JP2000515527A - 特定のアミド―およびアミノ―置換ベンジルアミン誘導体；新種の神経ペプチドｙ１特異的リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)： 〔式中、X₁、X₂およびX₃が独立に式(A)： 〔式中、C＝Nまたは0；C＝0、H、1-6個の炭素原子を有する低級の直鎖または分枝鎖アルキルである場合にはD＝存在せず、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、およびピペリドンの場合は、F（メチレン）に結合した環に含まれるメチレン単位であり；E＝0またはH₂であり；0＝0または１であり；F＝1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、アリールであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで置換されたアリールであるか、好ましくは、2-、3-、または4-ピリジル、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または4-キノリル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シンノリルからなる群から選択されるヘテロアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換されたヘテロアリールである〕の置換基を表す；さらに式中、AおよびTは有機または非有機置換基を表し、nは1、2、または３であり、mは2、3、または4であり、R₁-R₄は水素または有機置換基であり、そしてBは窒素、炭素、硫黄または酸素である〕の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩であって、ヒト神経ペプチドY1受容体に対するこれらの化合物の結合に起因する、例えば肥満および過食症などの摂食障害や、例えば本態性高血圧およびうっ血性心臓不全などの心臓血管疾患を診断し治療するのに有用である、化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 特定のアミド-およびアミノ-置換ベンジルアミン誘導体； 新種の神経ペプチドY1特異的リガンド 発明の背景 発明の属する分野 本発明は、哺乳類の神経ペプチドY1（NPY1）受容体に選択的に結合する、特定 のアミド置換ベンジルアミン誘導体に関連する。本発明は、そのような化合物を 含む薬剤組成物にも関連する。本発明はさらに、過剰の神経ペプチドYに関係し- た生理的な障害、とりわけ栄養障害およびある種の心臓血管疾患の治療に、その ような化合物および組成物を使用することに関連する。関連する技術の説明 1982年にはじめて単離されたペプチドである神経ペプチドY1は、中枢性のニュ ーロンおよび末梢性のニューロンに広く分布し、脳および末梢において複数の生 物学的効果の原因となる。神経ペプチドY₁受容体の活性化が、血管収縮（Wahles tedt et al.，Regul．Peptides，13:307-318（1986）、McCauley and Westfall ，J Pharmacol．Exp．Ther．261:863-868（1992）、およびGrundemar et al.,Br ．J.Pharmacol．105:45-50(1992)）；および完了行動（consummatory behavior ）の刺激（Flood and Morley,Peptides,10:963-966(1989)、Leibowitz and Alex ander，Peptides，12:1251-1260(1991)、およびStanley et al.，Peptides，13: 581-587(1992)）に関連するということが様々な動物試験により示されてきた。 GrndemarとHakanson（TiPS，May 1994［Vol．15］，153-159）は、動物におい て、神経ペプチドYは食物の摂取を強力に刺激するものであり、高血圧に至る血 管収縮を引き起こすものであることを述べている。彼らはさらに、低レベルの神 経ペプチドが食欲の喪失と関係することを指摘している。このタンパク質の活性 を阻害する化合物は、動物において高血圧および食欲を減少させるであろうとい うことを、これらの報告は明確に示している。図面の簡単な説明 図１は、本発明の代表的な置換アミドおよびアミノで置換したベンジルアミン を示す。 発明の概要 NYP1受容体と相互作用し、それらの受容体における神経ペプチドYの活性を阻 害する化合物は、例えば肥満および過食症などの摂食障害や、例えば高血圧など のある種の心臓血管疾患といった、過剰の神経ペプチドYに関係した生理的な障 害を治療するのに有用である。 本発明は、神経ペプチドY₁(NPY1)受容体に選択的に結合する、式Ｉの新規化合 物を提供する。そのような化合物は、肥満、過食症といった栄養障害の治療にも 、本態性高血圧といったある種の心臓血管疾患の治療にも有用である。 本発明に包含される化合物を、式Ｉ： 〔式中、X₁、X₂、およびX₃のうちの一つは であって、基X₁、X₂、およびX₃のうちの残りのものは水素であり；そして Q=Nまたは0であり； Qが0である場合はDは存在せず、QがNである場合はDはH，1-6個の炭素原子を有 する低級の直鎖または分枝鎖アルキルであって、ピロリジン、ピロリドン、ピペ リジン、およびピペリドンの場合は、G（メチレン）に結合した環に含まれるメ チレン単位であり； E=0またはH₂であり； oおよびr=0または1であり； G=1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アリール、ハ ロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで置換さ れたアリール、好ましくは、2-、3-、または4-ピリジル、2-ピラジル、2-、また は3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または4-キノリル、1-、3-、または4-イ ソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シンノリルから選択されるヘテロア リール、それぞれが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルコキシで置換されたヘテロアリール、1-6個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖の低級アルコキシであり； Arは、好ましくは、フェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニ ル、2-、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれが場合によりハロゲン 、ヒドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキ ルで一置換または二置換されるものからなる群から選択されるような、アリール 基であり； Bは硫黄、酸素、N(R₅)またはC(R₅)(R₆)であり； nは1、2、または3であり； mは2、3、または4であり； AおよびTは同一または異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の 炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原子を 有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシを表し； R₁およびR₂は同一または異なっており、水素、または1-6個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖の低級アルキルを表し； R₃およびR₄は同一または異なっており、水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖 または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルコキシを表し； R₅は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニル、2-、3-、または4-ピリジル、あるいはフェニル、2-、3-、または4-ピリジ ル1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルを表し； AおよびR₆は同一または異なっており、水素、ヒドロキシル、アミノ、1-6個の 炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する 直鎖または分枝鎖の低級アルコキシ、フェニル、2-、3-、または4-ピリジル、 フェノキシ、2-、3-、または4-ピリジルオキシ、あるいは、 -(CH₂)_p-A'-(CH₂)_q-B'、 〔式中、pは0-5であり、qは1-5であり、A'は直接の結合、酸素または硫黄であり 、そして B'は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシ、フェニル、2-、3-、ま たは4-ピリジル、フェノキシ、2-、3-、または4-ピリジルオキシ、カルボキシル 、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、モノまたはジアルキルカルボキシアミ ド、アミノ、あるいはモノまたはジアルキルアミノである〕〕 によって表すことができる。 式Ｉに従った好ましい化合物は、Arが場合により置換されたフェニル、ピリミ ジニルまたはピリジルであり、Bが場合によりフェニルまたはアルキルで置換さ れた炭素であり、Gが場合により置換されたフェニルまたは複素環式アミドまた はエステルであり、そしてA、T、およびR₁-R₄が水素である場合の化合物である 。特に、好ましい化合物または式Ｉが、Arがフェニル、ピリミジニルまたはピリ ジルであり、Bが場合によりフェニルまたはアルキルで置換された炭素であり、X が場合により置換されたアルキル、フェニル、または複素環式アミド、エステル 、またはアミンであり、そしてA、T、およびR₁-R₄が水素である場合の化合物で ある。 本発明は式IAの化合物： 〔式中、Arはフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2- 、4-または5-ピリミジルであって、それぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキ シ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで一置換 または二置換されており； X₁およびX₂およびX₃のうちの一つはであり、基X₁およびX₂およびX₃のうちの残りのものは水素であり；そして Q=Nまたは0であり； Qが0である場合はDは存在せず；QがNである場合はDはH、1-6個の炭素原子を有 する低級の直鎖または分枝鎖アルキルであるか、ピロリジン、ピロリドン、ピペ リジン、およびピペリドンの場合は、F（メチレン）に結合した環に含まれるメ チレン単位であり； E=0またはH₂であり； o=0または1であり； G=1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、アリ ールであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級ア ルキルで置換されたアリールであるか、好ましくは、2-、3-、または4-ピリジル 、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または4-キノリ ル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シンノリル からなる群から選択されるヘテロアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、1- 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換されたヘテロアリールであ り； AおよびTは同一または異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の 炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原子を 有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシを表し； R₁およびR₂は同一または異なっており、水素、または1-6個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖の低級アルキルを表し； R₃およびR₄は同一または異なっており、水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖 または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルコキシを表し；そして R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表す〕 にも関連する。 本発明は、さらに式IIの化合物： 〔式中、Arはフェニル、ピリミジニル、またはピルジルを表し、 X₁、X₂およびX₃のうちの一つは であり、そして基X₁、X₂およびX₃のうちの残りのものは水素であり；そして Q=Nまたは0であり； Q=0である場合はDは存在せず、QがNである場合はDはH、1-6個の炭素原子を有 する低級の直鎖または分枝鎖アルキルであるか、ピロリジン、ピロリドン、ピペ リジン、およびピペリドンの場合は、G（メチレン）に結合した環に含まれるメ チレン単位であり； E=0またはH₂であり； o=Oまたは1であり； G=1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、アリ ールであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級ア ルキルで置換されたアリールであるか、好ましくは、2-、3-、または4-ピリジル 、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または4-キノリ ル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シンノリ ルからなる群から選択されるヘテロアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、 1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を 有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換されたヘテロアリールである〕 を包含する。 式IIの好ましい化合物は、X₁、X₂およびX₃のうちの一つが、1-6個の炭素原子 の直鎖または分枝鎖アルキルを有するアルキルアミド、またはハロゲン、ヒドロ キシ、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換されたベンズアミド、ま たは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖 の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシ で置換された複素環式アミドであり、そしてArがフェニル、ピリミジニル、また はピリジルを表す場合の化合物である。 本発明はさらに、式IIIの化合物： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-、または3-チエニル 、2-、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、 ヒドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル で一置換または二置換され、 R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁およびX₂およびX₃のうちの一つは 〔式中、D=Hまたは1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル であり； E=0またはH₂であり； o=0または1であり； Ar₂=フェニルまたはハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の 低級アルキルで置換されたフェニル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルキル、好ましくは、1-、または3-イミダゾリル、2-、3-、または4- ピリジル、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または 4-キノリル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シ ンノリル、3-インダゾリル、3-ベンゾキサリル、3-ベンズイソキサゾリルからな る群から選択されるヘテロアリール、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換された上記ヘテロアリールである〕 〕 を含む。 本発明はさらに、式IVの化合物： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2 -、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒ ドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで 一置換または二置換されており； R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁、X₂およびX₃のうちの一つは 〔式中、o=0または1であり； Ar₂=フェニルまたはハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の 低級アルキルで置換されたフェニル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルキル、好ましくは、1-、または3-イミダゾリル、2-、3-、または4- ピリジル、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または 4-キノリル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シ ンノリル、3-インダゾリル、3-ベンゾキサリル、3-ベンズイソキサゾリルからな る群から選択されるヘテロアリール、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換された上記ヘテロアリールである〕 〕 を含む。 本発明はさらに、式Vの化合物： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2 -、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒ ドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで 一置換または二置換されており； R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁、X₂およびX₃のうちの一つは 〔式中、D=Hまたは1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル であり； E=0またはH₂であり； o=0または1であり； Alkは1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、または1-6 個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アミノアルキルまたはアルコキシ アルキルである〕〕 を含む。 本発明はさらに、式VIの化合物： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2 -、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒ ドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで 一置換または二置換されており； R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁、X₂およびX₃のうちの一つは 〔式中、E=0またはH₂であり； p=1-3である〕である〕 を含む。 本発明は、式I-VIIIの化合物のアシル化プロドラッグをも包含する。当業者は 、毒性のない薬学的に許容可能な付加塩、および式Ｉに包含される化合物のアシ ル化プロドラッグを調製するのに用いることができる、様々な合成方法論を理解 するだろう。 本発明は、シクロヘキサン環上に1,4-置換を有する化合物の両方のジアステレ オマーを包含する。すなわち、本発明は、シス-およびトランス-1,4-シクロヘキ サンの両方を包含する。シクロヘキサン環上に1,4-置換を有する本発明の好まし い化合物は、ピペラジン環を形成する窒素原子とシクロヘキサン環の４位のアル キルまたはフェニル基が、互いに関して“シス”である場合の化合物である。従 って、そのような置換を有する本発明の好ましい化合物は、シス-1-ピペラジニ ル-4-アルキルまたはフェニル-シクロヘキサンである化合物である。 発明の詳細な説明 “アリール”および“Ar”とは、単一の環（フェニルなど）、複数の環（ビフ ェニルなど）、または、少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環（1,2,3,4- テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有す る芳香族炭素環式基を意味しており、それらは場合により例えば、ハロゲン、低 級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級ア シロキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシによって、無置換であ ってもまたは置換されていてもよい。 “アルキル”および“低級アルキル”とは、1-6個の炭素原子を有する、直鎖 および分枝鎖アルキル基を意味している。 “低級アルコキシ”および“アルコキシ”とは、1-6個の炭素原子を有する、 直鎖および分枝鎖アルコキシ基を意味している。 “ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味している。 2-、3-、および4-ピリジロキシとは、それぞれ以下の式の基を意味している。 式Ｉの化合物は効果的な神経ペプチドY1受容体アンタゴニストであるため、こ れらの化合物は、過剰の神経ペプチドYの存在を特徴とする種々様々な臨床状態 の治療において価値がある。従って本発明は、過剰の神経ペプチドYに関係した 生理的な障害の治療方法または予防方法を提供するものであって、その方法には 、有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容可能な塩、その溶媒化合物またはプロド ラッグを、前記治療を必要とするほ乳動物に投与することが含まれる。“過剰の 神経ペプチドYに関係した生理的な障害”という言葉には、その場所に存在する 神経ペプチドYの実際の量に関らず、神経ペプチドY受容体の不適切な刺激に関係 した障害が包含される。 これらの生理的な障害には以下のもの、すなわち、 例えば血管攣縮、心不全、ショック、心臓肥大、高血圧、アンギナ（狭心症） 、心筋梗塞、心臓性突然死、不整脈、末梢血管疾患といった、心臓、血管または 腎臓系に付随する障害または疾患、および例えば体液流動の欠陥、異常な塊の輸 送、または腎不全といった、異常な腎臓状態； 例えば冠状動脈の外科手術、および胃腸管の手術および外科手術の最中または 後などの、交感神経活性の上昇と関連した状態； 脳疾患、および例えば脳梗塞、神経変性、癲瘍、発作といった中枢神経系に関 連した疾患、および発作、脳血管攣縮および脳出血、うつ病、不安、精神分裂病 、および痴呆に関連した状態； 疼痛あるいは痛覚に関連した状態； 例えば異なった様態の腸閉塞、尿失禁、およびクローン病といった、異常な胃 腸運動および分泌に関連した疾患； 肥満、食欲不振、過食症、および代謝障害といった、異常な飲料および食餌摂 取障害； 性機能障害および生殖障害に関連した疾患； 炎症と関連した状態あるいは障害； 喘息および喘息と気管支収縮に関連した状態といった、呼吸器疾患；および 黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリンおよびプロラクチンなどの、異 常なホルモン放出に関連した疾患 が含まれる。アメリカ合衆国特許第5,504,094号を参照。 本発明の化合物の薬学的有用性を、ヒトNPY1受容体活性に関する以下のアッセ イによって示す。ヒトNPY1受容体結合活性に関するアッセイ 以下の方法を用いて、活性に関して化合物をアッセイした。 組換えヒトNPY Y1受容体を発現するバキュロウイルス感染Sf9細胞を、42-48時 間の時点で回収し、その時、500mLの細胞懸濁液という処理単位で遠心により沈 殿させた。各ペレットを30mLの可溶化バッファー（10mM HEPES、250mM ショ糖、 0.5μｇ/mlロイペプチン、2μｇ/mlアプロトニン、200μＭ PMSF、および2.5mM EDTA，pH7.4）に再懸濁させ、dounceホモジナイザーを用いて50ストロークで穏 やかにホモジナイズした。ホモジネートを4℃で10分間、536×gにて遠心し、核 を沈殿させた。上清を新しいチューブに回収し、同じバッファー中で48,000×ｇ にて40分間、二度遠心した。最終的なペレットをdounceホモジナイゼーションに より、5mM EDTAを含む10mLのPBSに再懸濁させ、分注して-80℃にて保存した。 精製した膜をPBSにて洗い、穏やかなピペッティングにより結合バッファー(50 mM Tris(HCl)、5mM KCl、120mM NaCl、2mM CaCl₂、1mM MgCl₂、0.1% ウシ血清ア ルブミン(BSA)，pH7.4)に再懸濁させた。シリコン（Sigmacote、Sigma）処理し たポリプロピレンチューブに、競合解析用の0.050nM［¹²⁵I］NPY（ブタ）、また は飽和解析用の0.010-0.500nM［¹²⁵I］NPY（ブタ）に加えて、膜（5μｇ）を加 えた。受容体親和性に対するグアニンヌクレオチド効果の評価のために、GTPを 最終濃度100μＭにて加えた。非放射性（cold）の置換物質を、10^-12Mから10^-6M の範囲の濃度で加え、0.250mLの最終体積を得た。非特異的な結合を、1μＭ NPY （ヒト）の存在下で測定し、総結合の10%未満であることがわかった。室温で2時 間インキュベートした後、急速吸引濾過により反応を終結させた。あらかじめ十 分湿らせたGF/C Whatmanフィルター（1.0%ポリエチレンエミン （polyethylenemine）で2時間）にて試料を濾過し、BSAを含まない5mLの冷結合 バッファーで2回すすいだ。残存する結合放射活性をガンマ計数にて測定した。B max、KdおよびKiを見積もるために、Sigmaplotソフトウエア（Jandel）を用いて 結合実験の結果を解析した。 一般式Ｉの化合物は、従来の、毒性のない薬学的に許容可能なキャリアー、ア ジュバントおよびビヒクルを含む用量単位の製剤にて、経口的に、局所的に、非 経口的に、吸入あるいはスプレーによって、あるいは直腸に投与し得る。本明細 書中で用いる非経口的という言葉には、皮下注射、静脈内、筋肉内、基部内注射 （intrastemal injection）または点滴の手法が含まれる。加えて、一般式Ｉの 化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む薬剤製剤物が提供される。一 般式Ｉの一つあるいはそれ以上の化合物は、一つあるいはそれ以上の、毒性のな い薬学的に許容可能なキャリアーおよび／または希釈剤および／またはアジュバ ントと、そしてもし望むならば他の活性な成分と組み合わさって存在し得る。一 般式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、口内錠、水溶性 または油脂性の懸濁剤、散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル、あるい はシロップ剤またはエリキシル剤として、経口使用に適した形状であり得る。 経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造について、当該技術分野にお いて既知のいずれの方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬学的 に洗練されて味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および 保存剤からなる群から選択される一つあるいはそれ以上の剤を含み得る。錠剤は 、錠剤の製造に適した毒性のない薬学的に許容可能な賦形剤との混合物の状態で 、活性な成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリ ウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムといった不活性な希釈剤 ；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；例えば スターチ、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；および例えばステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などであり得る。錠剤はコ ートされていなくても、あるいは、胃腸管内で崩壊および吸収を遅らせ、それに より長期間に渡る持続的作用を提供するために、既知の手法にてコートされてい てもよい。例えば、グリセリルモノステアリン酸またはグリセリルジステアリン 酸 といった時間延長物質（time delay material）を用い得る。 経口使用のための製剤は、活性な成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カル シウムまたはカオリンなどの不活性な固形希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル として、あるいは活性な成分を、水または例えばラッカセイ油、液体パラフィン またはオリーブ油などの油脂性基剤と混合した軟ゼラチンカプセルとしても提案 され得る。 水溶性懸濁剤は、水溶性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物の状態で、活 性な物質を含む。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナト リウム、メチルセルロース、ハイドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの 懸濁化剤であり；散化剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然に生じるホ スファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、アルキレン オキシドと脂肪酸の縮合産物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー ルなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、または例えばポ リオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸等の、エチレンオキシドと脂肪酸 由来の部分エステルおよびヘキシトールの縮合産物、または例えばポリエチレン ソルビタンモノオレイン酸などの、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステ ルおよび無水ヘキシトールの縮合産物であり得る。水溶性懸濁剤は、一つまたは それ以上の、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸などの保存剤 、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以上の香味剤、および一つまた はそれ以上の、ショ糖またはサッカリンといった甘味剤も含み得る。 油脂性懸濁剤は、活性な成分を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油ま たはココナッツ油などの植物油あるいは液体パラフィンといった鉱油に懸濁する ことによって製剤化し得る。油脂性懸濁剤は、例えばミツロウ、硬パラフィンま たはセチルアルコールなどの濃縮剤を含み得る。上述したような甘味剤および香 味剤は、味のよい経口調製物を提供するために加え得る。これらの組成物は、ア スコルビン酸といった抗酸化剤の添加によって保存し得る。 水を加えることによって水溶性懸濁剤を調製するのに適した散剤および顆粒剤 は、散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ以上の保存剤との混合 物の状態で、活性な成分を提供する。適した散化剤または湿潤剤および懸濁化剤 は、すでに上述したものによって例示されている。例えば甘味剤、香味剤および 着色剤などのさらなる賦形剤も存在し得る。 本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形もとり得る。油相は、例えばオリー ブ油またはラッカセイ油などの植物油、あるいは例えば液体パラフィンなどの鉱 油、あるいはこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、例えばアカシアゴム またはトラガカントゴムなどの天然に生じるゴム、例えばダイズ、レシチン、お よび脂肪酸とヘキシトール由来のエステルまたは部分エステルなどの天然に生じ るホスファチド、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの無水物、および例えば ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸などの、前記部分エステルとエチレンオ キシドとの縮合産物であり得る。乳剤は、甘味剤および香味剤をも含み得る。 シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコー ル、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤とともに製剤され得る。そのような 製剤は、粘滑剤、保存および香味および着色剤をも含み得る。この薬剤組成物は 、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤の形をとり得る。この懸濁剤は、上 述した、適した散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、既知の技術に従って 製剤化し得る。無菌の注射可能な調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液とし てなど、毒性のない非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤に溶かした、無菌の 注射可能な溶液または懸濁剤でもあり得る。許容可能なビヒクルまたは溶剤の中 で、利用することができるものは、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム 溶液である。加えて、無菌の固形油が溶剤または懸濁媒体として従来用いられて いる。この目的のために、合成モノまたはジグリセライドを含め、あらゆる低刺 激性(bland)固形油を用い得る。加えて、オレイン酸といった脂肪酸を、注射剤 の調製に用いることができる。 一般式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形でも投与し得る。これらの 組成物は、通常の温度では固体だが直腸の温度では液体であり、それゆえ直腸で 溶融して薬物を放出するであろう、適した刺激性のない賦形剤と薬物を混合する ことによって調製し得る。そのような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコ ールである。 一般式Ｉの化合物は、無菌の媒体中で非経口的に投与し得る。ビヒクルおよび 用いた濃度により薬剤を、ビヒクルに懸濁するかまたは溶解する。好都合なこと に、局所麻酔薬、保存および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクル中に溶解し 得る。 １日あたり体重１キログラムにつき約0.1mgから約140mgのオーダーの投与量が 、上述した条件（患者あたり１日につき約0.5mgから約７g）の治療に有用である 。一回投与剤形を生産するためにキャリアー物質と組み合わされ得るような活性 成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式によって変わるだろう。投与単 位剤形は、一般的には約１mgから約500mgの活性成分を含むだろう。 しかし、いずれかの特定の患者向けの特異的な用量は、用いる特異的化合物の 活性、年齢、体重、全体的な健康具合、性別、常食、投与時間、投与経路、およ び排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療中の特定の疾患の重度を含めた様々 な要因に依存するだろう。 本発明の化合物の調製の一例を図式Ｉに示す。出発物質は変更することができ 、本発明に包含される化合物を生産するために追加の段階を用い得るということ を、当業者は理解するだろう。 図式Ｉ 〔式中、Aは、Arが無置換であるかあるいはハロゲン、ヒドロキシ、または1-6 個の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝鎖低級アルキルで一置換または二置換さ れた、フェニル、2，3，または4-ピリジル、2または3-チエニル、2，4，または5 ピリミジルである場合には、ArNまたはArCHであり； Bは硫黄、酸素NR₅またはCR₅R₆であり； nは1、2、または3であり； mは2、3、または4であり； R₁およびR₂は、同一または異なっており、そして水素あるいは、1-6個の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルを表し； R₃およびR₄は、同一または異なっており、そして水素あるいは、1-6個の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、あるいは1-6個の炭素原子を有 する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシを表し； R₅は、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェニル 、2，3，または4ピリジル、あるいは1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖 の低級アルコキシで置換されたフェニル、2，3，または4-ピルジルを表し； R₆は、水素、ヒドロキシル、アミノ、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分 枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコ キシ、フェニル、2，3，または4-ピルジル、フェニルオキシ、2，3，または4-ピ ルジルオキシ、あるいは、-(CH₂)_r-A'-(CH₂)_q-B' 〔式中、rが0-5を表し、そしてqが1-5を表し、そしてA'が直接の結合、酸素ま たは硫黄であり、そしてB'が、水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキ シ、フェニル、2，3，または4-ピルジル、フェニルオキシ、2，3，または4-ピル ジルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、無置換、モノまたはジアルキル カルボキシアミド、アミノ、あるいはモノまたはジアルキルアミノである〕を表 す。〕 本発明を以下の実施例によってさらに例証するが、それらは、本発明の範囲ま たは精神において、これらの中で記載する特定の手順および化合物に限定するも のであるとは解釈してはならない。実施例１ N-フェニルピペラジン（37mL、40g、245mmol）を300mLの水に懸濁した。10% H Clを用い、pHを3から4の間に調節した。4-メチルシクロヘキサノン（30mL、27g 、244mmol）を加え、続いてKCN（16g、245mmol）を加えた。混合液を15時間、室 温で撹拌し、その間に生成物を凝固させた。生成物を濾過にて回収し、水で洗い 、それから減圧乾燥器中で一晩、50℃にて乾燥させ、58g（84%の収率）の目的生 成物を、およそ2:1のジアステレオマー混合物として得た。TlcRf=0.25および0.3 （9:1、ヘキサン／酢酸エチル）。 実施例２ 3-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウム塩化物の1モルTHF中 溶液（100mL、0．1mol）を、1-シアノ-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メ チルシクロヘキサン(10g、0.035mol）の乾燥THF中溶液（100mL）に加えた。反応 混合液を65℃にて2時間熱し、室温にまで冷やし、飽和NH₄Cl溶液を滴加すること により急冷（quench）した。マグネシウム塩を濾別してTHFですすぎ、濾液を減 圧下で濃縮した。残渣をEtOH（70mL）中にて溶解し、5% HCl溶液（20mL） を加え、そして混合液を30分間、室温にて撹拌した。混合液を濾過し、そして濾 液を減圧下で濃縮した。残渣をH₂Oに懸濁させ、10N NaOHで塩基性にし、それか らEtOAc（3回）にて抽出した。合わせた抽出液をH₂O（1回）および塩水（1回） にて洗い、乾燥(Na₂SO₄)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル にて濾過し（1:4/EtOAc:ヘキサン）、濃縮して、淡黄色固体を得た。イソプロピ ルアルコールからの再結晶により、1-(3-アミノフェニル)-1-(4-フェニルピペラ ジン-1-イル)-4-メチル-シクロヘキサン（シス異性体）の白色針状晶を38%の収 率で得た。mp=142-144℃。 実施例３ 1-(3-アミノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチル-シクロヘ キサン（シス異性体）（70mg）を1mlのピリジンに室温で溶解させた。4-ジメチ ルアミノピリジン（2mg）を加え、続いて4-フルオロベンゾイル塩化物（95mg） を加えた。混合液を２時間撹拌した。それから混合液を酢酸エチルにて希釈し、 分液漏斗に移した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて1回、水にて1回、 飽和硫化銅溶液にて１回、そして水にて１回洗った。それから、有機層を硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った固体を80：20ヘキサン:酢酸 エチルにて完全に粉砕し、80mgのシス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラ ジニル)シクロヘキシル]フェニル]-4-フルオロベンズアミドを得た。m.p=210℃ （dec.）。実施例４ 1-(3-アミノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチル-シクロヘ キサン（シス異性体）（70mg）および4-シンノリンカルボン酸（37mg）を、窒素 雰囲気下、室温にて0.8mLの乾燥DMFに溶解させた。1,3-ジシクロヘキシルカルボ ジイミド（43mg）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（28mg）を加えた。混 合液を室温にて２日間撹拌した。混合液を酢酸エチルにて希釈し、分液漏斗に移 した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムにて２回、水にて１回、それから塩水に て１回洗った。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、それから濃縮した 。1:1ヘキサン:酢酸エチルにて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を 分離し、黄色油として粗生成物を得た。7:3ヘキサン:酢酸エチルにて溶出する、 分離用tlcでこれをさらに精製し、シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペ ラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-4-シンノリンカルボキシアミドを得た。m. p.（モノハイドロクロライド）=166-168℃。実施例５ 5-クロロインダゾール-3-カルボン酸(139mg)を、室温で窒素雰囲気下、1.5mL の乾燥THFに懸濁させた。十分な乾燥DMFを加えて酸を可溶化した。溶液を0℃に まで冷やし、それからトリエチルアミン（216mL）を、続いてエチルクロロギ酸 （148mL）を加えた。混合液を25分間0℃で撹拌し、その後、1-(3-アミノフェニ ル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチル-シクロヘキサン（シス異性体 ）（250mg）を加えた。混合液を12時間撹拌して、室温まで温めた。混合液を酢 酸エチルにて希釈し、分液漏斗に移した。それを、水にて２回、それから塩水に て1回洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、それから濃縮し た。1:1ヘキサン:エーテルにて溶出する分離用tlcで、残渣を分離し、最も高いR fバンドを回収した。この物質を1mL 10％水酸化ナトリウム溶液と一緒に1mLのエ タノールに溶解させ、80℃にて10分間熱した。溶媒を真空中で除き、淡黄色固体 として粗生成物を得た。これを水で、その後エーテルで洗い、5-クロロ-シス-N- [3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-1-H- インダゾール-3-カルボキシアミドを得た。m.p．=217-219℃。実施例６ 1-(3-アミノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチル-シクロヘ キサン（シス異性体）（150mg）を、窒素雰囲気下、1mLの乾燥DMFに溶解させた 。2-ブロモエチルエーテル（150mg）および炭酸カリウム（150mg）を加え、混合 液を90℃まで、６時間熱した。混合液を室温まで冷やし、20mLの酢酸エチルにて 希釈し、分液漏斗に移した。混合液を、10mLの水にて５回、および10mLの塩水に て１回洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。9/1 ヘキサン/酢酸エチルにて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製 し、68Mgの1-(3-モルホリノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メ チルシクロヘキサン（シス異性体）を透明な油として得た。m.p．（HCl塩）=178 -180℃。 実施例７ 1-(3-アミノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチル-シクロヘ キサン（シス異性体）（105mg）を、窒素雰囲気下、室温で1mLの乾燥THFに溶 解させた。5-クロロバレリル塩化物（56mg）を、その後N-メチルモルホリン（46 mg）を加えた。混合液を90分間、室温にて撹拌した。水素化ナトリウム（36mgの 60％コロイド状油溶液）を加え、混合液を12時間、50℃にて撹拌した。混合液を 室温まで冷やし、酢酸エチルにて希釈し、分液漏斗に移した。混合液を、水にて 1回および塩水にて１回洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し 、濃縮した。7/3ヘキサン/酢酸エチルにて溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーを用いて残渣を分離し、114mｇの1-(3-ピペリジノノフェニル)-1-(4-フェニル ピペラジン-1-イル)-4-メチルシクロヘキサン（シス異性体）を白色固体として 得た。m.p．（HCl塩）=192-194℃。 実施例８ 1-(3-ピペリジノノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチルシ クロヘキサン（シス異性体）（70mg）を窒素雰囲気下、室温で1.5mLの乾燥THFに 溶解させた。ボランメチル硫化物複合体（49mL）を加え、混合液を12時間還流し た。混合液を室温まで冷やし、メタノールで急冷した。溶媒を真空中で除いた。 残渣に3mLのHClで飽和させたエチル酢酸を加えた。溶媒を真空中で除いた。残渣 を濃水酸化アンモニウムにて塩基性にし、分液漏斗に移した。これを、5mL酢酸 エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を、10mLの水にて２回、それから10mL の塩水にて１回洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、それか ら濃縮した。9/1ヘキサン/酢酸エチルにて溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーを用いて残渣を分離し、47mgの1-(3-ピペリジノノフェニル)-1-(4-フェニルピ ペラジン-1-イル)-4-メチルシクロヘキサン（シス異性体）を得た。m.p. （HCl塩）=174-176℃。 スルホンアミドの調製 1(300mg、0.82mmol)、3-クロロプロピルスルホニル塩化物(0.1mL、0.86mmol) およびDMAP（105mg、0.86mmol）のCH₂Cl₂中溶液を、N₂雰囲気下、23℃にて２時 間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して乾固させ、それからDMF（3mL）およ び水素化ナトリウム（67.2mg、1.78mmol）を加えた。反応混合液を23℃にて１時 間、そして65℃にて３時間撹拌し、23℃まで冷やし、EtOAcにて希釈した。有機 層をH₂O（1回）、飽和NaHCO水溶液、そして飽和塩水にて洗い、乾燥させ（MgSO₄ ）、真空中で濃縮させて白色固体を得た。粗残渣をクロマトトロン（2mmプレー ト、7:3ヘキサン/EtOAc溶液）にて精製し、148mgの生成物を無色の粉末として得 た。MS(APCI)：472(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl₃)；d7.1-6.55(m,8H)、4.8(s,2H) 、3.6(s,2H)、3.0(m,4H)、2.5(m,6H)、1.6、1.5、0.97。 上述の方法によって調製し得るさらなる化合物には、以下のものが含まれる： アミドNPYアンタゴニスト： シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-ベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-フルオロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-フルオロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-フルオロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3,4-ジフルオロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-クロロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-クロロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-クロロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-メトキシベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-メトキシベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2−メトキシベンズアミド； 3-クロロ-4-フルオロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル) シクロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 4-トリフルオロメチル-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル) シクロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル−1- ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 3,5-ビス-トリフルオロメチル-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラ ジニル)シクロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 2,4-ジクロロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-ベンズアミド； 3-フルオロ-4-メトキシ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル )シクロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 4-クロロ2-メトキシ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル) シクロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 2,3,4-トリフルオロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シ クロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 2,4,5-トリフルオロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シ クロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； 2,3,6-トリフルオロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シ クロヘキシル]フェニル]-ベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2−ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2−ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-ピリジンカルボキシアミド； 2,6-ジメトキシ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロ ヘキシル]フェニル]-3-ピリジンカルボキシアミド； 5,6-ジクロロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-3-ピリジンカルボキシアミド； 2,6-ジクロロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-3-ピリジンカルボキシアミド； 5-クロロ-1,6-ジヒドロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル )シクロヘキシル]フェニル]-6-オキソ-3-ピリジンカルボキシアミド； 1,6-ジヒドロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-6-オキソ-3-ピリジンカルボキシアミド； 1,6-ジヒドロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-2-オキソ-3-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]−(2−メチル)-4-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]−(3-メチル)-4-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-メチル-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-4-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-メチル-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-(3-メチル)-4-ピリジンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-チオフェンカルボキシアミド； シス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-チオフェンカルボキシアミド； シス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-フランカルボキシアミド； シス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-シンノリンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-キノリンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-キノリンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-キノリンカルボキシアミド； 4-ヒドロキシ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-3-シンノリンカルボキシアミド； 7-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル- 1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-3-キノリンカルボキシアミド； 4-ヒドロキシ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-3-キノリンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-イソキノリンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-1-ナフタレンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-ナフタレンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-キノキサリンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-ピリジルアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-ピリジルアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-ピリジルアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-3-チエニルアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]モルホリノアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]チオモルホリノアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-メチル-1-ピペラジニルアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]トリメチルアセチルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-ピラゾロカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-ピリダジニルカルボキシアミド； 4-メチル-シス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-3-ピリダジニルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-ピリダジニルカルボキシアミド； 5-メチル-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-2-ピリダジニルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-(3-メチルピリダジニル)カルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-ピラジニルカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-ニトロベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-4-アミノベンズアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド； トランス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フ ェニル]-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド； トランス-N-[3-[3-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル)シク ロヘキシル]フェニル]-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル)シクロヘ キシル]フェニル]-4-シンノリンカルボキシアミド； トランス-N-[3-[3-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル)シク ロヘキシル]フェニル]-4-シンノリンカルボキシアミド； シス-5-クロロ-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキ シル]フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド； シス-5-クロロ-N-[3-[4-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル-1-ピペラジニル) シクロヘキシル]フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド； トランス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フ ェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキ シル]フェニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-1H-インドール-3-カルボキシアミド； シス-5-クロロ-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-1H-インドール-3-カルボキシアミド； シス-5-メチル-N-[3-[4-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル-1-ピペラジニル) シクロヘキシル]フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド； シス-5-クロロ-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-1.2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド； シス-5-クロロ-N-[3-[4-メチル-1-(4-(4-フルオロフェニル-1-ピペラジニル) シクロヘキシル]フェニル]-1.2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド； トランス-N-[3-[3-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フ ェニル]−1.2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド； スルホンアミドNPYアンタゴニスト シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-2-ナフタレンスルホンアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-メタンスルホンアミド； シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニ ル]-トルエンスルホンアミド； が含まれる。 本発明および、それを作り用いる方法および過程を、これに関係する技術分野 のあらゆる専門家が同じものを作り用いることができるよう、完全、明確、簡潔 および厳密な言葉によって、ここに記載してある。上述のものは本発明の好まし い態様を記載していること、および請求の範囲に並べる通りの本発明の精神ある いは範囲から離れることなく、それに関して修飾をし得ることが、理解されるは ずである。発明としてみなされる対象事を特に指摘し、明確に請求するために、 以下の請求の範囲にて本明細書を終える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/472 Ａ６１Ｋ 31/472 31/495 31/495 31/496 31/496 31/502 31/502 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 9/04 9/04 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 213/81 213/81 213/82 213/82 215/48 215/48 215/50 215/50 215/54 215/54 217/26 217/26 231/14 231/14 231/56 231/56 Ｃ 237/28 237/28 261/20 261/20 295/12 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ 333/24 333/24 333/40 333/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハッチソン，アラン アメリカ合衆国コネチカット州06443，マ ディソン，バートレット・ドライブ 175 (72)発明者 ペターソン，ジョン・エム アメリカ合衆国コネチカット州06511，ニ ューヘブン，ローレンス・ストリート 193

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の式： 〔式中、X₁、X₂、およびX₃のうちの一つは であって、基X₁、X₂、およびX₃のうちの残りのものは水素であり、そして Q=窒素または酸素であり； Qが酸素である場合はDは存在せず、そしてQが窒素である場合はDは水素、1-6 個の炭素原子を有する低級の直鎖または分枝鎖アルキルであるか、あるいはGに 結合して環を形成してもよく； Eは0またはH₂であり； oは0または１であり； G=1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、アリ ールであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級ア ルキルで置換されたアリールであるか、2-、3-、または4-ピリジル、2-ピラジル 、2-、または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または4-キノリル、1-、3-、 または4-イソキノリル、2-キノキシアリル、3-、または4-シンノリルから成る群 から選択されるヘテロアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する直鎖 または分枝鎖の低級アルコキシで置換されたヘテロアリールであるか；あるいは Dに結合して環を形成し； Arは、好ましくは、フェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニ ル、2-、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれが場合によりハロゲン 、ヒドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキ ルで一置換または二置換されるものからなる群から選択されるような、アリール 基であり； Bは硫黄、酸素、N(R₅)またはC(R₅)(R₆)であり； nは1、2、または3であり； mは2、3、または4であり； AおよびTは同一または異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の 炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原子を 有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシを表し； R₁およびR₂は同一または異なっており、水素、または1-6個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖の低級アルキルを表し； R₃およびR₄は同一または異なっており、水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖 または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルコキシを表し； R₅は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニル、2-、3-、または4-ピリジル、あるいはフェニル、あるいは2-、3-、または 4-ピリジルを表し； R₆は水素、ヒドロキシル、アミノ、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルキル、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキ シ、フェニル、2-、3-、または4-ピリジル、フェノキシ、2-、3-、または4-ピリ ジルオキシを表すか、あるいは、 -(CH₂)_p-A'-(CH₂)_q-B' 〔式中、pは0-5であり、qは1-5であり、A'は直接の結合、酸素または硫黄であ り、そして B'は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、1-6個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシ、フェニル、2-、3-、ま たは4-ピリジル、フェノキシ、2-、3-、または4-ピリジルオキシ、カルボキシル 、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、モノまたはジアルキルカルボキシアミ ド、アミノ、あるいはモノまたはジアルキルアミノである〕 を表す〕の化合物； およびそれらの薬学的に許容可能な塩。 ２． Arがフェニル、ピリミジニルまたはピリジルであるか、あるいはフェニ ル、ピリミジニル、またはピリジル基で置換されている、請求項１に記載の化合 物。 ３． Bが、C(R₅)(R₆) 〔式中、R₅が水素、1-6個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり、R₆が 水素である〕 である、請求項１に記載の化合物。 ４． A₁、T、R₁、R₂、R₃およびR₄がすべて水素である、請求項１に記載の化 合物。 ５． Gが、場合により置換されたフェニルあるいはヘテロ環式アミドまたは エステルである、請求項１に記載の化合物。 ６． X₁およびX₃がともに水素である、請求項１に記載の化合物。 ７． X₁、X₂およびX₃がスルホンアミド基である、請求項１に記載の化合物。 ８． 次の式： 〔式中、Arはフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2- 、4-または5-ピリミジルであって、それぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシ 、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで一置換 または二置換されており； X₁およびX₂およびX₃のうちの一つは であって、基X₁およびX₂およびX₃のうちの残りのものは水素であり、そして Qは窒素または酸素であり； Qが酸素である場合はDは存在せず、そしてQが窒素である場合はDは水素、1-6 個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、あるいはGに 結合して環を形成してもよく； Eは0またはH₂であり； Gは1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、アリ ールであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級ア ルキルで置換されたアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、1-6個の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、または1-6個の炭素原子 を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換されたヘテロアルキルまたは ヘテロアリールである〕 の化合物。 ９． 前記ヘテロアリール基が2-、3-、または4-ピリジル；2-ピラジル、2-、 または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または4-キノリル、1-、3-、または 4-イソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シンノリルから選択される、請 求項６に記載の化合物。 １０．式II： 〔式中、Arはフェニル、ピリミジニル、またはピルジルを表し、 X₁、X₂およびX₃のうちの一つは であって、基X₁、X₂およびX₃のうちの残りのものは水素であり；そして Q=Nまたは0であり； Q=0である場合はDは存在せず；QがNである場合はDはH、1-6個の炭素原子を有 する低級の直鎖または分枝鎖アルキルであって、ピロリジン、ピロリドン、ピペ リジン、およびピペリドンの場合は、G（メチレン）に結合した環に含まれるメ チレン単位であり； E=0またはH₂であり； o=0または1であり； G=1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、アリ ールであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級ア ルキルで置換されたアリールであるか、好ましくは、2-、3-、または4-ピリジル 、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジニル、2-、3-、または4-キノリ ル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサリル、3-、または4-シンノリル からなる群から選択されるヘテロアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、1- 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換されたヘテロアリールであ る〕 の化合物。 １１．式III： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-、または3-チエニル 、2-、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、 ヒドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル で一置換または二置換され； R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁およびX₂およびX₃のうちの１つは 〔式中、D=Hまたは1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル であり； E=0またはH₂であり； o=0または1であり； Ar₂=フェニルであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルキルで置換されたフェニルであるか、1-6個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、好ましくは、1-、または3-イミダゾリ ル、2-、3-、または4-ピリジル、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジ ニル、2-、3-、または4-キノリル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサ リル、3-、または4-シンノリル、3-インダゾリル、3-ベンゾキサリル、3-ベンズ イソキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであるか、ハロゲン、 ヒドロキシ、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、また は1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換された上 記ヘテロアリールである〕である〕 の化合物。 １２． 式IV： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2 -、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒ ドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで 一置換または二置換されており； R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁、X₂およびX₃のうちの一つは であり、 o=0または1であり、 Ar₂=フェニルであるか、ハロゲン、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖の低級アルキルで置換されたフェニルであるか、1-6個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、好ましくは、1-、または3-イミダゾリ ル、2-、3-、または4-ピリジル、2-ピラジル、2-、または3-チエニル、2-ピラジ ニル、2-、3-、または4-キノリル、1-、3-、または4-イソキノリル、2-キノキサ リル、3-、または4-シンノリル、3-インダゾリル、3-ベンゾキサリル、3-ベンズ イソキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであるか、ハロゲン、 ヒドロキシ、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、また は1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルコキシで置換された上 記ヘテロアリールである〕 の化合物。 １３． 式V： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2 -、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒ ドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで 一置換または二置換されており； R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁、X₂およびX₃のうちの一つは 〔式中、D=Hまたは1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル であり； E=0またはH₂であり； o=0または1であり； Alk=1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、または1-6個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アミノアルキルまたはアルコキシア ルキルである〕である〕 の化合物。 １４． 式VI： 〔式中、Ar₁はフェニル、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-チエニル、2 -、4-、または5-ピリミジルであって、そのそれぞれは場合によりハロゲン、ヒ ドロキシ、または1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルで 一置換または二置換されており； R₉は水素、1-6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、フェ ニルを表し； X₁、X₂およびX₃のうちの一つは 〔式中、E=0またはH₂であり； p=1-3である〕である〕 の化合物。 １５． X2が置換アミドである、請求項８に記載の化合物。 １６． シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-4-フルオロベンズアミド、シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1 -ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-4-シンノリンカルボキシアミドまた は5-クロロ-シス-N-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシ ル]フェニル]-1-H-インダゾール-3-カルボキシアミドである、請求項１に記載の 化合物。 １７． 有効量の、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、治療を 必要とする哺乳類個体に投与することを含む、過剰の神経ペプチドYの存在を特 徴とする、哺乳類における生理的な状態を治療または予防する方法。 １８． 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤。 １９． 過剰の神経ペプチドYの存在を特徴とする生理的な状態を治療または 予防するための薬剤を調製するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の 化合物の使用。 ２０． 式 〔式中Xは2、3または4位にあり、保護されたヒドロキシ、アミノまたはスルホ ンアミド基である〕 の化合物と、式 の化合物とのあいだのグリニャール反応によって の基を、前記式の化合物 に導入し、その後、保護基を除き、残基Xを選択したX₁、21X₂またはX₃に変換す ることを含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 ２１． 式Iの化合物のアシル化プロドラッグ。 ２２． 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可 能なキャリアーを含む、薬剤組成物。