JP2022017332A - ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに／またはトリプトファンを含有する、腸内微生物叢によい影響を及ぼすための医薬組成物 - Google Patents

ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに／またはトリプトファンを含有する、腸内微生物叢によい影響を及ぼすための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒトおよび動物において、腸内微生物叢によい影響を及ぼすための新規な医薬組成物を提供する。【解決手段】ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチン酸エステル、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、ＮＡＤまたはＮＡＤＰの生合成における中間体、トリプトファン、トリプトファンジペプチド、またはこれらの組合せから選択される活性物質を含み、改変しようとする腸内微生物叢が位置する回腸終末部、結腸またはその両方において局部的に有効であるように前記活性物質を放出するように製剤化された、組成物を使用する。【選択図】図１

Description

本発明は、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに／またはトリプトファ
ンを含有し、小腸および／または大腸内に特異的に放出される（たとえば選択的に放出さ
れる）、腸内微生物叢によい影響を及ぼすための新規な医薬組成物に関する。
腸壁の炎症性疾患は、腸内微生物叢内の変化および／または腸内微生物叢と腸との相互
作用の低下が原因であるか、またはこれらに影響を受けるものが多い。かかる腸炎症、た
とえばクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）はヒトに発生し、他の哺乳動物にも発生する（
たとえばイヌにおける慢性の特発性大腸炎）。これらの疾患は、十分に解明されていない
複雑な免疫学的プロセスに基づくものである。しかし、腸内微生物叢内の変化、およびそ
の相互作用の低下は、他の複数の疾患における原因因子となり得る。その例として、アト
ピー性疾患、たとえばアトピー性湿疹、アレルギー状態または喘息（たとえばＢｉｓｇａ
ａｒｄら、２０１１、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：６４６
；Ｉｅｂｂａら、２０１１、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．２９：５３１；Ａｂｒａｈａｍｓｓｏｎら
、２０１２、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９：４３４；Ｃａｎ
ｄｅｌａら、２０１２、ＢＭＣ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１２：９５；Ｏｌｓｚａｋら、２
０１２、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３６：４８９を参照）、ならびに炎症性要素を伴う代謝性疾
患、たとえば、結果として冠状動脈性心疾患、脂肪症または糖尿病につながる動脈硬化症
が含まれる（Ｏｔｔら、２００６、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１３：９２９；Ｋｏｒｅ
ｎら、２０１１、ＰＮＡＳ １０８ Ｓｕｐｐｌ １：４５９２；レビューについてはＣ
ａｅｓａｒら、２０１０、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２６８：３２０；およびＶｒｉｓ
ｅら、２０１０、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ５３：６０６を参照）。
腸内微生物叢と種々の疾患との関係は既知であるが、関連する疾患によい効果を与える
ように微生物叢に影響を及ぼす方法は解明されていない。
ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ３）、ニコチンアミド（ニコチン酸アミド）およ
び／またはＬ－トリプトファンは、ナイアシン欠乏性疾患（たとえばペラグラ）の治療に
数十年間使用されてきた。ペラグラは腸炎症を伴う場合があり、ナイアシン投与後に緩和
されるが、その治療原理は、腸炎症の原因となるビタミン欠乏症の除去であることが知ら
れている（Ｓｅｇａｌら、１９８６、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ．１：
２３８；およびＣｌａｙｔｏｎら、１９９１、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１５０：４
９８）。
ニコチン酸は、血中コレステロールリポタンパク質に対して健康促進効果があることも
知られている（ＨＤＬ／ＬＤＬ比およびＬＤＬベシクルのサイズ；Ｗａｈｌｂｅｒｇら、
１９９０、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２２８：１５１；Ｓｅｅｄら、１９９３、Ａｔｈ
ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０１：６１；Ｅｌａｍら、２０００、ＪＡＭＡ ２８４：
１２６３；ＭｃＫｅｎｎｅｙら、２００１、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８８：２７０）
。
本発明の目的は、ヒトおよび動物において、腸内微生物叢内の変化および／または腸内
微生物叢と腸との相互作用の低下に関連する疾患を治療および／または予防するための処
置の新規な形態を提供することである。
本発明によれば、上記の課題は、ニコチン酸、ニコチンアミド、トリプトファンまたは
本明細書に記載する別の化合物を含有し、腸内微生物叢によい影響を及ぼすと考えられる
医薬組成物によって解決される。好ましい実施形態において、ニコチン酸および／もしく
はニコチンアミドならびに／またはトリプトファンが投与されて、腸粘膜および腸内微生
物叢に局所的に影響を及ぼす。たとえば、活性物質が製剤化されて、改変しようとする腸
内微生物叢が位置する回腸終末部または結腸に選択的に投与される。動物体（たとえば人
体）内でニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに／またはトリプトファンに
変換される他の活性物質も、本発明が企図するものである。
したがって、ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ３）および／もしくはニコチンアミ
ドならびに／またはトリプトファンを含有する医薬組成物を提供する。これら３種の物質
は、個別に、または互いに組み合わされて（２種または３種の組合せ）、小腸および／ま
たは大腸内の微生物叢に、抗炎症的にかつ／または有益であるように作用する。組成物は
、回腸終末部および／または結腸において特定の局所的（ｌｏｃａｌ）または局部的（ｔ
ｏｐｉｃａｌ）有効性のために活性成分を制御放出および／または遅延放出する経口投与
に好適である。処置を受ける例示的な状態には、小腸の炎症性疾患、大腸の炎症性疾患の
治療または予防、結腸癌の予防、および腸内微生物叢内の変化および／または腸内微生物
叢と腸との相互作用の低下から生じる他の疾患の治療または予防が含まれる。組成物は、
大腸の炎症性疾患または回腸嚢炎の局所的および／または局部的治療のための、結腸また
は回腸嚢における（新）直腸（(ｎｅｏ)ｒｅｃｔａｌ）投与にも好適である。
本発明は、本明細書に記載する疾患および状態のうち１種または複数種を、本明細書に
記載する医薬組成物で処置する方法をさらに含む。加えて、本発明は、本明細書に記載す
る疾患および状態のうち１種または複数種を処置するための薬剤の製造における、本明細
書に記載する医薬組成物の使用を提供する。
ニコチンアミドまたはトリプトファンによる、ＡＣＥ２欠損マウスにおけるＤＳＳ大腸炎の悪化の防止を示す。上段：ビヒクルまたはニコチンアミド（ＮＡＭ：ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の飲料水溶液を与えた、ＤＳＳ負荷のＡＣＥ２正常（ＡＣＥ２＋／ｙ）マウスおよびＡＣＥ２欠損（ＡＣＥ２－／ｙ）マウスにおける、結腸の病理組織（ＤＳＳ投与１０日後にヘマトキシリンエオシン染色、バー：１００μｍ（ａ））、体重減少、単位パーセント（ｂ）、および下痢スコア（ｃ）。ＮＡＭ投与はＤＳＳ投与の３日前に開始した。下段：正常な食餌（対照）またはトリプトファン－ジペプチドの食餌（Ｔｒｐ＋）を与えた、ＤＳＳ負荷のＡＣＥ２正常（ＡＣＥ２＋／ｙ）マウスおよびＡＣＥ２欠損（ＡＣＥ２－／ｙ）マウスにおける、結腸の病理組織（ＤＳＳ負荷７日後にヘマトキシリンエオシン染色、バー：１００μｍ（ｄ））、体重減少、単位パーセント（ｅ）、および結腸の陰窩の損傷（ｆ）。すべての値は、１グループにつきマウス３～１０匹の標準誤差を伴う平均値である。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊または＃＃：Ｐ＜０．０１。 患者３名における、ニコチンアミド（１日２×６００ｍｇ）を投与しながらの０週目（ｗｋ）～４週目のクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）の動向を示す。 デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ：ｄｅｘｔｒａｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）大腸炎を負荷し、ニコチンアミド（ＮＡＭ）の強制投与水溶液、もしくは食餌中に混合したＮＡＭの制御放出ミニ錠剤製剤、または５－アミノサリチル酸の０．５％メチルセルロース中強制投与懸濁剤で処置したマウスの、結腸粘膜の組織学的スコアを示す。 デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）大腸炎を負荷し、（１）ニコチンアミド（ＮＡＭ）の強制投与水溶液もしくは（２）食餌中に混合した対照顆粒剤もしくは（３）３種の用量で食餌中に混合したＮＡＭの制御放出顆粒製剤、または（４）食餌中に混合した５－アミノサリチル酸の制御放出顆粒製剤（５－ＡＳＡ顆粒剤）で処置したマウスの、疾患活動性指数（ＤＡＩ：ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）のデータを示す。＊、ｐ＜０．０５ｖｓ．対照顆粒剤；＊＊、ｐ＜０．０１ｖｓ．対照顆粒剤；＊＊＊、ｐ＜０．００１ｖｓ．対照顆粒剤；＃＃＃、ｐ＜０．００１ｖｓ．同用量のＮＡＭの水溶液。 デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）大腸炎を負荷し、（１）ニコチンアミド（ＮＡＭ）の強制投与水溶液もしくは（２）食餌中に混合した対照顆粒剤もしくは（３）３種の用量で食餌中に混合したＮＡＭの制御放出顆粒製剤、または（４）食餌中に混合した５－アミノサリチル酸の制御放出顆粒製剤（５－ＡＳＡ顆粒剤）で処置したマウスの、結腸組織ホモジネートのミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ：ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）含量を示す。＊、ｐ＜０．０５ｖｓ．対照顆粒剤；＊＊＊、ｐ＜０．００１ｖｓ．対照顆粒剤。 トリプトファンもニコチン酸もニコチンアミドも欠乏した食餌（Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌）の開始前と１２日後における、１グループにつきマウス５～８匹の糞便試料中の主要細菌の門、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ門およびＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門の相対的存在比を示す。Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌には、（１）ＮＡＭも５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）も不含の対照顆粒剤、（２）３種の用量で食餌中に混合したＮＡＭの制御放出顆粒製剤、または（３）食餌中に混合した５－アミノサリチル酸の制御放出顆粒製剤（５－ＡＳＡ顆粒剤）を含有させた。 トリプトファンもニコチン酸もニコチンアミドも欠乏した食餌（Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌）の開始前と１２日後における、１グループにつきマウス５～８匹の糞便試料中の微生物叢組成物の類似度百分率分析（ＳＩＭＰＥＲ）を示す。Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌には、（１）ＮＡＭも５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）も不含の対照顆粒剤、または（２）３種の用量で食餌中に混合したＮＡＭの制御放出顆粒製剤、もしくは（３）食餌中に混合した５－アミノサリチル酸の制御放出顆粒製剤（５－ＡＳＡ顆粒剤）を含有させた。未分類のＢａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ目およびＢａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ目Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ属の増殖が、棒の、線影をつけた部分により可視化されている。
本発明の核心は、腸内微生物叢によい影響を及ぼすために、ニコチン酸；ニコチンアミ
ド；トリプトファン；動物体（たとえば人体）の中でニコチン酸、ニコチンアミドまたは
トリプトファンに変換される化合物；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ：
ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）；ニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ：ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉ
ｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；ＮＡＤまたはＮＡＤＰの生合
成における中間体；およびトリプトファンジペプチドから選択される１種または２種以上
の活性物質を含み、下部小腸、結腸またはその両方において放出（たとえば部分的に放出
、選択的に放出）するように遅延放出用に設計されている医薬組成物である。
本発明者らは、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに／またはトリプト
ファンが、腸内の抗微生物ペプチドの分泌パターンを変えるという点で、腸内微生物叢（
腸内のすべての微生物、特に細菌の全体）に影響を及ぼすことによって抗炎症効果を有す
ることを認識した。本発明による医薬組成物の投与後に変化した腸内微生物叢は、炎症促
進効果が少ないか、または抗炎症性となり、このため、ヒトにおけるクローン病または潰
瘍性大腸炎などのＩＢＤ、または他の哺乳動物におけるＩＢＤ（たとえばイヌにおける慢
性の特発性大腸炎）の症状に明らかな低減をもたらし、かつ／またはこれを支援する。さ
らに、本明細書において、胃腸管の患部に活性物質の少なくとも一部を放出する医薬組成
物の有効性は、患部に到達する前に大部分が吸収される医薬組成物より大幅に良好である
ことが初めて実証された。
したがって、本明細書で使用する場合、「腸内微生物叢によい影響を及ぼす」とは、健
康に、特に本明細書に記載する疾患および状態のうち１種または複数種によい効果を与え
る、腸内微生物叢内の変化をもたらすことを指す。たとえば、よい効果とは、病原細菌の
数の低減、病原細菌対有益な細菌の比の低減、微生物叢の多様性の増加、微生物叢が腸内
に誘発する炎症の量の低減、および微生物叢のエンテロタイプ（たとえばＢａｃｔｅｒｏ
ｉｄｅｓ、ＰｒｅｖｏｔｅｌｌａおよびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓに関連するエンテロタ
イプ）における病理学的な変化の部分的または完全な回復に結びついている。炎症性腸疾
患において一般に病原性とみなされる細菌には、たとえば、侵入特性または毒性因子のあ
るＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（たとえばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ
）、硫化物を生成するＤｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ菌種、および侵入特性のあるＦｕｓｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ菌種が含まれる。一般に有益であるとみなされる細菌には、Ｌａｃｔ
ｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属およびＦａｅｃａｌｉｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ属からの種、たとえばＬ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍおよびＦ．
ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉが含まれる。炎症性腸疾患における消化管の微生物叢の最近の概
要については、Ｍａｎｉｃｈａｎｈら、２０１２、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．９：５９９を参照されたい。
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏらの論文（Ｎａｔｕｒｅ ２０１２，４８７：４７７）は、本願の
優先日以降に発表され、その内容を参照により本明細書に組み込むものとするが、本明細
書に記載する発明に関する追加の証拠を提供している。Ｈａｓｈｉｍｏｔｏらは、マウス
におけるトリプトファンの吸収不良によって、刺激源のデキストラン硫酸ナトリウム（Ｄ
ＳＳ）で誘発した大腸炎の重症度が著しく増加することを示した。トリプトファンまたは
ニコチンアミドの栄養素補充をすると、大腸炎におけるこの増加が防止された。Ｈａｓｈ
ｉｍｏｔｏらは、重度の大腸炎に対する感受性が増加した原因は、消化管の微生物叢が変
化したことであり、この変化した微生物叢を他のマウスに移植すると、レシピエントにお
いても大腸炎の重症度が増加することを実証した。消化管の微生物叢内の有害な変化の原
因は、一定の抗微生物ペプチド（ＡＭＰ）、特にα－ディフェンシンの量が大いに低下す
ることであり、回腸終末部の上皮細胞におけるその発現は、トリプトファンまたはニコチ
ンアミドが誘導するｍＴＯＲシグナル伝達によって大部分が制御されていることがわかっ
た。
慢性腸炎症は結腸癌の発症リスクを大いに高めるため（レビューについては、たとえば
Ｕｌｌｍａｎ ＆ Ｉｔｚｋｏｗｉｔｚ ２０１１、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
１４０：１８０７を参照）、本発明による組成物を使用すると、慢性または再発性の腸
炎症の症例において結腸癌の予防にもなる。
正常な消化管の微生物叢の確立もしくは再建、または有益な細菌の補充による治療介入
は、多種多様な疾患モデルおよびそれぞれのヒト疾患において有効であることがわかって
いる。たとえば、Ｏｌｓｚａｋら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１２、３３６：４８９）は、最
近、ＩＢＤまたは喘息の無菌マウスモデルの患部器官におけるインバリアントナチュラル
キラーＴ細胞の病理学的な滞留が、新生仔マウスに正常な微生物叢をコロニー形成するこ
とによって防止することができることを実証した。種々の疾患において、諸研究は、一定
のプレバイオティクス、プロバイオティクスまたはシンバイオティクスの有益な効果を実
証している。たとえば、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉは肥満症において血中コレステロール
レベルを低下させることができるが、その機序はまだ完全に明らかではない（Ｃａｅｓａ
ｒらによるレビュー、２０１０、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２６８：３２０）。炎症性
腸疾患において、一部のプロバイオティクス、たとえばＶＳＬ＃３（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉ
ｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏ
ｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ
ｓｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓの混合物）が、数が限られた臨床研究において使用され、成功している。少なく
とも数菌種の細菌を補充することが、通常、有意な治療有益性を提供するために必須であ
るようである。複雑な細菌による介入の目覚ましい有効性を示す最近の例は、Ｃｌｏｓｔ
ｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対する糞便移植の使用成功例である（ｖａｎ Ｎｏ
ｏｄら、２０１３、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６８：４０７）。
腸内微生物叢内の病理学的な変化は、アトピー性障害由来の他の多数の疾患においても
、炎症性要素を伴う代謝性疾患においても、その原因となり得るため、かかる疾患の治療
および／または予防も本発明の範囲内である。特に、次の疾患がかかる適応症の例である
。
－ 皮膚：アレルギー、アトピー性湿疹、乾癬、
－ 肺：嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、
－ 血管：冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、
－ 内分泌系：糖尿病、脂肪症。
腸粘膜および腸内微生物叢、腸炎症に局所的に影響を及ぼすための、ニコチン酸および
／もしくはニコチンアミドならびに／またはトリプトファン（ならびに関連活性物質）の
、本発明の特定の局部的使用、および腸粘膜の直接的な治療は、以前は知られておらず、
予想外であったこれらの化合物の役割に対して、本明細書に記載した洞察を行った結果、
生み出されたものである。この使用は当該活性物質の従来の使用とは大きく異なる。従来
、これらの物質は吸収され、全身的に作用することになっていた。ニコチン酸および／も
しくはニコチンアミドならびに／またはトリプトファン（ならびに本明細書に記載する他
の化合物）は、その新規な抗炎症効果および／またはその腸内微生物叢を改変する効果の
ゆえに、小腸および／または大腸の炎症性疾患を処置するための活性物質として好適であ
る。具体的な状態には、腸炎症の処置、結腸癌の予防、ならびに腸内微生物叢内の変化お
よび／または腸内微生物叢と腸との相互作用の低下から生じる他の疾患の治療または予防
が含まれる。好ましくは、これらの活性物質は、可能な限り最大量の活性物質を、上部小
腸において身体に吸収されないように保護し、むしろ、改変しようとする腸内微生物叢が
位置する回腸終末部または結腸内に放出（たとえば制御放出および／または遅延放出）す
る薬理学的な製剤で使用される（たとえば活性物質は回腸終末部および／または結腸に選
択的に放出される）。
したがって、とりわけ、本明細書に記載する活性物質は、クローン病、潰瘍性大腸炎、
回腸嚢炎、大腸のさらなる慢性疾患または大腸の炎症、空置腸管に発生する腸炎（ｄｉｖ
ｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、感染性腸炎、抗生物質関連の下痢症、たとえばＣ．ｄ
ｉｆｆｉｃｉｌｅ関連の下痢症、感染性大腸炎、憩室炎、および照射、抗生物質、化学治
療薬、医薬製品または化学物質によって形成される炎症の治療のため、結腸癌の予防のた
め、ならびに腸内微生物叢内の変化および／または腸内微生物叢と腸との相互作用の低下
から生じる他の疾患の治療または予防のために、局部的放出（たとえば制御放出および／
または遅延放出）する薬剤中に使用されるのに好適である。
特許請求した物質は、ヒトおよび他の哺乳動物の両者において、特に家畜および有用な
動物において、発生源が同じ疾患の治療または予防に等しく使用可能である。かかる動物
の例には、限定する目的はないが、イヌ、ネコ、ウマ、ラクダまたはウシがある。
活性物質、すなわち、ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに／またはト
リプトファンは、市場で入手可能ないずれの形態でも使用することができ、たとえばＭｅ
ｒｃｋ ＫｇａＡ製のものがある。トリプトファンは、単一アミノ酸としてもジペプチド
としても、たとえばＧｌｙ－Ｔｒｐジペプチドとしても使用することができる。
ニコチン酸、ニコチンアミドおよびトリプトファンに加えて、他の関連化合物を、本明
細書に記載する発明において活性物質として使用することができる。たとえば、人体また
は動物体の中で、これらの作用剤のうちの１種に（たとえば加水分解、代謝によって）変
換される化合物、たとえばニコチン酸エステルが好適である。さらに、ニコチンアミドア
デニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）またはＮＡＤリン酸（ＮＡＤＰ）の合成中の中間体、た
とえばＮ－ホルミルキヌレニン、Ｌ－キヌレニン、３－ヒドロキシ－Ｌ－キヌレニン、３
－ヒドロキシアントラニラート、２－アミノ－３－カルボキシムコン酸セミアルデヒド、
キノリナートおよびβ－ニコチナートＤ－リボヌクレオチドを使用することができる。さ
らなる例にはＮＡＤおよびＮＡＤＰが含まれる。
ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに／またはトリプトファン（または
上記の他の物質のうちの１種）を含有する医薬組成物は、経口投与して活性物質を遅延放
出することができ、経直腸投与方式（たとえば浣腸剤または坐剤）でも投与することがで
きる。活性物質の送達部位は、炎症過程を抑制するために、好ましくは小腸の下部および
／または結腸であり、このため、たとえばペラグラの治療のために、生体における極大の
吸収および代謝（要するに全身性の効果）を追求する投与方式とは基本的に異なる。さら
に、本発明による投与方式および本発明による投与量は、たとえばニコチン酸の全身投与
に関して記載したとおり、副作用の発現の確率を最小限に抑える。
本明細書で使用する場合、「下部小腸」とは小腸の後半部であり、「回腸終末部」とは
回腸の後半部である。
この点で、本発明は、組合せ調製物、たとえば、ニコチン酸および／またはニコチンア
ミドと、アセチルサリチル酸および／またはプロスタグランジンＤ２拮抗薬、たとえばニ
コチン酸に特有の副作用を低減するラロピプラントとの組合せも含む。かかる組合せの組
成物および投与量は当業者に公知である。さらに、ニコチン酸よりニコチンアミドの使用
が本発明によれば好ましく、副作用の発現の確率を最小限に抑える。
回腸終末部および／または結腸において、腸内微生物叢に対する抗炎症性効果および／
または改変効果を有する、活性物質の経口投与製剤を製造するため、このように制御放出
方式および／または遅延放出方式を使用することは、有利であり、革新的である。従来の
最適な補充のための（場合により、やはり遅延）放出方式、たとえばペラグラの症例にお
ける放出方式とは対照的に、本発明の一定の実施形態は、胃および小腸の上部における吸
収を部分的にまたは実質的に回避する。
クローン病または潰瘍性大腸炎を処置するには、経口および／または経直腸（たとえば
浣腸剤として）の適用方式が好適である。潰瘍性大腸炎の症例における回腸嚢炎を処置す
るには、経直腸適用（たとえば浣腸剤として）が好ましい。これは、上記の経口製剤、た
とえば遅延放出調製物の経口投与によっても支援することができる。他の任意の形態の大
腸炎の対症療法には、腸内微生物叢を治療的に改変するために、経口および経直腸適用の
両方を選ぶことができる。経口適用は、特に潰瘍性大腸炎の症例における結腸癌の予防の
ため、ならびに腸内微生物叢内の変化および／または腸内微生物叢と腸との相互作用の低
下から部分的にまたは実質的に生じる他の疾患の治療および／または予防のために好まし
い。
経口投与には、特殊なガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃｓ）により活性物質の放出を制御
し、かつ／または遅延させる特定の剤形（いわゆる制御放出、緩効性放出または遅延放出
の各形態）が特に好適である。かかる剤形は、単純な錠剤およびコーティング錠、たとえ
ばフィルム錠または糖衣錠とすることもできる。錠剤は通常丸いか、または両凸である。
分離することができる細長い錠剤の形態も使用可能である。さらに、顆粒剤、長球型剤、
ペレット剤またはマイクロカプセル剤が使用可能であり、これらは適宜小袋またはカプセ
ルに充填される。
「遅延放出」という用語は、好ましくは、時間を遅らせてから活性成分を放出する医薬
製剤に関する。一定の実施形態において、遅延は、製剤中の活性物質の少なくとも一部が
下部小腸（たとえば回腸終末部）および／または結腸で放出されれば十分である。
「制御放出」という用語は、好ましくは、１種または複数種の活性成分を長時間にわた
って放出または送達する医薬製剤またはその成分に関する。一定の実施形態において、そ
の時間は、製剤中の活性物質の少なくとも一部が下部小腸（たとえば回腸終末部）および
／または結腸で放出されれば十分である。
遅延は、たとえば、胃液に対して抵抗性があり、ｐＨに依存して溶解するコーティング
材によって、微細セルロースおよび／またはマルチマトリックス（ＭＭＸ：ｍｕｌｔｉ
ｍａｔｒｉｘ）技術を用いて、種々の担体マトリックスまたはこれらの技術の組合せを使
用して、有利に実現される。その例として、制御放出および／または遅延放出のために、
アクリルポリマーおよび／またはメタクリラートポリマーを種々の混合物で含有するフィ
ルムコーティング材が含まれる。たとえば、活性物質を、従来の微結晶セルロースもしく
はゼラチンのマトリックスまたはＭＭＸ技術で含有することができ、活性物質を遅延放出
させる材料でこれをコーティングする。既知の方法を用いてコーティングされる大容量カ
プセル（たとえば内容量０．６８ｍｌのゼラチン）中に活性物質を導入することが好まし
い。好適なコーティング材は、水不溶性ワックスおよびポリマー、たとえばポリメタクリ
ラート（たとえば製品目録で商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のもの、特にＥｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ、Ｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）ならびに水不溶性セルロース（た
とえばメチルセルロース、エチルセルロース）である。必要に応じて、水溶性ポリマー（
たとえばポリビニルピロリドン）、水溶性セルロース（たとえばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）、ポリソルベート８０、ポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）、ラクトースまたはマンニトールをコーティング材料中に含有さ
せることもできる。
たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ化合物とＬ化合物との組合せ（たとえばＥ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ／Ｓ１００）は、回腸終末部で生じるｐＨ＞６．４で、本
発明による活性物質の制御放出を実現する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）調製物および
その（Ｌ、ＳおよびＲの各化合物）混合物を、活性物質の包装にさらに使用することも考
えられ、したがって、胃腸管全体の選択された部分での局部的使用を、一定のｐＨ値で制
御放出によって実現することができる。
医薬組成物は、さらなる医薬品添加剤物質、たとえば結合剤、充填剤、滑剤、滑沢剤お
よび流動制御剤を含有することもできる。本発明による化合物は、適宜、さらなる活性物
質および医薬組成物に慣用の添加剤、たとえば、タルク、アラビアガム、ラクトース、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性および非水性担体、動物または植物
由来の脂質成分、パラフィン誘導体、グリコール（特にポリエチレングリコール）、種々
の可塑剤、分散剤、乳化剤および／または防腐剤と一緒に製剤化することができる。
経直腸適用のための浣腸剤または坐剤を製造するために、活性物質の調製物を好適な溶
媒に溶解し、既知の製薬法に従ってさらに加工して浣腸剤または坐剤にすることができる
。
最終剤形中の活性物質の含量は、経口投与の場合は１～３０００ｍｇ、好ましくは１０
０～１０００ｍｇであり、浣腸剤および／または坐剤は１０ｍｇ～５０００ｍｇの量の活
性物質を含有することができる。炎症性疾患の強さおよび重症度に依存して、剤形は１日
１回もしくは数回、または医師が選ぶ別の投与レジメンで投与される。
本明細書で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ
）」および「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載すると
おりの疾患もしくは障害、またはこれらの１種もしくは複数種の症状発現の抑制、緩和、
遅延、またはそれらの進行の抑制を指す。一部の実施形態では、処置は、１種または複数
種の症状が発症してから施してもよい。他の実施形態では、処置は、症状がなくても施し
てもよい。たとえば、処置は、感受性のある個体に、症状が発現する前に（たとえば、症
状の経歴に照らして、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）施しても
よい。処置は、症状が回復した後に、たとえばその再発の防止または遅延のために継続す
ることもできる。
本明細書で使用する場合、「予防」および「防止する」という用語は、未処置の対照集
団と比較しての、疾患もしくは障害、またはその１種もしくは複数種の症状発現の遅延、
またはそれらの進行の可能性の低減を指す。
本明細書に記載する発明のさらなる態様は、処置対象の個体の遺伝的および／または微
生物学的データおよび特定のニーズに基づく、特許請求した薬剤の効率的な使用である。
すべてのタイプの疾患（特に、腸内微生物叢と腸との相互作用が低下している疾患も）に
対する個体の遺伝的素因、および薬理遺伝学についての新たな洞察は、次のことを示して
いる。すなわち、根拠に基づく個別化医療（関連リスク遺伝子と、さらには薬剤および／
もしくはその代謝生成物および／もしくはその下流エフェクターと相互作用する、たとえ
ば細胞表面受容体、輸送タンパク質、代謝酵素またはシグナル伝達タンパク質をコードす
る遺伝子との、遺伝学的分析を含む）は、本明細書に記載する薬剤の、使用の種類、投与
方式、使用時間、用量および／または投与レジメンに関して、情報および改善を提供する
ことができる、ということである。この個別化処置により利益を受けることができる個体
には、血清トリプトファンが減少した個体、Ｂ0ＡＴ１（たとえば腸上皮細胞の）および
Ｂ0ＡＴ１多型の発現が変化した個体が含まれる。これは、特に糞便試料が微生物叢内の
変化を示している場合に、腸内微生物叢の分析に同様に適用される。したがって、本発明
は、本発明による薬剤に特に感受性のある個体を識別するため、および／または本発明に
よる薬剤の使用を個体の事情に適合させるために好適な、遺伝学的および／または微生物
学的試験方法の使用も含む。本発明は、個体の遺伝学的および微生物学的特性に依存する
、種々の投与方式での種々の物質（ニコチン酸および／もしくはニコチンアミドならびに
／またはトリプトファン）の使用も特に含む。これらの目的のために、実験室試験および
／または好適な試験キット、さらには医師、ユーザーおよび／または患者が利用すること
になる測定方法、器具および／またはキットを使用して、たとえば糞便試料を採取したり
、血液、尿または他の体液中の適切なパラメーターを分析したりすることが可能である。
（ＥＸＥＭＰＬＩＣＡＴＩＯＮ）
本発明の教示を有利に発展させ、さらに発展させる種々の可能性がある。このため、代
表して本発明を説明する以下の実施例について記載する。
優先権出願を提出した時点では新規なおよび未発表であった知見が本発明の教示を裏付
けており、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏらの論文（Ｎａｔｕｒｅ ２０１２、４８７：４７７）と
して発表されたため、説明のためにここに簡単に記載することにする。中性アミノ酸のト
ランスポーター、Ｂ0ＡＴ１（トリプトファンを輸送する）の腸上皮細胞の表面での発現
は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔ
ｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ２）の存在に結びついていることが知られている（Ｋｏｗａｌｃｚ
ｕｋら、２００８、ＦＡＳＥＢ Ｊ．２２：２８８０；Ｃａｍａｒｇｏら、２００９、Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３６：８７２）。ＡＣＥ２に欠陥があると、アミノ
酸欠乏性疾患（いわゆるハートナップ病）を生じ、その疾患パターンはペラグラと類似し
ており、トリプトファンおよびニコチンアミドの補充の増加によって処置することができ
る。今では、物質、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を与えると、ＡＣＥ２が機能
しないマウス（遺伝子型：Ａｃｅ２－／ｙ）は、正常遺伝子型のマウス（Ａｃｅ２＋／ｙ
）より大幅に重度の、人工的に誘発した腸炎症に罹患したことが、マウスモデルによって
示されている。きわめて興味深いことに、この効果を、ニコチンアミド（ＮＡＭ）の予防
的および永続的な投与によって、またはトリプトファンジペプチドの給餌（Ｂ0ＡＴ１以
外のトランスポーターによって取り込まれるが、本明細書では利用不可）によって、遺伝
的に正常なマウスの値まで低減することが可能であった。添付のデータは図１に要約され
ており、内容に関して、マウスモデルの観点から、ヒトおよび動物に使用するための本発
明の発見および特許請求の範囲を裏付けている。
ニコチンアミドを与えたときの腸内微生物叢内の変化を分析するため、ゲノムＤＮＡを
従来技術に従って糞便試料から単離して定量し、細菌の１６－Ｓ－ｒＲＮＡ遺伝子の可変
領域を増幅し、同定のために好適なマーキングをアンプリコンに付与する。アンプリコン
のハイスループットパイロシークエンスの後、得られたすべての配列に品質管理を施し、
細菌のＤＮＡ配列の精選されたデータベースとの多段階の配列比較によって分析する。処
置した個体と未処置の個体との糞便試料中の腸内微生物叢の、得られた代表的な断面の差
異を、観察および測定した各個体の疾患の症状ならびに関連する遺伝因子と関係づけ、評
価する。
図２は、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）の動向、すなわち、クローン病に罹患し、
従来どおりに製剤化した高用量のニコチンアミドで４週間（１日２×６００ｍｇ）処置し
た患者３名の、種々の疾患パラメーターから確認された基準によって計算した疾患活動性
を示す。ＣＤＡＩ値＜１５０が寛解に相当する。クローン病に罹患している患者３名の全
員が、ニコチンアミドの投与に明らかな反応を示し、そのうち２名が治療期間内に寛解に
至った。
マウスの大腸炎モデルについてＨａｓｈｉｍｏｔｏら、２０１２（Ｎａｔｕｒｅ ４８
７：４７７）が記載した、根底にあるニコチンアミドの機序および有益な効果（実施例１
を参照）は、この実施例において見られるように、ヒトクローン病患者のニコチンアミド
補充に反応しての臨床的な改善と一致している。
驚くべきことに、クローン病および潰瘍性大腸炎に罹患している患者の腸粘膜内のＡＣ
Ｅ２発現は、健常な個体の値との有意差はなかった（データは示さず）が、粘膜の炎症性
部位でのＢ0ＡＴ１の発現は、きわめて大幅にかつ統計的に有意に（Ｐ値＜０．０５）低
減していたことがわかった（表１を参照）。さらに、異なる発生源の腸炎症に罹患してい
る患者の対照試料（いわゆる疾患特異性対照）は、入院させた正常人（ＨＮ）と有意な偏
差を示さなかった。これは、一般の非特異的な欠乏性疾患またはアミノ酸欠乏症に対して
は裏付けとならないが、本発明において新規に観察された、ＩＢＤの処置におけるニコチ
ン酸、ニコチンアミドおよび／またはトリプトファン（ならびに関連化合物）の特異的な
効果については裏付けとなる。
Figure 2022017332000002
この実施例で観察したＩＢＤ患者において観察されたトリプトファントランスポーター
の欠乏は、トリプトファントランスポーターの欠乏が原因で大腸炎が増悪したマウスにお
ける状況に相当する（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、２０１２、Ｎａｔｕｒｅ ４８７：４７７
；実施例１を参照）。
腸上皮を標的としてニコチンアミドを送達するための制御放出製剤の、利点の特性を明
らかにするために、概念実証試験を、マウスのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）大
腸炎モデルで実施した。ＤＳＳ大腸炎は、ヒト炎症性腸疾患の薬物候補の有効性を評価す
るための標準大腸炎モデルである。ＤＳＳ大腸炎において通常有効な処置対照として、５
－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ：５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を使
用した。５－ＡＳＡは、生理的ｐＨでほぼ不溶性であり、したがって、０．５％メチルセ
ルロース中懸濁剤として投与した。
胃腸管には、長さ、通過時間およびｐＨ環境について種特異的な差異があるため、制御
放出製剤を、処置しようとする生体に適合させた。マウスの胃腸管のパラメーター（Ｋｏ
ｏｐｍａｎら、１９７８、Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．１２：２２３；ＭｃＣｏｎｎｅｌｌら、２
００８、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：６３）に基づき、マウスに特異的
な製剤を、マウスでの概念実証試験用に製造した。
制御放出ミニ錠剤を、９９％ＮＡＭと、滑沢剤として１％ステアリン酸マグネシウム（
両者ともＣａｅｌｏ製、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）とを混合した粉末で製造した。
ブレンドしてから、粉体流（安息角；＜３５°）および粒度分布（レーザー回折；主な粒
子画分：１００～２００μｍ）について粉末の特性を決定して、良好な粉体流を確実に得
た。次いで、ミニ錠剤を回転式プレス機で製造し、フィルムを通してＮＡＭを拡散させる
ことによってＮＡＭの放出を制御するために、水不溶性のポリマーＫｏｌｌｉｄｏｎ Ｓ
Ｒ ３０Ｄ（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のフィルムでコー
ティングした。コーティング製剤は次のとおりとした。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ ２０
Ｄ（４９．９％）、モノステアリン酸グリセリン６０（０．７４３％）、プロピレングリ
コール（０．７４３％）、赤色酸化鉄（０．４％）、ポリソルベート８０（０．３１４％
）、および水を１００％まで。
モノステアリン酸グリセリン６０（Ｃａｅｌｏ）を半量の水と一緒に８０℃まで加熱し
、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ（ＩＫＡ、Ｓｔａｕｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で乳化した。次
に、赤色酸化鉄（Ｃａｅｌｏ）を添加し、さらに５分間分散させた（第１の容器）。ポリ
ソルベート８０（Ｃａｅｌｏ）、プロピレングリコール（Ｃａｅｌｏ）およびポリマー分
散液を組み合わせて第２の容器に入れ、マグネチックスターラーで攪拌した。第１の容器
の冷ました（＜３０℃）エマルションを、第２の容器のポリマー分散液と組み合わせ、残
りの水を添加した。分散液を１時間攪拌してから濾過した（＜５００μｍ）。ミニ錠剤を
、バッチサイズ５０ｇで流動床装置（Ｍｙｃｒｏｌａｂ、Ｈｕｔｔｌｉｎ、Ｓｃｈｏｐｆ
ｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に入れ、液体の送り速度約１ｍｌ／ｍｉｎおよび噴霧圧０．
７ｂａｒにてコーティングした。噴霧する前に、錠剤を体積流量８ｍ3で４５℃にて予熱
した。噴霧中に、体積流量を４５℃で１６ｍ3まで増加した。生成物の温度は約３８℃と
観察された。噴霧後、錠剤を１６ｍ3でさらに１０分間４５℃で流動させ、硬化させた。
最終工程段階で、加熱のスイッチを切り、錠剤床を＜３０℃まで冷却して固着を回避した
。錠剤を６．２±０．０４ｍｇ／ｃｍ2でコーティングした。薬物放出を、パドル装置（
ＤＴ６、Ｅｒｗｅｋａ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）内でＰｈ．Ｅｕｒ．
に従って５０ｒｐｍで測定した。リン酸緩衝液（ｐＨ４）を溶出溶媒として使用した。そ
の理由は、ほぼこのｐＨの弱酸性の胃腸液がマウスにおいて想定されるからである（Ｍｃ
Ｃｏｎｎｅｌｌら、２００８、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：６３～７０
）。薬物の濃度をＵＶ吸収によって２６２ｎｍで測定した。非コーティング錠剤は、錠剤
のサイズが極小で、ニコチンアミドの水溶解性が高いため、瞬時の薬物放出を示した。Ｋ
ｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲコーティングを使用して、薬物放出がマウスの小腸内の標的部位に
及ぶように最適化した（少なくとも１５分の時間のずれ、３時間にわたる持続的な薬物放
出）。ミニ錠剤をトリプトファン／ナイアシン不含の食餌粉末と均質に混合した。長さ約
２ｃｍで直径１ｃｍのペレットを最小限の量の滅菌水で形成し、単回使用のアリコートに
して－２０℃で凍結して貯蔵し、毎日新たに解凍してマウスに給餌した。
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（特定病原体未感染；Ｔａｃｏｎｉｃ Ｅｕｒｏｐｅ、Ｒｙ
、Ｄｅｎｍａｒｋ）を６～７週齢で試験設備に入れ、２週間順化させた。順化段階中の食
餌はＡｌｔｒｏｍｉｎ製（Ｌａｇｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＡｌｔｒｏｍｉｎ １３２４と
した。２週間の順化の後、食餌を、トリプトファンもニコチン酸もニコチンアミドも不含
の、Ｓｓｎｉｆｆ製（Ｓｏｅｓｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の特別仕様の食餌（Ｔｒｐ／Ｎｉａ
／ＮＡＭ不含の食餌）に変更した。食餌を変更した日に、以下に明細に記載するとおりの
処置レジメンを開始した。Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌と処置との両方を、マウス
を処分するまで施した。Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌開始の１２日後、マウスに１
．５％ＤＳＳ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）の飲
料水溶液で４日間負荷し、その後処分した。
処置レジメンを、それぞれマウス１０匹ずつの４グループで実施し、以下のように処置
した。
グループ１：０．２５ｍＬのビヒクル（滅菌水）の毎日強制経口投与。
グループ２：０．２５ｍＬのニコチンアミド（Ｃａｔ．Ｎｏ．４４８８；Ｃａｅｌｏ）
の滅菌水溶液（６ｍｇ／ｍＬ、最終用量：約６０ｍｇ／ｋｇ体重）の毎日強制経口投与。
グループ３：食餌中に均質に分散した制御放出ＮＡＭミニ錠剤（最終用量：マウス１匹
につき１日２．５ｇの飼料摂取を基準にして、約６０ｍｇ／ｋｇ体重）。
グループ４：０．５％メチルセルロース（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ７１４０、Ｓｉｇｍａ－Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）中に濃度１５ｍｇ／ｍＬで懸濁した０．２５ｍＬの５－アミノサリチル酸
（５－ＡＳＡ；Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ３５３７、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｒｏｎｄｂ
ｙ、Ｄｅｎｍａｒｋ）の毎日強制経口投与（最終用量：約１５０ｍｇ／ｋｇ体重）。
投与溶液は、毎日投与直前に同じストック溶液から新たに調製した。
食餌の変更の直前、ＤＳＳ大腸炎の誘発の前、および処分の前に、微生物叢分析のため
、２つの糞塊に相当する新鮮な糞便試料を各動物から採取した。糞便試料を直ちに液体窒
素で瞬間凍結し、－８０℃で貯蔵した。瞬間凍結を実施して、周囲条件で多様な増殖特性
をもつ種々の細菌間の比率を保持した。
動物を処分した直後、結腸を０．９％生理食塩水で洗浄し、「スイスロール」試料を調
製した（ＭｏｏｌｅｎｂｅｅｋおよびＲｕｉｔｅｎｂｅｒｇ、１９８１：Ｌａｂ．Ａｎｉ
ｍ．１５：５７）。要するに、標準手順に従って、洗浄した結腸を長軸方向に切り開き、
絨毛を外側に向けて巻き上げ、得られたロールをホルムアルデヒド中に固定し、パラフィ
ンに包埋した。「スイスロール」の調製により、同じ切片スライドで、完全な結腸粘膜の
長軸方向の定量的、組織学的評価が可能となる。標準手順に従って、切片をヘマトキシリ
ン－エオシンで染色した。独立の盲検化された研究者２名が試料を評価し、３つのパラメ
ーターに基づく以下のシステムに従ってスコアをつけた。
炎症の重症度：０、粘膜固有層内に炎症性細胞がきわめて少ない；１、粘膜固有層内に
顆粒球の数が多い、粘膜下浮腫；２、粘膜下層中に伸展する炎症性細胞の集密；３、炎症
性浸潤の経壁伸展。
陰窩損傷：０、陰窩が無傷；１、底部の３分の１の欠損；２、底部の３分の２の欠損；
３、陰窩全体の欠損；４、びらんを伴う上皮表面の変化；５、融合性びらん。
潰瘍化：０、潰瘍なし；１、潰瘍化の病巣が１つまたは２つ；２、潰瘍化の病巣が３つ
または４つ；３、融合性または伸展性潰瘍化。
組織学的スコアの最大値は３＋５＋３＝１１とした。
完全な結腸粘膜の盲検化した組織学的評価を、特許請求したＮＡＭ製剤の治療効果のハー
ドエンドポイントとして選んだ。
４グループの組織学的スコアを図３に、平均および標準偏差として示している。最適に
保存し調製した結腸試料および切片のみを使用した（以下の記載の括弧内に表した動物の
数）。スコアは以下のとおりであった。
グループ１（水対照）：６．２５±１．３９（ｎ＝８）、
グループ２（ＮＡＭ水溶液）：５．１４±１．０７（ｎ＝７）、
グループ３（ＮＡＭ制御放出錠剤）：３．３８±０．９２（ｎ＝８）、
グループ４（５－ＡＳＡ）：６．５０±１．６０（ｎ＝８）。
ＮＡＭの飲料水溶液は、組織学的炎症スコアにおいて、水対照と比較して低減の傾向を
導いたのみであった（ｐ＝０．１）が、高い有意差が、ＮＡＭ制御放出錠剤と水対照グル
ープとの間に（ｐ＜０．００１）見られ、さらに、重要なことであるが、ＮＡＭの水溶液
とＮＡＭ制御放出との間にも（ｐ＜０．０１）見られた。興味深いことに、処置対照の５
－ＡＳＡ（通常のＤＳＳ大腸炎を緩和し、ヒトにおける炎症性腸疾患の治療に広く使用さ
れている）は、トリプトファンもナイアシンも不在ではＤＳＳ大腸炎を緩和することが不
可能であった（図３）。これらの発見は、ＮＡＭに対する、腸内微生物叢および大腸炎に
対する有益な効果は、強制経口投与による全身性送達では最適に利用されないが、むしろ
腸内での制御放出製剤では最適に利用され、ＮＡＭの主要な効果は腸内の局所的環境に対
するものである、という本発明の概念を裏付けるものである。
腸上皮を標的としてニコチンアミドを送達するための制御放出製剤の、さらなる特性を
明らかにするために、第２の概念実証試験を、マウスのデキストラン硫酸ナトリウム（Ｄ
ＳＳ）大腸炎モデルで実施した。この第２の、より大規模な概念実証試験において、ＮＡ
Ｍの制御放出顆粒製剤を３種の異なる用量で試験した。ＤＳＳ大腸炎に通常有効な処置対
照として、５－アミノサリチル酸を含有する制御放出顆粒剤を使用した（５－ＡＳＡ顆粒
剤；ＰＥＮＴＡＳＡ、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｉｎｔ－
Ｐｒｅｘ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
ＮＡＭの制御放出製剤は、２５％ニコチンアミド、７０％第二リン酸カルシウムおよび
５％ポビドンＫ３０の粒状体である。平均粒径は２３４μｍとした。次に粒状体をエチル
セルロース７でフィルムコーティングして、３０％重量増加し、平均粒径を６４０μｍに
した。ふるい分けをして径が３５５μｍ未満の粒子を除去した。対照顆粒剤ではＮＡＭを
同量の第二リン酸カルシウムに置換した。
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（特定病原体未感染；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｉｎｔ－Ｇｅｒｍａｉｎ－ｓｕｒ－ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆ
ｒａｎｃｅ）を＞１２週齢で試験設備に入れ、その微生物叢を強化し、安定させるために
、１．５か月間順化させた。順化段階中の食餌は、ＳＡＦＥ製（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ａｕｇｙ、Ｆｒａｎｃｅ）
の食餌Ａ４とした。順化の後、食餌を、トリプトファンもニコチン酸もニコチンアミドも
不含の、Ｓｓｎｉｆｆ製（Ｓｏｅｓｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の特別仕様の食餌（Ｔｒｐ／Ｎ
ｉａ／ＮＡＭ不含の食餌）に変更した。Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌を粉末として
得て、これを使用して、顆粒剤なし、ＮＡＭも５－ＡＳＡも不含の対照顆粒剤、ＮＡＭ顆
粒剤、または５－ＡＳＡ顆粒剤のいずれかを伴う飼料ペレットを調製した。顆粒剤を食餌
中に均質に分散した。長さ約２ｃｍで直径１ｃｍの飼料ペレットを最小限の量の滅菌水で
形成し、単回使用のアリコートにして－２０℃で凍結して貯蔵し、毎日新たに解凍してマ
ウスに給餌した。飼料ペレットの顆粒剤含量は、体重３０ｇおよび１日３ｇの飼料摂取を
基準に計算して、次のように定義した。
５－ＡＳＡ顆粒剤（５－ＡＳＡの標的用量：１５０ｍｇ／ｋｇ体重、５－ＡＳＡ含量：
５２％）：飼料３ｇ中５－ＡＳＡ４．５ｍｇが必要、飼料３ｇ中顆粒剤８．６５ｍｇが必
要、飼料１ｋｇにつき顆粒剤２．８８ｇを添加。他の顆粒剤の固定用量を同様に計算した
。
ＮＡＭ顆粒剤（ＮＡＭの標的用量：３０、６０または１２０ｍｇ／ｋｇ体重、ＮＡＭ含
量：１９．１％）：３０ｍｇ／ｋｇＮＡＭには、飼料１ｋｇにつき顆粒剤１．５７ｇ、６
０ｍｇ／ｋｇＮＡＭには、飼料１ｋｇにつき顆粒剤３．１４ｇ、１２０ｍｇ／ｋｇＮＡＭ
には、飼料１ｋｇにつき顆粒剤６．２８ｇ。
対照顆粒剤を、１２０ｍｇ／ｋｇ用量グループのＮＡＭ顆粒剤と同じ比にて、すなわち
飼料１ｋｇにつき顆粒剤６．２８ｇを飼料に添加した。
食餌を、顆粒剤含有または不含でＴｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌に変更した日に、
強制経口投与処置レジメンを、下記で特定したグループ１および２について開始した。顆
粒剤含有または不含でＴｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌と、強制投与処置との両方を、
マウスを処分するまで施した。Ｔｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌開始の１２日後、マウ
スに１．５％ＤＳＳ（ＴＤＢ Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｃｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ
）の飲料水溶液で５日間負荷し、さらに２日間通常の飲料水を与えた後に処分した。
処置レジメンを、それぞれマウス１０匹ずつの７グループで実施し、次のように処置し
た。
グループ１：０．１ｍＬのビヒクル（滅菌水）の毎日強制経口投与。
グループ２：０．１ｍＬのＮＡＭ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｒｏｎｄｂｙ、Ｄ
ｅｎｍａｒｋ）滅菌水溶液（１８ｍｇ／ｍＬ、最終用量：約６０ｍｇ／ｋｇ体重）の毎日
強制経口投与。
グループ３：食餌中対照顆粒剤（顆粒剤含量はグループ６に相当）。
グループ４：食餌中ＮＡＭ顆粒剤（最終用量：３０ｍｇ／ｋｇ体重）。
グループ５：食餌中ＮＡＭ顆粒剤（最終用量：６０ｍｇ／ｋｇ体重）。
グループ６：食餌中ＮＡＭ顆粒剤（最終用量：１２０ｍｇ／ｋｇ体重）。
グループ７：食餌中５－ＡＳＡ顆粒剤（最終用量：１５０ｍｇ／ｋｇ体重）。
投与溶液は、毎日投与直前に同じストック溶液から新たに調製した。
食餌の変更の直前、ＤＳＳ大腸炎の誘発の前、および処分の前に、微生物叢分析のため
、２つの糞塊に相当する新鮮な糞便試料を各動物から採取した。糞便試料を直ちに液体窒
素で瞬間凍結し、－８０℃で貯蔵した。瞬間凍結を実施して、周囲条件で多様な増殖特性
をもつ種々の細菌間の比率を保持した。
ＤＳＳ負荷の開始から、マウスを、その全般的な健康状態および疾患活動性指数（ＤＡ
Ｉ）に適切なパラメーター、すなわち下痢および可視の糞便の血液について、毎日モニタ
ーした。処分後、結腸の炎症の肉眼でのスコア付けを実施した。ＤＡＩを、Ｍｅｌｇａｒ
ら、２００５（Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．２８８：Ｇ１３２８）に従って計算したが、その理論上の最大値は９であ
る。表２および図４にまとめたＤＡＩのデータは、実施例４のデータと同様に、ＮＡＭの
水溶液はこの実験の設定における改善に対して有意でない傾向しか示さなかったが、ＮＡ
Ｍの制御放出製剤（ＮＡＭ顆粒剤）は有意差が高く用量依存的なＤＡＩの低減をもたらし
たことを示す。重要なことであるが、６０ｍｇ／ｋｇＮＡＭを投与したＮＡＭ顆粒剤のグ
ループは、６０ｍｇ／ｋｇＮＡＭの水溶液を投与したグループよりＤＡＩが顕著に低かっ
た（表２）。５－ＡＳＡ顆粒剤は、治療有効性に対して有意な傾向を示さなかった。
Figure 2022017332000003
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は多形核好中性顆粒球の顆粒中に含有される酵素で
、その量は、好中球動員の定量的な組織マーカーであり、ＤＳＳ大腸炎において好中球が
媒介する急性結腸炎症を定量することを間接的に可能にする。
マウスの結腸組織のＭＰＯ含量をアッセイするため、代表結腸組織試料を、Ｈｙｃｕｌ
ｔ ＭＰＯマウスＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＫ２１０；Ｈｙｃｕｌｔ Ｂｉｏ
ｔｅｃｈ；ＣｌｉｎｉＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎａｎｔｅｒｒｅ、Ｆｒａｎｃｅ）で、製造元
の推奨に従って分析した。
ＮＡＭの水溶液は、ＭＰＯの低減に対して有意でない傾向しか示さなかったが、ＭＰＯ
レベルの有意な低減が、ＮＡＭ顆粒剤を６０および１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したマ
ウスのグループに観察された。やはりＮＡＭの有意な治療効果は、制御放出製剤として投
与されたときにのみ示されている（表３、図５）。
Figure 2022017332000004
実施例４および５に記載した両動物試験の結果が、ＮＡＭ制御放出製剤の有意な治療有
効性を示唆したため、実施例５に記載した試験のマウスの腸内微生物叢を、Ｈａｓｈｉｍ
ｏｔｏら、２０１２（Ｎａｔｕｒｅ ４８７：４７７）に記載されているものとまさに同
じ方法および装置（１６ｓｒＤＮＡ系統樹および４５４タグシークエンス）で分析した。
制御放出顆粒剤を投与した５グループ（グループ３～７）から、動物８匹を盲検的に選択
してから実施例５に記載した疾患パラメーターを分析した。これらのすべてのマウスの糞
便試料を、栄養介入前（基準点としての、正常な、腸炎非惹起性の細菌叢）と、Ｔｒｐ／
Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌開始の１２日後（ＤＳＳ負荷の直前、実施例５を参照）とで比
較した。
図６は、１２日間のＴｒｐ／Ｎｉａ／ＮＡＭ不含の食餌によって、優勢な門がＢａｃｔ
ｅｒｏｉｄｅｔｅｓ門からＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門へ劇的に転換したことを示す。これは
ＮＡＭ制御放出顆粒剤によって部分的および用量依存的に防止することができた。５－Ａ
ＳＡ制御放出顆粒剤は同じ向きの傾向を示した（図６）。さらに、細菌グループのより詳
細な類似度百分率分析（ＳＩＭＰＥＲ）によって、ＮＡＭ制御放出が、未分類のＢａｃｔ
ｅｒｏｉｄａｌｅｓ目およびＢａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ目Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌ
ａ属の増殖を誘導したことが示された（図７；棒の、線影をつけた部分）。
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ目に属する有益な共生者は、哺乳動物の消化管内の圧倒的
に代表的な属に属し、栄養素の処理のために重要である。なぜなら、これは食事性の多糖
を加水分解し、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）に変換し、それを宿主が利用することができるか
らである。ＮＡＭ制御放出顆粒剤による処置の下で増殖するＢａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ
群に見られるものに最も相同性の高いゲノムは、かかるＳＣＦＡを産生するものに属して
いた。特に関連性が高いのは、これらの有益な共生者の優勢およびその結果としての腸内
ＳＣＦＡのレベルが、ヒト炎症性腸疾患においては減少するということである（Ｆｒａｎ
ｋら、２００７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：１３７８０
）。プレバイオティクスまたはプロバイオティクスおよびこれらのＳＣＦＡ生成物による
、かかる微生物叢の増殖は、齧歯類のＤＳＳ大腸炎において治療的に有効であると示され
ている（Ｏｓｍａｎら、２００６、ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２８；６：３
１；Ｍａｓｌｏｗｓｋｉら、２００９、Ｎａｔｕｒｅ ４６１：１２８２）。さらに、Ｂ
ａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓは免疫調節性の炭水化物構造物（多糖Ａ）を分泌することがわ
かっており、これは炎症反応を抑制することができる（Ｍａｚｍａｎｉａｎら、２００８
、Ｎａｔｕｒｅ ４５３：６２０）。
要約すると、腸内でのＮＡＭの制御放出は、有益な微生物叢の用量依存的な増加をもた
らし、大腸炎を軽減する。
上記の実施例は本発明を説明する役目をするが、その範囲を限定するものではない。

Claims (21)

  1. ニコチン酸；ニコチンアミド；トリプトファン；動物体または人体の中でニコチン酸、
    ニコチンアミドまたはトリプトファンに変換される化合物；ニコチンアミドアデニンジヌ
    クレオチド（ＮＡＤ）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）；Ｎ
    ＡＤまたはＮＡＤＰの生合成における中間体；トリプトファンジペプチド；またはこれら
    の組合せから選択される活性物質を含み、回腸終末部、結腸またはその両方において局部
    的に有効であるように前記活性物質を放出する、腸内微生物叢によい影響を及ぼすための
    医薬組成物。
  2. ニコチン酸、ニコチンアミド、トリプトファンまたはこれらの組合せから選択される活
    性物質を含み、回腸終末部、結腸またはその両方において局部的に有効であるように前記
    活性物質を放出する、腸内微生物叢によい影響を及ぼすための医薬組成物。
  3. 回腸終末部および／または結腸において特定の局所に有効であるように前記活性成分を
    遅延放出する、経口投与用の、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 回腸終末部および／または結腸において特定の局所に有効であるように前記活性成分を
    遅延放出する、経口投与用に製剤化された、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 回腸終末部および／または結腸において特定の局所に有効であるように前記活性成分を
    制御放出する、経口投与用に製剤化された、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. ニコチンアミドを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 小腸の炎症性疾患および／または大腸の疾患の治療または予防のため、および／もしく
    は結腸癌の予防のため、ならびに／または腸内微生物叢内の変化および／または腸内微生
    物叢と腸との相互作用の低下から生じる他の疾患の治療または予防のために、活性物質を
    遅延放出する、経口投与用の、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 大腸の炎症性疾患または回腸嚢炎の治療のための、結腸または回腸嚢における新（直腸
    ）（ｎｅｏ（ｒｅｃｔａｌ））投与用の、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組
    成物。
  9. 結腸または回腸嚢における（新）直腸（(ｎｅｏ)ｒｅｃｔａｌ）投与用に製剤化された
    、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 大腸の炎症性疾患または回腸嚢炎の治療または予防に使用するための、請求項９に記載
    の医薬組成物。
  11. 経口適用が、最終剤形あたり１～３０００ｍｇの活性物質含量で実施されることを特徴
    とする、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 経口適用が、最終剤形あたり１００～１０００ｍｇの活性物質含量で実施されることを
    特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 経直腸適用が、直腸または回腸嚢における炎症の局所的治療のために実施されることを
    特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
  14. 経直腸適用が、最終剤形あたり１０～５０００ｍｇの活性物質含量で実施されることを
    特徴とする、請求項８、９、１０および１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. ニコチン酸および／またはニコチンアミドに加えて、アセチルサリチル酸および／また
    はプロスタグランジンＤ２拮抗薬を含有することを特徴とする、請求項１から１４のいず
    れか一項に記載の医薬組成物。
  16. （ａ）炎症性腸疾患の治療または予防に使用するため、
    （ｂ）結腸癌の治療または予防に使用するため、または
    （ｃ）腸内微生物叢内の変化および／または腸内微生物叢と腸との相互作用の低下から
    生じる他の体器官疾患の治療または予防に使用するための、
    請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 炎症性腸疾患の治療または予防に使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１７に記載の医薬組成
    物。
  19. トリプトファンジペプチドを含む、請求項１から１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 腸内微生物叢によい影響を及ぼす使用のための、請求項１または２に記載の医薬組成物
    。
  21. 腸内微生物叢によい影響を及ぼすための、請求項１または２に記載の医薬組成物の使用
    。
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