JP2000515535A

JP2000515535A - トリメブチンマレエートのコーティング錠

Info

Publication number: JP2000515535A
Application number: JP10507659A
Authority: JP
Inventors: ベンケルー，ルトゥフィ; ドアット，ベルナール
Original assignee: パーク―デイヴィス
Priority date: 1996-08-07
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2000-11-21
Also published as: CA2256751A1; UA52682C2; EA199900102A1; EP0942718B1; AU3697097A; CN1206986C; CZ294195B6; FR2752162B1; GR1002907B; PT942718E; MXPA98010007A; FR2752162A1; ES2130081B1; ITGE970067A1; DZ2272A1; KR20000029866A; CA2256751C; CO4900042A1; BR9711032B1; IT1294671B1

Abstract

(57)【要約】本発明は30〜60％のトリメブチンマレエート、コアの製造に適した担体、および活性成分の安定性や放出を高める担体、並びにコアの崩壊および口中の活性成分の早過ぎる放出を防止するのに一時的であるが十分に有効な水溶性コーティングを含有するコアを含む、経口投与用トリメブチンマレエートコート錠に関する。

Description

【発明の詳細な説明】トリメブチンマレエートのコーティング錠発明の分野本発明は改良された経口投与用トリメブチンマレエートのフィルムコート錠およびその製造法に関する。特に、本発明は急速なまたは持続性のバイオアベイラビリティーのために治療的に有効な量のトリメブチンマレエートの投与を可能とし、何れにしても治療中の患者の適切なコンプライアンスに対して結局は不利となる持続性の苦味をもたらすことのない新規な錠剤に関する。発明の技術背景トリメブチン、すなわち２−ジメチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチル−3, 4,5−トリメトキシベンゾエートは脳周辺で作用する受容体、特に消化に関与するものにおいて作用することが知られている最初の薬剤である。それは消化運動機能の調節物質である。トリメブチンはそのままで、またはマレイン酸で塩化され、錠剤、注射液および坐剤形態で、また経口投与用懸濁剤を製造するための粉末形態で提供される。国際的に、これらの様々な医薬投与形態は消化管および胆道の機能障害に伴う痛みの治療、並びに腸の機能障害に伴う痛みや不快の治療に適用されている。経口的に投与することができる投与形態は外来の治療に特に適している。錠剤、さらに顆粒または粉末は本質的に経口投与用懸濁剤の製造に適用される形態である。トリメブチンマレエートはこれらの経口投与形態の製造において一般に使用される活性成分であり、１日の投与量は大人の場合300〜600mgである。水中で結晶させることにより得られるこの生成物は105〜106℃で溶解する。 25℃の水に対するその溶解度は約１％(w/v)であるが、トリメブチン塩基は水に不溶性である。化学的観点から、トリメブチンは加水分解反応または関連の反応を促進する薬剤に対して感受性のあるベンゾエート型エステルである。これらの薬剤は特に水および反応性溶媒、例えば低級アルコール、温度、光および種々の触媒、とりわけアルカリ金属またはアルカリ土類金属を含有する触媒からなる。トリメブチンの加水分解は数ある副生成物の中で3,4,5−トリメトキシ安息香酸の生成をもたらし、その定量により様々な保存条件下でその化学的安定性を評価することができる。また、マレイン酸はその酸度定数がマレイン酸よりも低いフマル酸に異性化する傾向があるため温度感受性である。トリメブチンをこの酸で塩化すると、水に対する溶解度が低いトリメブチンフマレートが得られる。さらに、中性付近のpH値における水溶液中で正に帯電した多くの化合物と同様に、腔および頬粘膜において経口的に投与されたトリメブチンマレエートは、それが処方されている治療におけるコンプライアンスを悪くするような強い苦味と持続性の渋味をもたらす。この苦味は薬物の服用後直ちに生体内で利用できることを意味する迅速な治療効果を得る必要がある場合、特に不利である。このことは、フランスで市販されている錠剤形態の２つの製品のうち１つは“この錠剤はかみ砕くことなく一杯の水で飲み下さなければならない”ということが述べられている（製薬学専門辞典“Vidal”，1996年版）ことからこのことの正しさが例証される。今日まで、従来技術において上記の問題を克服する試み、すなわち薬剤の製造および保存の間におけるトリメブチンマレエートの安定性を付与すること、並びにその治療効果を妨げることなく生成物によりひき起こされる口中の持続する苦味をマスクまたは除去することが幾つか報告されているが何れも完全なものではない。粉末形態に関して、1981年５月８日に発行されたフランス特許2,468,364は製薬上活性な化合物を含有するマイクロカプセル剤の製造法を開示している。その壁はエチルセルロースであり、製造はシクロヘキサン中で行われ、好ましくはリン脂質類の相分離誘導剤を含有する。例えば、トリメブチンマレエートのマイクロカプセル剤が製造され、品質の評価基準の１つは苦味がないことである。下記の特許はシクロヘキサン中で行われるこの方法に従ってマイクロカプセル剤の品質を改善することに関する： 1982年12月３日に発行されたFR 2,506,613はその壁がエチルセルロース、および水には不溶であるが酸溶媒に可溶であるポリマーからなり、胃液中で生成物を迅速に放出することを目的とするマイクロカプセル剤を開示している。トリメブチンマレエートの添加量は15％を越えず、人工胃液中での生成物の50％の放出は 17分後に達成される。 1983年４月13日に発行されたEP 0 076 515もまた、その壁がエチルセルロースと水および／または酸溶媒に可溶であるポリマーからなり、胃液中で生成物を迅速に放出するマイクロカプセル剤に関する。含まれる生成物の量は多くて12％であり、そのうち50％が10〜20分で放出される。 1983年４月13日に発行されたEP 0 076 428は前記特許と同じマイクロカプセル剤に関し、その壁はエチルセルロース、および水中で“発泡”するポリマーからなる。それらは約10％の活性成分を含有し、そのうち50％が人工胃液中に４〜25 分で放出される。 1984年１月25日に発行されたEP 0 099 109は特定の相分離誘導剤が関与し、有利なマイクロカプセル剤の製造法を開示している。この一連の特許により、これらの出願人が提唱したマイクロカプセル剤からの活性成分の迅速な放出を達成することを試みながらその苦味をマスクするために被覆状態のトリメブチンマレエートを含有する粉末を製造することを目的としていることがわかる。一方ではこの複雑で経済的に不満足な方法は除去するのが困難で保健機関により残留溶媒の規格限界が制限される可燃性溶媒のシクロヘキサンを使用するため、また他方では薬剤が活性成分の４倍量以上の賦形剤を含有し、１日の推奨投与量が300〜600mgのトリメブチンマレエートであることを考慮すると患者は過剰量の薬剤を服用する必要がある。20％未満の量のトリメブチンマレエートを含有するに過ぎないマイクロカプセル剤をもたらすため、本目的の達成が不完全であることは明白である。 1996年２月13日に公告された出願JP 80 40 885において、顆粒混合物からなる処方物が開示されており、トリメブチンマレエートを含有する顆粒剤の場合、苦味は活性成分を水不溶性ポリマーおよび疎水性塩と一緒に粒状化することにより殆ど除去される。例えば、トリメブチンマレエートからなる顆粒剤は20％の活性成分、３％の不溶性ポリマーおよび５％の疎水性塩、すなわちステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含有する。これらの顆粒剤中におけるトリメブチンマレエートの放出速度および／または安定性に関する結果は記載されていない。トリメブチンマレエートの経口投与用錠剤に関して、1990年６月29日に発行されたフランス特許2,640,876は、活性成分として２−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−ブチル−3,4,5−トリメトキシベンゾエートマレエートを含有する非コート錠剤形態の医薬組成物を開示している。この組成物はその35〜45重量％の活性成分が15〜20重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性多孔質マトリックス中に均一に分散され、さらに20〜25重量％の水溶性希釈剤および10 〜20重量％の酒石酸を含有することを特徴とする。この発明によれば、活性成分の溶解速度は30分間〜８時間でゼロオーダーに近づき、約50％の生成物が８時間後に放出される。これらの錠剤、特に高い用量の生成物を含有するものを何とか飲み込めるのは患者の一部であり、またこれらの条件下では口腔中の接触時間がうっかり長くなると不快で持続する苦味の発生が避けられないことは注意すべきである。 1991年12月６日に公告された出願JP No.73574／1990はフランス特許2 640 876 のものとよく似た固体製剤および経口投与用トリメブチンマレエート錠剤を開示しており、100mgのマレエートにつき0.1〜20mgの有機酸が有意に生成物の分解を阻害し、その分解にはステアリン酸マグネシウムが部分的に関与する。適当な酸は酒石酸またはクエン酸であり、処方物は圧縮用潤滑剤としてステアリン酸金属（マグネシウムまたはカルシウム）を含有することが記載されている。発明の記述上記のような従来技術の未解決問題を克服する本発明は、技術的に簡単で経済的に有利であり、患者にとっても有益なアプローチであり、この本発明の主題は、 30〜60％のトリメブチンマレエート、コアの製造に適した賦形剤、および活性成分の安定性や放出に適切なものを含有するコア；並びにコアの崩壊および口腔内の媒質中における活性成分の早過ぎる放出から一時的であるが十分に保護することができる水溶性フィルムコーティング；からなることを特徴とする、新規な改善されたトリメブチンマレエート錠剤である。本明細書に記載したように、その主要な面において本発明は、そのバイオアベイラビリティーは急速または持続性であるが何れの場合も使用時に口腔内で患者の嫌悪感をひき起こす持続する苦味を生じることのない、治療的に有効な量のトリメブチンマレエートを経口投与するための新規錠剤に関する。これらの錠剤は不利な保存条件（温度、湿度など）下で様々なパッケージ（ブリスターパック、瓶でのばら包装など）が可能な耐性および格別の物理的安定性を示す。さらに、重要な面において本発明はこの錠剤形態のトリメブチンマレエートの格別の化学的安定性に関し、錠剤を厳しい条件下で保存した場合でも患者に安全で確実な治療的利点を有する製剤を提供する。別の面において、本発明は錠剤の製造法に関する。他の面において、本発明はその主要成分の定量的および定性的適合により活性成分の迅速なまたは持続した放出が達成されることを特徴とする、錠剤のコアの製造に適した組成物に関する。一般的に言えば、錠剤のフィルムコーティングは工業生産および患者によるそれらの使用の両方において有利である。すなわち、製造面に関してフィルムコート投与形態は機械的浸蝕に対して感受性が低いため生じるダストが少なく、結果として工場内での薬物汚染を減らすことが知られており、さらにフィルムコーティングは錠剤の直接包装、特にブリスターパックが好ましいことが知られている。患者による使用に関して、フィルムコーティングのフィルムを生成する混合物により付与される滑らかなまたは光沢のあるテキスチャーは裸の錠剤が頬の粘膜にくっつくのを防ぎ、より飲み込みやすくする。これらの知られている利点の他に、本発明の錠剤による改善点は本明細書の次の部分で示され、２つの商業的に入手できる製品と比較した活性成分の放出、物理的および化学的安定性試験により説明される。本発明において、最も広い範囲で錠剤はそれらのコアが重量で30〜60％のトリメブチンマレエート、賦形剤として15〜45％の１種以上の希釈剤、2.5〜25％の１種以上の結合剤、0.5〜25％の１種以上の酸性化剤、場合により１〜５％の１種以上の崩壊剤、並びに工業用補助剤、すなわち0.5〜５％の滑剤および0.25〜2 .5％の潤滑剤を含有することを特徴とし、また前記コアが前記錠剤の１〜５重量％のフィルムで被覆され、そのフィルム組成物は１種以上の水溶性フィルム生成剤、１種以上の不透明剤、場合により１種以上の可塑剤を含有することを特徴とする。さらに詳しくは、コア組成物は以下の成分を含有する： 20〜40％の割合の微結晶または粉末形態のセルロース、マンニトール、スターチ、とりわけ好ましい希釈剤であるラクトース、特に水和物から選択される１種以上の希釈剤； 2.5〜25％の割合の微結晶性セルロース、製薬上許容しうる品質のゼラチン、メチルセルロースおよびプレゲル化スターチから選択される１種以上の結合剤：ポビドン、プレゲル化コーンスターチおよび粘度が2.5〜15,000mPa.sのヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。特に迅速な崩壊が望ましいコアの場合、錠剤の５〜10％であり、５〜10部のコーンスターチおよびその粘度が2.5〜17. 5mPa.sである0.5〜２部のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる混合物が使用され、他方、活性成分の持続した放出が望ましいコアの場合、その粘度が 1,500〜15,000mPa.sである５〜15部のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび0.5〜１部のポビドンからなる混合物が錠剤の15〜20％の割合で使用される。迅速な崩壊をもたらすコアの場合は粘度が5.2〜7.0mPa.sであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、また持続した放出をもたらすコアの場合は粘度が4,000m Pa.sであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することが特に好ましい；酸性化剤は金属を封鎖する、および／または活性成分に関して安定化効果を有する、および／または持続した放出を目的とする親水性コアからの活性成分の放出に好適な酸環境を与えることができるという性質が知られている製薬上許容しうる有機酸から選択される。これらの酸はクエン酸および酒石酸であり、迅速な崩壊が望ましいコアでは0.5〜２％の割合で使用され、またトリメブチンマレエートの持続した放出が望ましいコアでは特に酒石酸が好ましく、10〜20％の割合で使用される；滑剤は無水または水和物のシリカであり、0.75〜2.5％の割合で使用される；潤滑剤はステアリン酸の金属塩から選択され、この目的のために慣用的に使用されている他の薬剤は除外される。すなわち、潤滑剤はステアリン酸カルシウムおよびマグネシウムから選択される。後者が好ましく、その濃度は0.5〜1.5％、特に１％である；任意の崩壊剤はクロスポビドン（架橋ポビドン）、“クロスカルメロースナトリウム”としても知られている架橋カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、および好ましいカルボキシメチルスターチから選択される。この薬剤の任意の性質は適切な場合には活性成分を迅速に放出する必要があることであり、それは口腔咽頭領域の通過後にコアの迅速な崩壊により達成される。そのために、いわゆる“即時放出”錠剤の場合、必要な崩壊を達成するためにナトリウムカルボキシメチルスターチが１〜５％、好ましくは２％の割合で使用される。コーティングフィルムに関して、後者は本質的にアクリル系ポリマーおよびセルロースポリマー、例えば粘度が2.5〜17.5mPa.sであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される水溶性フィルム生成剤；並びにフィルムとコアのより良好な接着を可能にする充填剤物質、例えばラクトースまたは微結晶性セルロースからなる。不透明剤および／または添加着色剤は酸化鉄および二酸化チタンから選択される。使用可能な可塑剤は平均分子量が3000〜6000 のマクロゴール、プロピレングリコール、グリセロールおよびポリオキシル40ステアレートから選択される。本発明に従ってコアのフィルムコーティングを行うために、各化合物を水または製薬上許容しうる溶媒、例えばエタノール、アセトンまたはその水との混合物中の溶液または懸濁液において混合して使用することができる。にも関わらず、好ましくは、その粘度が2.5〜17.5mPa.sであるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二酸化チタンの水性懸濁液からなる混合物、あるいは水性懸濁液中におけるその粘度が2.5〜17.5mPa.sであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースまたは微結晶性セルロース、分子量が4000 のポリエチレングリコールまたはポリオキシル40ステアレートおよび二酸化チタンからなる混合物である。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が5.2〜7.0mPa.sである混合物であり、特に適当な混合物はColorcon社により商標名OPADRY(登録商標）で、またSeppic社により商標名SEPIFILM（登録商標）で販売されており、これらは所定の放出条件下で活性成分のバイオアベイラビリティーを保持しながら苦味なしで錠剤を投与することができ、口腔咽頭の媒質中で一時的に耐性があるフィルムをコアの重量に関して1.5〜3重量％の割合、とりわけ２％の割合でもたらすことができる。さらに、本発明の条件下でフィルムにより形成されるフィルムコーティングはコア上への刻印、彫り込みまたは型押しを完全に許容し、このような刻印は活性成分およびその投与量を表示するものであり、不適当な化合物でのコーティング作業中にそれはふさがれ、または腐食され、または消し取られ、何れの場合も読めなくなる。特に好ましくは、本発明は組成百分率が以下の通りである錠剤に関する：錠剤Ａ：迅速な崩壊用、即時放出形態“IRF”と名付けた。ｉ）200および400mgの重さのコアの組成トリメブチンマレエート 50.00％ラクトース一水和物 36.00％コーンスターチ 7.00％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s) 1.00％ナトリウムカルボキシメチルスターチ 2.00％酒石酸 1.00％シリカゲル 2.00％ステアリン酸マグネシウム 1.00％ ii）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s)、ラクトース、ポリエチレングリコール4000および二酸化チタン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s)、微結晶性セルロース、ポリオキシル40ステアレートおよび二酸化チタンからなる組成のコアの重さの2.00％のコーティング。錠剤Ｂ：持続した放出形態“SRF”と名付けた。ｉ）747.00および508.00mgの重さのコアの組成トリメブチンマレエート 39.37％ラクトース一水和物 23.6％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(4000mPa.s) 15.75％酒石酸 15.75％ポビドン 1.57％シリカゲル 1.00％ステアリン酸マグネシウム 1.00％ ii）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（６mPa.s）および二酸化チタン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s)、ラクトース、ポリエチレングリコール4000および二酸化チタンからなる組成のコアの重さの2.00％のコーティング。本発明の錠剤の製造法に関して、本法は最初の段階で適当な組成物を製造し、次にそれを圧縮してコアを得、その後フィルムコーティングすることからなる。したがって、“IRF”と名付けた錠剤、すなわち錠剤Ａについて上記した好ましい成分の製造法は、ｉ）粉末ミキサーまたは流動床装置中でトリメブチンマレエート、ラクトース一水和物、プレゲル化コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび半分のカルボキシメチルスターチを混合し、次に均質な混合物を水溶液中で酒石酸と一緒に顆粒化し、湿った顆粒を分粒し、流動床または60℃の送風オーブン中で顆粒を乾燥し、1〜1.5mmの目のふるいでそれらを分粒し、それらを粉末ミキサー中で残りの半分のカルボキシメチルスターチ、シリカゲルおよびステアリン酸マグネシウムと混合して組成物を製造し、 ii）200または400mgに相当する量のコアを得るために適当な大きさのパンチを有する回転ペレット製造機で顆粒を圧縮してそれぞれ100および200mgの用量のトリメブチンマレエートを含有し、硬度が50〜70Ｎであるコアを製造し、 iii）35〜45℃の温度においてコーティングパン中、フィルムコーティング懸濁液を用いてこのフィルムコーティングが200mgの重さのコアに対して４mg、400mg のコアに対して８mgの量の割合でコアを均質に被覆するような条件下でコアをフィルムコーティングすることからなる。上記のものと少し異なる“SRF”と名付けた錠剤Ｂの製造法は、ｉ）粉末ミキサーまたは流動床装置中でトリメブチンマレエート、ラクトース一水和物および酒石酸を混合し、次に均質な混合物をポビドンの水性またはエタノール性溶液と一緒に顆粒化し、湿った顆粒を分粒し、流動床または45〜60℃の送風オーブン中で顆粒を乾燥し、１〜1.5mmの目のふるいでそれらを分粒し、それらを粉末ミキサー中でヒドロキシプロピルメチルセルロース、シリカゲルおよびステアリン酸マグネシウムと混合して組成物を製造し、 ii）747または508mgに相当する量のコアを得るために適当な大きさのパンチを有する回転ペレット製造機で顆粒を圧縮してそれぞれ300および200mgの用量のトリメブチンマレエートを含有し、硬度が80〜200Ｎであるコアを製造し、 iii）35〜45℃の温度においてコーティングパン中、フィルムコーティング懸濁液を用いてこのフィルムコーティングが747mgの重さのコアに対して15mg、508mg の重さのコアに対して10mgの量の割合でコアを均質に被覆するような条件下でコアをフィルムコーティングすることからなる。製造後、フィルムコーティングした錠剤をブリスターパック、ポリプロピレンまたは高密度ポリエチレンボトルなどで包装する。以下の実施例により本発明を詳しく説明するが、これらに限定されない。実施例１ 100mgの用量のトリメブチンマレエートを含有する迅速な崩壊用フィルムコート錠、いわゆる“IRF”形態次の成分を渦遠心粉末ミキサーに入れた： 10.400kgのトリメブチンマレエート 7.488kgのラクトース一水和物 1.450kgのプレゲル化コーンスターチ 0.208kgのナトリウムカルボキシメチルスターチ 0.208kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s) 各成分の均質な混合は３分間撹拌し、顆粒化に適した手段を使用して同じ装置で混合物を2.7Ｌの水に溶解した0.208kgの酒石酸の溶液で湿らせた。顆粒を回転サイズグレーダーで湿式分粒し、50℃において流動床中で残留する水分が１％未満になるまで乾燥した。顆粒を網目1.5mmの迅速ふるいで分粒し、コンテナタイプの粉末ミキサーに入れた。そして次の成分を加えた： 0.208kgのカルボキシメチルスターチ 0.416kgのシリカゲル 0.208kgのステアリン酸マグネシウム全部をゆっくりとした速度（５〜10rpm）で20分間混合し、直径８mmのパンチを備えた回転式打錠機で圧縮した。得られたコアは次の特性を有する：平均重量 200mg±15mg 平均硬度 60Ｎ±10Ｎ脆砕性＜１％ 37℃の水中での崩壊時間：８分を越えないコアをコーティングパン（例えば、“Ultra Coater Aeromatic S₂”型装置）においてメチルヒドロキシプロピルセルロース(６mPa.s)、ラクトース水和物、二酸化チタンおよびポリエチレングリコール4000を含有する水性懸濁液を噴霧することによりフィルムコーティングした。上記のタイプの装置における作業条件は、35〜45℃の温度で１錠剤あたり４mg 、平均最終重量204mg±15.3mg、および次の単位組成：トリメブチンマレエート 100.0mg ラクトース一水和物 72.0mg プレゲル化コーンスターチ 14.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.0mg ナトリウムカルボキシメチルスターチ 4.0mg 酒石酸 2.0mg シリカゲル 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース(6mPa.s)0.93mg、ラクトース一水和物1.4mg、二酸化チタン0.87mgおよびポリエチレングリコール4000 0.80mgを含有するフィルムコーティング剤の混合物 4.0mg の均質なフィルムコーティングを得るため、空気流入温度：50℃ フィルムコーティング懸濁液の投入速度：30ｇ／分噴霧圧：２バールである。これらの錠剤の直接包装をブリスターパック（アルミニウム／塩化ポリビニル）で行った。全く同じ工程を使用して200mgの用量のトリメブチンマレエートを含有する“I RF”錠剤を製造した。行った修正は平均重量が400mgのコアを得るための適当なパンチを有する回転式打錠機を備えることであり、実施例の条件下では直径が11 mmのパンチで行った。平均重量が408mgの最終錠剤を得るため、コアあたり８mgの割合でフィルムコーティング剤の混合物でこれらのコアをフィルムコーティングする。実施例２ 300mgの用量のトリメブチンマレエートを含有する持続性フィルムコート錠、いわゆる“SRF”形態次の成分を“Aeromatic”型流動床装置に入れた： 10.500kgのトリメブチンマレエート 2.100kgのラクトース一水和物 4.200kgの酒石酸均質化後、2.000kgの21％（w/v）のポビドン水溶液を徐々に加え、混合を16分間続けた。得られた顆粒を熱天秤で測定して残留溶媒が0.6％未満になるまで60 ℃で乾燥した。顆粒を網目1.5mmの迅速ふるいで分粒し、その後渦遠心粉末ミキサーに入れた。4.200kgのラクトースアトミセート、4.200kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース4000mPa.s、262.5gのシリカゲルおよび262.5gのステアリン酸マグネシウムを入れた。全部を２分間混合し、その後回転式打錠機で圧縮した。得られたコアは次の特性を有する：平均重量 747mg±30mg 平均硬度 180Ｎ±20Ｎ脆砕性＜１％１錠剤あたり15mg、平均最終重量762mg±30mg、および次の組成：トリメブチンマレエート 300.0mg ラクトース一水和物 180.0mg 酒石酸 120.0mg ポビドン 12.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120.0mg シリカゲル 7.5mg ステアリン酸マグネシウム 7.5mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース(6mPa.s)11.5mg および二酸化チタン3.5mgを含有するフィルムコーティング剤の混合物 15.0mg の均質なフィルムコーティングを得るため、コアを実施例１記載のコーティングパンにおいて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（６mPa.s）および二酸化チタンを含有する水性懸濁液でフィルムコーティングした。錠剤をそれらの用途および保存条件に従ってブリスターパックまたはボトルで包装した。この工程の変法は200.0mgの用量のトリメブチンマレエートを含有する平均重量が508.0mgのコアを得るために適当なパンチを有する回転式打錠機を備えることからなる。平均重量が518.0mgの最終錠剤を得るため、これらのコアを１コアあたり10.0mgの割合のフィルムコーティング剤の混合物でフィルムコーティングする。試験本発明の迅速な、または持続した放出をもたらすフィルムコート錠の物理的および化学的安定性の試験；および本発明の迅速な放出用フィルムコート錠と商業的に入手できる錠剤の比較試験を行った。外観の評価を除けば、物理的判定に関する試験は次のとおり欧州薬局方を適合させたプロトコルに従って行った。崩壊試験（Ph．Eur．V.5.1.1）溶解試験（Ph．Eur．V.5.4.1）脆砕性試験（Ph．Eur．V.5.8.2.-1）硬度試験（Ph．Eur．V.5.8.3.-1）トリメブチンマレエートの化学的安定性の試験に関して、これらは活性成分の加水分解の代表化合物である3,4,5−トリメトキシ安息香酸を試験することにより測定した。この試験は125mmのカラムのMerck Lichrospher 60 RPセレクトＢサポートを有する高速液体クロマトグラフィー（HPLC-Ph．Eur．V.6.20.4）により行い、pH3.6のリン酸塩緩衝液／アセトニトリル混合物で溶離し、分光光度計により220nmで測定した。安定性試験ブリスターパック（PVC／アルミニウム）またはポリプロピレンボトルでの包装において、試験するフィルムコーティングした“IRF”および“SRF”錠剤を無水雰囲気または相対湿度（RH）75％±５％の雰囲気下、40℃±４℃のオーブン中で６ケ月間保存した。これらの試験の結果を次の表に示す。１）IRF錠剤の安定性試験を相対湿度75％±５％の雰囲気下、40℃±４℃で錠剤の保存６ケ月後に行った。試験に採用した判定基準は外観、崩壊時間、硬度、脆砕性、および物理的安定性に関する活性成分の溶解試験、活性成分の化学的安定性に関するTMBAアッセイである。Ｔ 6ケ月 To 40 ℃＋75％RH 物理的安定性外観ホワイトオフホワイト硬度 79Ｎ 82Ｎ脆砕性 1.27％ 0.69％崩壊時間７〜９分 10〜12分溶解試験（10分） 25％ 20.7％溶解試験（20分） 100.3％ 96.9％溶解試験（30分） 100.9％ 101.8％化学的安定性 TMBA（％） 0.01％ 0.10％２）SRF錠剤の安定性試験を相対湿度75％±５％の雰囲気下、無水媒質中、40℃±４℃で錠剤の保存６ケ月後に行った。試験に採用した判定基準は物理的安定性については外観および溶解試験、活性成分の化学的安定性についてはTMBAアッセイである。Ｔ 6ケ月 To 40℃ 40 ℃＋75％RH 物理的安定性外観ホワイトオフホワイトオフホワイト溶解（１時間） 7.6％ 7.3％（４時間） 25.8％ 27.7％（８時間） 49.0％ 54.8％化学的安定性 TMBA（％） 0.09％ 0.10％ 0.15％厳しい保存条件下で行ったこれらの試験は本発明の錠剤のすぐれた安定性を支持する。 “IRF”錠剤に関して：物理的安定性は、本発明が係わる対象にとって格別な、特に留意すべき有意な判定基準を示し、それは錠剤の早過ぎる崩壊、結果として活性成分の溶解を回避することである。実際に、これらの点に関して、崩壊時間の僅かな増加（約３分）は６ケ月後に観察し、それはトリメブチンマレエートの溶解速度の僅かな低下に相当する。化学的安定性もまた満足である。 0.09％のTMBAの生成は、分子量の比に関して（TMBA−MW＝212.2；トリメブチンマレエート−MW＝503.5）の分解に相当する。 “SRF”錠剤に関して：物理的安定性は、持続した放出形態に関して本質的で溶解の格別な、留意すべき判定基準である。化学的安定性もまた良好であり、0.06％のTMBAの生成は0.14％のトリメブチンマレエートの分解に相当する。比較試験本発明のフィルムコート投与形態により提供される著しい改善を示すために、実施例１で得られた錠剤と100.0mgの用量のトリメブチンマレエートを含有する商業的に入手できる錠剤の比較試験を行った。後者に関して、２つの製品の賦形剤に関する定性情報は製薬学専門辞典“Vida l”に記載されている：錠剤“Ｄ”−ラクトース、マンニトール、スクロース、ポリエチレングリコール6000、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、コムギスターチ、シリカゲル。錠剤“Ｔ”−ラクトース、ヒプロメロース、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム。実施例１の錠剤を一方で活性成分の放出に関して錠剤“Ｄ”および／または錠剤“Ｔ”と、他方、3,4,5−トリメトキシ安息香酸（TMBA）を試験することにより測定してトリメブチンマレエートの加水分解に関して40℃−75％相対湿度で６ケ月間の保存後それらの化学的安定性に関して比較した。その結果を次の表に示す。比較溶解試験溶解（％）実施例１錠剤“Ｄ” 錠剤“Ｔ” 10分 23.0％ 26.0％ 83.3％ 20分 101.2％ 50.4％ 98.7％ 30分 101.7％ 69.2％ 98.6％ 45分 − 92.9％ 60分 − 98.0％比較安定性試験 40℃−75％RH ６ケ月時の試験実施例１錠剤“Ｄ” 錠剤“Ｔ” TMBA(％) 0.10％ 0.45％ 0.70％活性成分^(*)の分解(％) 0.23％ 1.06％ 1.66％ ^(*) TMBAのMW(212.2)およびトリメブチンマレエート(503.5)の比に基づき計算し、To時のTMBAを引いた分解の相対(％)。これらの試験は本発明のフィルムコート錠により提供された以下の改善を示す：溶解試験は、実質上すべての活性成分は10〜20分間で放出され、錠剤 “Ｄ”についてはすべての放出は60分後でのみ達成され、そして錠剤“Ｔ”についてはこの放出は10分前にほぼ終了するフィルムコーティングの一時的な効力を証明する。これらの結果から、口腔内の苦味を回避するために、錠剤“Ｄ”は活性成分をゆっくりと過度に遅らせて放出するが、他方、錠剤“Ｔ”はトリメブチンマレエートを非常に迅速に放出し、その結果持続する口腔内の苦味が現れることがわかる；化学的安定性の試験から、トリメブチンマレエートの分解は全体として実施例１に記載の本発明の錠剤よりも錠剤“Ｄ”および“Ｔ”の方がそれぞれ４および６倍大きい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．30〜60％のトリメブチンマレエート、コアの製造に適した賦形剤および活性成分の安定性や放出に適切なものを含有するコア、並びにコアの崩壊および口腔内の媒質中における活性成分の早過ぎる放出から一時的であるが十分に保護することができる水溶性フィルムコーティングからなることを特徴とする、経口投与用トリメブチンマレエートフィルムコート錠。２．コアが重量で30〜60％のトリメブチンマレエート、賦形剤として15〜45％の１種以上の希釈剤、2.5〜25％の１種以上の結合剤、0.5〜25％の１種以上の酸性化剤、場合により１〜５％の１種以上の崩壊剤、並びに工業用補助剤、すなわち 0.5〜５％の滑剤および0.25〜2.5％の潤滑剤を含有することを特徴とする請求項１記載のフィルムコート錠。３．酸性化剤はトリメブチンマレエートの迅速な放出をもたらすコアの場合0.5 〜２％の割合、また持続した放出をもたらすコアの場合10〜20％の割合の酒石酸であることを特徴とする請求項１および２記載のフィルムコート錠。４．フィルムコーティングはマトリックスの重量の１〜５％であり、その組成は１種以上の水溶性フィルム形成剤、１種以上の不透明剤、場合により１種以上の可塑剤からなることを特徴とする請求項１記載のフィルムコート錠。５．フィルムコーティングは粘度が2.5〜17.5mPa.sであるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二酸化チタンの混合物、並びに粘度が2.5〜17.5mPa.sであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースまたは微結晶性セルロース、分子量が4000のポリエチレングリコールまたはポリオキシル40ステアレートおよび二酸化チタンの混合物から選択されることを特徴とする請求項１〜４記載のフィルムコート錠。６．200および400mgの重さのコアの組成百分率が、ｉ）コアトリメブチンマレエート 50.00％ラクトース一水和物 36.00％コーンスターチ 7.00％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s) 1.00％ナトリウムカルボキシメチルスターチ 2.00％酒石酸 1.00％シリカゲル 2.00％ステアリン酸マグネシウム 1.00％ ii）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s)、ラクトース、ポリエチレングリコール4000および二酸化チタン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s)、微結晶性セルロース、ポリオキシル40ステアレートおよび二酸化チタンからなる組成のコアの重さの2.00％のコーティングである迅速な崩壊用フィルムコート錠。７．747.00および508.00mgの重さのコアの組成百分率が、ｉ）コアトリメブチンマレエート 39.37％ラクトース一水和物 23.6％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(4000mPa.s) 15.75％酒石酸 15.75％ポビドン 1.57％シリカゲル 1.00％ステアリン酸マグネシウム 1.00％ ii）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s)および二酸化チタン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(６mPa.s)、ラクトース、ポリエチレングリコール4000および二酸化チタンからなる組成のコアの重さの2.00％のコーティングである持続した放出形態のフィルムコート錠。８．ｉ）粉末ミキサーまたは流動床装置中でトリメブチンマレエートおよび賦形剤を混合し、次に均質な混合物を水溶液中で酸性化剤と一緒に顆粒化し、湿った顆粒を分粒し、流動床または60℃の送風オーブン中で顆粒を乾燥し、それらを分粒し、それらを粉末ミキサー中でシリカゲルおよびステアリン酸マグネシウムと混合してコアの各成分の混合物を製造し、 ii）適当な大きさのパンチを有する回転ペレット製造機で顆粒を圧縮してコアを製造し、 iii）35〜45℃の温度においてコーティングパン中、フィルムコーティング懸濁液を用いてこのフィルムコーティングがその重さの２％の量の割合でコアを均質に被覆するような条件下でコアをフィルムコーティングすることからなるフィルムコート錠の製造法。