JP2000515871A - トラマドール複式ユニット製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 製薬的複式ユニット製剤は、トラマドールまたはその生理的に認容性の塩で被覆され、少なくとも１個の製薬的に認容性の、放出を遅延する物質の１個以上の膜に埋め込まれた出発物質からなる単独の同じかまたは異なる遅延性ペレットを含有する。複式ユニット製剤は、カプセルまたは錠剤として投与されてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 トラマドール複式ユニット製剤 本発明は、トラマドールまたはその生理的に認容性の塩および少なくとも１個 の製薬的に認容される、放出を遅延する物質を含有する遅延性ペレットからなる 経口複式ユニット製剤（multiple unit formation）およびその製造方法に関す る。 トラマドール（（１ＲＳ；２ＲＳ）−２［（ジメチルアミノ）メチル］−１− （３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール）は強いおよび中程度の強さの 苦痛に有効である鎮痛薬である。 市販されている経口トラマドール遅延性薬剤は、複式ユニット投与形に対する 単式ユニット投与形（single unit dosage form）の公知の欠点を有する錠剤の 製剤を基礎として製剤化される。単式ユニットは、例えば分解せずに胃−腸域を 通過する（基礎錠剤）、分解により次第に少なくなる（浸食性錠剤）かまたは作 用物質が腸ではじめて放出する（耐胃液性錠剤）個々の薬剤である。 複式ユニットは、服用後に多くの構成単位に分解し、構成単位が薬剤の特性を 有する担体である薬剤である。単式ユニットの遅延性薬剤の場合は、胃の滞在時 間のかなりの変動を生じることがあり、これが胃−腸 域の不均一な通過および同時に異なる血液の含有量を生じることがある。複式ユ ニットの薬剤の場合は、単式ユニットの薬剤に比べて局所的刺激の不安が少ない 。同じことが、遅延性薬剤から作用物質の急速な放出を生じるドーズダンピング （dose damping）の不安についても適用される（H.Blume,“Biopharmazeutische Aspektevon Multiple Unit Dosage Forms, Ein Vergleich mit Single Units” （複式ユニットの投与形の生体薬理的観点、単式ユニットとの比較）Druckschri ft der Capsugel Basel（スイス） ハンブルグでの１９８８年１１月のシンポ ジウムに関して）。 欧州特許第１４７７８０号明細書、欧州特許第６２４３６６号明細書、欧州特 許第６５４２６３号明細書、欧州特許第７３１６９４号明細書およびドイツ特許 第４３２９７９４号明細書に有利に記載されているトラマドール薬剤は前記の欠 点を有することがあるこの種の単式ユニットの薬剤である。遅延性皮膜を有する 製薬製剤は、例えば欧州特許第１４７７８０号明細書においては作用物質を含有 し、ポリビニルアルコールからなる皮膜で被覆されている錠剤および粒状物の形 で記載されている。欧州特許第６２４３６６号明細書には有利には錠剤の形で投 与されてもよい遅延して放出する経口トラマドール製剤が記載されている。この 場合に作用物質は、特に親水性または疎水性のポリマー、長鎖脂肪酸または脂肪 アルコールおよび１種以上 のポリアルキレングリコールからなる遅延性マトリックス中に埋め込まれている 。 このために選択的に皮膜で被覆された球状物が記載されている。 作用物質は微結晶セルロースのような球状物質中に埋め込まれ、制御されて放 出する皮膜で被覆されている。 欧州特許第７３１６９４号（ＷＯ９５／１４４６０号）明細書には、経口投与 後少なくとも２４時間鎮痛作用が保証されるオピオイド遅延性製剤、例えばペレ ットが記載されている。 このペレットは作用物質を含有するコアからなり、コアは遅延して放出するた めに適したポリマー皮膜で被覆されている。この皮膜はポリマーのほかに特に酸 に溶解する化合物および可塑剤を含有する。しかし可塑剤の使用はきわめて不利 に作用することがある。 可塑剤の公知の欠点は、可塑剤が膜から移動し、これが保存する間に作用物質 の放出に影響を及ぼすことがあることである。 欧州特許第１４７７８０号明細書の第２頁には可塑剤と作用物質との化学的相 互作用が生じることがあり、これが生成物の耐久性の低下を生じることが記載さ れている。 Sucker，Fochs，Speiser“Pharmazeutische Technologie”Thieme Verlag Stu ttgart 1978 には可塑 剤がその固有の皮膜改良特性のほかに水蒸気透過性および分解に影響を及ぼすこ とが記載されている。更に低いが、顕著な蒸気圧が皮膜の溶解速度のような物理 的特性の変化と結びついて可塑剤の蒸発を生じる。 今までトラマドール−ペレット形はまだ市販されていない。ペレット製剤は治 療の用量当たり多くの、しばしば数百になる構成単位の存在のために大きな表面 積により優れている。これはトラマドール塩酸塩のような容易に溶解する物質の 場合に遅延剤を必要とし、遅延剤は好ましくない方法でペレット製剤中の作用物 質の含量を明らかに低下する。 これは、特に多くの用量を投与する作用物質の場合には好ましくない、それと いうのも必要なペレット量はより大きな硬質ゼラチンカプセルの使用を必要とす るからである。これは治療に好ましくない、それというのも患者にとって不快で あるからである。 従って本発明の課題は、単式ユニットの欠点を回避し、同時に遅延した、良好 に再現可能な放出を保証する、患者に特に快適であり、簡単に実施できるトラマ ドール複式ユニット製剤を提供することである。 それに応じて本発明の対象は、トラマドールまたはその生理的に認容性の塩で 被覆された出発物質からな４る個々の同じかまたは異なる遅延性ペレットを含有 する複式ユニット製剤であり、出発物質が少なくとも１個の製薬的に認容性の、 放出を遅延する物質からなる １個以上の膜の層で被覆されており、その際ペレットから活性物質が遅延して胃 −腸域中に放出する。 ペレットからの作用物質の放出を制御する機構は主に以下の機能原理により記 載されるべきである。 遅延性ペレットを製剤化する第１の可能性は、外側の膜による放出の制御にあ る。 適当な遅延した放出を達成するほかの方法は、外側の膜のない放出ペレットを 構成し、その放出が制御されて放出するマトリックスにより行われることにある 。 最後に第３の可能性は、前記の２つの手段の組み合わせであり、従って所望の 特性を達成するためのマトリックス制御および膜の制御の組み合わせである。 トラマドール塩酸塩は溶解特性により優れ、これは本発明の複式ユニット製剤 の場合には典型的な膜により制御される拡散ペレットを製剤化するために利用さ れる。 複式ユニット製剤に含まれるペレットは作用物質を含有するコアからなり、コ アは作用物質の放出を制御するために用いられる１個以上の膜の層により被覆さ れている。 適当な結合剤を用いて膜上に急速に分解するかまたは急速に溶解する作用物質 の層（開始投与量）が塗布されていてもよく、この層は塗布した直後の放出の制 御に適している。 作用物質は変化しない形でまたは作用物質の処理可能性に有利に作用する混合 物の形で処理することができる。 例としてエーロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００のようなコロイド状二酸化ケイ 素、サッカロースまたはほかの適当な物質との混合物を使用することができる。 ペレットコア自体は内側の不活性の出発物質からなり、この上に作用物質の適 当な溶液が被覆されている。 ペレットを製造するための出発物質として、例えばサッカロース結晶またはサ ッカロースートウモロコシデンプンペレット（ノンパレル、中性ペレット、糖球 状物ＵＳＰ２３／ＮＦ１８）を使用することができる。 作用物質は水、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコールおよび アルコール−水混合物またはアセトン中のその良好な溶解性により、これらの溶 剤の溶液で出発物質に被覆することができる。この方法は、作用物質を粉末の形 でおよび作用物質を溶解した形でまたは溶剤と単独に同時に被覆することにより 促進することができる。 この製造の部分工程のほかの有利な変法は、作用物質を粉末の形で適当な結合 剤溶液を用いて出発物質に被覆することである。 作用物質のこの被覆は、多かれ少なかれ多くの被覆 量によりこの方法が多少とも長く中断されることにより層状に実施する。 １種の結合剤または数種の結合剤の組み合わせ物を含有していてもよい結合剤 溶液は、作用物質が出発物質に定着するほど多く使用する。同時に作用物質層は 大部分が作用物質自体からなり、かつ１種以上の結合剤１０％以下からなる。 結合剤および／または放出を遅延する物質として、ポリビニルピロリドン、例 えばＰＶＰ２.５，親水性セルロースエーテル、例えばヒドロプロピルメチルセ ルロース、異なるエチル化度および異なる鎖長のエチルセルロース、シェラック 、ＵＳＰ２３／ＮＦ１８に記載されている物質、メタクリル酸コポリマータイプ Ａ、ＢおよびＣ、例えばユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ（登録商標）、 ユードラジットＳ（登録商標）およびユードラジットＬ １００−５５（登録商 標）またはアンモニオメタクリレートコポリマータイプＡおよびＢ、例えばユー ドラジットＲＬ（登録商標）およびユードラジットＲＳ（登録商標）に相当する メタクリル酸およびメチルメタクリレートまたはエチルアクリレートを基礎とす るアニオン特性を有するコポリマー、セルロースアセテートフタレートおよびヒ ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートを使用することができ る。 結合剤および／または放出を遅延する物質のための 溶剤として、特に水、低級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、 アルコールー水混合物またはアセトンが適している。 放出を遅延する物質は、別々にまたは互いに組み合わせて処理することができ る。有利にはエチルセルロースの群からおよび／またはシェラックの群からなる 物質を使用する。 例えばエチルセルロースとシェラックの１：９〜９：１の比の組み合わせ物を 使用することができる。同様にエチルセルロースとユードラジットＳ（登録商標 ）との組み合わせ物も適している。 本発明の対象の特に有利な実施態様は、結合剤としておよび放出を遅延する物 質としてエチルセルロースおよびシェラックの混合物を使用することである。作 用物質を出発物質に被覆するために遅延のためと同じポリマーを使用することに より、容易に製造することができ、少ない種々の助剤を含有し、同時に患者に特 に有利である、特に簡単な組成のトラマドール−ペレットが得られる。 他の成分として、本発明の複式ユニット製剤は、離型剤および流動調節剤のよ うな製薬学でよく使用される助剤、例えば高分散二酸化ケイ素、タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを含有してもよい。 ペレットは、膜の異なる層厚または異なる遅延剤の使用に起因して場合により 異なって遅延してもよい。 従って作用物質の放出を制御する他の可能性が付与される。 この同じかまたは異なって遅延されるペレットを含有する複式ユニット製剤は 、単式ユニット製剤と異なり幽門を、幽門が閉じた状態でも通過し、全胃−腸域 にわたって分配される。これは胃腸域のまさに均一な通過を生じる。 ペレットの製造は常法（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａ ｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｓａａｃ Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓ ｉｅ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｂａｓｅｌ、１９８９）により行う。 有利な製造法は以下のように実施する。 糖衣用容器または他の適当な装置に出発物質コアを予め入れ、これに作用物質 または作用物質混合物を連続的にまたは不連続的に添加し、結合剤の溶液を用い て出発物質に定着する。結合剤および／または放出を調節する物質の同じかまた は他の溶液と共に、出発物質の装入後、放出が要求される基準に相当するまで作 用物質を用いて膜を被覆する。作用物質を含有し、作用物質を遅延して放出する ペレットは、遅延せず、開始投与量として放出する付加的な作用物質を用いて、 種々の当業者に知られた方法、例えば糖衣を施すかまたは溶液から噴霧すること により被覆されていても よい。 被覆は更に糖衣用容器および流動床中で行うことができる。 個々の作業工程の間および／または後の乾燥工程により、使用される溶剤の許 容される限界値に調節する。 ＷＯ９５／１４４６０号明細書には、エチルセルロースおよび可塑剤からなる 被膜を有するペレットの複雑な製造方法が記載されている。いわゆる硬化（ｃｕ ｒｉｎｇ）法では通常の後乾燥の代わりにペレットは、例えば６０℃および相対 空気湿度８０％で実施される、技術的に実施困難な温度および湿度のストレスに さらされる。この方法は極端な条件によりすべての作用物質に適しているのでは ない。トラマドール−ペレットはトラマドールの湿分の感受性によりこの条件下 で分解することがある。 本発明のトラマドールペレットは粒子直径０.４〜３.０ｍｍを有し、有利には 粒子直径は０.６〜１.６ｍｍの範囲内である。 場合により異なって遅延されるペレットは、経口投与のために、有利にはゼラ チンカプセルに充填するかまたは適当な助剤を用いて錠剤に圧縮することができ る。 カプセルの充填は、カプセルまたは錠剤を飲み込む問題を持つ患者が服用をは るかに簡単にできるという 大きな利点を有する。カプセルを開放することにより遅延性ペレットを取り出し 、液体または粥状物と共に飲み込むことができる。その他の点では本発明の遅延 性ペレットは胃ゾンデまたは十二指腸ゾンデを介して投与することができる。 複式ユニット製剤中の遅延して放出すべき作用物質の含量は３０〜８５重量％ である。遅延して放出すべき作用物質の含量が５０〜７５重量％である複式ユニ ット製剤が有利である。 製薬的に認容される放出を遅延する物質の含量は２〜４０重量％である。 本発明の製剤の実施に応じて、所望の治療効果に必要な一日の用量を１回の投 与（２４時間の調剤）または２回の投与（１２時間の調剤）により投与すること が可能である。所定の投与および所定の投与範囲の制限はない。作用物質の量お よび作用物質の放出はすべての治療の要求に適合することができる。生体適合性 の研究においては、例えばトラマドール塩酸塩５０〜２００ｍｇを含有するカプ セルの形の本発明の製剤の適用後にすべての生体薬理的パラメーターは化学の水 準により必要なトラマドール遅延性製剤の要求に相当することが確かめられた。 作用物質の放出 作用物質の放出を分析評価するために適当な試験管内モデルは、胃−腸域の生 理的ｐＨの推移を追跡し、 酸性から弱酸性を経て弱アルカリ性のｐＨ値にまで達する試験液を有するべきで ある。トラマドール塩酸塩の溶解性から作用物質を有する複式ユニットタイプの 遅延性製剤の作用物質放出の試験管内特性を評価するための主な基準は、酸性の ｐＨ範囲での十分な遅延性の確認および所望の遅延の程度のほかに特に弱酸性か ら弱アルカリ性の範囲までの完全な作用物質の放出である。 この種の研究に適当な装置は、Ａｍｅｒｉｋａｎｉｓｃｈｅ Ａｒｚｎｅｉｂ ｕｃｈ（ＵＳＰ２３）に“装置（Ａｐｐａｒａｔｕｓ）３”として１７９３頁お よび３０１２頁に記載され、装置の詳細な記載は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）８０巻（１９９１）、９９１〜 ９９４頁に記載されている。 本発明を、本発明の対象に限定されない実施例により詳細に説明する。 例１ 作用物質を含有するコアの製造 糖衣用容器中で、適当な大きさ（例えば直径０.５〜０.６ｍｍ）の中性ペレッ ト１０００ｇに、エタノール−水混合物約９６％［Ｖ／Ｖ］中のエチルセルロー ス／シェラック（２：８）の２０％溶液約１１５０ｇ、トラマドール塩酸塩−エ ーロシル２００混合物４０２０ｇを被覆した。得られたコアを引き続き乾燥し 、ふるい分けした（０．８〜１．４ｍｍ）。 膜の被覆 こうして製造した作用物質を含有するコア５.２５ｋｇに、エタノール−水混 合物約９６％［Ｖ／Ｖ］中のエチルセルロース／シェラック（２：８）の２０％ 溶液３９０ｇを供給することにより、膜を被覆した。離型剤として、タルク７８ ０ｇの粉をふりかけて入れた。 組成 重量部（％） トラマドール塩酸塩 ６５.５ 中性ペレット １６.４ エチルセルロース １.０ シェラック ４.０ エーロシル２００ ０.３ タルク １２.８ エタノール／水混合物 ｑ.ｓ.（適宜量）約９６％［Ｖ／Ｖ］ 例１による遅延性ペレットからトラマドール塩酸塩の試験管内放出を、ＵＳＰ ２３／ＮＦ１８により装置３中で決定した。放出媒体の温度は３７℃であり、試 験管の工程数は毎分２０工程であり、試験間隔当たりの試験溶液の量は１７５ｍ ｌであった。 試験を試験溶液ｐＨ１.５で開始し、１時間後試料を有する試験管を試験溶液 それぞれ１７５ｍｌ、ｐＨ４.５に交換し、２時間後試験溶液ｐＨ６.９に交換し 、４時間後新しい試験溶液、ｐＨ６.９に交換し、６時間後試験溶液、ｐＨ７.２ におよび８時間後試験溶液ｐＨ７.５に交換した。前記の時間に溶剤中に存在す る放出した作用物質の量を分光分析により決定した。以下の放出値を確定した。 時間 放出した部分（重量％ ） １ ３４ ２ ５１ ４ ６５ ６ ７５ ８ ８４ １２ ９８ 例１による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第１図に示す。 例２ 例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。 重量部（％ ） トラマドール塩酸塩 ５０.０ 中性ペレット １２.２ エチルセルロース ８.４ ユードラジットＳ ０.９ エーロシル２００ ０.２ タルク ２８.３アセトン ｑ.ｓ.（適宜量） 試験管内放出試験を例１と同様に実施した。 以下の放出値を確定した。 時間 放出した部分（重量％ ） １ ３０ ２ ５１ ４ ７０ ６ ８１ ８ ８８ １２ ９４ 例２による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第２図に示す。 例３ 例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。 重量部（％） トラマドール塩酸塩 ４０.３ 中性ペレット １０.１ エチルセルロース ６.７ エーロシル２００ ０.２ タルク ４２.７ エタノール／水混合物 ｑ.ｓ.（適宜量）約９６％［Ｖ／Ｖ］ 試験管内放出試験を例１と同様に実施した。 以下の放出値を確定した。 時間 放出した部分（重量％） １ ３４ ２ ５９ ４ ８１ ６ ８９ ８ ９２ １２ ９３ 例３による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第３図に示す。 例４ 例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。 重量部（％） トラマドール塩酸塩 ５９.７ 中性ペレット １４.９ エチルセルロース ０.７ シェラック ４.７ エーロシル２００ ０.３ タルク １９.７ エタノール／水混合物 ｑ.ｓ.（適宜量）約９６％［Ｖ／Ｖ］ 試験管内放出試験を例１と同様に実施した。 以下の放出値を確定した。 時間 放出した部分（重量％） １ ３５ ２ ５２ ４ ７２ ６ ８４ ８ ９５ １２ １００ 例４による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第４図に示す。 例５ 例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。 重量部（％） トラマドール塩酸塩 ４８.８ 中性ペレット １２.２ エチルセルロース ０.６ シェラック ２.３ ユードラジットＲＳ ２.２ エーロシル２００ ０.２ タルク ３３.７ エタノール／水混合物 ｑ.ｓ.（適宜量）約９６％［Ｖ／Ｖ］ 試験管内放出試験を例１と同様に実施した。 以下の放出値を確定した。 時間 放出した部分（重量％） １ ３１ ２ ５８ ４ ７６ ６ ８３ ８ ９６ １２ ８９ 例５による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第５図に示す。 例６ 例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。 重量部（％） トラマドール塩酸塩 ６４.４ 中性ペレット １６.１ エチルセルロース ３.５ シェラック ２.３ エーロシル２００ ０.３ タルク １３.４ エタノール／水混合物 ｑ.ｓ.（適宜量）約９６％［Ｖ／Ｖ］ 試験管内放出試験を例１と同様に実施した。 以下の放出値を確定した。 時間 放出した部分（重量％） １ ３９ ２ ５７ ４ ７０ ６ ７８ ８ ８４ １２ ９３ 例６による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第６図に示す。 例７ 例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製 造した。 重量部（％） トラマドール塩酸塩 ５８.９ 中性ペレット １４.８ エチルセルロース ０.６ シェラック ４.９ エーロシル２００ ０.３ タルク ２０.５ エタノール／水混合物 ｑ.ｓ.（適宜量）約９６％［Ｖ／Ｖ］ 試験管内放出試験を例１と同様に実施した。 以下の放出値を確定した。 時間 放出した部分（重量％ ） １ ３ ２ １１ ６ ４７ １０ ６９ １４ ８２ ２２ ９８ 例７による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第７図に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＫ，ＵＡ (72)発明者 ディーター クーン ドイツ連邦共和国 Ｄ―35039 マールブ ルク フォン―ハルナック―シュトラーセ 15 (72)発明者 ヴォルフガング シュミット ドイツ連邦共和国 Ｄ―35102 ローラ ハインブーヘンシュトラーセ ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．トラマドールまたはその生理的に認容性の塩で被覆された出発物質からなる 単独の同じかまたは異なる遅延性ペレットを含有し、出発物質が、異なるエチル 化の程度および異なる鎖長のエチルセルロースの群および／またはシェラックの 群からなる物質からなり、可塑剤を添加せず、放出を制御するための１個以上の 膜の層で被覆されている製薬的複式ユニット製剤。 ２．遅延して放出する作用物質の含量が３０〜８５重量％であり、かつ製薬的に 認容性の、放出を遅延する物質の含量が２〜４０重量％である請求の範囲１記載 の製薬製剤。 ３．遅延して放出する作用物質の含量が５０〜７５重量％であり、かつ製薬的に 認容性の、放出を遅延する物質の含量が２〜４０重量％である請求の範囲１記載 の製薬製剤。 ４．遅延性ペレットの出発物質として、サッカロース結晶またはノンパレイユ（ 中性ペレット、糖球状物）を使用する請求の範囲１記載の製薬製剤。 ５．エチルセルロースの群からなる物質とシェラックの群からなる物質の比が、 有利には１：９〜９：１である請求の範囲１記載の製薬製剤。 ６．トラマドールまたはその生理的に認容性の塩が粉 末の形で作用物質溶液または適当な溶剤または適当な結合剤溶液を用いて出発物 質に被覆される請求の範囲１記載の製薬製剤。 ７．溶剤として、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール、アル コール−水混合物またはアセトンを使用する請求の範囲６記載の製薬製剤。 ８．結合剤として、異なるエチル化の程度および異なる鎖長を有するエチルセル ロースおよび／またはシェラックを使用する請求の範囲６記載の製薬製剤。 ９．トラマドールまたはその生理的に認容性の塩が有利には粉末の形でエタノー ル−水混合物中のエチルセルロースおよびシェラックからなる結合剤溶液を用い て出発物質に被覆される請求の範囲６から８までのいずれか１項記載の製薬製剤 。 １０．他の助剤として、二酸化ケイ素のような離型剤および流動剤またはタルク が含有されている請求の範囲１記載の製薬製剤。 １１．遅延性ペレットの粒子直径が０.４〜３.０ｍｍ、有利には０.６〜１.６ｍ ｍである請求の範囲１記載の製薬製剤。 １２．カプセルまたは錠剤の形の請求の範囲１記載の製薬製剤。 １３．カプセルから遅延性ペレットを取り出し、場合により別々に投与する請求 の範囲１２記載の製薬製剤。 １４．１回の投与（２４時間の調剤）または２回の投与（１２時間の調剤）のた めの請求の範囲１記載の製薬製剤。 １５．請求の範囲１記載の複式ユニット製剤を製造する方法において、作用物質 または作用物質混合物をアルコール性、アルコール−水性またはアセトン溶液ま たは結合剤溶液を用いて出発物質に被覆し、その後適当な膜を形成するために、 場合により離型剤を使用してエチルセルロースおよび／またはシェラックからな る溶液で処理し、得られたペレットを引き続きカプセルに充填するかまたは錠剤 に圧縮することを特徴とする複式ユニット製剤の製造方法。