ/kg（平均1mg）IV］を１週間以上の間隔を置いて行なった。ニコチンの投与後、12時間にわたって血液を採取し、血清ニコチンをガスクロマトグラフィー／質量分析法によって測定した。血漿コチニン濃度はHPLCにより、２人の被験者（共に6mg)で72時間にわたって測定した。測定した薬物動態パラメーターは、最大濃度（Cmax）、Cmaxに至るまでの時間（Tmax）、曲線下面積（AUC）、生物学的利用率（F）、分布容積（Vdss）、クリアランス（CL）および半減期（T1/2）である。遅延放出性Eudragit被覆経口ニコチンカプセル剤は実施例３のＡに従って製造された。遅延放出性Eudragit被覆経口ニコチン／Carbopolカプセル剤は実施例３のＢに従って製造された。この研究の結果を表２に示す６ｍｇDROとIVニコチン後のコチニンAUCの比は、コチニン薬物動態検査を受けた２人の被験者について1.5（2036/1401）と1.6（3176/2002）で、これは有意な初回通過代謝を示している。これらの結果は、回腸結腸にDRO経路で投与されたニコチン酒石酸塩が、あきらかにコチニンへの初回通過代謝の結果として、ニコチンの全身生物学的利用率を低下させたことを示している。全身性コチニンはニコチンよりも活性の弱い代謝産物であるから、これは本発明が副作用の軽減を達成したことの一因だろう。したがってニコチンの徐放性DRO組成物はニコチン反応性状態の治療に使用でき、同時に他の既知のニコチン送達法に固有の副作用と不都合を軽減しうる。実施例６８人の正常で健康なボランティアと８人の活動性UC患者をこのオープンラベル単回投与試験に登録した。２、６および12mgのニコチン、400mgのCarbopol，100mgの増粘用キサンガム（ Keltrol）、ヒドロキシ安息香酸メチル150mgおよびヒドロキシ安息香酸プロピル 15mgを含み、脱イオン水で100mlにした浣腸剤を調製し、ニコチンの安定性が増すようにリン酸緩衝液（pH7.5）を加えて最終pHを5.5にした。まず内容物の少量を希塩酸で希釈して、我々の測定法で正確に測定できる約30ng/mlの濃度にすることにより、試料浣腸剤のニコチン含量を確認した。被験者が経験した副作用を、なし、軽度、中度または重度として記録した。開始時と試験中の毎時間に、何らかの症状があったらその時間、種類および程度を報告するよう被験者に依頼し、特に悪心、嘔吐、めまい、振戦、動悸および頭痛について質問した。血圧と脈拍数も毎時間記録し、何らかの症状が起こった時にも記録した。被験者のうち５人（健常者４人と患者１人）が副作用を報告した。これらは８人の女性のうちの５人、８人の終生非喫煙者のうちの５人で起こった。ニコチンに関するC_max値が高く体重が少ない者ほど、副作用を訴えやすかった。症状の平均発現時間は、浣腸剤の投与後約20分（値域15〜30）で、平均58分間（値域45〜 70分間）続いた。５人の被験者すべてがめまいを感じ、２人は悪心をも経験し、１人は頭痛を訴えた。いずれの症状も、中度の悪心を感じた１人を除いて軽度だった。これらは自己限定的で、脈拍数または血圧の変化を伴わなかった。ニコチンの結腸への投与は、血清ニコチンの上昇がわずかしか起らないので、特に副作用をほとんど生じない。驚くべきことに副作用はほとんどなく、この製剤の許容性は良好だった。ニコチンのポリアクリル酸カルボマーとの錯体は、ニコチンの放出を遅らせることにより、副作用の軽減にさらに寄与する。結論として、ニコチンガムやニコチンパッチの使用が（多くの患者に）耐えられない副作用を引き起こしたのに対し、驚くべきことに本発明者らは、この毒性の高い薬物を腸から吸収させると（より好ましくは結腸から吸収されるように末端回腸（経口送達）、結腸（経口および直腸送達）または直腸（直腸送達）に送達すると）、副作用がかなり減少することを見出した（表7）。理論に縛られるわけではないが、副作用は、体循環中の最大ピーク濃度とニコチンの増加速度に関係すると本発明者らは考えている。腸粘膜を通して吸収されたニコチンの生物学的利用率が低いのは、主として、ニコチンが肝臓における初回通過代謝によりその主要代謝産物であるコチニンに変換されるためだと思われる。これはニコチンが体循環に入る前に腸から肝臓に至る門脈に取り込まれるので起こる。通常ニコチンに伴う有害な作用の原因となる高いピーク血漿レベルはこのようにして制限されるので、ニコチンを安全かつより便利な方法で治療に使用することができる。ニコチンをポリアクリレートおよび／またはgelucireとの錯体の形で（特にDR O組成物として）送達すると血漿レベルはさらに制限されるので、残りの副作用がさらに減少し、患者の快適性がさらに増すことになる。さらにトレメタモルをニコチン−カルボマー浣腸剤中の緩衝液として使用すると、ピーク血漿レベルが（したがって副作用が）最小になり、きゃしゃな体格の患者でも副作用に悩まされることがないという、まだ解明されていない何らかの相乗作用が起こるようである。すべての刊行物、特許および特許書面は、個別に明示するまでもなく、参考文献として本明細書の一部を構成するものとする。種々の具体的かつ好ましい態様および技術に関して説明したが、本発明の思想と範囲から逸脱することなく多くの変更や改良を施すことができると解釈すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/34 Ａ６１Ｐ 25/34 29/00 29/00 // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者エバンズ、ブライアン・ケネスイギリス国、シーエフ６・４エイチエス、サウス・グラモーガン、ダイナス・ポウイス、ザ・コモン、メアベイル、９番 (72)発明者ローズ、ピーターイギリス国、シーエフ２・６ジェイキュー、サウス・グラモーガン、カーディフ、シンコード、ナント・ファー・ロード、25 番 (72)発明者サンドボーン、ウィリアム・ジェフリーアメリカ合衆国、ミネソタ州 55902、ロチェスター、サウスウエスト、セブンス・ストリート、1132番

Claims

【特許請求の範囲】 1. 炎症性皮膚状態、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、うつ病の治療または予防用もしくは禁煙補助用の小腸および／または大腸からの吸収に適合した薬剤の製造におけるニコチンならびにその薬理学的に許容できる誘導体および代謝物の使用。 2. その薬剤が主として結腸からの吸収に適合している請求項１記載の使用。 3. ニコチンがポリアクリル酸ポリマーと錯化される請求項１または２記載の使用。 4. そのポリアクリル酸がカルボマーである請求項３記載の使用。 5. ニコチンの投与量が約1mg〜約36mgである上記請求項のいずれかに記載の使用。 6. その薬剤が胃後遅延放出性経口（DRO）組成物である上記請求項のいずれかに記載の使用。 7. その組成物が徐放性DRO組成物である請求項６記載の使用。 8. ニコチンの徐放が少なくとも部分的に、請求項３または４に規定するニコチン−ポリアクリレート錯体または飽和ポリグリコール化グリセリドの賦形剤中のニコチンもしくは両者の組み合せによって達成される請求項８記載の使用。 9. ポリグリコール化グリセリド賦形剤がgelucire^TMである請求項９記載の使用。 10．DRO組成物が末端回腸で溶解する腸溶剤皮を含む請求項6〜9のいずれかに記載の使用。 11．腸溶剤皮がEudragitである請求項10記載の使用。 12．その組成物がポリグリコール化グリセリド賦形剤中のニコチン−ポリアクリレート錯体を含むEudragitＬの腸溶カプセル剤である請求項11記載の使用。 13．末端回腸で溶解する腸溶カプセル中にニコチンを含有する徐放性胃後遅延放出性経口組成物の製造における、または炎症性皮膚状態、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、うつ病の治療または予防における、または禁煙を補助するための、徐放型のニコチンまたは製薬上許容できる塩の使用。