JP2000515513A

JP2000515513A - シラノール酵素阻害剤

Info

Publication number: JP2000515513A
Application number: JP10506152A
Authority: JP
Inventors: スコットマックンシーバース; アルフレッドエムムタヒ; チエンアンチェン
Original assignee: ザリサーチファウンデーションオブステイトユニヴァーシティオブニューヨーク
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2000-11-21
Also published as: ATE305055T1; AU717621B2; US20030096793A1; EP1019533B1; WO1998002578A1; US20050171059A1; US6441212B1; CA2258685A1; DE69734250T2; DE69734250D1; EP1019533A4; EP1019533A1; US6960678B2; US7087776B2; US5760019A; AU3724097A

Abstract

(57)【要約】式(I、II又はIII)の化合物(式中、XはOHであり;YはOH、H、炭素原子1〜6個又はヘテロ原子を有する低級アルキル又はFであり;Z及びZ'は独立してH、低級アルキル又はQ₃Si(Qは低級アルキル又はアリールである。)であり;ｎは３〜50であり;n'は2〜50であり;A及びBは独立してa)炭素原子1〜10個又はヘテロ原子を有するアルキル;b)炭素原子4〜10個又はヘテロ原子を有するアリール;c)炭素原子3〜10個又はヘテロ原子を有する環状基;又は式(d、ｅ又はｆ)の部分であり;R¹〜R¹¹は各々独立して水素、炭素原子1〜10個又はヘテロ原子を有するアルキル、炭素原子4〜14個又はヘテロ原子を有するアリール、炭素原子5〜20個又はヘテロ原子を有するアリールアルキル、置換カルボニル又は無置換カルボニルである。)ヘテロ原子は窒素、酸素、シリコン又はイオウである。A又はBの少なくとも１種はd)、e)又はf)である。式(I)の化合物は、プロテアーゼ酵素を阻害し、医薬剤として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】シラノール酵素阻害剤本発明は、シラノール系ペプチドアナログ、その合成及びプロテアーゼ酵素を阻害するための使用に関する。発明の背景プロテアーゼ酵素は、例えば、ポリペプチドを短い活性型に編集すること、又は活性ポリペプチドの分解によって生物活性を終結させることにより多くの生物学的過程を仲介する。他のプロテアーゼ酵素は、組織改造作用にも関係する。プロテアーゼはポリペプチドのアミド骨格を加水分解し、その加水分解中に酵素-基質複合体の一部として四面体中間体を形成する。四面体中間体のアナログは、プロテアーゼ酵素を阻害することができる。炭素以外の元素、特にリンやホウ素が遷移状態アナログを調製するために用いられた。リン:Kam，C．-M.;Nishi no，N.;Powers，J.C.，“Inhibition of Thermolysin and Carboxypeptidas e A by Phosphoramidates”，Biochemistry 18，3032-3038(1979).ホウ素:Amiri ,P.;Lindquist,R.N.;Matteson,D.S.;Sadhu,K.M.“Benzamidomethaneboronic Aci d:Synthesis and Inhibition of Chymotrypsin”，Arch．Biochem．Biophys．23 4，531-536(1984)．しかしながら、シランジオールが自己縮合しシロキサン又はシリコンを形成する強い傾向があることから遷移状態アナログにおいてシラノールを用いる試みは１件のみである。最も単純なシランジオール、ジメチルシランジオールがアンギオテンシン変換酵素として試験され、不活性であることがわかった。Galardy，R.E.;Kortylewicz，Z.P．“Inhibitors of angiotensin-conver ting enzyme containing a tetrahedral arsenic atom”，Biochem．J．226，44 7-454(1985)．更に、既知のシランジオールはほとんど全てジアルキル又はジアリール同族体である。Lickiss，P.D.，“The Synthesis and Structure of Orga nosilanols”，Adv．Inorg．Chem．42，147-262(1995)．従って、有機シラノールはプロテアーゼ阻害分野には存在しなかった。本発明の目的は、シリコン含有酵素阻害剤を提供することである。本発明の目的は、更に、生物活性分子、特にヒドロラーゼ酵素の阻害剤としてのシラノール又はシランジオール、又はそのシロキサンオリゴマーを提供することである。本発明の目的は、更に、シラノール又はシランジオール系ペプチドミミック、又はそのシロキサンオリゴマーの合成方法を提供することである。本発明の他の目的は、シリコン含有ペプチドアナログを用いてプロテアーゼを阻害する方法を提供することである。発明の要約本発明のシリコン含有化合物は、式I、式II又は式IIIで表される。 (式中、XはOHであり； YはOH、H、炭素原子1〜6個を有する低級アルキル、好ましくはメチル、又はFであり； Z及びZ'は独立してH、低級アルキル、好ましくはメチル又はエチル、又はQ₃Si(Q は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチル、又は炭素原子4〜10個を有するアリール、好ましくはフェニルである。)であり； nは好ましくは3〜50、更に好ましくは3〜10、最も好ましくは3〜5であり； n'は好ましくは2〜50、更に好ましくは2〜10、最も好ましくは2〜5であり； A及びBは独立して a)アリールで置換されていてもよい炭素原子1〜10個、好ましくは3〜10個又はヘテロ原子を有するアルキル、 b)下記の無機又は有機基で置換されていてもよい炭素原子4〜10個又はヘテロ原子を有するアリール； c)炭素原子4〜10個又はヘテロ原子を有する環状基； (d、e及びf中のCHはシリコンに結合する。)であり； R¹〜R¹¹は各々独立して水素、炭素原子1〜10個又はヘテロ原子を有するアルキル、炭素原子4〜14個又はヘテロ原子を有するアリール、炭素原子5〜20個又はヘテロ原子を有するアリールアルキル;置換カルボニル又は無置換カルボニルである。) ヘテロ原子は窒素、酸素、シリコン又はイオウである。 R³、R⁴、R⁶、R⁷、R¹⁰及びR¹¹は、独立して１種以上の天然に存在するアミノ酸、例えば、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、アルキニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンである。当該技術において既知であるこれらのアミノ酸の誘導体も用いられる。 A又はBの少なくとも１種、又はAとBは共にd)、e)、又はf)である。 “独立して”は、式I〜III中のA、B、R¹〜R¹¹、Z及びZ'のような可変部が全て同じ部分である必要がなく同じ化合物内で異なる部分であってもよいことを意味する。本化合物は、安定な構造をもつので、例えば、脱安定過剰量のヘテロ原子は存在せず、十分量の水素が存在して安定な分子を形成することが理解される。 A又はBのアルキル基は分枝鎖又は非分枝鎖であり、典型的にはメチル、エチル、n-ブチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、シクロプロピルメチルであり、アルキル基は、例えば、3-フェニル-1-プロピルのようなアリールで置換されてもよい。A又はBのアリール基は、典型的にはフェニル、フェニルメチル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチルであるが、他のアリール基、例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾイル、イミダゾイル、オキサゾイル、ピラジノイル等、及び２個以上の環をもつアリール基、例えば、ナフタレニル、キノリノイル、イソキノリノイル、ベンゾチアゾイル、ベンゾフラニル等であってもよい。アリール基は、無機基、アルキル基又は他のアリール基で置換されてもよい。A又はBの環状基は、典型的にはシクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はシクロヘプチルである。 R¹〜R¹¹のアルキル基は、分枝鎖又は非分枝鎖であり、1〜10個の炭素原子と任意のヘテロ原子、好ましくは3〜6個の炭素原子と任意のヘテロ原子を含む。これらのアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n- ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。アルキル基は、全部又は部分的にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、イソキサゾリジニル等のような環の形であってもよい。 R¹〜R¹¹のアリール基は、典型的にはフェニルであるが他のアリール基、例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾイル等、及び２環以上を有するアリール基、例えば、ナフタレニル、キノリノイル、イソキノリノイル、イソキノリノイル、ベンゾチアゾイル、ベンゾフラニル等であっても４よい。アリール基は、無機基、アルキル基又は他のアリール基で置換されてもよい。 R¹〜R¹¹のアリールアルキル基は、上記アルキル基とアリール基の組合わせである。これらの基は、更に置換されてもよい。R¹〜R¹¹のカルボニル基は、例えば、アルキル、アリール又は酸素、窒素及びイオウを含む置換ヘテロ原子で置換されてもよい。全ての場合(A、B、R、Z及びZ')においてアルキル、アリール及び環状基は１個以上の二重結合又は三重結合を含むことができる;及び/又はそれらの水素はアミノ、チオ、ハロ、二重結合した酸素(カルボニル)又は単結合した酸素(ヒドロキシ)のような無機基によって置換されてもよく、本明細書に記載されるアルキル、アルケニル又はアリールのような有機基によっても置換される。本化合物は、安定であり、固体か又は溶液の形で著しく分解せずに室温で何週間も貯蔵される。更に、シリコンと関連のある固有の毒性がない(Friedberg，K. D．& Schiller，E.，Handbook on Toxicity of Inorganic Compounds，Eds．Sei ler H.G.，& Sigel,H.;Marcel Dekker，ニューヨーク，1988,pp．595-617)。式I-IIIの化合物を調製する方法が提供される。本化合物の調製には、一般的には自己縮合を避けるシラノール又はシランジオールの保護基が必要である。保護基は、安定で容易に除去されなければならない。保護されたシランジオールの合成には、下記のような１種類以上の反応を用いるシリコン−炭素結合の形成に続いて一般的には加水分解を含む反応によってシラノール又はシランジオールを得る脱保護が必要である。本発明の化合物は、医薬活性を示し、よって医薬剤として有用である。式Iの化合物は、ポリペプチド加水分解の四面体中間体をミミックし、ポリペプチド鎖に組み込まれ、単独で又は組合わせても用いられ、プロテアーゼ酵素阻害に用いられる。従って、プロテアーゼ酵素を関連疾患の治療において阻害する方法が提供される。有利には、本発明の化合物はプロテアーゼ阻害をもたらす標的ペプチド又はそのペプチドのアナログに挿入される“カセット”を与える。本化合物が加水分解の通常の義務的な四面体中間体のアイソスターであることから、本発明の化合物を用いるプロテアーゼ阻害は標的プロテアーゼの使用に制限されない。本発明の詳細な説明本発明は、新規薬剤の設計に有用である下記構造IIによって例示される生物学的に活性なシランジールが含まれる。プロテアーゼ仲介加水分解の天然に存在する四面体中間体を構造Ｉに示す。四面体中間体の構造IIミミックは、ポリペプチド鎖に組み込まれる場合又は単独で又は組合わせて用いられる場合にもプロテアーゼ酵素、特にアスパラギン酸プロテアーゼ(例えば、HIV-Iプロテアーゼやレニン)及び亜鉛プロテアーゼ(例えば、サーモリシンやカルボキシペプチダーゼA)の極めて有効な阻害剤として用いられる。 P1及びP1'は基質の切断部位に隣接するプロテアーゼの天然基質上の基、その基のアナログとして定義され、酵素の活性部位に隣接する酵素上の“サブサイト ”(一般的には各々S1及びS1'と呼ばれる)に適合すると考えられる。各々の側の部位が指定され、逐次番号がつけられる、例えば、P2、P3、P4...及びP2'、P3' 、P4'...等。Schecter，I.;Berger，A．“On the Size of the Active Site in Proteases．I．Papain”，Biochem．Biophys．Res．Commun．1967，27，157-162 ．Schecter，I.;Berger，A．“On the Active Site of Proteases．III．Mappin g the Active Site of Papain;Specific Peptide Inhibitors of Papain”，Bio chem．Biophys．Res．Commun．1968，32，898-902．本発明のシリコン含有化合物はその構造と活性が安定である。炭素に相対するシリコンは、安定な四面体形gem-ジオール(シランジオール)のみ形成し三方形シラノンを形成しないというユニークな利点を有する。安定な炭素系gem-ジオール分子には、三方形カルボニルを脱安定化するα位に電子吸引基が必要でありかつたいてい対応するカルボニルと平衡状態にある。その要因及びカルビノールと比べたシラノールの酸性度の増大から、シラノール系酵素阻害剤が酵素活性部位に対して炭素系gem-ジオールより強く水素結合することが示される。“ gem”という用語は、炭素又はシリコン上の２つの置換基が同じであること、例えば、置換基が共にヒドロキシル基であることを意味する。本発明の好ましい化合物は次の部位を含む。該分子の残りは、所望の又は最善の特性を与えるように選ばれる。その特性としては、酵素適合性、酵素特異性、溶解度、代謝安定性、結晶化度等が含まれる。式Ｉで表される化合物の制限されない例としては下記の分子が含まれる。 A及びBがa)及びe)で表される式Ｉの化合物は、化合物11、12、16、17及び20である。A及びBがb)及びe)で表される式Ｉの化合物は、化合物19である。A及びBが c)及びe)で表される式Ｉの化合物は、化合物７である。 A及びBがd)及びe)で表される式Ｉの化合物は、化合物1、2、3、4、5、6及び7 である。A及びBが共にd)で表される式Ｉの化合物は、化合物９である。A及びBが共にe)で表される式Ｉの化合物は、10、13、14、15、17、18である。A及びBがe) 及びf)で表される式Ｉの化合物は、８及び16である。化合物11、12及び19はe)を含む。式IIの化合物は61である。式IIIの化合物は60である。合成において重要な考慮すべき事柄は、シリコン-炭素結合、オリゴマー化を避ける保護、保護基の除去及びシリコン含有化合物のシラノール、シランジオール又はシロキサン最終生成物への加水分解であった。シランジオールのようなシリコン含有化合物はシロキサン又はシリコンを縮合及び形成する傾向があるので、合成中自己縮合を阻害する合成スキームを工夫することが必要であった。これは、合成中ジオール部位を保護することにより達成された。保護基の選択は、保護基がペプチド化学と適合する条件下で除去することが可能でなければならない。好ましい保護基は、炭素-シリコン結合に近い方に不飽和があるもの、例えば、電子供与基又は吸引基をもつことができるフェニルである。保護基としては、置換又は非置換フェニル、ビニル(CH=CH₂)及びアルキル(CH₂CH=CH₂)が挙げられる。シリコン含有化合物をシラノール又はシランジオール最終生成物に加水分解するためにトリフル酸(トリフルオロメタンスルホン酸)が用いられることが求められた。硫酸、フッ化水素酸、塩酸及び酢酸のような他の酸が任意により三フッ化ホウ素と共に用いられ、ハロゲン(塩素Cl₂、臭素Br₂、塩化ヨウ素ICl)のようなH⁺ 以外の求電子試薬、又はアセチルクロリドのような酸塩化物、又は塩化水銀のような求電子試薬も用いられる。本発明の化合物への合成前駆体は、共に一般的には安定でありかつヒドロキシル基(シラノール)に変換されるシリコンに結合した基を含有する。これらの基は、置換又は無置換アリール、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ベンジル、又はヘテロ原子置換アルキル、アルコキシ又はアミノ基とすることができる。更に詳しくは、合成前駆体におけるアリールは、炭素原子4〜10個を含み、置換されてもよい。アルキルは、炭素原子3〜10個を含み、置換されてもよい。ベンジルは置換されてもよい。アルキルは炭素原子2〜4個含む。アルコキシは炭素原子1〜4個含む。置換は有機基又は無機基によることができる。無機置換基としては、二重結合酸素、即ち、カルボニル、又は単結合酸素、即ち、ヒドロキシ又はアルコシキが含まれる。無機置換基としては、更に、アミノ、チオ、ハロ等が含まれる。有機置換基としては、アルキルやアリールが含まれる。アミンは、一級、二級又は三級アミンである。シリコン-炭素結合の合成は、様々な種類の反応によって達成される。 i)限定されない例として、これらの反応タイプはクロロシラン又はアルコキシシランに対してグリニヤール試薬のような炭素求核試薬の求核攻撃が含まれる。I. Fleming“Organic Silicon Chemistry”，Comprehensive Organic Chemistry，D ．Barton，W．D．Ollis，Eds．(ペルガモン，ニューヨーク，1979)，vol．3，pp ．541-686．例えば、求核炭素は脱離基に結合したシリコンと反応することができる。 R¹² ₃Si−X¹+R¹³M→R¹² ₃Si−R¹³ X¹は好ましくはH、ハロケン、スルホネート又はアルコキシである； M=金属(例えば、Li、Mg、Cu); R¹²は好ましくはアルキル、アリール又はアルコキシである。反応は、不活性溶媒中(例えば、エーテル、ヘキサン、トルエン)不活性雰囲気下(例えば、窒素、アルゴン)-100〜+150℃の温度で行われる。好ましくは、試薬は1:1比で用いられるが1:10〜10:1の範囲であってもよい。 1、2及び19のような化合物は、この方法を用いて製造される。 ii)また、ヨードアルカンに対するアルキルジフェニルシリルキュプレートによる求核攻撃のような求核試薬と求電子試薬の反対の配置も用いられる。シリコンは求核基であり、炭素は求電子基である。例えば、 R¹² ₃Si−M+R¹³X¹→R¹² ₃Si−R¹³ 条件と定義はi)の通りである。 11及び12のような化合物はこの方法で製造される。 iii)更に、所望のオルガノシランを調製する方法はヒドロシリル化反応であり、水素-シリコン結合は炭素-炭素二重結合をはさんで付加され、たいてい白金又はロジウムのような金属が触媒する。I．Ojima，“Hydrosilylation”，The Chemi stry of Organic Silicon Compounds;S．Patai & Z．Rappoport，Eds.;Wiley:ニューヨーク，1989;Vol．2;pp 1479-1525．ヒドロシリル化は、炭素-炭素二重結合をはさんでシリコンと水素を付加する。例えば、ヒドロシリル化反応は、不活性溶媒中(例えば、THF、イソプロパノール、ヘキサン)-100〜+150℃の温度で行われる。好ましくは、試薬は1:1比で用いられるが 1:10〜10:1の範囲であってもよい。触媒はラジカル開始剤又は金属とすることができる。ラジカル開始剤の場合には、0.01〜10当量が用いられる。触媒の例は酸素の存在下の過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル及びオルガノボランである。金属触媒の場合には、0.0001〜10当量が用いられる。種々の金属、通常は白金又はロジウム又はコバルトが用いられる。このようにして11及び12のような化合物が製造される。 iv)アミン(第一又は第二アミン)のアルケニルシランへの求核付加が通常は塩基触媒と共に用いられる。例えば、 R¹⁴〜R¹⁹は独立して選ばれる基、好ましくはH又は置換されていてもよいアルキル又はアリールである。塩基は、好ましくはグリニヤール試薬又はn-ブチルリチウムのような有機金属試薬であり、触媒量(0.5〜0.01当量)で用いられる。好ましくは１当量のアミンが用いられるが過剰量で用いてもよい。不活性溶媒が用いられる(エーテル、ヘキサン)。このようにして16のような化合物が製造される。 v)アミン求核試薬によるハロゲンの求核試薬が用いられる。例えば、 X¹は好ましくはハロゲン又はスルホネートである。Mは好ましくはH又は金属( 例えば、Li、Na、K、Mg)である。NR¹⁸R¹⁹部分は、好ましくはN₃（アジド）又はフタルイミド又はスクシンイミドであり、R¹⁸及びR¹⁹は、H、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアリールであってもよい。好ましくは、不活性極性溶媒が用いられる(例えば、アルコール、エーテル、DMSO、DMF、THF)。温度は、通常は-50〜+150℃である。少なくとも１当量のNR¹⁸R¹⁹が用いられるが、過剰量も用いられる。アジドがNR¹⁸R¹⁹として用いられる場合、得られたアジド生成物は水素添加(例えば、水素ガス、白金触媒)、チオールによる処理、又は水素化アルミニウムリチウムによる処理を含むがこれらに限定されない標準条件下でアミンに還元される。このようにして１及び２のような化合物が製造される。 vi)エナミン誘導体のヒドロシリル化が用いられる。例えば、 R²⁰及びR²¹は、好ましくはH，置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアリールである。W¹は好ましくは置換カルボニル誘導体であり、N-W¹ はアミド、カルバメート又は尿素を構成する。触媒は、四二酢酸ロジウムのようなロジウム誘導体が好ましい。好ましくは、シランとエノミン誘導体は1:1の比で用いられる。好ましくは0.5〜0.0001当量の触媒が用いられる。反応温度は、- 50〜+150℃である。この化学の参考文献:Murai，T.;Oda，T.;Kimura，F.;Onishi ，H.;Kanda，T.;Kato，S．“Rhodium(II)acetate Catalysed Hydrosilylation of Enamides and N-Vinylureas leading to 1-(Trialkylsilyl)alkylamin e Derivatives”，J．Chem．Soc.，Chem．Commun 2143-2144(1994)．このようにして３及び８のような化合物が製造される。 vii)α-メタロアミン誘導体のシリル化が用いられる。例えば、 W²基は独立して選ばれ、好ましくは金属化配向基(MDG)又は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアリールである。R²²とW²の１つが環を形成してもよく、W²の２つが環を形成してもよい。MDGは、好ましくは置換カルボニル、又は置換イミン又はスルホニル又はホスホリルである。P．Beak，W．J ．Zajdel，D．B．Reitz，“Metalation and Electrophilic Substitution of Am ine Derivatives Adjacent to Nitrogen:α-Metallo Amine Synthetic E quivalents”，Chem．Rev．84，471-523(1984)．Mは金属、好ましくはLi、Na、M g又はSnである。反応温度は、好ましくは-100〜+50℃である。このようにして10、13及び18のような化合物が製造される。 viii)α−金属N-シリル化合物の転位が用いられる。例えば、 W²基は、好ましくは金属配向基(MDG、上記(vii)で定義した通り)又は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアリールである。Mは金属、好ましくはLi、Na、Mg又はSnである。反応温度は好ましくは100〜+50℃である。このようにして16及び17のような化合物が製造される。シラノール又はシランジオールの脱保護は、一般的には加水分解が必要である。フェニルトリアルキル又はジフェニルジアルキルシランの場合には、これはシリコンを分解する酸による処理に続いて水を加えてシラノール又はシランジオールを生成することにより達成される。Eaborn，E．“Cleavages of Aryl-Silicon and Related Bonds by Electrophiles”，J．Organomet．Chem．100，43-57(19 75)． i)〜viii)の合成においては、R¹²-R²³は最終生成物のA、B及び/又はR¹-R¹¹を得るように選ばれる。R¹²においては、更に反応順序により最終生成物のX及び/ 又はYが得られる。W¹とW²は通常は除去される。i)-vii)中の前駆化合物は全て当該技術において既知の方法によって製造され、試薬は市販もされている。合成スキームの例は次の通りである。スキームＩジフルオロジフェニルシラン24は1-ブロモマグネシウム-3-ブテンと2-リチオ- 1,3-ジチアンで順次アルキル化されて25を得る。ジチアン25をn-ブチルリチウムで脱保護し、得られたアニオンをアルキル化することにより26が得られる。ジチアン26を塩化水銀(II)で加水分解することによりシラケトンが得られ、それが水素化アルミニウムリチウムで還元される。得られたアルコールは、塩化メタンスルホニルで誘導化されてメチルスルホネート27を得る。次に、このスルホネートがアジ化ナトリウムで置換されてα-アジドシランが得られ、これが水素化アルミニウムリチウムでα-アジドシランに還元される。そのアミンが塩化ベンゾイルで縮合されてアミド28が得られる。28のアルケンのカルボン酸への酸化的開裂は過マンガン酸カリウムで行われる。その酸は、脱水剤としてジフェニルホスホリルアジドを用いてベンジルアミンで縮合される。得られたジアミン29は、トリフルオロ酢酸中トリフルオロメタンスルホン酸で0℃において１時間処理される。水を加え水相をジクロロメタンで抽出することによりシランジオール１が得られる。本発明の化合物は、メタロプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ及びセリンプロテアーゼを含むプロテアーゼ酵素を阻害する。４種類のプロテアーゼが既知であり、活性部位の触媒機能性によって分類される：アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼ。４種類は全て酵素阻害のための重要な治療上の標的である。治療上の標的の限定されない例を下記表に示す。表１プロテアーゼの種類例病状アスパラギン酸レニン高血圧プロテアーゼ HIV-1プロテアーゼエイズメタロアンギオテンシン変換酵素高血圧プロテアーゼコラゲナーゼ関節炎エンケフアリナーゼ無痛覚ストロムリシン関節炎エンドテリン変換酵素腎不全中性エンドペプチダーゼ高血圧セリンプラスミン,プラスミノーグン活性化因子細胞侵入プロテアーゼエラスターゼ,カテプシンG 気腫,嚢胞性線維症,関節炎肥満細胞プロテアーゼ高血圧プロリルエンドペプチダーゼ不妊症,アナフィラキシートロンビン血栓症 Xa因子血栓症システインピコルナウイルスプロテアーゼウイルス疾患プロテアーゼカテプシン筋ジストロフィー限定されない例として、上記化合物1、2及び13は高血圧症の治療にアンギオテンシン変換酵素を阻害するために用いられる。化合物3、8、11、12、21及び22は、高血圧症の治療にレニンを阻害するために用いられる。化合物4、7、9、10、1 4、15、18及び20は、エイズの治療にHIVプロテアーゼを阻害するために用いられる。化合物16及び19は、気腫や嚢胞性線維症の治療にエラスターゼを阻害するために用いられる。化合物17は、血栓症の治療にトロンビンを阻害するために用いられる。化合物５は、関節炎の治療にストロムリシンを阻害するために用いられる。化合物６は、関節炎の治療にコラゲナーゼを阻害するために用いられる。４種類のプロテアーゼの作用の天然に存在するポリペプチド切断機構が研究されている。アスパラギン酸プロテアーゼやメタロプロテアーゼは、水をアミド結合に付加することを触媒し、アスパラギン酸プロテアーゼ中の１対のアスパラギン酸残基に水素結合するか又はメタロプロテアーゼ中の金属(通常は亜鉛)に配位することにより加水分解の四面体中間体を安定化する。アスパラギン酸プロテアーゼにおいては、触媒機構は１つだけプロトン化される２つのアスパルチルカルボキシ基の一致した行動が必要である。De Voss，J.J .ら，J．Med．Chem．37，665-673(1994)．プロトン化したアスパルチル水素は、基質のアミドカルボニルに結合し、プロトン化していないアスパルチルは水分子に結合する。基質のアスパルチル基からカルボニル基への水素の移動により水分子の付加と相まってgem-ジオール遷移状態中間体が得られる。水の２つの水素の１つは保持され、アスパルチル基によって共有される。次に、別の２つのプロトン化アスパルチル基の援助により四面体gem-ジオール中間体が切断される。レニンやHIV-1のようなアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤としては、ヒドロキシエチレン、ジヒドロキシエチレン、α-ジカルボニル、ヒドロキシエチルアミン、ホスフィネート、還元アミド及びスタチン類似基が含まれている。Vacca，J.P .，“Design of Tight-Binding Human Immunodeficiency Virus Type 1 Proteas e Inhibitors”，Methods Enzymol．241，311-334(1994)．しかし、アスパラギン酸プロテアーゼに対してシラノールを使用することは示されていない。本発明のシラノール含有化合物は、アスパラギン酸プロテアーゼが作用する水和したアミド結合のアイソスターであるが酵素条件下では切断できないことが有利である。シラノールは、構造上四面体であり、酵素活性部位に存在するアスパラギン酸残基へ水素結合を形成することによりアスパラギン酸プロテアーゼ酵素に結合すると思われる。従って、これらのアイソスターは、基質アミド結合の加水分解を触媒する酵素の加水分解できない安定な遷移状態ミミック(アナログ)として機能する。メタロプロテアーゼにおいては、金属が配位し、水による求核攻撃のためにポリペプチドアミドカルボニルを活性化する。カルボキシペプチダーゼAとサーモリシンは、２つの十分に研究されたメタロプロテアーゼである。Matthews，B.W. ，Acc．Chem，Res．21，333(1988);Christianson，D.W．& Lipscomb，W.N.，Acc ．Chem．Res．22，62(1989)．これらは、共に臨床上重要なアンギオテンシン変換酵素(ACE)(Rich，D.H.，“Peptidase Inhibitors”，Comprehensive Medicina l Chemistry，C．Hanschら，Ed.，ペルガモン，ニューヨーク，1990，pp．391-4 41)やエンケファンリナーゼ酵素と同様に活性部位に亜鉛を含有する。他のメタロプロテアーゼは、エンドテリン変換酵素(ECE)、マトリックスメタロプロテアーゼ(コラゲナーゼ、ストロムリシン、ゼラチナーゼ)や中性エンドペプチダーゼである。メタロプロテアーゼの阻害剤としては、チオール、水和されてもよいアルデヒド、ヒドロキサム酸、カルボキシアルキルアミン、ケトン(水和されてもよい)、ホスフィン酸、ホスホンアミド、ホスホネート及びアミノケトン(水和されてもよい)を組み込んでいる部位が含まれる。例えば、ACE阻害剤としては、gem-ジオールとして水和されることが予想されるケトン部位(Gordon，E.M.ら，“Ketomet hyldipeptides II．Effect of Modification of the α-Aminoketone Portion on Inhibition of Angiotensin Converting Enzyme”，Biochem．Biophys ．Res．Commun．124，148-155(1984))が含まれる。メタロプロテアーゼの阻害にシラノールを用いることは示されていない。セリンプロテアーゼとシステインプロテアーゼは、最初にセリン又はシステイン残基によってアミドカルボニルに対して求核攻撃することを含む２段工程を用い、酵素に共有結合する四面体中間体を生じる。これらの加水分解機構は、R.H ．Rich，“Peptidase Inhibitors”，Comprehensive Hedicinal Chemistry，P.G ．Sommes & J.B．Taylor，eds.，ペルガモン，ニューヨーク 1990，Vol．2， pp．391-441，G．Fischer，“Trends in Protease Inhibition”，National P roduct Reports，1988，465-495に詳述されている。セリンプロテアーゼ又はシステインプロテアーゼの阻害にシラノールを用いることは示されていない。セリンプロテアーゼとしては、例えば、トロンビンやエラスターゼが挙げられる。セリンプロテアーゼの作用機序には、アルコールが求核基として作用するアミノ酸のセリンが必要である。セリンプロテアーゼの阻害剤としては、トリフルオロメチルケトン、アルデヒド、ボロン酸、α-ジカルボニル、フルオロメチレンケトン、ボリン酸及びホスホネートを組み込んでいる部位が含まれる。更に、アルキル化剤が酵素活性部位のセリン求核基を永続的に誘導化することができる。活性化カルボニル又は他の求核中心は、共有結合するが必ずしも永続的に結合しない複合体を形成する求核セリン酸素と相互作用する。更に詳しくは、セリンプロテアーゼ、α−溶菌プロテアーゼはフェニルホスホネート Bone，R．ら，“Crystal Structures of α-Lytic Protease Complexes with Ir reversibly Bound Phosphonate Esters”，Biochemistry 30，2263-2272(19 91)．他の例として、水和したトリフルオロメチルケトンのような炭素系1,1-ジオールがセリンプロテアーゼを阻害する(Govardhan，C.P．& Abeles，R.H.，“S tructure-Activity Studies of Fluoroketone Inhibitors of α-Lytic proteas e and Human leucocyte Elastase”，Arch．Biochem．Biophys．280，137-146(1 990))。セリンアルコール求核基と反応する。セリンプロテアーゼ酵素を阻害する本発明においては、シリコン上の酸素がセリンアルコール求核基と交換できる。シラン立体化学の研究によりアルコールによるシリコン上の酸素置換基の求核置換が説得力をもって証明されている(Corriu，R.J.P.ら，“Stereochemistry of Silico n”，Topics in Stereochemistry 15,43-198(1984))。本発明のシリコン含有プロテアーゼ阻害剤においては、炭素-シリコン結合は強力で加水分解可能でなく、シリコンは四面体である。シリコン上のヒドロキシル基は良好な水素結合受容体であり、カルビノールよりわずかに酸性であり、優れた水素結合供与体にする。従って、アスパラギン酸プロテアーゼのアスパラギン酸基に水素結合し、メタロプロテアーゼの金属のキレート化剤として作用する。更に、シリコン上のヒドロキシル基は水と交換でき、よってセリンプロテアーゼ阻害のためにセリンヒドロキシルと交換する。本発明の化合物は、例えば、アスパラギン酸プロテアーゼHIV-1プロテアーゼ及びレニン;メタロプロテアーゼACE、コラゲナーゼ及びストロムリシン;及びセリンプロテアーゼトロンビン及びエラスチンの阻害に特に効果的である。阻害に用いられる化合物の量は、上記表１に示されたレニン又は他の酵素のような既知の阻害剤と同様に求められる。従って、本化合物は表１に示されるような病状の治療に用いられる。本化合物は、抗レトロウイルス活性を示し、フィッシャらによって記載された既知の阻害剤と同様にヒト免疫不全症候群(エイズ)のようなレトロウイルス疾患を治療するために用いられる(Fisher，J.F.;Tarpley ，W.G.;Thaisrivongs，S．“HIV Protease Inhibitors”，Design of Enzyme In hibitors as Drugs;M．Sandler & H.J．Smith，Ed.;オックスフォード大学:ニューヨーク，1994;Vol．2;pp236-289)。上記の医薬用に、本発明の化合物は任意により既知の薬学的に許容しうるアジュバント又は担体とそれ自体医薬製剤として処方され、薬学的に許容しうる塩の形でも処方される。それらの製剤は、慣用の化学方法によって調製され、経腸的に、例えば、錠剤として経口的に;非経口的に、例えば、注射用液剤又は懸濁液剤として静脈内、筋肉内又は皮下に;又は噴霧吸入として投与される。医薬製剤は、式Ｉの化合物のプロテアーゼ阻害有効量を含有する。既知の酵素阻害ペプチドと同様に用量は、種、体重、年齢及び投与方法に依存する。一日量は、好ましくは１日約0.02〜500mg/kg体重、更に好ましくは約1〜20mg/kgである。実施例本発明は、下記の限定されない実施例によって示される。実施例においては種々の略語が用いられる。略語 br 幅広い Bu ブチル t-Bu tert-ブチル i-Bu イソブチル calcd 計算値クロラミン-T N-クロロ-p-トルエンスルホンアミド、ナトリウム塩 CI 化学イオン化 d 二重線 DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド dd 二重の二重線 DEC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 DMF ジメチルホルムアミド DPPA ジフェニルホスホリルアジド EI 電子イオン化 Et エチル eq 当量 FAB 高速原子衝撃 FTIR フーリエ変換赤外分光法 h 時間 HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC 高性能液体クロマトグラフィー HRMS 高分解能質量分光法 Hz ヘルツ IR 赤外スペクトル M モル m/e 質量/電荷比 m 多重線 M⁺ 親イオンピーク(質量スペクトル) MHz メガヘルツ Ms メタンスルホニル(メシル) Me メチル min 分 mp 融点 MS 質量分析 NMR 核磁気共鳴 pd 対の二重線 Ph フェニル i-pr イソプロピル q 四重線 R_f 保持因子 rt 室温 s 一重線 sat 飽和 sm 出発物質 t 三重線 tert 第三級 Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル) 2TFA トリフルオロ酢酸 TfOH トリフルオロメタンスルホン酸(トリフル酸) THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー TMS トリメチルシリル Ts p-トルエンスルホニル(トシル) UV 紫外線 α-シリルアルコール34の合成を下記スキームに示す。スキーム２ α-シリルアルコール34の合成シランジオールの製造における中間体としてα-シリルアルコールが用いられる。ジフルオロジフェニルシラン(24)．0℃においてエタノール(200ml)中ジクロロシラン14(20g，79ミリモル)の溶液にフッ化水素酸(水中48wt%，20ml)を10分かけて滴下し、その混合液を室温まで温めた。一晩撹拌した後、その反応混合液を水 (500ml)に注入した。底に沈降した無色の油状物を単離及び蒸留(95℃,20mmHg)して純粋な24を得た(15.7g，90％)。 (3-ブテン-1-イル)ジフェニルフルオロシラン(31)．コンデンサを備えた２つ口フラスコにマグネシウム(3.46g，142ミリモル)とヨウ素の結晶を入れた。ヨウ素が昇華するまでフラスコをヒートガンで温めた。エーテル(100ml)中4-ブロモ- 1-ブテン(9.62g，71.3ミリモル)の溶液を30分で滴下し、得られた混合液を２時間還流した。このグリニヤール溶液を室温まで冷却し、エーテル(100ml)中 24(15.7g，71.3ミリモル)を含む第２フラスコに室温でカニューレによって30分かけて加えた。アルゴン下室温で一晩撹拌した後、反応混合液を水(20ml)で急冷し、有機層を単離した。水層を50mlずつのエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。蒸留(134゜C，1.5 皿mlg)により純粋な31を無色の油状物として得た(15.2g，83％)。 (3-ブテン-1-yl)(1,3-ジチアン-2-イル)ジフェニルシラン(32)．-78℃においてTHF(120ml)中1,3-ジチアン(6.77g，56.3ミリモル)の溶液にn-ブチルリチウム( ヘキサン中1.6M，50ミリモル）を10分かけて滴下し、その溶液をアルゴン下で２時間撹拌した。THF(100ml)中31(11.1g，43.3ミリモル)の溶液を加え、その混合液を-78℃で３時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合液を水(100ml)で急冷し、有機層を単離した。水層を100mlずつのエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1/9EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフイー処理して32を得、1 ,3-ジチアンが混入した。後者を昇華(54℃，8.0mmHg)により除去した。Et₂Oから再結晶して純粋な32を無色の固形物として得た(14.8g,96%)。R_f=0.40(1/49 EtOA c:ヘキサン);mp47-49℃; HRMS(FAB)C₂₀H₂₃S₂Siの計算値:355.1010(MH⁺-2)，実測値:355.1020.分析C₂₀H₂₄S₂Siの計算値:C，67.36;H，6 .78．実測値:C，67.08;H，6.78． (3-ブテン-1-イル)[2-(2-メチル-1-プロピル)-1,3-ジチアン-2-イル]ジフェニルシラン(26)．−78℃においてTHF(100ml)中32(4.68g，13.1ミリモル)の溶液にn -ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，18.4ミリモル)を10分かけて滴下した。アルゴン下で３時間撹拌した後、1-ブロモ-2-メチルプロパン(2.14ml，19.7ミリモル )を５分かけて滴下し、その混合液を-78℃で２時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合液を水(10ml)で急冷し、過剰の有機溶媒を減圧下で除去した。粗混合液を 100mlずつのEtOAcで３回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1/9 EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理して純粋な26を無色の固形物として得た(5.0g，92% )。R_f=0.75(1/9 EtoAc:ヘキサン);mp67-69℃; HRMS(FAB)C₂₄H₃₂S₂Siの計算値:412.1715(MH+-1)，実測値:412.1727．分析C₂₄H₃₂ S₂Siの計算値:C，69.84;H，7.82．実測値:C，70.08;H，8.07． 1-[(3-ブテン-1-イル)ジフェニルシリル]-3-メチル-1-ブタノン(33).CH₃CN(30 0ml)中26(4.64g，11.2ミリモル)の溶液に水(10ml)とHgCl₂(15.26g，56.21ミリモル)を加えた。室温で一晩撹拌した後、その混合液を濃縮し、水(100ml)とヘキサン(200ml)に分配した。有機層を単離し、水層をヘキサン(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で濃縮乾固して粗ケトン33を黄色固形物として得た(3.2g， 88%)。R_f=0.80(1/9 Et0Ac:ヘキサン);HRMS(FAB)C₂₁H₂₅OSiの計算値:321.1675(MH⁺-2)，実測値:321.1670． 1-[(3-ブテン-1-イル)ジフェニルシリル]-3-メチル-1-ブタノール(34)．0℃においてエチルエーテル(100ml)中33(3.0g，9.3ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(エチルエーテル中1.0M，47ミリモル)を加えた。アルゴン下0℃で1 5分間撹拌した後、反応混合液をエチルエーテル(300ml)で希釈し、水素の発生が止むまでNa₂SO₄飽和水溶液で冷却した。その混合液を固体のNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、残留物をエーテル(50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、減圧下で濃縮した。シリカゲル(1/9 EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理して純粋な34を無色の油状物として得た(2.1g，69%)。 R_f=0.60(1/9 EtOAc:ヘキサン); HRMS(FAB)C₂₁H₂₇OSiの計算値:323.1831(MH⁺-2)，実測値:323.1824．分析．C₂₁H₂ ₈ SiOの計算値:C，77.72;H，8.70．実測値:C，77.60;H，8.67． α-シリルアルコール34から開始するジペプチドミミック29を下記スキームに示す。スキーム３ジペプチドミミック29の合成 (1-アジド-3-メチルブチル)(3-ブテン-1-イル)ジフェニルシラン(35)．0℃においてCH₂Cl₂(100ml)とEt₃N(3.6ml)中34(1.68g，5.16ミリモル)の溶液に塩化メタンスルホニル(2.96g，25.8ミリモル)を５分かけて滴下し、その溶液を１時間かけて室温まで温めた。アルゴン下で一晩撹拌した後、その混合液を0℃に冷却し、水(50ml)で急冷した。有機層を単離し、水層を20mlずつのCH₂Cl₂で２回抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下室温で濃縮した。粗メシレートをDMF(100ml) に溶解し、この溶液にアジ化ナトリウム(1.68g，25.8ミリモル)を加えた。室温で８時間撹拌した後、混合液を水(200ml)とEtOAc(200ml)に分配した。有機層を単離し、水層を50mlずつのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1/9 EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理して純粋な35を無色の油状物として得た(1.57g，87%)。R_f=0.90(1/9 EtOAc:ヘキサン); HRMS(FAB)C₂₁H₂₈N₃Siの計算値：350.2053，実測値:350.2040．分析C₂₁H₂₇N₃Siの計算値:C，72.16;H，7.79;N，12.02．実測値:C，71.99;H，7.91;N，11.60． N-[1-(3-ブテン-1-イル)ジフェニルシリル]-3-メチルブチル]ベンズアミド(28 )．0℃においてエチルエーテル(50ml)中アジド35(1.3g，3.72ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1M，18.6ミリモル）を５分かけて滴下し、その混合液を室温まで10分かけて温めた。アルゴン下で30分間撹拌した後、反応混合液を0℃に冷却し、水(0.7ml)、15%NaOH水溶液(0.7ml)及び水(2.1ml)で順次冷却した。その混合液をろ過し、残留物を20mlずつのエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で濃縮して粗アミン36を無色の油状物として定量的に得た。このアミンをCH₂ Cl₂(30ml)とEt₃N(5.0ml)に溶解し、その溶液を0℃に冷却した。この溶液に塩化ベンゾイル(0.52g，3.72ミリモル)を５分かけて滴下し、その混合液を室温まで温めた。アルゴン下で一晩撹拌した後、反応混合液を10%K₂CO₃水溶液(20ml)で急冷した。有機層を単離し、水層を50mlずつのCH₂Cl₂で２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1 /9 EtOAc:ヘキサン)によりカラムクロマトグラフィー処理して純粋なアミド28を白色の結晶性固形物として得た(1.40g，88%)。R_f=0.25(1/9 EtOAc:ヘキサン);mp 99-101℃; HRMS(FAB)C₂₈H₃₄NOSiの計算値:428.2410，実測値:428.2411．分析C₂₈H₃₃NSiOの計算値:C，78.64;H,7.77;N，3.28．実測値:C，78.28;H，7.96;N，3.22． 3-[[1-(ベンゾイルアミノ)-1-(3−メチルブチル)]ジフェニルシリル]プロパン酸(37)．アセトン(23ml)中オレフィン28(0.63g，1.46ミリモル)の溶液に0.18ml( ２モル％)の4wt%OsO₄水溶液とジョーンズ試薬(1.89ml，5.05ミリモル)を加えた。室温で24時間撹拌した後、2-プロパノール(0.73ml)、次にNaHSO₃(0.22g)を加えた。その混合液を水(45ml)で希釈し、深緑色になるまで撹拌し、均一な溶液を生成した。この溶液を水(90ml)で希釈し、50mlずつのEtOAcで６回抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO₄で乾燥した。減圧下で濃縮して粗カルボン酸37を無色の固形物として得た(0.62g，96%)。R_f=0.40(EtOAc);HRMS(FAB)C₂₇H₃₂NO₃Siの計算値:446.2151，実測値:446.2159. N-[1-[ジフェニル[3-オキソ-3-[(フェニルメチル)アミノ]プロピル]シリル]-3 -メチル-1-ブチル]ベンズアミド(29)．0℃においてDMF(5ml)中ベンジルアミン(2 8mg，0.26ミリモル)の溶液に4-メチルモルホリン(0.025ml，0.22ミリモル)、DEC (65mg，0.34ミリモル)、HOBT(30mg，0.22ミリモル)と粗カルボン酸37(100mg，0. 22ミリモル)を加えた。アルゴン下0℃で30分間撹拌した後、その混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合液を減圧下で濃縮し、水(8ml)とEtOAc(8ml)に分配した。有機層を単離し、水層を8mlずつのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機抽出をNaHCO₃飽和水溶液(8ml)及びNaCl飽和水溶液で順次洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(2/3 EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理し、再結晶して純粋なジアミド29を無色の結晶性固形物として得た (96mg，80%)。R_f=0.50(2/3 EtOAc:ヘキサン);mp131-132℃:HRMS(FAB)C₃₄H₃₈N₂O₂Siの計算値:534.7724(MH⁺-1)，実測値:534.7719．分析C₃₄H₃₈ N₂SiO₂の計算値:C，76.36;H，7.16;N，5.24．実測値:C，76.21;H，7.19;N，5. 23． 29のようなジペプチドミミックへの合成経路を与え、シリコン上の２つのフェニル基をヒドロキシル基で置換するとシランジオールが生じる。シランジオール１の合成を下記スキームに示す。生成物１を溶液として得、確認のためにトリシロキサン39として誘導化する。強酸を用いて２つのフェニル基を加水分解し分子の残りがそのまま残った。シランジオールの合成を下記スキームに示す。スキーム４トリシロキサン39の合成 N-[1-[[ビストリメチルシリルオキシ][3-オキソ-3-(フェニルメチルアミノ)プロピル]シリル]-3-メチル-1-ブチル]ベンズアミド(39)．0℃においてCH₂Cl₂(4.6 ml)中29(20mg，0.037ミリモル)の溶液にトリフル酸(0.44ml，5.0ミリモル)を加えた。窒素下0℃で10分間撹拌した後、反応混合液をCH₂Cl₂(20ml)で希釈し、0℃ においてNaCl飽和水溶液(20ml)とNaHCO₃(0.82g，10.Oミリモル)を含む第２フラスコにカニューレによって移した。この混合液を0℃で15分間撹拌し、有機層を単離し、Na₂SO₄で乾燥した。有機溶液を窒素下0℃に冷却し、TMSCI(3ml)及びEt₃ N(2ml)で順次処理した。℃で30分間撹拌した後、その混合液を水(10ml)で急冷した。有機層を単離し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1/2 EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理してトリシロキサン39を無色の濃厚な油状物として得た (12mg，58%)。R_f=0.50(1/3 EtOAc:ヘキサン);HRMS(FAB)C₂₈H₄₆N₂O₄Si₃.Naの計算値:581.2662，実測値:581.2662． α-シリルアルコール46を下記スキームに示されるように合成した。スキーム５ α-シリルアルコール46の合成ジフルオロメチルフェニルシラン(41)．0℃においてエタノール(200ｍｌ)中市販のメチルフェニルジクロロシラン40(11.8g，61.5ミリモル)の溶液にフッ化水素酸(48wt%水溶液，10ml)を10分かけて滴下し、その混合液を室温に温めた。一晩撹拌した後、反応混合液を水(500ml)に注入し、得られた混合液を100mlずつのヘキサンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗41の無色の油状物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮して残っている水分を除去した。この生成物を精製せずに次の反応に用いた。 (3-ブテン-1-イル)フルオロメチルフェニルシラン(42)．コンデンサを備えた２つ口フラスコにマグネシウム(3g，123ミリモル)とヨウ素の結晶を入れた。そのフラスコをヨウ素が昇華するまでヒートガンで温めた。エーテル(100ml)中4- ブロモ-1-ブテン(9.13g，67.7ミリモル)を30分かけて滴下し、その混合液を２時間還流した。このグリニヤール溶液を室温に冷却し、室温でトルエン(100ml)中4 1(9.72g，61.5ミリモル)を含む第２フラスコへカニューレによって30分かけて加えた。アルゴン下室温で一晩撹拌した後、反応混合液を水(20ml)で急冷し、有機層を単離した。水層を30mlずつのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機抽出液をN aCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で濃縮して粗42を無色の油状物として定量的に得た。この生成物を精製せずに次の反応に用いた。R_f=0.75( ヘキサン): (3-ブテン-1-イル)(1,3-ジチアン-2-イル)メチルフェニルシラン(43)．−78℃ においてTHF(150ml)中1,3-ジチアン(11.1g，91.9ミリモル)の溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，76.6ミリモル)を10分かけて滴下し、その溶液をアルゴン下で２時間撹拌した。THF(150ml)中42(11.9g，61.3ミリモル)の溶液を30分かけて滴下し、その混合液を-78℃で３時間及び室温で一晩撹拌した。その反応混合液を水(100ml)で急冷し、100mlずつのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1/9 E tOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理して43を得、1,3-ジチアンが混入した。後者を昇華(54℃，8.0mm Hg)により除去して純粋な43を黄色の油状物として得た(9.0g，ジクロロシランから３工程に対して50%)。R_f=0.55(1/9 EtOAc:ヘキサン); HRMS(FAB)C₁₅H₂₃S₂Siの計算値:293.0854，実測値:293.0861．分析．C₁₅H₂₂S₂Si の計算値:C，61.16;H，7.53.実測値C，61.31;H，7.74． (3-ブテン-1-イル)メチル[2-(2-メチル-1-プロピル)-1,3-ジチアン-2-イル］フェニルシラン(44)．−78℃においてTHF(150ml)中43(6.81g，23.1ミリモル)の溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，23.1ミリモル)を10分かけて滴下した。アルゴン下で３時間撹拌した後、1-ブロモ-2-メチルプロパン(3.52ml,32.3ミリモル)を５分かけて滴下し、その混合液を−78℃で２時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合液を水(10ml)で急冷し、100mlずつのEtOAcで３回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濃縮して44を黄色の油状物として量的に得た。この生成物を精製せずに次の反応に用いた。R_f=0 .75(1/19 EtOAc:ヘキサン); HRMS(FAB)C₁₉H₃₀S₂Siの計算値:350.1558(MH⁺-1)，実測値:350.1561． 1-[(3-ブテン-1-イル)メチルフェニルシリル]-3-メチル-1-ブタノン(45)．CH₃ CN(200ml)中44(6.19g，17.7ミリモル)の溶液に水(10ml)及びHgCl₂(24g，88ミリモル)を加えた。室温で一晩撹拌した後、その混合液を濃縮し、水(100ml)とヘキサン(200ml)に分配した。有機層を単離し、水層を50mlずつのヘキサンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下室温で濃縮乾固して粗ケトン45を黄色油状物として定量的に得た。このケトンを精製せずに次の反応に用いた。R_f=0.75(1/19 EtOAc:ヘキサン); 1-[(3-ブテン-1-イル)メチルフェニルシリル]-3-メチル-1-ブタノール(46)．0 ℃においてエチルエーテル(150ml)中45(4.60g，17.7ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(エチルエール中1M，88.3ミリモル)を５分かけて滴下した。アルゴン下0℃で15分間撹拌した後、反応混合液をエチルエーテル(200ml)で希釈し、水素の発生が止むまでNa₂SO₄飽和溶液で冷却した。その混合液を固体のNa₂S O₄で乾燥し、ろ過した。残留物をエーテル(50ml)で抽出し、有機抽出液を合わせた。濃縮して46の黄色油状物をジアステレオマーの混合物(3.6g，78%)として得た。この生成物を精製せずに次の反応に用いた。 R_f=0.50(1/9 EtOAc:ヘキサン); 分析C₁₆H₂₆OSiの計算値:C，73.22; H，9.98.実測値:C，72.85;H，10.24. 他のジペプチドミミック51を下記スキームに従って合成した。スキーム６ジペプチドミミック51の合成 (1-アジド-3-メチル-1-ブチル)(3-ブテン-1-イル)メチルフェニルシラン(47) ．0℃においてCH₂Cl₂(150ml)とEt₃N(9ml，65ミリモル)中46(3.4g，13ミリモル) の溶液に塩化メタンスルホニル(7.4g，65ミリモル)を５分かけて滴下し、その混合液を１時間かけて室温に温めた。アルゴン下で一晩撹拌した後、その混合液を 0℃に冷却し、水(50ml)で急冷した。有機層を単離し、水層を50mlずつのCH₂Cl₂ で２回抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下室温で濃縮した。粗メシレートを DMF(150ml)に溶解し、この溶液にアジ化ナトリウム(4.2g，64.8ミリモル)を加えた。室温で一晩撹拌した後、その混合液を水(200ml)とEtOAc(200ml)に分配した。有機層を単離し、水層を50mlずつのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄,で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1/19 EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理して純粋な47の無色の油状物をジアステレオマーの混合物として得た(3.11g，84%)。R_f =0.80(1/9 EtOAc:ヘキサン);HRMS(FAB)C₁₆H₂₆N₃Siの計算値:288.1896，実測値:288.1895． N-[1-[(3-ブテン-1-イル)メチルフェニルシリル]-3-メチル-1-ブチル]ベンズアミド(49)．0℃においてエチルエーテル(100ml)中アジド47(2.75g，9.57ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1M，47.8ミリモル)を５分かけて滴下し、その混合液を10分かけて室温に温めた。アルゴン下で30分間撹拌した後、その混合液を0℃に冷却し、エーテル(100ml)で希釈した。この混合液を水素の発生が止むまでNa₂SO₄飽和水溶液で冷却した。この混合液を固体Na₂SO₄で乾燥し、ろ過した。残留物をエーテル(50ml)で抽出し、有機抽出液を合わせた。濃縮して粗アミン48を無色の油状物として得た。このアミンをCH₂Cl₂(60ml)とEt₃ N(5ml)に溶解し、その溶液を0℃に溶解した。この溶液に塩化ベンゾイル(1.34g ，9.57ミリモル)を５分間滴下し、その混合液を室温に温めた。アルゴン下で一晩撹拌した後、反応混合液をNaHCO₃飽和水溶液(20ml)で急冷した。有機層を単離し、水層を50mlずつのCH₂Cl₂で２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(1/9 EtOAc:ヘキサン)によりフラッシュクロマトグラフィー処理して49の無色の粘着固形物をジアステレオマーの混合物として得た(2.6g，74%)。R_f=0.20(1/9 EtOAc:ヘキサン);HRMS(FAB)C₂₃H₃₁NOSiの計算値:365.2175(MH⁺-1)，実測値:365.2172．分析C₂₃H₃₁ NOSiの計算値:C，75.56;H，8.55;N;3.83．実測値:C，75.18;H，8.41;N，3.72． 3-[[1-(ベンゾイル)-3-メチルブチル]メチルフェニルシリル]プロパン酸(50) ．アセトン(22ml)中49(0.7g，1.91ミリモル)の溶液に0.23ml(2モル%)の4wt%OsO₄ 水溶液とジョーンズ試薬(2.43ml，6.49ミリモル)を加えた。室温で24時間撹拌した後、2-プロパノール(0.5ml)、次にNaHSO₃(0.2g)を加えた。その混合液を水(50 ml)で希釈し、深緑色の均一な溶液が生じるまで撹拌した。この溶液を水(90ml) で希釈し、50mlずつのEtOAcで６回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濃縮して粗50の無色の固形物をジアステレオマーの混合物として得た。この生成物を精製せずに次の反応に用いた。R_f=0.20( 1/9 EtOAc:ヘキサン); HRMS(FAB)C₂₂H₃₀NO₃Siの計算値:384.1995，実測値:384.1995． N-[3-メチル-1-[メチルフェニル[3-オキソ-3-(フェニルメチルアミノ)-1-プロピル)シリル]-1-ブチル]ベンズアミド(51)．0℃においてDMF(25ml)中ベンジルアミン(0.25g，2.29ミリモル)の溶液に4-メチルモルホリン(0.21ml，1.91ミリモル )、DEC(0.55g，2.87ミリモル)、HOBT(0.26g，1.91ミリモル)と粗カルボン酸50(1 .91ミリモルの出発オレフィン)を加えた。アルゴン下0℃で30分間撹拌した後、その混合液を室温に温め、一晩撹拌した。この混合液を水(30ml)とEtOAc(30ml) に分配した。有機層を単離し、水層を30mlずつのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaHCO₃飽和水溶液(20ml)及びNaCl飽和水溶液で順次洗浄し、濃縮した。シリカゲル(1/1/3 EtOAc:ヘキサン:CH₂Cl₂)によりフラッシュクロマトグラフィー処理して２つのジアステレオマー:51aを無色の結晶性固形物(0.18g，極性の小さい方)と51bを白色の粉末固形物(0.44g)を得た。オレフィンからの全収率，69%。 51a:R_f=0.50(1/1 EtOAc:ヘキサン);mp42-44℃; HRMS(FAB)C₂₉H₃₇N₂O₂Siの計算値:473.2624，実測値:473.2625．分析C₂₉H₃₆N₂O₂S i-H₂Oの計算値:C，70.98;H，7.81;N，5.71．実測値:C，71.20;H， 7.49;N，5.76. 51b:R_f=0.45(1/1 EtOAc:ヘキサン);mp190-191℃; HRMS(FAB)C₂₉H₃₇N₂O₂Siの計算値：473.2624，実測値:473.2621;分析C₂₉H₃₆N₂O₂S i.0.2H₂Oの計算値:C，73.13;H,7.70;N，5.88．実測値:C，73.09;H，7.49:N，5.9 6。メチルシラノールを下記スキームに従って製造した。スキーム７メチルシラノール２の合成 N-[1-ヒドロキシ(メチル)[3-オキソ-3-(フェニルメチルアミノ)-1-プロピル] シリル]-3-メチルブチル]ベンズアミド(2)．0℃においてCH₂Cl₂(30ml)中51b(88m g，0.18ミリモル)、51のジアステレオマーの１つの溶液にトリフル酸(3ml，34ミリモル)を加えた。その混合液をアルゴン下で10分間撹拌した後、NH₂OH飽和水溶液(30ml)を加えた。有機層を単離し、水層を5mlずつのCH₂Cl₂で２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、室温で濃縮した。粗生成物を短路のシリカケル、約１インチ長に通し、EtOAcで溶離した。濃縮してメチルシラノール２の白色固形物をジアステレオマーの混合物として得た(61mg，81%)。ジアステレオマーを分離する試みは失敗であった。しかし、ジアステレオマーを下記ジシロキサンとして分離した。ジアステレオマー比を¹H NMRで求め1:1.6であった。R_f=0.10(1/1 EtOAc:ヘキサン);mp3 5-36℃; HRMS(FAB)C₂₃H₃₂N₂O₃Si.Naの計算値:435.2080，実測値:435.2071. ジシロキサン52を下記スキームに従って製造した。スキーム８ジシロキサン52の合成 [3-メチル-1-[メチル[3-オキソ-3[(フェニルメチル)アミノ]プロピル][(トリメチルシリル)オキシ]シリル]ブチル]ベンズアミド(52)．室温においてTHF(10ml )中2(75mg，0.18ミリモル)の溶液にEt₃N(1ml)とTMSCI(1ml)を加え、その混合液を20分間撹拌した。この混合液を減圧下で濃縮してから水(5ml)と CH₂Cl₂(5ml)に分配した。有機層を単離し、水層をextracted twice with5mlずつのCH₂Cl₂で２回抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂S O₄で乾燥し、濃縮した。薄層クロマトグラフィー(1/3 EtOAc:ヘキサン)で精製して２つのジアステレオマー:52aを透明な粘着性固形物(21mg，極性の小さい方)として52bを透明な粘着性固形物(33mg)として得た。51bからの２つの工程の全収率 60%。 52a:R_f=0.25(1/3 EtOAc:ヘキサン); HRMS(FAB)C₂₆H₄₀N₂O₃Si₂-Naの計算値:507.2475，実測値:507.2473。 52b:R_f=0.20(1/3 EtOAc:ヘキサン);HRMS(FAB)C₂₆H₄₀N₂O₃Si₂Naの計算値:507.2475，実測値:507.2478。 HIV-1プロテアーゼ阻害剤ジベンジル-2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジヒドロキシ-4-シラヘプタンアミド9aの合成を下記スキームに示す。スキーム９ジベンジル-2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジヒドロキシ -4-シラヘプタンジアミド(9a)の合成 2-(S)-6-(S)-ジベンジル-1,7-ジベンジルオキシ-4,4-ジフェニル-4-シラヘプタン(54)．-78℃において12mlエーテル中1-ヨード-2-(S)-ベンジル-3-ベンジルオキシプロパン53a(455mg，1.24ミリモル)の溶液にt-BULi(ペンタン中1.5M,1.73ml ，2.6ミリモル)を加えた。添加後、-78℃で更に５分間撹拌を続けてから冷却浴を取り除き、40分間室温で加温及び放置した。次に、その混合液を0℃に冷却し、ジクロロジフェニルシラン(0.43ミリモル，0.9ml)を加えた。0℃で3時間撹拌した後、その混合液を一晩室温まで温めた。NH₄Cl飽和溶液(12ml)を添加した後、有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー( 40/1ヘキサン:酢酸エチル)処理して54を薄黄色油状物として得た(28Omg，98%)。 R_f=0.2(40/1ヘキサン:酢酸エチル);IR（ニート）3063，3025,2854，2359，2341 ，1494，1453，1427，1307，1108，1036，736，698cm^-1; HRMS(FAB)C₄₆H₄₉O₂Siの計算値:661.3502，実測値:661.3500. 2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジフェニル-4-シラ-1,7-ヘプタンジオール．20ml のCH₂Cl₂中54(290mg，0.44ミリモル)の-78℃の溶液にBBr₃(CH₂Cl₂中1M，1.3ml,3 eq)を加えた。2.5時間撹拌した後、メタノール(10ml)を添加することによりその混合液を急冷し、30分後にその混合液を室温に温めた。回転蒸発器で溶媒を除去し、残留物をCH₂Cl₂(20ml)と水(20ml)に分配した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7/3ヘキサン:酢酸エチル)処理して標記化合物を泡状物として得た(196mg，93%)。R_f=0.23(7/3ヘキサン:酢酸エチル); HRMS(CI)C₃₂H₄₀NO₂Si(MNH₄ ⁺)の計算値498.2828，実測値:498.2812. 2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジフェニル-4-シラヘプタン二酸(55)20mlのCH₂Cl₂ 中蒸留した塩化オキサリル(0.9ml，10.3ミリモル)の-78℃溶液にDMSO(1.46ml，2 0.6ミリモル)を徐々に加え、その混合液を10分間撹拌した。2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジフェニル-4-シラ-1,7-ヘプタンジオール(493mg,1.03ミリモル)を10m lずつのCH₂Cl₂を用いて２回滴下してから反応混合液を-78℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン(4.3ml，30.9ミリモル)を加え、１時間撹拌を続けた。NH₄Cl飽和溶液(40ml)を添加した後、その混合液を室温に温め、水層を40mlずつのCH₂Cl₂ で２回抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。減圧下で濃縮して粗2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジフェニル-4-シラヘプタンジオールを得た。このジアルデヒドにt-ブタノール(12.7ml)、次に5%NaH₂PO₄(8.5m l)及び1M KMnO₄(12.7ml)を加えた。室温で一晩撹拌した後、30mlのNa₂SO₃飽和溶液を加え、その溶液を10%冷(0℃)HClでpH3に調整してコロイドMnO₂を溶解した。その混合液を50mlずつのエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を100mlの1N Na OHで抽出した。次に、塩基性水溶液を濃塩酸で酸性にし、100mlずつのエーテルで３回抽出した。エーテル抽出液をMgS O₄で乾燥し、減圧下で濃縮して粗二酸55を得た(495mg，２工程に対して94%)。二酸をCH₂Cl₂から再結晶することにより精製した。 HRMS(CI)C₃₂H₃₆NO₄Si(MNH₄ ⁺)の計算値：526.2414，実測値：526.2426. ジベンジル2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジフェニル-4-シラヘプタンジアミド(5 6)0℃においてDMF(5ml)中2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジフェニル-4-シラヘプタン二酸55(228mg，0.45ミリモル)の溶液にベンジルアミン(0.12ml，1.13ミリモル)、DPPA(0.24ml，1.13ミリモル)とトリエチルアミン(0.28ml，2.03ミリモル) を順次加えた。反応混合液を0℃で２時間撹拌してから室温まで一晩温めた。その混合液を10mlの酢酸エチルで希釈し、5%HCl水溶液、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液及びNaCl飽和水溶液で順次洗浄した。MgSO₄で乾燥しろ過した後、その溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7/3ヘキサン:酢酸エチル)処理して56を泡状物として得た(189mg，62%)。R_f=0.26(7/3ヘキサン:酢酸エチル); HRMS(FAB)C₄₆H₄₇N₂O₂Siの計算値:687.3407，実測値:687.3414. ジベンジル2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジヒドロキシ-4-シラヘプタンジアミン (9a)室温において8mlのCH₂Cl₂中ジアミド56(141mg，0.2ミリモル)の溶液に新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸(0.2ml，２ミリモル)を加えた。室温で30分間撹拌した後、その混合液を80mlのCH₂Cl₂で希釈してから100mlの水中NaH CO₃(265mg，３ミリモル)の0℃溶液を含む別のフラスコにカニューレによって移した。その混合液を30分間撹拌し、有機層を濃縮した。粗生成物を分取用TLC(5/1ベンゼン:アセトン)で精製してシランジオール9aを得た(33mg,29％) 。ジベンジル2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジ(トリメチルシリルオキシ)-4-シラヘプタンジアミン(58)室温において3mlのCH₂Cl₂中シランジオール9a(58mg,0.08ミリモル)の溶液に新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸(0.07ml,0.8ミリモル)を加えた。室温で15分間かした後、その混合液を7mlのCH₂Cl₂で希釈してからNH₄OH(1ml)と水(9ml)の0℃混合液を含む別のフラスコに注射器によって移した。その混合液を30分間撹拌し、有機層をNa₂SO₄で簡単に乾燥し、濃縮して粗シランジオール7(46mg)を得た。室温において10mlのCH₂Cl₂中この粗シランジオール7 (46mg)の溶液にトリエチルアミン(0.17ml，15eq)とクロロトリメチルシラン(0.1 ml，10eq)を加えた。室温で１時間撹拌した後、その混合液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7/1ヘキサン:酢酸エチル)処理して58を得た(2 3mg，40％)。 HRMS(FAB)C₄₀H₅₄N₂O₄NaSi₃(MNa+)の計算値:733.3289，実測値:733.3311. 対称化合物9aの調製は、これらのシランジオールの合成の方法を示すために役に立つものである。特に、シラノールヒドロキシルの前駆体としてフェニル、強酸の標準ポリペプチド脱保護条件下で達成される簡便な加水分解転換を用いた。フェニルはここでは理想的であり、トリフルオロ酢酸(TFA，Boc基を除去する条件)に安定であるがトリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)で急速にプロトン脱シリル化される。 HIVプロテアーゼのC₂対称性によりメルクL-700，417のようなC₂対称阻害剤の開発をもたらした。シランジオールアナログ9aを市販のジクロロジフェニルシランから調製した。このジクロロシランをエナンチオマー的に純粋なリチウム試薬53bで処理すると対称ジエーテル54が収率75%で生じた。エーテルの開裂及び二酸への酸化に続いてジアミド56を調製した。この実験のために最も簡便なアナログとしてN-ベンジルアミドを用いた。シランジオールへのジフェニルシラン56の加水分解は、ジクロロメタン中トリフル酸で0℃において10〜30分間処理処理することにより行われた。これらの条件下、シリコン上の両フェニル基は極めて急速に消失した。生成した中間体は、ジトリフラートでなくスピロ環式中間体57であると思われる。トリフル酸誘導中間体を水相(酸性液か緩衝液か塩基性液)に加えるとジオール9aへの加水分解を終了するのに役に立つ。シリコンを含む５員エーテルが使われるので57の加水分解が予想される。得られたジオール9aは、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理される。純粋なジオール9aは、固体であり、固体として又はジュウテオクロロホルム溶液として重合せずに数週間貯蔵される。我々は、シランジオールをクロロトリメチルシランとトリエチルアミンでキャップすることによりモノマーの種類を証明した。得られたトリシロキサン58は、クロマトグラフィーに安定であり良好な収率(85%)で単離される。¹H NMRのトリメチルシリルシグナルを組み込むことにより9aのシラノール含量が直接測定される。²⁹Si NMRケミカルシフトデータ、シリコン置換と原子価双方の感受性指標に基づき、トリシロキサン58におけるカルボニル基とシリコンとの相互作用は証明されない。プロテアーゼ阻害シランジオール9aについてHIV-1プロテアーゼの阻害を試験し、IC₅₀値5.6μＭで酵素を阻害することがわかった。HIV-1プロテアーゼ阻害の標準試験手順は、H PLCに基づく検出系を用いて基質ポリペプチドの切断をモニターする分析において組換えHIV-1プロテアーゼを用いる。Proc．Nat．Acad．Sci．86,9752(1989)．本発明の化合物の他の使用としては、農薬(除草剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤)、触媒性抗体を生じる薬剤、及び生物学的に適合するポリマーのような専門の材料又はシリコン試薬のような他のポリマー成分の構造ブロックが含まれる。シロキサン(シリコン)成分としてのシラノール、例えば、化合物39、52、58 及びスキーム４、８及び９を参照されたい、の有用性がわかった。プロテアーゼ阻害及び抗ウイルス細胞培養分析シランジオール(9b)についてHIVプロテアーゼ酵素(Ki)を試験し、抗ウイルス細胞培養分析(IC90)で試験し(C.N．Hodgeら，“Improved Cyclic Urea Inhibito rs of HIV-1 Protease:Synthesis，Potency，Resistance Profile,Human Pharmo kinetics and X-ray Crystal Structure of DMP450”，Chem.Biol.3，301-314(1 996)、インジナビル、HIVプロテアーゼ阻害剤(Merck)と比較した。結果は次の通りであった。化合物 Ki IC90 9b 2.7nM 170nM インジナビル 0.37nM 33nM 本発明の化合物は、最適化されない形でさえHIV-1プロテアーゼやウイルスに対する有効性がインジナビルと同様であった。ジベンジル2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジヒドロキシ-4-シラヘプタンジアミド (9a). 室温において10mlのCH₂CH₂中ジアミド56(166.7mg，0.243ミリモル)の溶液に新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸(0.22ml，2.43ミリモル)を加えた。室温で60分間撹拌した後、その混合液を0℃に冷却し、14.8のNH₄OH(0.25ml，3.64 ミリモル)を加えた。その混合液を0℃で30分間撹拌してから10mlのH₂O(水層はpH =8-9であった)及び10mlの食塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過した。その溶液を濃縮して9a(13.7mg，0.243ミリモル，100％)を得た。DMSOに溶解した場合、化合物9aは１週間完全に安定であった。シランジオール二量体(60) シランジオール9aをアセトンに溶解し、室温で１週間放置した。溶液の分析により出発シランジオールが二量体60と四量体61の混合物に2:1の比でなったことがわかった。環状シランジオール四量体(61) シランジオール9aをベンゼンに溶解し、室温で１週間放置した。溶液の分析により出発シランジオールが環状四量体61に定量的になったことがわかった。プロテアーゼ阻害化合物9a、60と61についてHIVプロテアーゼ酵素(Ki)を上記のように試験した。結果は次の通りであった。化合物 Ki 9a 3161nM 60 4667nM 61 2302nM シロキサンが化学的に極めて安定でありかつ60と61が酵素活性部位に適合することが予想されないという一般的な予想の観点から、9a、60と61がHIVプロテアーゼの阻害レベルにおいて極めて類似していることは驚くべきことである。理論に縛られるものではないが、この現象に対する可能な説明は60と61が酵素分析の水性条件下で9aに加水分解することである。水性環境条件下でのシロキサンの加水分解は記載されている。Carpenter，J.C.;Cella，J.A.;Dorn S .B．“Study of the Degradation of Polydimethylsiloxanes on Soil”,Enviro n．Sci．Technol．1995，29，864-868．ヒトや他の生物はほとんど水性物質であり、よって60及び61が具体例である式II及びIIIのシロキサンを投与することは9 aが具体例である式Ｉの化合物を投与することと等価である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チェンチエンアンアメリカ合衆国ウィスコンシン州 53705 マディソンシーボイガンアベニュー 4817

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式I、式II又は式IIIを有する化合物。（式中、XはOHであり； YはH、OH、炭素原子1〜6個を有する低級アルキル又はFであり； Z及びZ'は独立してH、低級アルキル又はQ₃Si(Qは低級アルキル又は炭素原子4〜1 0個を有するアリールである。)であり； nは3〜50であり； n'は2〜50であり； A及びBは独立して a)炭素原子1〜10個又はヘテロ原子を有するアルキル、 b)炭素原子4〜7個又はヘテロ原子を有するアリール； c)炭素原子3〜10個又はヘテロ原子を有する環状基;又は下記式を有する部分 (d)、e)及びf)のCHはシリコンに結合する。)であり； R¹〜R¹¹は独立して水素、炭素原子1〜10個又はヘテロ原子を有するアルキル、炭素原子4〜14個又はヘテロ原子を有するアリール、炭素原子5〜20個又はヘテロ原子を有するアリールアルキル、置換カルボニル又は無置換カルボニルであり；ヘテロ原子は窒素、酸素、シリコン又はイオウであり； AとBの少なくとも１つはd)、e)又はf)である。）２．R³、R⁴、R⁶、R⁷、R¹⁰及びR¹¹の部分が少なくとも１個のアミノ酸を含む、請求項１記載の化合物。３．YがOH又はOCH₃である、請求項１記載の化合物。４．式Iを有する化合物。５．式IIを有する化合物。６．式IIIを有する化合物。７．ベンジル5-(ベンゾイルアミノ)-4,4-ジヒドロキシ-7-メチル-4-シラオクタンアミド、ベンジル5-(ベンゾイルアミノ)-4,7-ジメチル-4-ヒドロキシ-4-シラオクタンアミド、ブチル6-シクロヘキシル-4,4-ジヒドロキシ-2-(S)-イソプロピル-5-(S)-[2-(S)- (2-(S)-1-オキソ-1-(4-メトキシメチル-1-ピペリジニル)-3-フェニルプロパノキシ)ヘキサノイルアミノ)]-4-シラヘキサンアミド、 [5-(R)-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(S)-ベンジル-4,4-ジヒドロキシ-6- フェニル-4-シラヘキサノイル]-L-ロイシル]-Lフェニルアランアミド、 [[5-(R)-([アセチル-L-プロリル]-L-アラニニル)アミノ-4,4-ジヒドロキシ-2-(S )-(2-フェニルエチル)-4-シラヘキサノイル]-L-ロイシル]-アニリン、ベンジル[4,4-ジヒドロキシ-2-(S)-イソブチル-5-(N-フタルアミド)-4-シラペンタノイル]-L-トリプアミド、 [[[2-(R)-[(1-(R)-[[L-アラニノイル]-L-アルギニノイル]-L-バリノイル]アミノ ]-2-フェニルエチル)ジヒドロキシシリル)(R)-シクロペンタンカルボキソイル]- L-グルタモイル]-L-アラニノイル]-L-メチオニン、 3-(R)-([1-((R)-[[t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラノイル]-L-ヒスチジニル]アミノ)-2-シクロヘキシルエチル]ジヒドロキシシリル)1,5,5-トリメチル- 2-ピロリジノン、ジ-[1-(S)-(2-(R)-ヒドロキシインダニル)]-2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジヒドロキシ-4-シラヘプタンジアミド、ジベンジル2-(S)-(2-(R)-ヒドロキシインダニル)]2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4- ジヒドロキシ-4-シラヘプタンジアミド、 2-(R),4-(R)-ビス-([ベンジルオキシカルボニル)-L-バリニル]アミノ)-3,3-ジヒドロキシ-1,5-ジフェニル-3-シラペンタン、 [5-(R)-[[[モルホリノスルホニル]-L-フェニルアラニノイル]-L-アリルグリシノイル]アミノ]-6-シクロヘキシル-4,4-ジヒドロキシ-2-メチル-4-シラペンタン、 [5-(R)-[[[モルホリノスルホニル]-L-フェニルアラニノイル]-L-アリルグリシノイル]アミノ]-7-シクロヘキシル-5,5-ジヒドロキシ-2-メチル-5-シラペンタン、 [[6-(R)-ベンゾイルアミノ]-3-アザ-5,5-ジヒドロキシ-3-メチル-7-フェニル-5- シラヘプタノイル]-L-4-ジチアニルプロリン、 N-t-ブチル-N'-イソブチル-N'-[3-(R)-([[2-キノリノイル]-L-アスパリノイル] アミノ)-4-フェニル-2,2-ジヒドロキシ-2-シラブチル]ウレア、 t-ブチルN-[3-(R)-([[2-キノリノリノイル]-L-アスパリノイル]アミノ)-4-フェニル-2,2-ジヒドロキシ-2-シラブチル]-L-ピペコリンアミド、 N-[3,3-ジヒドロキシ-4-(R)-([[(p-メトキシベンゾイル)-L-バリノイル]-L-プロリノイル]アミノ)-5-メチル-3-シラヘキシル]ベンジルアミン、 N-(2,2-ジヒドロキシ-6-グアニジノ-(3-(R)-[[[2-n-プロピルペンタノイル]-L- アスパルトイル]-L-プロリノイル]アミノ)-2-シラ-n-ヘキシル)N-2-フェニルエチルアミン、 3,5-ビス-(p-ヒドロキシメチルベンジル)-3,5-ジアザ-2-(S)-6-(R)-ジベンジル- 1,1-ジヒドロキシ-1-シラシクロヘキサン-4-オン、 (1-(R)-[[(t-ブトキシカルボニル)-L-バリノイル]-L-プロリノイル]アミノ-2-メチル）2-ベンゾキサゾールシランジオール、 [1-(R)-(3-(S)-テトラヒドロフラノキシカルボニル)アミノ-2-フェニルエチル]- (3-[3-(1,2-ジオキソ-2-アミノエチル)-5'イソブチル-5'-(S)-ピロリン-4'-オン ]-5-(R)-5-ベンジルピロリン-4-オン)メチルシランジオール、 6-シクロヘキシル-4,4-ジヒドロキシ-3-(R)-[5'-(S)-5'イソブチル-5-[5"-(S)-5 "-(3-メチル-2-ブテニル)-5"-ベンジル3"-ピロリン-4"オン]-3'-ピロリン-4'-オン]-4-シラヘキサン、 7-シクロヘキシル-5,5-ジヒドロキシ-3-(R)-[5'-(S)-5'イソブチル-5-[5"-(S)-5 "-(3-メチル-2-ブテニル)-5"-ベンジル3"-ピロリン-4"オン]-3'-ピロリン-4'-オン]-5-シラヘキサン、 1,1,3,3,5,5,7,7-オクタ(3-[2-(S)-2-フェニルメチルプロピオニル])シクロテトラシロキサンオクタ(N-フェニルメチルアミド)、又は 1,3-ジヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(3-[2-(S)-2-フェニルメチルプロピオニル]) ジシロキサンテトラ(N-フェニルメチルアミド）である化合物。８．請求項１記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。９．請求項７記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。 10．プロテアーゼ酵素を阻害する方法であって、該プロテアーゼ酵素とその基質を含む酵素-基質系に請求項１記載の化合物を該プロテアーゼ酵素の阻害量で適用することを特徴とする、前記方法。 11．プロテアーゼ酵素を阻害する方法であって、該プロテアーゼ酵素とその基質を含む酵素-基質系に請求項７記載の化合物を該プロテアーゼ酵素の阻害量で適用することを特徴とする、前記方法。 12．プロテアーゼ疾患の治療方法であって、プロテアーゼ疾患をもつ患者に請求項１記載の化合物を該プロテアーゼ疾患を改善する量で投与することを特徴とする、前記方法。 13．プロテアーゼ疾患の治療方法であって、プロテアーゼ疾患をもつ患者に請求項７記載の化合物を該プロテアーゼ疾患を改善する量で投与することを特徴とする、前記方法。 14．該プロテアーゼがセリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ又はアスパラギン酸プロテアーゼである、請求項12記載の方法。 15．該セリンプロテアーゼがプラスミン、プラスミノーゲン活性化因子、エラスターゼ、カテプシンG、肥満細胞プロテアーゼ、プロリルエンドペプチダーゼ、トロンビン又はXa因子である、請求項14記載の方法。 16．該メタロプロテアーゼがアンギオテンシン変換酵素、コラゲナーゼ、エンケファリナーゼ、ストロムリシン、エンドテリン変換酵素又は中性エンドペプチダーゼである、請求項14記載の方法。 17．該アスパラギン酸プロテアーゼがレニン又はHIVプロテアーゼである、請求項14記載の方法。 18．該プロテアーゼが該セリンプロテアーゼエラスターゼであり、該化合物がN- [3,3-ジヒドロキシ-4-(R)-([[(p-メトキシベンゾイル)-L-バリノイル]-L-プロリノイル]アミノ)-5-メチル-3-シラヘキシル]ベンジルアミン、又は (1-(R)-[[t-ブトキシカルボニル)-L-バリノイル]-L-プロリノイル]アミノ-2-メチル）2-ベンゾキサゾールシランジオールである、請求項13記載の方法。 19．該プロテアーゼが該セリンプロテアーゼトロンビンであり、該化合物がN-(2 ,2-ジヒドロキシ-6-グアニジノ-(3-(R)-[[[2-n-プロピルペンタノイル]-L-アスパルトイル]-L-プロリノイル]アミノ)-2-シラ-n-ヘキシル)N-2-フェニルエチルアミンである、請求項13記載の方法。 20．該プロテアーゼが該メタロプロテアーゼストロムリシンであり、該化合物が [[5-(R)-([アセチル-L-プロリニル]-L-アラニニル)-アミノ-4,4-ジヒドロキシ-2 -(S)-(2-フェニルエチル)-4-シラヘキサノイル]-L-ロイシル]アニリンである、請求項13記載の方法。 21．該プロテアーゼが該メタロプロテアーゼアンギオテンシン変換酵素であり、該化合物がベンジル5-(ベンゾイルアミノ)-4,4-ジヒドロキシ-7-メチル-4-シラオクタンアミド、ベンジル5-(ベンゾイルアミノ)-4,7-ジメチル-4-ヒドロキシ-4-シラオクタンアミド、又は [[6-(R)-ベンゾイルアミノ]-3-アザ-5,5-ジヒドロキシ-3-メチル-7-フェニル-5- シラヘプタノイル]-L-4-ジチアニルプロリンである、請求項13記載の方法。 22．該プロテアーゼが該メタロプロテアーゼコラゲナーゼであり、該化合物がベンジル[4,4-ジヒドロキシ-2-(S)-イソブチル-5-(N-フタルアミド)-4-シランタノイル]-L-トリプトアミドである、請求項13記載の方法。 23．該プロテアーゼが該アスパラギン酸プロテアーゼレニンであり、該化合物がブチル6-シクロヘキシル-4,4-ジヒドロキシ-2-(S)-イソプロピル-5-(S)-[2-(S)- (2-(S)-1-オキソ-1-(4-メトキシメチル-1-ピペリジニル)-3-フェニルプロパノキシ)ヘキサノイルアミノ)]-4-シラヘキサンアミド、 3-(R)-([1-((R)-[[t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラノイル]-L-ヒスチジニル]アミノ)-2-シクロヘキシルエチル]ジヒドロキシシリル)1,5,5-トリメチル- 2-ピロリジノン、 [5-(R)-[[[モルホリノスルホニル]-L-フェニルアラニノイル]-L-アリルグリシノイル]アミノ]-6-シクロヘキシル-4,4-ジヒドロキシ-2-メチル-4-シラペンタン、 [5-(R)-[[[モルホリノスルホニル]-L-フェニルアラニノイル]-L-アリルグリシノイル]アミノ]-7-シクロヘキシル-5,5-ジヒドロキシ-2-メチル-5-シラペンタン、 6-シクロヘキシル-4,4-ジヒドロキシ-3-(R)-[5'-(S)-5'イソブチル-5-[5"-(S)-5 "-(3-メチル-2-ブテニル)-5"-ベンジル3"-ピロリン-4"オン]-3'-ピロリン-4'-オン]-4-シラヘキサン、又は 7-シクロヘキシル-5,5-ジヒドロキシ-3-(R)-[5'-(S)-5'イソブチル-5-[5"-(S)-5 "-(3-メチル-2-ブテニル)-5"-ベンジル-3"-ピロリン-4"オン]-3'-ピロリン-4'- オン]-5-シラヘキサンである、請求項13記載の方法。 24．該プロテアーゼが該アスパラギン酸プロテアーゼHIVプロテアーゼであり、該化合物が [5-(R)-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(S)-ベンジル-4,4-ジヒドロキシ-6- フェニル-4-シラヘキサノイル]-L-ロイシル]-L-フェニルアランアミド、 [[[2-(R)-[1-(R)-[[L-アラニノイル]-L-アルギノイル]-L-バリノイル]アミノ]-2-フェニルエチル)-ジヒドロキシシリル)-(R)-シクロペンタンカルボキソイル]-L-グルタモイル]-L-アラニノイル]-L-メチオニン、ジベンジル2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジヒドロキシ-4-シラヘプタンジアミド、ジ-[1-(S)-(2-(R)-ヒドロキシインダニル)]2-(S)-6-(S)-ジベンジル-4,4-ジヒドロキシ-4-シラヘプタンジアミド、 2-(R),4-(R)-ビス-([ベンジルオキシカルボニル)-L-バリニル]アミノ)-3,3-ジヒドロキシ-1,5-ジフェニル-3-シラペンタン、 N-t-ブチル-N'-イソブチル-N'-[3-(R)-([[2-キノリノイル]-L-アスパリノイル] アミノ)-4-フェニル-2,2-ジヒドロキシ-2-シラブチル]ウレア、 t-ブチルN-[3-(R)-([[2-キノリノイル]-L-アスパリノイル]アミノ)-4-フェニル- 2,2-ジヒドロキシ-2-シラブチル]-L-ピペコリンアミド、 3,5ビス-(p-ヒドロキシメチルベンジル)-3,5-ジアザ2-(S)-6-(R)-ジベンジル-1, 1-ジヒドロキシ-1-シラシクロヘキサン-4-オン、又は 1-(R)-(3-(S)-テトラヒドロフラノキシカルボニル)-アミノ-2-フェニルエチル]- (3-[3-(1,2-ジオキソ-2-アミノエチル)-5'-イソブチル-5'-(S)-ピロリン-4'-オン]-5-(R)-5-ベンジルピロリン-4-オン)メチルシランジオールである、請求項13記載の方法。 25．該プロテアーゼ疾患がプロテアーゼ活性と関連のある病状である、請求項12 記載の方法。 26．該プロテアーゼ疾患がプロテアーゼ活性と関連のある病状である、請求項13 記載の方法。