ES2244002T3

ES2244002T3 - Comprimido de maleato de trimebutina revestido de pelicula.

Info

Publication number: ES2244002T3
Application number: ES97933713T
Authority: ES
Inventors: Loutfy Benkerrour; Bernard Doat
Original assignee: Pfizer Holding France SCA
Current assignee: Pfizer Holding France SCA
Priority date: 1996-08-07
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2017-07-11
Also published as: CA2256751A1; UA52682C2; EA199900102A1; EP0942718B1; AU3697097A; CN1206986C; CZ294195B6; FR2752162B1; JP2000515535A; GR1002907B; PT942718E; MXPA98010007A; FR2752162A1; ES2130081B1; ITGE970067A1; DZ2272A1; KR20000029866A; CA2256751C; CO4900042A1; BR9711032B1

Abstract

COMPRIMIDO REVESTIDO DE MALEATO DE TRIMEBUTINA DESTINADO A LA ADMINISTRACION POR VIA ORAL, CARACTERIZADO PORQUE COMPRENDE: UN NUCLEO QUE COMPRENDE ENTRE UN 30 Y UN 60 % DE MALEATO DE TRIMEBUTINA Y EXCIPIENTES ADAPTADOS A LA PREPARACION DE DICHO NUCLEO Y LOS APROPIADOS PARA LA ESTABILIDAD Y PARA LA LIBERACION DEL PRINCIPIO ACTIVO, UN REVESTIMIENTO HIDROSOLUBLE, DE EFICACIA TRANSITORIA PERO SUFICIENTE PARA PREVENIR UNA DESINTEGRACION DEL NUCLEO Y UNA LIBERACION PREMATURA DEL PRINCIPIO ACTIVO EN MEDIO BUCAL.

Description

Comprimido de maleato de trimebutina revestido de película.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un comprimido de maleato de trimebutina mejorado y revestido de película destinado a la administración por vía oral y a su procedimiento de preparación.

En particular la invención se refiere a un nuevo comprimido que permite administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de maleato de trimebutina para una puesta a disposición biológica rápida o prolongada, pero en cualquier caso, sin provocar ningún efecto amargo persistente que, termina por perjudicar el buen cumplimiento del tratamiento por parte de paciente.

Trasfondo tecnológico de la invención

La trimebutina, o 3,4,5-trimetoxibenzoato de 2-dimetilanimo-2-fenil-n-butilo, es el primer medicamento conocido para actuar sobre los receptores encefalinérgicos periféricos, particularmente digestivos. Es un regulador de la motricidad digestiva. Tal cual, o salificada por el ácido maléico, la trimebutina se propone en forma de comprimido, de solución inyectable, de supositorio y de polvo para la preparación de una suspensión bebible.

Internacionalmente comercializadas, estas diversas formas farmacéuticas están indicadas para el tratamiento de los dolores ligados a los trastornos funcionales del tubo digestivo y de las vías biliares, y al tratamiento de los dolores y de las molestias ligados a los trastornos funcionales intestinales.

Las formas administrables por vía oral están adaptadas, más particularmente, a los tratamientos ambulatorios. Son esencialmente, los comprimidos y también los gránulos o los polvos, los que se pueden destinar a la preparación de suspensiones bebibles.

El maleato de trimebutina es el principio activo habitualmente utilizado para la preparación de estas formas orales con una posología indicativa diaria de 300 a 600 mg para un adulto. Este producto, obtenido por cristalización en agua, se derrite a 105-106ºC. Su solubilidad en el agua a 25ºC es aproximadamente del 1% (p/v) mientras que la trimebutina de base es insoluble en esta condición.

La trimebutina es, desde el punto de vista químico, un éster de tipo benzoato sensible a los agentes 30 que favorecen las reacciones de hidrólisis o las relacionadas. Estos agentes comprenden particularmente agua y los solventes reactivos como los alcoholes inferiores, la temperatura, la luz y diversos catalizadores en particular metálicos, bien alcalinos o bien alcalinotérreos. La hidrólisis de la trimebutina conduce, entre otros subproductos, a la formación del ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico cuya determinación cuantitativa permite apreciar su estabilidad química en diversas condiciones de conservación.

Igualmente el ácido maléico es termosensible por su propensión a isomerizarse en ácido fumárico cuya constante de acidez es inferior a la del ácido maléico. Este ácido, por salificación con la trimebutina conduce a un fumarato de trimebutina de solubilidad reducida en agua.

Por otra parte, como muchos compuestos cargados positivamente en solución acuosa con pH cercanos a la neutralidad, el maleato de trimebutina, administrado por vía oral, induce en la cavidad y en las mucosas bucales, un fuerte amargor y una sensación astringente duradera que puede finalmente provocar un mal cumplimiento de los tratamientos en los cuales se prescribe el producto. Este amargor es particularmente penalizante cuando es necesario obtener un efecto terapéutico rápido, lo que supone una puesta a disposición biológica casi inmediata, en cuanto se ha deglutido el medicamento. Para ilustrar la realidad de este problema, una de las dos especialidades en forma comprimida comercializada en Francia indica que "los comprimidos se deben tragar sin morderlos, con un vaso de agua" (diccionario de especialidades médicas "Vidal"-Ed. 1996).

Actualmente, el estado de la técnica no proporciona más que tentativas imperfectas para solucionar los problemas expuestos, a saber, garantizar la estabilidad del maleato de trimebutina durante la preparación y la conservación de los medicamentos y enmascarar o eliminar, en el ámbito bucal, el amargor persistente provocado por el producto sin retardar el efecto terapéutico.

Respecto de la forma en polvo, la patente francesa FR2 468 364 publicada el 8-5-1981 describe un procedimiento de preparación de microcápsulas que contienen un compuesto farmacéuticamente activo cuyas paredes son de etilcelulosa, procedimiento realizado en ciclohexano y que hace intervenir un agente inductor de separación de fases, preferiblemente de la clase de los fosfolípidos. Por ejemplo, se preparan microcápsulas de maleato de trimebutina para las cuales uno de los criterios de calidad evaluado es la ausencia de gusto amargo.

Según este mismo procedimiento realizado en ciclohexano, las siguientes patentes tienen como objetivo perfeccionar la calidad de las microcápsulas:

-: El documento FR 2 506 613 publicado el 3-12-1982 describe microcápsulas cuyas paredes están constituidas por etilcelulosa y por un polímero insoluble en agua pero soluble en medio ácido que pretende una liberación rápida del producto en medio gástrico. La cantidad de maleato de trimebutina incorporada no sobrepasa el 15%, obteniéndose la liberación del 50% del producto en medio gástrico artificial después de 17 minutos.

-: El documento EP 0 076 515 publicado el 13-4-1983 se refiere también a microcápsulas con liberación rápida en medio gástrico cuyas paredes están constituidas por etilcelulosa y por un polímero soluble en agua y/o medio ácido. La cantidad de producto incluida es en las mejores condiciones, del 12% del cual el 50% es liberado en 10 a 20 minutos.

-: El documento EP 0 076 428 publicado igualmente el 13-4-1983 propone el mismo objetivo que las patentes anteriores, las paredes están constituidas por etilcelulosa y por un polímero "inflable" en agua. Contienen aproximadamente el 10% de principio activo del cual el 50% es liberado en 4 a 25 minutos en medio gástrico artificial.

-: El documento EP 0 099 109 publicado el 25-1-1984 describe un procedimiento anunciado ventajoso de preparación de microcápsulas en el cual interviene un agente inductor de separación de fase particular.

Esta claro que a través de esta sucesión de patentes, su solicitante pretende la preparación de un polvo que contiene, en estado revestido, maleato de trimebutina con el fin de enmascarar el amargor a la vez que obtener una liberación rápida del principio activo a partir de las microcápsulas propuestas. Parece que este objetivo se alcance de manera imperfecta, puesto que por una parte, este procedimiento, complejo y económicamente insatisfactorio, emplea ciclohexano que es un disolvente inflamable, difícil de eliminar y sometido, a título de disolvente residual, a normas rigurosas por las autoridades de sanidad, y que, por otra parte conduce a microcápsulas que no contienen más que una cantidad de maleato de trimebutina inferior al 20%, lo que requiere que los pacientes absorban una cantidad excesivamente importante de medicamento, teniendo en cuenta la posología diaria preconizada de 300 a 600 mg de maleato de trimebutina, puesto que contiene una cantidad de excipientes superior en más de cuatro veces al principio activo.

En la solicitud JP 80 40 885 publicada el 13-2-1996, se describe una formulación compuesta por una mezcla de gránulos en la cual, para los que contienen el maleato de trimebutina, el gusto amargo se elimina particularmente por granulación del principio activo con un polímero insoluble en agua y una sal hidrófoba. Por ejemplo, unos gránulos que comprenden maleato de trimebutina contienen el 20% del principio activo, el 3% del polímero insoluble y el 5% de una sal hidrófoba, a saber, estearato magnésico o estearato de calcio. No se menciona ningún resultado relativo a la velocidad de liberación y/o la estabilidad del maleato de trimebutina en estos gránulos.

Respecto de los comprimidos destinados a la administración oral del maleato de trimebutina, en la patente FR 2 640 876 publicada el 29-06-1990, se describe una composición farmacéutica en forma de un comprimido libre de revestimiento y que comprende, como principio activo, maleato de trimetoxi-3,4,5-benzoato de dimetilamino-2-fenil-2-butanol-l, caracterizada porque el principio activo, que representa del 35 al 45% en peso de la composición está disperso de una manera homogénea en una matriz porosa hidrófila de hidroxipropilmetilcelulosa que representa del 15 a 20% en peso de la composición que comprende, además, del 20 al 25% en peso de un diluyente hidrosoluble y del 10 al 20% en peso de ácido tártrico.

Según esta invención la cinética de disolución del principio activo está, entre 30 minutos y 8 horas relacionada con el orden cero, liberándose el 50% del producto después de 8 horas.

Hay que resaltar que estos comprimidos, particularmente los altamente dosificados, pueden ser difíciles de deglutir por algunos pacientes, y que, en estas condiciones, la duración de contacto involuntario prolongada en la cavidad bucal provoca inevitablemente un amargor desagradable y persistente.

La solicitud JP nº 73575/1990 publicada el 6-12-1991 propone una preparación sólida muy similar a la de la patente FR 640 876 y comprimidos de maleato de trimebutina destinados a la administración oral, en los cuales un ácido orgánico, a razón de 0,1 a 20 mg para 100 mg de maleato, inhibe significativamente la descomposición del producto, descomposición en la cual el estearato magnésico está parcialmente implicado. Se precisa que los ácidos apropiados son el ácido tártrico o el ácido cítrico y que la formulación comprende un estearato metálico (magnesio o calcio) como agente lubricante para la compresión.

Descripción de la invención

Solucionando los problemas no resueltos tales como se han expuesto en el estado de la técnica, la presente invención es una solución técnicamente sencilla, económicamente ventajosa y beneficiosa para el paciente que tiene por objeto un nuevo comprimido mejorado de maleato de trimebutina destinado a la administración por vía oral, caracterizado porque comprende:

un núcleo que comprende, en peso, del 30 al 60% de maleato de trimebutina, y a título de excipientes, del 15 al 45% de uno o diversos agentes diluyentes, del 2,5 al 25% de uno o diversos agentes aglomerantes, del 0,5 al 25% de uno o diversos agentes acidificantes elegidos entre el ácido cítrico y el ácido tártrico, opcionalmente del 1 al 5% de uno o diversos agentes disgregantes, y agentes de utilidad técnica, a saber del 0,5 al 5% de un agente de flujo y del 0,25 al 2,5% de un agente lubricante, y un peliculado hidrosoluble que representa del 1 al 5% en peso de la matriz, comprendiendo la composición de dicho peliculado uno o diversos agentes filmógenos hidrosolubles, uno o diversos agentes opacificantes y opcionalmente, uno o diversos agentes plastificantes.

Tal como se describe en esta memoria, en su aspecto principal, la invención se refiere a un nuevo comprimido para la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de maleato de trimebutina cuya puesta a disposición biológica puede ser rápida o prolongada, pero que, en cualquier caso, no provoca en la cavidad bucal ningún amargor persistente, que al usarse provoca una actitud repulsiva del paciente. Estos comprimidos presentan una resistencia y una notable estabilidad física que los hace aptos para los más diversos acondicionamientos (envases blister, a granel en frascos, ...) en condiciones de conservación comprobadas (temperatura, humedad, ...)

Igualmente, un aspecto importante se refiere a la notable estabilidad química del maleato de trimebutina presentado en esta forma de comprimidos, incluso conservados en condiciones rigurosas, lo que garantiza a los pacientes una auténtica seguridad y un verdadero beneficio terapéutico.

En otro aspecto, la invención propone el procedimiento de fabricación de los comprimidos.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición apropiada para la preparación de los núcleos de los comprimidos, caracterizada porque la adaptación cuantitativa y cualitativa de estos constituyentes principales permite la obtención de una liberación rápida o prolongada del principio activo.

De manera general, el peliculado de los comprimidos proporciona ventajas tanto para su fabricación industrial como para su utilización por el paciente. De este modo, en lo relativo al aspecto de la fabricación, se sabe que las formas peliculadas son menos sensibles a las erosiones mecánicas, por lo tanto generan menos polvos, y, por consiguiente, reducen en los locales las contaminaciones intermedicamentos; igualmente se sabe que el películado favorece el envasado primario, particularmente en envases blister, de los comprimidos. En lo relativo a la utilización por los pacientes, la textura satinada o lustrada proporcionada por la mezcla filmógena del peliculado evita la adherencia del comprimido desnudo a la mucosa bucal y hace que la deglución sea más fácil.

Además de estas ventajas conocidas, las mejoras aportadas por los comprimidos de la invención se desarrollan a continuación en esta memoria y se ilustran mediante ensayos de liberación del principio activo y de estabilidad física y química, comparados con dos especialidades comercializadas.

En el sentido más amplio de la invención, los comprimidos se caracterizan porque sus núcleos comprenden en peso del 30 al 60% de maleato de trimebutina, y a título de excipientes, del 15 al 45% de uno o diversos agentes diluyentes, del 2,5 al 25% de uno o diversos agentes aglomerantes, del 0,5 al 25% de uno o diversos agentes acidificantes opcionalmente del 1 al 5% de uno o diversos agentes disgregantes, y agentes de utilidad técnica, a saber del 0,5 al 5% de un agente de flujo y del 0,25 al 2,5% de un agente lubricante se caracteriza porque dichos núcleos están revestidos por una película que representa del 1 al 5% en peso de dicho comprimido, película cuya composición comprende uno o diversos agentes filmógenos hidrosolubles, uno o diversos agentes opacificantes, y opcionalmente, uno o diversos agentes plastificantes.

Más precisamente, la composición de un núcleo comprende:

-: a razón del 20 al 40%, uno o diversos agentes diluyentes elegidos entre la celulosa en forma microcristalina o de polvo, el manitol, el almidón, y más particularmente, la lactosa, especialmente hidratada, que es el agente de dilución preferido.

-: A razón del 2,5 al 25%, uno o diversos agentes aglomerantes entre la celulosa microcristalina, la gelatina de calidad farmacéuticamente aceptable, la metilcelulosa, el almidón pregelatinizado. Se prefiere la povidona, el almidón de maíz pregelatinizado y la hidroxipropilmetilceluosa de viscosidad comprendida entre 2,5 y 15.000 mPa.s. Particularmente, para los núcleos de los cuales se desea una disgregación rápida, se utiliza una mezcla que representa del 5 al 10% del comprimido y compuesta por 5 a 10 partes de almidón de maíz y de 0,5 a 2 partes de hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s, mientras que para los núcleos para los cuales se desea una liberación prolongada del principio activo se utiliza a razón del 15 al 20% del comprimido, una mezcla compuesta por 5 a 15 partes de hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está comprendida entre 1.500 y 15.000 mPa.s y por 0,5 a 1 parte de povidona. De manera particularmente preferida, se utiliza para los núcleos de disgregación rápida la hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad de 5,2 a 7,0 mPa.s, y para los núcleos de liberación prolongada la hidropropilmetilcelulosa de viscosidad de 4.000 mPa.s.

-: El agente acidificante se elige entre los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, conocidos por sus propiedades secuestrantes de los metales y/o que poseen un efecto estabilizante sobre el principio activo y/o que permite crear un entorno ácido favorable para la liberación del principio activo de los núcleos hidrófilos de los cuales se desea una disgregación rápida, se utilizan a razón del 0,5 al 2%, y en los núcleos para los cuales se desea una liberación prolongada del maleato de trimebutina, se utilizan preferiblemente a razón del 10 al 20% particularmente con ácido tártrico que es el preferido.

-: El agente de flujo es dióxido de sílice, anhidro o hidratado, que se utiliza a razón del 0,75 al 2,5%.

-: El agente lubricante se elige entre las sales metálicas del ácido esteárico con la excepción de los otros agentes habitualmente propuestos para este efecto. El agente lubricante se elige de este modo, entre los estearatos de calcio o de magnesio. Se prefiere este último a concentraciones del 0,5 al 1,5% y más particularmente del 1%.

-: El agente disgregante, que es opcional, se elige entre la crospovidona (polividona reticulada), la sal sódica de la carboximetilcelulosa reticulada, también denominada "croscarmelosa sódica" y el carboximetilalmidón que es el preferido. El carácter opcional de este agente corresponde a la eventual necesidad de liberar rápidamente el principio activo, lo que se consigue con la disgregación rápida de los núcleos después de pasar por la esfera bucofaríngea. Con este fin, para los comprimidos llamados "de liberación inmediata", se utiliza el carboximetilalmidón sódico a razón del 1 a 5% y preferiblemente el 2% para obtener la disgregación esperada.

Y respecto a la película de revestimiento, ésta está esencialmente constituida por un agente filmógeno hidrosoluble elegido entre los polímeros acrílicos o los polímeros celulósicos como la hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa: de una sustancia de carga que permite una mejor adherencia de la película al núcleo como la lactosa o la celulosa microcristalna. Los agentes opacificantes y/o colorantes aditivos se eligen entre los óxidos de hierro o el dióxidos de titanio. Los agentes plastificantes utilizables se eligen entre los macrogoles de peso molecular medio de 3.000 a 6.000, el propilenglicol, la glicerina o el polioxil 40 estearato. Para la realización del peliculado de los núcleos, según la invención se pueden utilizar los compuestos mezclados en solución o en suspensión en agua o en disolventes farmacéuticamente aceptables tal como el etanol, la acetona o sus mezclas con agua. Se prefiere, sin embargo, una mezcla que comprende una suspensión acuosa hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s y el dióxido de titanio o también una mezcla que comprende hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s, lactosa o celulosa microcristalina, polietilenglicol de peso molecular 4.000 o polioxil 40 estearato y dióxido de titanio en suspensión acuosa. Se prefieren particularmente las mezclas en las cuales la hidroxipropilmetilcelulosa es de viscosidad de 5,2 a 7,0 mPa.s; tales mezclas, particularmente apropiadas, son comercializadas por la sociedad Colorcon bajo la marca OPADRY® o por la sociedad Seppic bajo la marca SEPIFILM®, permiten la obtención, a razón del 1,5 al 3% en peso respecto del peso del núcleo y particularmente a razón del 2%, de una película de resistencia transitoria en medio bucofaríngeo que permite la administración del comprimido sin efecto de amargor, a la vez que presenta una puesta a disposición biológica del principio activo en las condiciones de liberación elegidas por éste. Por otra parte, el peliculado realizado por la película en las condiciones de la invención respecta perfectamente los grabados, huecograbados o grabados en relieve, de los núcleos, grabados indicativos del principio activo y de su dosificación y que pueden, a lo largo de la operación de revestimiento con composiciones inapropiadas bien colmarse, bien desgastarse o aplastarse y en todos los casos hacerse
ilegibles.

A título particularmente preferido, la invención propone los comprimidos cuyas composiciones porcentuales son las siguientes:

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Comprimidos A de disgregación rápida denominados formas de liberación inmediata: "FLI"

i) Composición para núcleos de 200 y 400 mg

	- maleato de trimebutina	50,50%
	- lactosa monohidratada	36,00%
	- almidón de maíz	7,00%
	- hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s)	1,00%
	- carboximetilalmidón sódico	2,00%
	- ácido tártrico	1,00%
	- gel de sílice	2,00%
	- estearato magnésico	1,00%

ii) revestimiento, el 2,00% del peso del núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s),lactosa, polietilenglicol 4.000 y dióxido de titanio, o de manera alternativa hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), celulosa microcristalina, polioxil 40 estearato y dióxido de titanio.

\newpage

Comprimidos B denominados de liberación prolongada: "FLP"

i) composición para núcleos de 747,00 y 508,00 mg

	- maleato de trimebutina	39,37%
	- lactosa monohidratada	23,60%
	- hidroxipropilmetilcelulosa (4.000 mPa.s)	15,75%
	- ácido tártrico	15,75%
	- povidona	1,57%
	- gel de sílice	1,00%
	- estearato magnésico	1,00%

ii) revestimiento, el 2,00% del peso del núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s) y dióxido de titanio, o de manera alternativa hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilenglicol 4.000 y dióxido de titanio.

Respecto del procedimiento de fabricación de los comprimidos según la invención, éste consiste en un primer momento en preparar una composición apropiada, y a continuación someterla a compresión para obtener los núcleos que se peliculan a continuación.

De este modo, la realización del procedimiento de preparación de los comprimidos denominados "FLI" cuyos constituyentes preferidos se han descrito anteriormente para los comprimidos A consiste en:

i): la preparación de la composición

-: en un mezclador de polvo o un aparato de lecho fluidizado, mezclar el maleato de trimebutina, la lactosa monohidratada, el almidón de maíz pregelatinizado, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad del carboximetilalmidón, a continuación granular la mezcla homogénea con el ácido tártrico en solución acuosa y calibrar los gránulos húmedos,

-: secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a 60ºC los gránulos, a continuación calibrarlos en un tamiz de 1 a 1,5 mm de abertura, a continuación mezclarlos en un mezclador de polvo con la segunda mitad del carboximetilalmidón, el gel de sílice y el estearato magnésico.

(ii): la preparación de los núcleos por compresión de los gránulos en pastilladora rotativa con punzones de dimensión apropiada para obtener núcleos de masa equivalente a 200 ó 400 mg, dosificadas respectivamente a 100 y 200 mg de maleato de trimebutina y cuya dureza es de 50 a 70 N,

(iii): revestir de película los núcleos en una turbina con la suspensión de peliculado a una temperatura comprendida entre 35 y45ºC y en tales condiciones que este peliculado cubre uniformemente los núcleos a razón de una cantidad de 4 mg para los núcleos de 200 mg y 8 mg para los núcleos de 400 mg.

La realización del procedimiento de preparación de los comprimidos B denominados "FLP", que difiere poco de la anteriormente expuesta, consiste en:

i): la preparación de la composición

-: en un mezclador de polvo o un aparato de lecho fluidizado, mezclar el maleato de trimebutina, la lactosa monohidratada y el ácido tártrico, a continuación granular la mezcla homogénea con una solución acuosa o etanólica de povidona y calibrar los gránulos húmedos,

-: secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a una temperatura de 45 a 60ºC los gránulos, a continuación calibrarlos en un tamiz de 1 a 1,5 mm de abertura, a continuación mezclarlos en un mezclador de polvo con la hidroxipropilmetilcelulosa, el gel de sílice y el estearato magnésico.

(ii): la preparación de los núcleos por compresión de los gránulos en pastilladora rotativa con punzones de dimensión apropiada para obtener núcleos de masa equivalente a 747 o 508 mg, dosificadas respectivamente a 300 y 200 mg de maleato de trimebutina y cuya dureza es de 80 a 200 N,

(iii): revestir de película los núcleos en una turbina con la suspensión de peliculado a una temperatura comprendida entre 35 y 45ºC y en tales condiciones que este peliculado cubre uniformemente los núcleos a razón de una cantidad de 15 mg para los núcleos de 747 mg y 10 mg para los núcleos de 508 mg.

Tal como se preparan los comprimidos peliculados se acondicionan entonces en envases blister, en frascos de polipropileno o polietileno de alta densidad, etc...

La invención se representa de manera no limitativa mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Comprimidos peliculados de disgregación rápida dosificados a 100 mg de maleato de trimebutina - forma denominada "FLI"

En un mezclador de polvo con proyección y torbellino se introduce:

-: 10,400 kg de maleato de trimebutina

-: 7,488 kg de lactosa monohidratada

-: 1,450 kg de almidón de maíz pregelatinizado

-: 0,208 kg de carboximetilalmidón sódico,

-: 0,208 kg de hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s).

La mezcla homogénea de los constituyentes se realiza por agitación durante 3 minutos, y a continuación, en el mismo aparato utilizando la herramienta adaptada para la granulación, se remoja la mezcla con una solución de 0,208 kg de ácido tártrico en solución en 2,7 l de agua.

Los gránulos se calibran húmedos en un calibrador rotativo y a continuación se secan sobre un lecho fluidizado a 50ºC hasta que la humedad residual sea inferior al 1%.

Los gránulos se calibran entonces sobre un tamiz con aberturas de malla de 1,5 mm y a continuación se introducen en un mezclador de polvo, del tipo contenedor. Se añade entonces:

-: 0,208 kg de carboximetilalmidón,

-: 0,416 kg de gel de sílice,

-: 0,208 kg de estearato magnésico.

El conjunto se mezcla durante 20 minutos a velocidad lenta (5 a 10 revoluciones/minuto), y a continuación se somete a compresión en una prensa de comprimir rotativa equipada con punzones de un diámetro de 8 mm. Los núcleos obtenidos tienen las siguientes características:

- masa media: 200 mg \pm 15 mg

- dureza media: 60 N \pm 10 N

- friabilidad: < 1%

\quad: - tiempo de disgregación en agua a 37ºC: máximo 8 minutos.

Los núcleos se peliculan a continuación en una turbina (por ejemplo en un aparato de tipo "ultra coater aeromatic S_{2}") por pulverización de una suspensión acuosa que contiene metilhidroxipropilcelulosa (6 mPa.s), lactosa hidratada, dióxido de titanio y polietilenglicol 4.000. En el tipo de aparato anteriormente mencionado, las condiciones de la operación son las siguientes:

-: temperatura de entrada de aire: 50ºC

-: caudal de introducción de la suspensión de peliculado: 30 g/minuto,

-: presión de pulverización: 2 bares,

para obtener a una temperatura de 35 a 35ºC, un peliculado homogéneo de 4 mg por comprimido cuya masa final media es de 204 mg \pm 15,3 mg y cuya composición unitaria es la siguiente:

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- maleato de trimebutina	100,0 mg
- lactosa monohidratada	72,0 mg
- almidón de maíz	14,0 mg
- hidroxipropilmetilcelulosa	2,0 mg
- carboximetilalmidón sódico	4,0 mg
- ácido tártrico	2,0 mg
- gel de sílice	4,0 mg
- estearato magnésico	2,0 mg
- mezcla de agentes de peliculado	4,0 mg

de la cual 0,93 mg de hidroxipropilmetilcelulosa 6 mPa.s, 1,4 mg de lactosa, 0,87 mg de dióxido de titanio y 0,80 mg de polietilenglicol 4.000.

El acondicionamiento primario de estos comprimidos se efectúa en plaquetas termoformadas (aluminio-cloruro de polivinilo).

Se utiliza un modo operativo idéntico para preparar los comprimidos "FLI" dosificados a 200 mg de maleato de trimebutina. La modificación aportada consiste en equipar la prensa de compresión rotativa con punzones apropiados para obtener núcleos de una masa media de 400 mg, lo que, en las condiciones del ejemplo se realiza con punzones cuyo diámetro es de 11 mm. A continuación, estos núcleos se peliculan con la mezcla de agentes de peliculado a razón de 8 mg por núcleo, para obtener comprimidos terminados de una masa media de 408 mg.

Ejemplo 2 Comprimidos peliculados de liberación prolongada dosificados a 300 mg de maleato de trimebutina - forma denominada "FLP"

En un aparato de lecho fluidizado de tipo "Aeromatic" se introduce:

-: 10,500 kg de maleato de trimebutina

-: 2,100 kg de lactosa monohidratada

-: 4,200 kg de ácido tártrico.

Después de la homogeneización se añade progresivamente 2,200 kg de una solución acuosa al 21% (p/v) de povidona y se continúa con la mezcla durante 16 minutos. El grano obtenido se seca a 60ºC hasta que la solvatación residual determinada en la termobalanza, sea inferior al 0,6%.

El gránulo se calibra entonces sobre un tamiz rápido de abertura de malla de 1,5 mm y a continuación se introduce en un mezclador de polvo con proyección y torbellino. Se introduce entonces 4,200 kg de lactosa atomizada, 4,200 kg de hidroxipropilmetilcelulosa 4.000 mPa.s, 262,5 g de gel de sílice y 262,5 g de estearato magnésico.

El conjunto se mezcla entonces durante 2 minutos, y a continuación se somete a compresión en una prensa de comprimir rotativa. Los núcleos obtenidos tienen las siguientes características:

- masa media: 747 mg \pm 30 mg

- dureza media: 180 N \pm 20 N

- friabilidad: < 1%

Los núcleos se peliculan a continuación en una turbina como se describen en el ejemplo 1, con una suspensión acuosa que contiene hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s) y dióxido de titanio para obtener un peliculado homogéneo de 15 mg por comprimido cuya masa final media es de 762 mg \pm 30 mg y cuya composición es la siguiente:

- maleato de trimebutina	300,0 mg
- lactosa monohidratada	180,0 mg
- ácido tártrico	120,0 mg
- polividona	12,0 mg
- hidroxipropilmetilcelulosa	120,0 mg
- gel de sílice	7,5 mg
- estearato magnésico	7,5 mg
- mezcla de agentes de peliculado	15,0 mg

de la cual 11,5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa 6 mPa.s y 3,5 mg de dióxido de titanio. Los comprimidos se acondicionan en plaquetas termoformadas o en frascos según su utilización y las condiciones de almacenamiento.

Una variante de este modo operativo consiste en equipar la prensa de comprimir rotativa con punzones adaptados para obtener núcleos de una masa media de 508,0 mg dosificadas a 200,0 mg de maleato de trimebutina. Estos núcleos se peliculan con la mezcla de agentes de peliculado a razón de 10,0 mg por núcleo, para obtener comprimidos terminados cuya masa media es de 518,0 mg.

Ensayos

Los ensayos realizados comprenden:

-: el estudio de la estabilidad física y química de los comprimidos peliculados de liberación rápida o prolongada de la invención,

-: el estudio comparativo de los comprimidos peliculados de liberación rápida de la invención con comprimidos comercializados.

Salvo la apreciación del aspecto, los ensayos relativos a los criterios físicos se han realizado según protocolos adaptados de la Farmacopea europea que son los ensayos:

-: de disgregación (F. Eur. V.5.1.1.),

-: de disolución (F. Eur. V.5.4.1),

-: de friabilidad (F. Eur. V.5.8.2-1),

-: de dureza (F. Eur. V.5.8.3.-1).

Respecto de los estudios de estabilidad química del maleato de trimebutina, estos han sido determinados por la dosificación del ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico que es representativo del principio activo. Esta dosificación se realiza por cromatografía líquida de alta presión (CLHP - F. Eur. V.6.20.4) con una columna de 125 mm de un soporte de tipo Lichrospher 60 RP sélect B MercK y practicando la elusión con una mezcla de tampón fosfato de pH 3,6 - acetonitrilo, efectuándose la detección espectrométrica a 220 nm.

- Estudios de estabilidad

En acondicionamientos en plaquetas transformadas (PVC-aluminio) o en frascos de polipropileno, los comprimidos peliculados "FLI" y "FLP" estudiados se han conservado 6 meses en estufas a 40ºC \pm 4ºC en atmósfera anhidra o de humedad relativa (HR) del 75% \pm 5%. Los resultados de estos ensayos se han trasladado a las siguientes
tablas:

1) Estabilidad de los comprimidos FLI

Los estudios se han realizado después de 6 meses de conservación de los comprimidos a 40ºC \pm 4ºC en atmósfera con humedad relativa del 75% \pm 5%.

Los criterios adoptados para el estudio son:

-: el aspecto, el tiempo de disgregación, la dureza, el desmenuzamiento y el ensayo de disolución del principio activo por lo que respecta la estabilidad física,

-: la dosificación de la ATMB por lo que respecta la estabilidad química del principio activo.

\newpage

	To	T 6 meses
		40ºC + 75% de HR
Estabilidad física
\hskip0,3cm - aspecto	blanco	blanco roto
\hskip0,3cm - dureza	79 N	82 N
\hskip0,3cm - desmenuzamiento	1,27%	0,69%
\hskip0,3cm - tiempo de disgregación	7 a 9 mn	10 a 12 mn
\hskip0,3cm - ensayo de disolución 10 nm	25%	20,7 mn
\hskip0,3cm - ensayo de disolución 20 nm	100,3%	96,9%
\hskip0,3cm - ensayo de disolución 30 nm	100,9%	101,8%
Estabilidad química	0,01%	0,10%
- % de ATMB

2) Estabilidad de los comprimidos FLP

Los estudios se han realizado después de 6 meses de conservación de los comprimidos a 40ºC \pm 4ºC en medio anhidro y en atmósfera relativa del 75% \pm 5%.

Los criterios adoptados para el estudio son:

-: el aspecto y el ensayo de disolución para la estabilidad física,

-: la dosificación de la ATMB para la estabilidad química del principio activo.

\vskip1.000000\baselineskip

	To	T 6 meses
		40ºC	40ºC + 75% de HR
Estabilidad física
\hskip0,3cm - aspecto	blanco	blanco roto	blanco roto
\hskip0,3cm - disolución 1 h	7,6%	7,3%
\hskip0,3cm - \hskip1,5cm 4 h	25,8%	27,7%
\hskip0,3cm - \hskip1,5cm 8 h	49,0%	54,8%
Estabilidad química	0,09%	0,10%	0,15%
- % ATMB

Estos ensayos, efectuados en condiciones de conservación rigurosas, prueban la excelente estabilidad de los comprimidos de la invención.

Respecto de los comprimidos "FLI"

-: la estabilidad física se revela interesante, particularmente considerando el criterio significativo del objetivo propuesto por la invención que es evitar la disgregación prematura del comprimido y, por consiguiente, la disolución del principio activo. En efecto, se observa en estos puntos después de 6 meses un ligero aumento del tiempo de disgregación (aproximadamente 3 minutos) que corresponde a un ligero retroceso de la velocidad de disolución del maleato de trimebutina,

-: la estabilidad química es igualmente considerada satisfactoria.

La formación del 0,09% de ATMB corresponde a las relaciones de los pesos moleculares a la degradación de \frac{0,09 \ x \ 503,5}{212,2} = 0,21% de maleato de trimebutina.

(ATMB - PM = 212,2; maleato de trimebutina - PM = 503,5)

Respecto de los comprimidos "FLP":

-: la estabilidad física es importante considerando el criterio de disolución que es esencial para las formas de liberación prolongada,

-: la estabilidad química es igualmente buena considerando que la formación del 0,06% de ATMB corresponde a la degradación del 0,14% de maleato de trimebutina.

- Ensayos comparativos

Como prueba de las notables mejoras aportadas por la forma peliculada según la invención, se han realizado ensayos comparativos entre los comprimidos obtenidos en el ejemplo 1 y comprimidos comercializados dosificados a 100,0 mg de maleato de trimebutina.

Respecto de estos últimos, la información cualitativa de los excipientes de ambas especialidades figura en el diccionario de las especialidades farmacéuticas "Vidal":

-: comprimidos "D": lactosa, manitol, sacarosa, polietilenglicol 6.000, estearato magnésico, gelatina, almidón de trigo, gel de sílice,

-: comprimidos "T": lactosa, hipromelosa, croscarmelosa, estearato magnésico.

Los comprimidos del ejemplo se han comparado con los comprimidos "D" y/o los comprimidos "T" en lo relativo, por una parte, a la liberación del principio activo y por otra parte, a su estabilidad química después de su conservación a 40ºC - 75% de higrometría durante 6 meses por lo que respeta la hidrólisis del maleato de trimebutina determinada por dosificación del ácido 3,2,5-trimetoxibenzoico (ATMB).

Los resultados se presentan en las siguientes tablas

	Ejemplo 1	Comprimido "D"	Comprimido "T"
% de disolución
- 10 mn	23,0%	26,0%	83,3%
- 20 mn	102,2%	50,4%	98,7%
- 30 mn	101,7%	69,2%	98,6%
- 45 mn	-	92,9%
- 60 mn	-	98,0%

Estudio comparado de disolución

	Estudios a 6 meses a 40ºC - 75% de HR
	Ejemplo 1	Comprimido "D"	Comprimido "T"
- % de ATMB	0,10%	0,45%	0,70%
- % de degradación principio activo*	0,23%	1,06%	1,66%

Estudio comparado de estabilidad

(*) % relativo de degradación calculado respecto de los PM del ATMB (212,2) y del maleato de trimebutina (503,5) y haciendo abstracción del ATMB presente en To.

Estos ensayos prueban las mejoras aportadas por el comprimido peliculado según la invención:

-: El estudio de disolución prueba la eficacia transitoria del peliculado que permite liberar la casi totalidad del principio activo entre 10 y 20 minutos, mientras que para los comprimidos "D" la totalidad de la liberación no se consigue más que después de 60 minutos y para los comprimidos "T" esta liberación es prácticamente total antes de 10 minutos. Estos resultados muestran que los comprimidos "D", para evitar el amargor bucal, sólo liberan el principio activo lentamente y de manera excesivamente retardada mientras que, por el contrario, los comprimidos "T" liberan el maleato de trimebutina de manera excesivamente rápida, teniendo como consecuencia la aparición del amargor bucal persistente.

-: El estudio de estabilidad química muestra que, globalmente, la degradación del maleato de trimebutina es respectivamente 4 y 6 veces más importante en los comprimidos "D" y "T" que en los comprimidos de la invención según el ejemplo 1.

Claims

1. Comprimido de maleato de trimebutina revestido de película destinado a la administración por vía oral, caracterizado porque comprende: un núcleo que comprende, en peso, del 30 al 60% de maleato de trimebutina, y a título de excipientes, del 15 al 45% de uno o diversos agentes diluyentes, del 2,5 al 25% de uno o diversos agentes aglomerantes, del 0,5 al 25% de uno o diversos agentes acidificantes elegidos entre el ácido cítrico y el ácido tártrico, opcionalmente del 1 al 5% de uno o diversos agentes disgregantes, y agentes de utilidad técnica, a saber del 0,5 al 5% de un agente de flujo y del 0,25 al 2,5% de un agente lubricante, y una película hidrosoluble que representa del 1 al 5% en peso de la matriz, comprendiendo la composición de dicha película uno o diversos agentes filmógenos hidrosolubles, uno o diversos agentes opacificantes y opcionalmente,

uno o diversos agentes plastificantes.

2. Comprimido revestido de película según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente acidificante es el ácido tártrico a razón del 0,5 al 2%, en los núcleos para liberación rápida del maleato de trimebutina y a razón del 10 al 20% en los núcleos para liberación prolongada.

3. Comprimido revestido de película según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la película se elige entre una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s y dióxido de titanio y una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s, lactosa o celulosa microcristalina, polietilenglicol de peso molecular 4.000 o polioxil 40 estearato y dióxido de titanio.

4. Comprimido revestido de película de disgregación rápida cuya composición porcentual para los núcleos de 200 y 400 mg es:

\vskip1.000000\baselineskip

i) Núcleos

ii) revestimiento, el 2,00% del peso del núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilenglicol 4.000 y dióxido de titanio, o de manera alternativa hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), celulosa microcristalina, polioxil 40 estearato y dióxido de titanio.

5. Comprimido revestido de película de liberación prolongada cuya composición porcentual para los núcleos de 7474,00 y 508,00 mg es:

\vskip1.000000\baselineskip

i) Núcleos

6. Procedimiento de preparación de comprimidos según la reivindicación 1 que consiste en:

i): preparar la mezcla de los componentes de los núcleos

-: por mezcla del maleato de trimebutina y de los excipientes en un mezclador de polvo o un aparato de lecho fluidizado, y a continuación por granulación de la mezcla homogénea con el agente acidificante en solución acuosa y calibrar los gránulos húmedos,

-: secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a 60ºC los gránulos, a continuación calibrarlos y mezclarlos en un mezclador de polvo con el gel de sílice y el estearato magnésico.

(ii): preparar los núcleos por compresión de los gránulos en pastilladora rotativa con punzones de dimensión apropiada,

(iii): revestir de película los núcleos en una turbina con la suspensión de peliculado a una temperatura comprendida entre 35 y 45ºC y en tales condiciones que este peliculado cubre uniformemente los núcleos a razón de una cantidad del 2% de su peso.