JP2000515526A - Ｍｔｐ阻害剤と他のコレステロール低下薬を組合せて使用する、血清脂質レベルの降下方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者に対して、MTP阻害剤をプラバスタチンなどのコレステロール低下薬と組合せて投与することにより、血清脂質、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを低下させ、その結果、アテローム硬化症を抑制する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】MTP 阻害剤と他のコレステロール低下薬を組合せて使用する、血清脂質レベルの 降下方法 技術分野 本発明は、MTP阻害剤を他のコレステロール低下薬、例えばプラバスタチン、 ロバスタチンもしくはシムバスタチンといったHMG CoA還元酵素阻害剤と組合せ て投与することにより、哺乳類の血清脂質、コレステロールおよび／またはトリ グリセリドを低下する方法に関連するものである。 背景技術 コレステロールおよびトリグリセリドを含めた血清脂質を減少するためのミク ロソームのトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤の使用、並びにアテロー ム硬化症、肥満症および膵炎を治療する際のそれらの使用について、カナダ特許 出願番号2,091,102（米国出願番号117,362に相当）、米国出願番号472,067（199 5年6月6日出願（ファイルDC21e））、米国出願番号548,811（ファイルDC21h）、 米国仮出願番号6/017,224（ファイルHX79a^*）、米国仮出願番号60/017,253（フ ァイルHX82^*）および米国仮出願番号60/017,254（ファイルHX84^*）に開示されて いる。 上記米国出願の全てが引用文献としてここに盛り込まれている。 発明の説明 本発明によれば、アテローム硬化症、膵炎もしくは肥満症を予防、抑制もしく は治療する方法が提供され、該方法ではMTP阻害剤を他のコレステロール低下薬 と組合せて、LDLコレステロールおよびトリグリセリドを低下するために治療学 的に有効な量を投与するものである。 更に、本発明によれば、血清脂質レベル、コレステロールおよび／またはトリ グリセリドを低下、あるいは高脂肪血症、高脂質血症、高リポタンパク血症、高 コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症を抑制および／または 治療する方法が提供され、該方法ではMTP阻害剤と他のコレステロール低下薬を 組合せて治療学的に有効な量で投与するものである。 加えて、本発明によれば、MTP阻害剤と他のコレステロール低下薬を含めた、 コレステロール低下剤の新規な組合せが提供される。 本発明の方法において、MTP阻害剤と組合せて使用しうる、コレステロール低 下薬あるいはコレステロール生合成の阻害剤である薬物としては、HMG CoA還元 酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸（fibric acid）誘導体 、胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrants)、プロブコール、ナイアシン、ナイア シン誘導体、ネオマイシン、アスピリンなどが挙げられる。 MTP阻害剤と他のコレステロール低下薬の組合せは、MTPを抑制する以外の機構 によって作用するものであるが、高コレステロールおよび／または高トリグリセ リド、およびアテローム硬化症、肥満症および／または膵炎にかかわる疾患の治 療において驚くべきかつ特異な概念であり、すなわち、該組合せによって、組合 せる各成分の単独使用で得られうるものと比べ、これを越える付加的な抗コレス テロール血症効果を付与することができるのである。MTP阻害剤と他のコレステ ロール低下薬のそれぞれの量を下げて用いても、副作用を下げるだけでなく、望 む結果を達成できると期待される。 発明の詳細な説明 以下に示す定義は、特別な場合において特に限定がない限り、本明細書を通じ て用いる語句に適用される。 用語“MTP”とは、 （１） 生体（例えば、牛、ヒトなど）から得る場合、均質化組織のミクロソー ム分画から単離可能であり、および （２） トリグリセリド、コレステロールエステルもしくはリン脂質の、合成 リン脂質小胞、膜もしくはリポタンパク質から合成小胞、膜もしくはリポタンパ ク質への輸送を刺激し、かつ、同様の触媒性質を有しうるコレステロールエステ ル転移たんぱく質（Drayna等、Naturel 327、632-634(1987)）と区別される； ポリペプチドもしくはタンパク複合体を指称する。 本発明で用いられる、アテローム硬化症の“安定化”とは、新しいアテローム 硬化病変の発現を遅延すること、および／または該病変の形成を抑制すること を指称する。 本発明で用いられる、アテローム硬化症の“後退を引き起こす”とは、アテロ ーム硬化病変の減少、および／または除去を指称する。 MTP阻害剤と他のコレステロール低下薬の組合せにおいて、相互の重量比が、 約1000：1〜約0.001：1、好ましくは約0.05：1〜約100：1の範囲内で使用する。 本発明の方法で用いられるMTP阻害剤としては、カナダ特許出願番号2,091,102 （米国出願番号117,362に相当）、米国出願番号472,067（1995年6月6日出願（フ ァイルDC21e））、米国出願番号548,811（ファイルDC21h）、米国仮出願番号60/ 017,224（ファイルHX79a^*）、米国仮出願番号60/017,253（ファイルHX82^*）およ び米国仮出願番号60/017,254（ファイルHX84^*）に開示されているMTP阻害剤が挙 げられる。 上記米国出願の全てが引用文献としてここに盛り込まれている。 米国出願番号472,067（1995年6月6日出願(ファイルDC21e））に開示されてい るMTP阻害剤は、式： （なお、orおよびandはそれぞれ「もしくは」および「および」と訳す、以下同 様） ［式中、Qは Xは R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シク ロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル; Yは （mは2もしくは3）； R¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリー ルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有する）、ジアリールア ルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジ アリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（ 該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有する）、シクロアルキルもしくはシ クロアルキルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有する）であ り、これらは全て任意に、その構成炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、ア ルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキ ル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロ キシもしくはオキソから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されていて もよい； あるいはR¹は式：のフルオレニル型基； あるいはR¹は式： のインデニル型基； Z¹とZ²は同一もしくは異なって、独立して結合、O、S、 （なお、alkylは「アルキル」と訳す、以下同様）但し、上記Bに関して、Z¹とZ² の少なくとも一方は結合以外； R¹¹は結合、もしくは炭素数10以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキ ニレン、あるいはアリーレンもしくはアリーレン-アルキレン混合型；R¹²は水素 原子、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、ト リハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール アルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ 、アリールアルコキシもしくはシクロアルキルアルキル、但し、(1)R¹²がH、ア リールオキシ、アルコキシもしくはアリールアルコキシの場合、Z²は もしくは結合、および(2)Z²が結合の場合、R¹²はヘテロアリールもしくはヘテロ アリールアルキルとは成り得ない； Zは結合、O、S、N-アルキル、N-アリール、あるいは炭素数1〜5のアルキレン もしくはアルケニレン； R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル 、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル 、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリ ールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカ ルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリ ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはアリールオキ シ； R^15aおよびR^16aは独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリー ル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ キシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ 、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、 アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルアルキルもしくはアリールオキシ； あるいは、R¹は式：の基、ここでｐは1〜8、およびR¹⁷とR¹⁸は各々独立して、H、アルキル、アルケ ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル 、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルで、R¹⁷およびR¹⁸の少なくと も一方はH以外； あるいは、R¹は式： の基、ここでR¹⁹はアリールもしくはヘテロアリール； R²⁰はアリールもしくはヘテロアリール； R²¹はH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ ロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはシク ロアルキルアルコキシ； R²、R³、R⁴は独立して水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、 アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリール メルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル； R⁵は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、 アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘ テロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロ アルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアル キル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニ ル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アル キルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルアミノであり、これらは全て任意に、その構成炭素原子を介して 、水素原子、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア ル ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロ アルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー ルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ ル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリール アゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケ ニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミ ノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチ オアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボ ニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル 、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニ ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカ ルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリ ールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ ールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘ テロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルより選ばれる１、２、３もしく は４個の基で置換されていてもよい; R⁶は水素原子、C₁-C₄アルキルもしくはC₁-C₄アルケニルで、これらは全て任意 に、上記R⁵の定義で記載したいずれの置換基であってもよい１、２、３もしくは ４個の基により置換されていてもよい； R⁷はアルキル、アリールもしくはアリールアルキルで、該アルキルはそれ自体 もしくはアリールアルキルの一部として任意に、オキソ(O=)で置換されていても よい； は同一もしくは異なって、5−もしくは6−員環を含有するヘテロアリールから独 立して選ばれる］ のピペリジン化合物であって、それらのＮ−オキシド体およびそれらの医薬的に許容しうる塩をも包含し、但し、上記１番目の式におい てＸがCH₂、またR²、R³およびR⁴が各Hの場合、R¹は3,3−ジフェニルプロピル以 外であり、そして、５番目の式においてR²、R³およびR⁴の一つが6−フルオロで 、その他がHの場合、R⁷は4−(2−メトキシフェニル)以外である。 米国出願番号548,811（1996年1月11日出願(ファイルDC21h)）に開示のMTP阻害 剤は、式： （式中、Ｚは結合、ＯもしくはＳ； X¹およびX²は独立してHもしくはハロから選ばれるもの； ｘは2〜6の整数； R⁵はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキ ルであり、各R⁵基は同一もしくは相異なる１、２、３もしくは４個の置換基で任 意に置換されていてもよい） で示され、それらのピペリジンN−オキシドまたはその医薬的に許容しうる塩を も包含する。 米国仮出願番号60/017,224（1996年5月9日出願(ファイルHX79a^*)）に開示のMT P阻害剤は、式： ［式中、qは0、1もしくは2； Aは (1) 結合； (2) −O−；もしくは (3) （ここで、R⁵はHもしくは低級アルキル、またはR⁵はR²と合わせて炭素環式も しくはヘテロ環式の4〜8員環を形成）； Bは式： のフルオレニル型の基；(このＢはフルオレニル型の環もしくは部分と称するこ ともある)； あるいはBは式： のインデニル型の基(このBはインデニル型の環もしくは部分と称することもある )； R^XはH、アルキル、もしくはアリール； R¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルもしくは アリール)₃Si（各アルキルもしくはアリール基は独立）、シクロアルキル、シク ロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、 アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロア リールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスル ホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロア リールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、−PO(R¹³ )(R¹⁴)（ここで、R¹³およびR¹⁴は独立してアルキル、アリール、アルコキシ、 アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオ キシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキ ルアルキル、シクロヘテロアルコキシもしくはシクロヘテロアルキルアルコキシ ）であり、R¹はまたアミノカルボニル（該アミノは一個もしくは二個のアリール 、アルキルもしくはヘテロアリール基で任意に置換されていてもよい）、シアノ 、1,1-(アルコキシもしくはアリールオキシ)₂アルキル（該二個のアリールもし くはアルキル置換基は独立しているか、あるいは互いに結合して1,3-ジオキサン もしくは1,3-ジオキソランといった環を形成し、2-位でL¹（R²の場合はL²）に連 結、あるいは4-位でL¹（もしくはR²の場合はL²）に連結した、1,3-ジオキサンも しくは1,3-ジオキソランであってもよい。 R¹基は、１〜４個の置換基を有してよく、これらの置換基はR³基もしくはR¹基 のいずれか、および下記の好ましいR¹置換基のいずれかであってよい。 R¹は以下の好ましい置換基：アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカル ボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリー ルオキシカルボニルアミノ、ウレイド（該ウレイド窒素はアルキル、アリールも しくはヘテロアリールで置換されていてもよい）、ヘテロ環式カルボニルアミノ （該ヘテロ環は窒素原子もしくは炭素原子を介してカルボニル基に連結）、アル キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニル アミノ、 で置換されてもよい、 ここでJは、 R²³、R²⁴およびR²⁵は独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ クロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル； R²⁰、R²¹、R²²は独立して、水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコ キシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、ア リールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル；並びにこれらの 好ましい置換基は直接R¹に結合するか、又は空いている位置で（open position ）アルキレン鎖を介して結合してよい； R²はR¹と同一あるいは相異なり、独立してR¹で述べた基、H、ポリハロアルキ ル(例えば、CF₃CH₂、CF₃CF₂CH₂もしくはCF₃等)もしくはシクロヘテロアルキルの いずれかであり、かつR³で定義した基もしくはR¹の好ましい置換基のいずれかの １〜４個で置換されていてもよく； L¹は直鎖に1〜10の炭素原子を含有する結合基（アルキレン、アルケニレンも しくはアルキニレンを含む）であり、該結合鎖内に1もしくは2個のアルケン、1 もしくは2個のアルキン、酸素原子、アルキルもしくはアリールで任意に置換さ れたアミノ基、オキソ基のいずれかを含有し、また1〜5個のアルキルもしくはハ ロ基（好ましくはF）で置換されていてもよく； L²はL¹と同一もしくは相異なり、独立して上記のL¹基もしくは単結合のいずれ かであり； R³、R^3'、R⁴およびR^4'は同一もしくは相異なり、独立してH、ハロゲン、CF₃、 ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、ア ルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミ ノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキ シ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル アルキル、シアノ、Ar、Ar-アルキル、ArO、Ar-アミノ、Ar-チオ、Ar-スルフィ ニル、 Ar-スルホニル、Ar-カルボニル、Ar-カルボニルオキシもしくはAr-カルボニルア ミノから選ばれ、ここで、Arはアリールもしくはヘテロアリールであり、またAr は任意にArと縮環した１、２もしくは３個の更なる環を含有してもよい； R^3aおよびR^3bは同一もしくは相異なり、独立してヒドロキシ、ニトロ、アミノ もしくはチオ以外のR³基のいずれかであり； は同一もしくは相異なり、独立してN、SもしくはOである１、２、３もしくは４ 個のヘテロ原子を環内に含む5もしくは6員ヘテロアリール環、およびそれらのN- オキシドを表し； X（フルオレニル型環の場合）は結合、もしくは以下の基：の一つであり、ここで、 ［YはO、N-R⁶もしくはS； n^'は０、１もしくは２； R⁶はH、低級アルキル、アリール、−C(O)-R¹¹もしくは−C(O)-O-R¹¹； R⁷およびR⁸は同一もしくは相異なり、独立してH、アルキル、アリール、ハロ ゲン、−O-R¹²、またはR⁷およびR⁸は共に合して酸素原子と成り、ケトンを形成 ； R⁹、R¹⁰、R^9'およびR^10'は同一もしくは相異なり、独立してH、低級アルキル 、アリールもしくは-O-R¹¹； R^9''およびR^10''は同一もしくは相異なり、独立してH、低級アルキル、アリー ル、ハロゲンもしくは-O-R¹¹； R¹¹はアルキルもしくはアリール； R¹²はH、アルキルもしくはアリールである］ で示され、かつそれらの医薬的に許容しうる塩をも包含する。なお、式Ｉの化 合物の場合、 (a) R¹が非置換アルキルもしくは非置換アリールアルキルのとき、L¹はアミノ を含有しない； (b) R¹がアルキルのとき、L¹は隣接位にアミノとオキソを含有（アミドを形成 ）しない； (c) R²L²A-がH₂N-のとき、R¹L¹はアミノを含有しない； (d) R¹がシアノのとき、L¹は2個以上の炭素原子を有しなければいけない； (e) R¹L¹は少なくとも3個の炭素原子を含有しなければいけない といった条件を有する。 化合物IAおよびIBに関して、R²L²はS=(O)_qもしくはCR^x(OH)に直接結合したOも しくはN原子を有せず、IAの場合R²L²はHではない。 化合物IAおよびIBに関して、R¹がシクロヘテロアルキルの場合、R¹は1-ピペリ ジニル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニルもしくは1-(2-オキソ-ピロリジニル) を除く。 米国仮出願番号60/017,253（1996年5月10日出願(ファイルHX82^*)）に開示のMT P阻害剤はピロリジン化合物であり、式： ［式中、Qは WはH，H、もしくはO； Xは R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ アルキルもしくはシクロアルキルアルキル； R¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリー ルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有することが好ましく、 より好ましくは少なくとも3個の炭素原子を有する）、ジアリールアルキル、ア リールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールア ルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（該アルキル は少なくとも２個の炭素原子を有することが好ましく、より好ましくは少なくと も3個の炭素原子を有する）、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル （該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有することが好ましく、より好まし くは少なくとも3個の炭素原子を有する）であり、上記のR¹基の全ては任意に、 その構成炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アル コキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキル−メルカプト 、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ ール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはオキソから 選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されていてもよく； あるいはR¹は式： のフルオレニル型基； あるいはR¹は式：のインデニル型基； Z¹とZ²は同一または相異なり、独立して結合、O、S、 （但し、上記Bに関して、Z¹とZ²の少なくとも一方は結合以外である）； R¹¹は結合、炭素数10以下のアルキレン、アルケニレンあるいはアルキニレン 、 R¹²は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロ アルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ 、アルコキシ、アリールアルコキシもしくはシクロアルキルアルキル、但し、 (1)R¹²がH、アリールオキシ、アルコキシもしくはアリールアルコキシの場合、Z² はまたは結合；および(2)Z²が結合の場合、R¹²はヘテロアリールもしくはヘテロア リールアルキルとなりえない； Zは結合、O、S、N-アルキル、N-アリール、あるいは炭素数1〜5のアルキレン もしくはアルケニレン； R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル 、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル 、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリ ールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカ ルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリ ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはアリールオキ シ； R^15aおよびR^16aは独立して、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはチオ以外の R¹⁵もしくはR¹⁶基のいずれか； あるいは、R¹は式： （ここで、ｐは1〜8、並びにR¹⁷およびR¹⁸は各々独立して、H、アルキル、アル ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、但し、R¹⁷およびR¹⁸の少 なくとも一方はH以外）； あるいは、R¹は式： （ここで、R¹⁹はアリールもしくはヘテロアリール； R²⁰はアリールもしくはヘテロアリール； R²¹はH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ ロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはシク ロアルキルアルコキシ）； R²、R³、R⁴は独立して水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、 アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリール メルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル； R⁵は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ 、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル 、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリ シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミ ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロア ルキルアミノであり、R⁵置換基およびR⁶置換基（以後記載）の全ては、その構成 炭素原子を介して、任意に水素原子、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキ シ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアル ケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリ ールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、 シア ノ、アミノ、置換アミノ（該アミノはアルキル、アリールもしくはヘテロアリー ル、あるいは定義中で述べた他のいずれかのアリール化合物である、置換基を１ 、２個有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ 、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アル キルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ 、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルア ルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ 、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリ ールチオ、ヘテロアリールスルホニルもしくはアルキルスルフィニルより選ばれ る１、２、３もしくは４個の基で置換されていてもよく、R⁵がフェニル、アリー ル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルの場合、この基はアルキル、ハロア ルキル（５以下のハロ基を有する）、アルコキシ、ハロアルコキシ（５以下のハ ロ基を有する）、アリール、アリールオキシもしくはアリールアルキルといった 、疎水性のオルト置換基を有することが好ましい； R⁶は水素原子もしくはC₁-C₄アルキルもしくはC₁-C₄アルケニル； は、同一もしくは相異なり、独立して5−もしくは6−員環を含有するヘテロアリ ールから選ばれる］ で示され、かつ式ＩおよびＩＩの化合物のN-オキシド、すなわち 並びにそれらの医薬的に許容しうる塩をも包含するものである。 米国仮出願番号60/017,254（1996年5月10日出願(ファイルHX84^*)）に開示のMT P阻害剤はアゼチジン化合物であり、式：［式中、Qは Xは （ｎは0もしくは1）； R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ アルキルもしくはシクロアルキルアルキル； R¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリー ルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有することが好ましく、 より好ましくは少なくとも3個の炭素原子を有する）、ジアリールアルキル、ア リールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールア ルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（該アルキル は少なくとも２個の炭素原子を有することが好ましく、より好ましくは少なくと も3個の炭素原子を有する）、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル （該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有することが好ましく、より好まし くは少なくとも3個の炭素原子を有する）であり、上記のR¹基の全ては任意に、 その構成炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アル コキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、 アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリー ル、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはオキソから選 ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されていてもよく； あるいはR¹は式： のフルオレニル型基； あるいはR¹は式： のインデニル型基； Z¹とZ²は同一または相異なり、独立して結合、O、S、（但し、上記Bに関して、Z¹とZ²の少なくとも一方は結合以外である）； R¹¹は結合、炭素数10以下のアルキレン、アルケニレンあるいはアルキニレン 、 R¹²は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロ アルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ 、アルコキシ、アリールアルコキシもしくはシクロアルキルアルキル、但し、 (1)R¹²がH、アリールオキシ、アルコキシもしくはアリールアルコキシの場合、Z² は または結合、および(2)Z²が結合の場合、R¹²はヘテロアリールもしくはヘテロア リールアルキルと成り得ず）； Zは結合、O、S、N-アルキル、N-アリール、または炭素数1〜5のアルキレンも しくはアルケニレン； R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル 、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル 、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリ ールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカ ルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリ ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはアリールオキ シ； R^15aおよびR^16aは独立して、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはチオ以外の R¹⁵もしくはR¹⁶基のいずれかである； あるいは、R¹は： （ここで、ｐは1〜8、並びにR¹⁷およびR¹⁸は各々独立してH、アルキル、アルケ ニ ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルで、但しR¹⁷およびR¹⁸の少なく とも一方はH以外である）； あるいは、R¹は： （ここで、R¹⁹はアリールもしくはヘテロアリール； R²⁰はアリールもしくはヘテロアリール； R²¹はH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ ロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはシク ロアルキルアルコキシ）； R²、R³、R⁴は独立して水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、 アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリール メルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル； R⁵は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ 、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル 、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリ シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミ ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロア ルキルアミノであり、R⁵置換基およびR⁶置換基（以後記載）の全ては任意に、そ の構成炭素原子を介して、水素原子、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキ シ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアル ケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリ ール アルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シア ノ、アミノ、置換アミノ（該アミノはアルキル、アリールもしくはヘテロアリー ル、あるいは定義中で述べた他のアリール化合物のいずれかである置換基を１も しくは２個含有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリー ルチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア リールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニ ルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル 、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニル アミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィ ニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル アミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテ ロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルもしくはアルキルスルフィニルより 選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されていてもよく、R⁵がフェニル、 アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルの場合、この基はアルキル、 ハロアルキル（５以下のハロ基を有する）、アルコキシ、ハロアルコキシ（５以 下のハロ基を有する）、アリール、アリールオキシもしくはアリールアルキルと いった、疎水性のオルト置換基を有することが好ましい； R⁶は水素原子もしくはC₁-C₄アルキルもしくはC₁-C₄アルケニル；は、同一もしくは相異なり、独立して5−もしくは6−員環を含有するヘテロアリ ールから選ばれる］ で示され、かつ式ＩおよびＩＩの化合物のN-オキシド、すなわち 並びにそれらの医薬的に許容しうる塩をも包含するものである。 上記の各出願において好ましいものとして開示されている化合物は、本発明に おいて好ましく使用することができる。 本発明にしたがって、使用可能な最も好ましいMTP阻害剤としては、米国特許 出願番号548,811(1996年1月11日出願(ファイルDC21h))および米国仮出願番号60/ 017,224(1996年5月9日出願(ファイルHX79a^*))記載の好ましいMTP阻害剤が挙げら れる。 したがって、本発明で用いる米国特許出願番号548,811(ファイルDC21h)の好ま しい化合物としては、 Zが結合； X¹およびX²がH； R⁵が、 (3) Clなどのハロ で置換されたフェニルといったアリール、また R⁵が、 で置換されたもの； である化合物である。 最も好適なものは、 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニ ル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド である。 本発明で用いる米国仮出願番号60/017,224(ファイルHX79a^*)の好ましい化合物 は、式Ｉ：において、AがNH、 Bが Xが結合、酸素原子もしくは硫黄原子；R³およびR⁴が独立してHもしくはFであ るMTP阻害剤化合物である。 好ましいR¹基はアリール、中でもフェニル、ヘテロアリールであり、特にイミ ダゾイルもしくはピリジル（好ましいR¹置換基：アリールカルボニルアミノ、ヘ テロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシ カルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘ テロアリールスルホニルアミノの一つで置換されていることが好ましい）、PO(O アルキル)₂、ヘテロアリールチオ、ベンゾチアゾール-2-チオ、イミダゾー ル-2-チオ、アルキルもしくはアルケニル、シクロヘキシルといったシクロアル キル、1,3-ジオキサン-2-イルが好ましい。 好ましいR²基はアルキル、ポリフルオロアルキル（1,1,1-トリフルオロエチル 等）、アルケニル、アリールもしくはヘテロアリール（上記の好ましいR¹置換基 の一つで置換されていることが好ましい）、もしくはPO(0アルキル)₂である。 R²がアルキル、1,1,1-トリフルオロエチルもしくはアルケニルならば、R¹はア ルキルもしくはアルケニル以外であることが好ましい。 L¹は直鎖中に1〜5の原子を含有し、L²は結合もしくは低級アルキレンであるこ とが好ましい。 本発明における式IAおよび式IBの化合物の好ましい具体例は、B、L¹、L²、R¹ およびR²が式Iの化合物の好ましい具体例の場合に述べた通りで、ｑが0または2 およびR^XがHであるものが挙げられる。 本発明にしたがって、MTP阻害剤と組合せて用いる他のコレステロール低下薬 としては、HMG CoA還元酵素阻害剤であることが好ましい。 本発明での使用に対して適当なHMG CoA還元酵素阻害剤としては、米国特許番 号3,983,140に開示されているメバスタチンおよびその関連化合物、米国特許番 号4,231,938に開示されているロバスタチン（メビノリン）およびその関連化合 物、米国特許番号4,346,227に開示されているプラバスタチンおよびその関連化 合物、米国特許番号4,448,784および4,450,171に開示されているシムバスタチン およびその関連化合物が挙げられ、プラバスタチン、ロバスタチンもしくはシム バスタチンが好ましいが、これらに限定されるものではない。本発明で使用可能 な他のHMG CoA還元酵素阻害剤としては、フルバスタチン、セリバスタチン、ア トルバスタチン(atorvastatin)、米国特許番号4,613,610に開示されているメバ ロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願番号WO86/03488に開示されて いるメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許番号4,647,576に開示 されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンおよびその誘 導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセタート、PC T出願番号WO86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体 、仏国特許番号2,596,393に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロ パン-ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願番号221025に開示されている2,3- 二置換のピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許番号4,686,237に 開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許番号4,499,289に 開示されているオクタヒドロ-ナフタレン、ヨーロッパ特許出願番号0,142,146A2 に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、並びに他の知られ ているHMG CoA還元酵素阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではな い。 加えて、本発明で用いるのに適当なHMG CoA還元酵素を抑制するのに有用なホ スフィン酸化合物については、GB2205837に開示されている。 本発明で用いるのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤としては、米国出願番号 08/266,888(1994年7月5日出願(HX59b))に開示されているα-ホスホノスルホナー ト、Biller等によってJ.Med.Chem.1988、31巻、10号、p1869-1871に開示された もの、たとえば式： といったイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホナート（それらのトリ酸 、トリエステル、トリカリウム塩および、トリナトリウム塩を包含）、並びに米 国 特許番号4,871,721および4,924,024、およびBiller等によってJ.Med.Chem.1988 、31巻、10号、p1869-1871に開示されている他のスクアレン合成酵素阻害剤が挙 げられるが、これらに限定されるものではない。 加えて、本発明で用いるのに適当な他のスクアレン合成阻害剤としては、P.Or tiz de Montellano等によってJ．Med．Chem．1977、20、p243-249に開示されて いるテルペノイドピロホスファート、CoreyおよびVolanteによってJ．Am.Chem． Soc．1976、98、p1291-1293に開示されているファルネシルジホスファートアナ ローグAおよびプレスクアレンピロホスファート(PSQ-PP)アナローグ、McClard R .W.等によってJ.A.C.S．1987、109、p5544に報告されているホスフィニルホスホ ナート並びに、Capson T.L.によって1987年6月にPhD学位論文（ユタ州立Dept．M ed．Chem．大学）中の概要部、表、p16、17、40-43、48-51、要約部に報告され ているシクロプロパン化合物が挙げられる。 好ましいのは、プラバスタチン、ロバスタチンもしくはシムバスタチンである 。 上記米国出願の全てが引用文献としてここに盛り込まれている。 本発明での使用に適当な他のコレステロール低下薬としては、フェノフィブレ ート、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィ ブラート、クリノフィブラート等のフィブル酸誘導体、プロブコールおよびその 関連化合物といった、米国特許番号3,674,836で開示されている高リポタンパク 血症降下剤（プロブコールおよびジェムフィブロジルが好ましい）、あるいはコ レスチラミン、コレスチポール(colestipol)およびDEAE-セファデックス(登録商 標：セコレックス(Secholex)、登録商標：ポリデキシド(Polidexide))といった 胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにクロフィブラート、リポスタビル(lipostabil) （ローン−ポーレンク(Rhone-Poulenc)）、エイザイ E-5050（N-置換エタノール アミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチ ン(THL)、イスティヒマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphosphorylcho line)(SPC、ロッシュ(Roche)）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、アジ ノモトAJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンドス(Sandoz)58-0 35、アメリカンシアナミド(Cyanamid)CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素 誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス (acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アス ピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許番号4,759,923に開示 ）、ポリ（ジアリルジメチル塩化）四級アミンおよびイオネン(ionenes)（米国 特許番号4,027,009に開示）および他の知られた血清コレステロール低下剤が挙 げられるが、これらに限定されるものではない。 本発明の方法を実施する際、MTP阻害剤はコレステロール低下薬と組み合わせ て、哺乳類、例えばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどに投与され、かつ従来 の全身系の投与剤形、例えば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤もしくは注射液と いった剤形で取り込まれる。また、上記の投与剤形は、必要な担体物質、賦形剤 、潤沢剤、緩衝剤、抗菌性物質、バルク剤（メニトール(mennitol)など）、抗酸 化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）などを含有する。非経口形 態も同様に全く十分であるが、経口剤形が好ましい。 服用量は、患者の年齢、体重および体調、併せて投与経路、剤形、摂生および 望む結果に応じて注意深く調節しなければならない。 経口投与の場合、MTP阻害剤を約0.01mg/kg〜約100mg/kg、好ましくは約0.1mg/ kg〜約75mg/kgの範囲内の量で用いることで、十分な結果が得られる。 錠剤もしくはカプセル剤といった好ましい経口剤形では、MTP阻害剤を約5〜約 500mg、好ましくは約10〜約400mg、より好ましくは約20〜約250mgの範囲の量で 含有する。 非経口投与の場合、MTP阻害剤を約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.00 5mg/kg〜約8mg/kgの範囲内の量で用いる。 経口投与の場合、HMG CoA還言元酵素阻害剤を、使用薬用量が、例えばプラバ スタチン、シムバスタチン、フルバスタチンおよびロバスタチンの場合、医師の デスク・レファレンス(Desk Reference)に指示される通り、約1〜2000mg、好まし くは約4〜約200mgの範囲内の量で用いると十分な結果が得られる。スクアレン合 成酵素阻害剤の場合、薬用量は約10〜約2000mg、好ましくは約25〜約200mgの範 囲内の量が使用可能である。 錠剤もしくはカプセル剤といった好ましい経口剤形では、MTP阻害剤を約10〜4 00mgの量で含有し、HMG CoA還元酵素阻害剤を約0.1〜100mg、好ましくは約5〜 約80mg、より好ましくは約10〜約50mgの範囲内の量で含有する。 他の血清コレステロール低下薬は、用いるならば、通常医師のデスク・レファ レンスで指示されるとおりに使用する薬用量で使用し、各該薬につき約2〜7500m g、好ましくは約2〜約4000mgの範囲内の量である。 MTP阻害剤と他のコレステロール低下剤は、共に同一の経口剤形として、ある いは同時に摂取する別々の経口剤形として使用可能である。 上記に記載の医薬組成物は、上記に記載の通りの剤形で、１日あたり１回もし くは2〜4回に分けた服用量で投与可能である。患者には低い服用量の組み合わせ で始め、徐々に高い服用量の組み合わせに上げることが賢明である。 様々な大きさ、例えば、総重量2〜2000mgの錠剤を製造することができ、該錠 剤は、上記量的範囲の活性物質の一方または両方を含有し、残りは生理学的に許 容しうる担体または認定医薬実務に係る他の物質である。これらの錠剤には、当 然にして、分割用量を付与するための刻目を入れることができる。ゼラチンカプ セル剤も同様にして調剤することができる。 また、液体製剤は、目的の薬用量を1〜4杯の茶さじで付与できるように、医薬 投与に許容しうる従来の液体ビヒクル中に、活性物質の一方またはその両方を溶 解もしくは懸濁することで製造可能となる。 該剤形は患者に一日あたり1回〜4回の薬用量の摂生で投薬可能である。 薬用量のスケジュールをよりわかりやすく調節するための別の方法としては、 各活性物質を同時に、もしくは注意深く調整した時間に個々の薬用量単位で、別 々に投薬することである。血中濃度は投薬の調整したスケジュールにしたがって 上昇し、維持されるので、二つの物質の同時存在によって、同一の結果が得られ る。それぞれの物質は別々に、上記のものと同様の方法で分離単位の剤形で調合 可能である MTP阻害剤と他のコレステロール低下薬を固定した量だけ配合することは、経 口投与における、錠剤もしくはカプセル剤の形態の場合において特に、便利であ り、また好ましい。 医薬組成物を調合する際、活性物質を上記の量で、認定医薬実務にしたがって 、生理学的に許容可能なビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳 香 剤等と共に、特定の単位剤形の形で配合する。 錠剤中に調合される添加剤の例を挙げると、以下の通りである：トラガントガ ム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンといった結合剤；ジカルシウム ホスファートもしくはセルロースといった賦形剤；コーンスターチ、ポテトスタ ーチ、アルギン酸等といった崩壊剤；ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネ シウムといった潤沢剤；スクロース、アスパルテーム、ラクトースもしくはサッ カリンといった甘味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑油もしくはチェリーとい った芳香剤である。服用単位形態がカプセル剤の場合、上記種類の物質に加えて 、脂肪油といった液体担体をも含有しうる。様々な他の物質をコーティング剤と して、あるいはそうでなければ服用量単位の物理的な形態を変える目的で存在さ せてもよい。例えば、錠剤もしくはカプセル剤はシェラック、糖もしくはその両 方で被覆可能である。シロップ状のエリキシル剤は活性化合物、担体としての水 、アルコールなど、可溶化剤としてのグリセロール、甘味剤としてのスクロース 、保存剤としてのメチルもしくはプロピルパラベン類、染料およびチェリーもし くはオレンジといった芳香剤を含有しうる。 上記に記載の活性物質のいくつかは、通常知られた、アルカリ金属などの医薬 的に許容しうる塩、および他の通常の塩基性塩もしくは酸付加塩などを形成する 。それゆえに、該基本物質に対する言及は、親化合物と実質的に同等であること が知られている一般の塩を包含することが意図される。 上記の調合したものは長期間にわたって、すなわち高コレステロールおよび／ または高トリグリセリド、および／またはアテローム硬化症および上記他の疾患 の潜在性が存続する限り、あるいはその症状が続く限り、投与される。上述の薬 用量を二週間毎、一週間毎、一ヶ月毎等に付与しうるような徐放性の調合剤形の 製剤も、使用可能である。最低限の効果を得るためには、少なくとも１〜２週間 の服用期間を要する。 以下の実施例は本発明の好ましい具体例を示すものである。実施例１および２ 血清コレステロールを減少するために経口投与に適当な製剤を、以下に記載の 通りに製造する。 それぞれ約5mgのMTP阻害剤BMS 201,038を含有するカプセル剤(実施例1)と、そ れぞれ約50mgのBMS 201,038を含有するカプセル剤（実施例2）を、以下の成分か ら製造する。（１） 本量は効力100％時の、単位カプセルあたりのメタンスルホン酸塩の量 に関して表している。これは遊離塩基の5mgおよび50mg（それぞれ実施例1および 2につき）に相当する。 MTP阻害剤BMS201,038およびコロイド状二酸化ケイ素を適当なブレンダーにて 、含水ラクトース、微結晶セルロース、ゼラチン化処理済デンプンおよびナトリ ウムデンプングリコラートの一部と共に混和する。生成する混合物を水と共に粗 砕する。この湿粗砕物を適当な乾燥機で乾燥する。該粗砕物にナトリウムデンプ ングリコラートの残りの部分を加え、混合する。さらに、粗砕物にステアリン酸 マグネシウムを加え、混合する。生成した混合物をカプセルに充填する。実施例３ プラバスタチン錠剤(1996年PDRに記載の通り、10、20もしくは40mg)および MTP阻害剤（BMS20l,238）錠剤を、本発明の技術にしたがい、組合せて投与する ことにより、血清コレステロールを低下することができる。加えて、上記プラバ スタチンおよびMTP阻害剤の錠剤を砕いて粉末とし、一つのカプセル内で一緒に 使用してもよい。実施例４ クロフィブレート(500mg)単独もしくはこれとBMS201,038(10mg)と配合して含 有する錠剤を、別個の投与剤形でもしくは単一のカプセル形態で用いることによ り、本発明にしたがって、血清コレステロールを低下することができる。実施例５，６および７ シプロフィブラート、ベザフィブラート、ジェムフィブロジルも単独、もしく はMTP阻害剤と配合して、血清コレステロールを低下するのに用いる目的で、実 施例１〜３における前記方法で調剤可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4468 Ａ６１Ｋ 31/4468 31/454 31/454 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウェッテロー，ジョン・アール・ザ・セカ ンド アメリカ合衆国19047ペンシルベニア州 ラングホーン、ラグビー・ドライブ190番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1．MTP阻害剤と他のコレステロール低下剤の組合せから成ることを特徴とする医 薬製剤。 2．MTP阻害剤が式： （なお、orおよびandはそれぞれ「もしくは」および「および」と訳す、以下同 様） ［式中、Qは Xは R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シク ロ アルキルもしくはシクロアルキルアルキル； Yは （mは2もしくは3）； R¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリー ルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有する）、ジアリールア ルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジ アリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（ 該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有する）、シクロアルキルもしくはシ クロアルキルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素原子を有する）であ り、これらは全て任意に、その構成炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、ア ルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキ ル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロ キシもしくはオキソから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されていて もよい； あるいはR¹は式： のフルオレニル型基； あるいはR¹は式： のインデニル型基； Z¹とZ²は同一もしくは異なって、独立して結合、O、S、 （なお、alkylは「アルキル」と訳す、以下同様） 但し、上記Bに関して、Z¹とZ²の少なくとも一方は結合以外； R¹¹は結合、もしくは炭素数10以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアル キニレン、あるいはアリーレンもしくはアリーレン−アルキレン混合型； R¹²は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロ アルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ 、アルコキシ、アリールアルコキシもしくはシクロアルキルアルキル、但し、 (1)R¹²がH、アリールオキシ、アルコキシもしくはアリールアルコキシの場合、Z² は もしくは結合、および(2)Z²結合の場合、R¹²はヘテロアリールもしくはヘテロア リールアルキルとは成り得ない； Zは結合、O、S、N-アルキル、N-アリール、あるいは炭素数1〜5のアルキレン もしくはアルケニレン； R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル 、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル 、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリ ールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカ ルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリ ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはアリールオキ シ； R^15aおよびR^16aは独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリー ル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ キシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ 、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、 アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルアルキルもしくはアリールオキシ； あるいは、R¹は式： の基、ここでｐは1〜8、およびR¹⁷とR¹⁸は各々独立して、H、アルキル、アルケ ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル 、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルで、R¹⁷およびR¹⁸の少なくと も一方はH以外； あるいは、R¹は式： の基、ここでR¹⁹はアリールもしくはヘテロアリール； R²⁰はアリールもしくはヘテロアリール； R²¹はH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ ロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはシク ロアルキルアルコキシ； R²、R³、R⁴は独立して水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、 アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリール メルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル； R⁵は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、 アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘ テロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロ アルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアル キル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニ ル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アル キルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルアミノであり、これらは全て任意に、その構成炭素原子を介して 、水素原子、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテ ロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ ールアルキル、アリールシクロ-アルキル、アリールアルケニル、アリールアル キニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリ ールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールア ルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換 アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリー ルチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカ ルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボ ニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカル ボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリー ルカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、 アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロ アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ 、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルより選ばれる１、２、３も し くは４個の基で置換されていてもよい； R⁶は水素原子、C₁-C₄アルキルもしくはC₁-C₄アルケニルで、これらは全て任意 に、上記R⁵の定義で記載したいずれの置換基であってもよい１、２、３もしくは ４個の基により置換されていてもよい； R⁷はアルキル、アリールもしくはアリールアルキルで、該アルキルはそれ自体 もしくはアリールアルキルの一部として任意に、オキソ(O=)で置換されていても よい； は同一もしくは異なって、5−もしくは6−員環を含有するヘテロアリールから独 立して選ばれる］ 許容しうる塩を包含し、但し、上記１番目の式においてＸがCH₂、またR²、R³お よびR⁴が各Hの場合、R¹は3，3−ジフェニルプロピル以外であり、そして、５番 目の式においてR²、R³およびR⁴の一つが6−フルオロで、その他がHの場合、R⁷は 4−（2−メトキシフェニル）以外である請求の範囲１に記載の医薬製剤。 ３．MTP阻害剤が式：で示される、請求の範囲１に記載の医薬製剤。 ４．MTP阻害剤におけるR¹が である請求の範囲２に記載の医薬製剤。 ５．MTP阻害剤が式： （式中、Zは結合、OもしくはS； X¹およびX²は独立してHもしくはハロから選ばれるもの； ｘは2〜6の整数； R⁵はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキ ルであり、各R⁵基は同一もしくは相異なる１、２、３もしくは４個の置換基で任 意に置換されていてもよい） で示され、かつそのピペリジンN-オキシドまたはその医薬的に許容しうる塩を包 含する請求の範囲１に記載の医薬製剤。 ６．MTP阻害剤における、R⁵が アルキル、フェニル、あるいはハロ，アルキル，CF₃O，アルコキシ， CF₃もしくはフェニルで置換されたフェニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリールアミノカルボ ニル、アリールアルキルオキシカルボニル、 の一種以上のうち、１、２、３もしくは４個で置換されている請求の範囲２に記 載の医薬製剤。 ７．MTP阻害剤における、R⁵がハロアルキルフェニルもしくはヘテロアリールで 置換されたフェニルである請求の範囲２に記載の医薬製剤。 ８．MTP阻害剤における、R⁵がである請求の範囲７に記載の医薬製剤。 ９．MTP阻害剤が である請求の範囲２に記載の医薬製剤。 １０．MTP阻害剤が、式： ［式中、qは0、1もしくは2; Aは (1) 結合； (2) −O−；もしくは (3) （ここで、R⁵はHもしくは低級アルキル、またはR⁵はR²と合わせて炭素環式も しくはヘテロ環式の4〜8員環を形成）； Bは式： のフルオレニル型の基； あるいは、Bは式： のインデニル型の基； R^XはH、アルキルもしくはアリール； R¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルもしくは アリール)₃Si（各アルキルもしくはアリール基は独立）、シクロアルキル、シク ロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、 アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロア リールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスル ホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロア リールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、-PO(R^{1 3} )(R¹⁴)（ここで、R¹³およびR¹⁴は独立してアルキル、アリール、アルコキシ、 アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオ キシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキ ルアルキル、シクロヘテロアルコキシもしくはシクロヘテロアルキルアルコキシ ）、アミノカルボニル（該アミノは一個もしくは二個のアリール、アルキルもし くはヘテロアリール基で任意に置換されていてもよい）、シアノ、1,1-(アルコ キシもしくはアリールオキシ)₂アルキル（該二個のアリールもしくはアルキル置 換基は独立しているか、あるいは互いに結合して2-位でL¹（もしくはR²の場合は L²）に連結した環を形成；4-位でL¹（もしくはR²の場合はL²）に連結した1,3-ジ オキサンもしくは1,3-ジオキソランであって、R¹基は１、２、３もしくは４個の 置換基で任意に置換されてよく、これらの置換基はR³基もしくはR¹基のいずれか の基、あるいはアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ カルボニルアミノ、ウレイド（該ウレイド窒素はアルキル、アリールもしくはヘ テロアリールで置換されていてもよい）、ヘテロ環式カルボニルアミノ（該ヘテ ロ環は窒素原子もしくは炭素原子を介してカルボニル基に連結）、アルキルスル ホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、 であり、ここでJはR²³、R²⁴およびR²⁵は独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ クロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル； R²⁰、R²¹、R²²は独立して、水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコ キシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、ア リールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル；並びにこれらの 置換基は直接Ｒ¹に結合するか、又は空いている位置でアルキレンを介して結合 してよい； R²は独立してR¹で述べた基、H、ポリハロアルキルもしくはシクロヘテロアル キルのいずれかであり、かつ、R³で定義した基もしくはR¹で定義した置換基のい ずれかの１〜４個で置換されていてもよく； L¹は直鎖に1〜10個の炭素原子を含有する、アルキレン、アルケニレンもしく はアルキニレンを含む結合基であり、該結合鎖内に1もしくは2個のアルケン、1 もしくは2個のアルキン、酸素原子、アミノ基、オキソ基のいずれかを含有し、 また1〜5個のアルキルもしくはハロ基で置換されていてもよく； L²はL¹と同一もしくは相異なり、独立して上記のL¹基もしくは単結合のいずれ かであり； R³、R³’、R⁴およびR⁴’は同一もしくは相異なり、独立してH、ハロゲン、CF₃ 、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、 アル ケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ 、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カル ボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ 、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルア ルキル、シアノ、Ar、Ar-アルキル、ArO、Ar-アミノ、Ar-チオ、Ar-スルフィニ ル、Ar-スルホニル、Ar-カルボニル、Ar-カルボニルオキシもしくはAr-カルボニ ルアミノから選ばれ、ここでArはアリールもしくはヘテロアリールであり、また Arは任意にArと縮環した１、２もしくは３個の更なる環を含有してもよい； R^3aおよびR^3bは同一もしくは相異なり、独立してヒドロキシ、ニトロ、アミノ もしくはチオ以外のR³基のいずれかであり； は同一もしくは相異なり、独立してN、Sもしくは0である1、2、3もしくは4個の ヘテロ原子を環内に含む5もしくは6員ヘテロアリール環、およびそれらのN-オキ シドを表し； Xは結合、もしくは以下の基： の一つであり、ここで、 YはO、N-R⁶もしくはS； n'は０、１もしくは２； R⁶はH、低級アルキル、アリール、-C(O)-R¹¹もしくは-C(O)-O-R¹¹; R⁷およびR⁸は同一もしくは相異なり、独立してH、アルキル、アリール、ハロ ゲン、−O-R¹²、または、R⁷およびR⁸は共に合して酸素原子と成り、ケトンを形 成； R⁹、R¹⁰、R⁹'およびR¹⁰'は同一もしくは相異なり、独立してH、低級アルキル 、アリールもしくは-O-R¹¹； R^9''およびR^10''は同一もしくは相異なり、独立してH、低級アルキル、アリー ル、ハロゲンもしくは-O-R¹¹； R¹¹はアルキルもしくはアリール； R¹²はH、アルキルもしくはアリールである］ で示され、かつその医薬的に許容しうる塩またはそのN-オキシド体を包含し、但 し、式： の化合物の場合、 (a) R¹が非置換アルキルもしくは非置換アリールアルキルのとき、L¹はアミノ を含有しない； (b) R¹がアルキルのとき、L¹は隣接位にアミノとオキソを含有（アミドを形成 ）しない； (c) R²L²A-がH₂N-のとき、R¹L¹はアミノを含有しない； (d) R¹がシアノのとき、L¹は2個以上の炭素原子を有しなければいけない； (e) R¹L¹は少なくとも3個の炭素原子を含有しなければいけない といった条件を有し、また 化合物I、IAおよびIBに関して、R¹がシクロヘテロアルキルの場合、R¹は1-ピ ペリジニル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニルもしくは1-(2-オキソ-ピロリジニ ル)を除き； 硫黄原子含有化合物およびアルコール化合物に関して、R²L²はS=(O)_qもしくは CR^X(OH)に直接結合した0もしくはN原子を有せず、IAの場合R²L²はHではない請求 の範囲２に記載の医薬製剤。 １１．MTP阻害剤が式：で示される、請求の範囲10に記載の医薬製剤。 １２．MTP阻害剤における、Bがフルオレニル型基である請求の範囲10に記載の医 薬製剤。 １３．MTP阻害剤が式： ［式中、Bは AはNH； Xは結合、酸素原子もしくは硫黄原子； R³およびR⁴は同一もしくは相異なり、HもしくはF； R¹はアリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリル、ピリジル、シクロ ヘキシル、PO(R¹³)(R¹⁴)、ヘテロアリールチオ、ベンゾチアゾール-2-チオ、イ ミダゾール-2-チオ、アルキル、アルケニルもしくは1，3-ジオキサン-2-イルで あり、これらの各々は任意に置換されてもよい； R²はアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アリール、フェニル、ヘ テロアリール、イミダゾリルもしくはピリジルであり、これらの各々は任意に置 換されてもよい； L¹は直鎖内に1〜5の原子を含有する鎖； L²は結合もしくは低級アルキレンである］ で示される請求の範囲10に記載の医薬製剤。 １４．他のコレステロール低下薬が、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補 酵素A(HMG CoA)還元酵素阻害剤である請求の範囲２に記載の医薬製剤。 １５．酵素 HMG CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、シム バスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンもしくはセリバスタチンである 請求の範囲２に記載の医薬製剤。 １６．他のコレステロール低下薬が、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート 、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラートもしくはクリノフ ィブラートであるフィブリン酸（fibric acid）誘導体、デキストロチロキシン もしくはそのナトリウム塩、コレスチポールもしくはその塩酸塩、コレスチラミ ン、ニコチン酸、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸もしくはアスピリンである 請求の範囲２に記載の医薬製剤。 １７．MTP阻害剤と他のコレステロール低下薬の重量比が、約0.001：1〜約1000 ：1の範囲内にある請求の範囲２に記載の医薬製剤。 １８．MTP阻害剤がBMS201,038であり、他のコレステロール低下薬がプラバスタ チン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンもし くはセリバスタチンである請求の範囲２に記載の医薬製剤。 １９．哺乳類のアテローム硬化症、膵炎もしくは肥満症を予防、抑制もしくは治 療する方法であって、治療を必要とする患者に対して請求の範囲1に記載の医薬 製剤の治療学的に有効な量を投与することを特徴とする方法。 ２０．哺乳類における血清脂質レベル、コレステロールおよび／またはトリグリ セリドを低下し、または高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク血症、高コレス テロール血症および／または高トリグリセリド血症を抑制および／または治療し 、および／またはアテローム硬化症、膵炎もしくは肥満症を予防、抑制もしくは 治療する方法であって、治療を必要とする患者に対して請求の範囲1に記載の医 薬製剤の治療学的に有効な量を投与することを特徴とする方法。 ２１．LDL血中濃度を正常なLDL血中濃度の少なくとも20％にまで減少させる請求 の範囲２０に記載の方法。 ２２．LDL血中濃度を実質的に0にまで減少させる請求の範囲２０に記載の方法。