JP2000516131A - 薬剤組成物、その出発材料又は中間生成物から磁気材料を分離するための方法及び装置及びこの装置を用いて製造された薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、勾配磁場がその中を支配し、かつ供給口及び排出口を有する分離室を有する、薬剤調合物、その出発生成物又は中間生成物の磁気分離のための装置に関し、その際この装置は、注射器具セット又は注入器具セットのための取り付けフィルターの形で実施される。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤組成物、その出発材料又は中間生成物から 磁気材料を分離するための方法及び装置 及びこの装置を用いて製造された薬剤 本発明は請求項中に記載の目的物、即ち磁気共鳴断層撮影のための造影剤の製 法、この方法で製造される造影剤及びこの造影剤の使用に関する。 金属製機材を用いての製造過程により、又は金属製容器中で、又は注射器具セ ットにより、薬剤調合物中に異物粒子が金属粒子不純物の形で入りうる。従って 薬局方は患者の保護のために、非経口で投与されるべき薬剤調合物に関して、こ の場合特に注入の際に粒子の大きさに応じて異物粒子の数の最高限度を定めてい る。しばしば、異物粒子には、強磁性、フェリ磁性、超常磁性又は常磁性化合物 が該当する。 出発物質の天然由来強磁性不純物は、米国特許（ＵＳ）第４１１９７００号明 細書中に記載されている方法により除去することができる。この場合、強磁性不 純物を磁場を用いて除去する。国際公開ＷＯ９０/０７３８０号明細書及び国際 公開ＷＯ８３/０２４０５号明細書から、生物学的材料を磁気を用いて分離する 方法が公知である。国際公開ＷＯ９０/０７３８０号明細書は、分離室が永久磁 石により囲まれており、か つ供給口及び排出口を有する装置を記載している。ヨーロッパ特許出願（ＥＰ） 第６７０１８５号明細書は磁気的にマーキングされた細胞を分離するための同様 の装置を記載している。 薬剤調合物では従来、異物粒子の数はとりあえず可能な限り、吸着濾過又は膜 濾過の方法により除去された。しかし使用者の処理、例えば注入容器中での薬剤 の注加により生じる不純物の場合には殊に、異物粒子の数の低減の実施は非常に 困難である。それというのも、相応して小多孔性の膜フィルターが、しばしば付 加的な機械的圧力を用いてのみ使用可能であるためである。従って、注入セット 中の濾過装入物は、多くの場合、数マイクロメーターの空孔サイズを有し、しか しこれは、異物粒子の不充分な保持しかもたらさない。蓄積薬剤形としての個々 の医薬調合物、例えば非経口脂肪エマルジョン又は結晶懸濁液では、膜又は吸着 濾過による異物粒子の除去は通常、一般的に不可能である。 米国特許（ＵＳ）第３８１７３８９号明細書中に、注射器具セット中に組み込 むことができるフィルターが記載されている。このフィルターは磁性ではなく、 かつ磁気粒子も含んでいない。 常磁性、超常磁性、強磁性又はフエリ磁性粒子をベースとする粒子懸濁液を磁 気フィルターを用いて濾過する磁気共鳴断層撮影用造影剤の製法が開発された。 この磁気フィルターにより、強磁性、フェリ磁性、超常磁性又は常磁性の全て の化合物を除去することが可能である。 分離のために使用される勾配磁場は明らかに、地界の勾配よりも大きい。好適 な勾配磁場の選択は、分離されるべき物質の磁気モメントに依存している。反磁 性薬剤調合物から常磁性化合物を分離するためには、高勾配磁場が必要である。 不所望の磁性化合物の分離のために、それぞれの薬剤調合物又はその出発生成 物又は中間生成物を磁気フィルターにより、従って勾配磁場に導く。勾配磁場の 勾配が高いほど、常磁性、フェリ磁性、超常磁性又は強磁性不純物に及ぼされる 力は強くなる。薬剤及び薬剤助剤（例えば水）は通常、反磁性であり、従って、 常磁性、フェリ磁性、超常磁性又は強磁性不純物に比べて、いずれにせよ勾配の 方向に移動させえず、むしろはね返す非常に少ない力を被る。従って、反磁性調 合物からの磁性不純物の分離のために通常、勾配磁場中での本発明による分離で は、小多孔性フィルター（例えば、０．２２μｍ−膜フィルター）による濾過と は逆に、特別な圧力をかけることはなく、通常、重力、有利には静水学的圧力で 十分である。 不所望の磁性粒子の分離を本発明の磁気フィルターでは貫流法を用いて行う。 貫流法では、静止法に対して、貫流速度を、分離されるべき強磁性、フェリ磁性 又は超常磁性物質の磁性モメント及び適用される磁場勾配に合わせる必要がある 。 本発明の磁気フィルターの実施は、様々な方法で行うことができる。分離室中 での勾配磁場は例えば、分離室の外部に設置されている永久磁石又は電磁石によ り生じさせることができる。磁場の局所作用的勾配を高めるために、この場合、 分離室が常磁性又は軟磁性材料からなり、かつ／又は常磁性又は有利に軟磁性材 料を含有するのが有利である。 しかし、分離室中の勾配磁場を、分離室を形成する又は分離室中に存在する永 久磁石材料により生じさせることもできる。 更に、分離室中の勾配磁場を、分離室中に存在するか又は分離室を囲む、導電 体により生じさせることもできる。前記の両方の場合に更に、分離室が常磁性又 は軟磁性材料からなり、かつ／又は常磁性又は有利に軟磁性材料を含有すること が特に役に立ちうる。 軟磁性物質は殊に、微細チップ（例えば直径数ミリメーターの球）又はフリッ トの形の、又は針金（例えば、スチールウール、ネット又は篩い）の形の軟磁性 鉄又はスチールであるのが有利である。 分離室の壁並びに軟磁性又は常磁性材料及び分離室中に存在する導電体は、不 所望の化学反応、例えば腐食に対する保護のために、付加的に好適な保護層を備 えていて良い。このような保護層は、加工材料学から 公知の材料からなっていて良い。例えばクロム化合物処理、安定な酸化物（例え ば酸化アルミニウム）からなる保護層、プラスチック被覆（例えばＰＶＣ、ポリ スチレン、ポリエチレン）が好適である。勾配磁場を生じさせるために分離室の 内部に導電体を使用する場合には、公知の絶縁材料（例えば、塗料被覆物の形の プラスチック）を用いての絶縁がいずれにせよ必要である。 装入フィルターとしての本発明の磁気フィルターの可能な実施形の例を図１に 示している。本発明の磁気フィルターは、注射又は注入器具セット中に組み入れ ることができる。磁気分離のために注入器具セットに組み入れられたフィルター の例は図２及び図３に示している。注射器具セット中に組み入れられた磁気フィ ルターのもう１つの実施例は図４に示している。図１に描かれた様々な実施形、 例えば永久磁石球又は導電体の使用は、注入又は注射器具一式中に組み入れられ た本発明のフィルターの全ての場合に、磁気分離のために可能である。 もう１つ別の特異的な実施形を図５中に示している。この場合には分離室は、 軟磁性で、濾過の間に磁化され、かつ分離されるべき液体もしくは懸濁液又はゾ ルがそれを通って導かれる穿孔を有するディスクを備えている。小さい直径を有 する多数の穿孔により、非常に高磁性の接触面が、分離されるべき液体に関して 達成されうる。このようなディスク又はシリンダーを、薬剤製造プロセスで使用 されるようなステンレススチールから製造するのが有利である。これらは導入シ ステム中に組み込むか、又はそれに設置することができ、このことは、薬剤製造 プロセスでの特別な清浄要求に有利に相応する。好適なステンレススチールは、 腐食性薬剤成分に対して広いｐＨ−範囲内で耐腐食性である。更に、特に慣用の 加熱消毒法の適用によっても、これらは容易に洗浄することができる。軟磁性デ ィスクの磁化は、分離室の外部に存在し、従って洗浄する必要がない輪形磁石又 は導電性コイルにより行うことができる。ディスクもしくはシリンダーの高さに 相応するスチールディスクの直径、穿孔の数及び長さにより、分離すべき液体の フロー速度及びその滞留時間もしくは分離すべき液体と穿孔中の磁化される使用 表面との比を、最適な分離率が生じるように調節することができる。更に、分離 のためにいくつかのスチールディスク又はシリンダーを連続して使用し、かつデ ィスク又はシリンダーの穿孔を相互にずらして設置する場合に、スチールディス クもしくはシリンダー中のフロー速度を低減することができる。 分離室の上部中のスチールディスクが磁化することができないか、もしくは磁 化されない材料からできており、かつ分離室の下部中のディスクが外部の輪形磁 石により、もしくは導電性コイルにより磁化される場 合に、もう１つの特別な実施形が得られる。これにより、磁気粒子を専ら分離室 の下部に保持することができる。 薬剤調合物の磁気分離のための本発明のフィルターではこれらを、簡単な方法 、例えば熱処理、高脹水蒸気を用いてのオートクレーブ処理及び酸化エチレンを 用いてのガス処理により殺菌しうることが特に有利である。更に、これは市販の 膜又は空孔フィルターよりもかなり頑丈である。本発明の磁気フィルターは慣用 の濾過法、例えば殺菌濾過の前に粒子数を低減するための予備フィルターとして も特に有用である。 本発明のもう１つの面は、本発明の磁気フィルターを用いて得られる薬剤、殊 に造影剤の製造に関する。本発明の磁気フィルターは常磁性、超常磁性、強磁性 又はフェリ磁性粒子をベースとする薬剤調合物から特定の粒子を選択するために も好適である。 これは磁場の強さを変えることにより行うことができる。例えば、種々の磁性 粒子の混合物を含有する薬剤処方物（例えば、磁気共鳴断層撮影で使用されるよ うな磁鉄鉱含有懸濁液）から、特に高い磁気モメントを有する粒子を分離するこ とができる。 磁気粒子を含有する薬剤は例えば、核スピン断層撮影での造影剤として使用さ れる。この場合には殊に、超常磁性磁鉄鉱をベースとする懸濁液が使用される。 意外にもこの場合には、粒子混合物を、特に勾配磁場 の強さに依存してその磁気モメントにより分けることが可能である。即ち、この 場合には本発明の方法を、磁気粒子を完全には分離せずに、選択的な分離を行い 、殊に高い磁気モメントを有する粒子を保持するように調整することができる。 この場合に得られる薬剤は意外にも、診断での使用目的に関して、元の粒子懸 濁液に比べてかなり改善された特性を有する。従って、特に新規の使用分野、例 えば磁気共鳴血管撮影又は磁気共鳴リンパ管撮影での造影剤として使用するため の薬剤が得られる。 例えば、本発明の磁気フィルターを用いて、生じる薬剤の緩和特性に対して、 従ってＭＲＴ−法での造影強度に対して影響を及ぼすことができる。特定の薬剤 診断装置、もしくは問題ステーション(Fragestellung)のために有利に、水素原 子のＴ₁−緩和度変化、別の場合にはＴ₂-緩和度変化（又は両方の適当な組合せ ）を、診断もしくは診断イメージの作成のために、施与された超常磁性粒子に隣 接する生理学的分子に関連させて使用することができる。磁気分離を介して、こ のパラメーターに対して（例えば、次の例で示されるような）影響を及ぼすこと ができる。 従って磁気フィルターを用いて、存在する薬剤から、変更された磁気特性を有 する薬剤の製造が可能である。非経口的に人又は動物に導入された粒子の網内細 胞−系への吸収は特にその大きさに依存しているので 、磁気分離により、薬剤調合物のインビボ薬物動態特性に対して影響を及ぼすこ ともできる。サイズ分布を調節するための従来公知の方法は、不充分である。こ れは、薬剤物質を製造する際の迂遠な、殆ど調節不可能な沈殿方法又は濾過方法 をベースとしている。後者は、既に前記したように固有の欠点を有している。 不所望の、比較的大きい超常磁性粒子をコロイド状薬剤調合物から遠心分離又 は沈降方法を用いて分離することも、方法技術的に、極めて迂遠であるか、又は 他の理由から、例えば薬剤又はその処方物の乏しい安定性から排除される。 本発明の磁性フィルターを更に、常磁性薬剤調合物、例えば、鉄欠乏症の治療 のために使用される鉄塩又はコロイド状鉄デキストラン（例えば、鉄デキストラ ン注射、ＵＳＰ ＸＸＶ）の溶液から、粒子状の強磁性又はフェリ磁性不純物を 分離する際に使用することができる。 次の例で、本発明の目的を更に詳述するが、それによって本発明が制限される ことはない。 例１ ガドペンテト酸(gadopentetsaeure)ジベグルミン塩４．６９ｇの水溶液１０ｍ ｌ中に、鉄やすりくず約１００ｍｇを懸濁する。図１ｅ中に示されているような 磁気フィルターを、輪形磁石（ＲＬ１９、IBS Magnet Berlin，外直径１９ミリ 、内直径６．５ミリ、高さ １０ミリ）及び輪形磁石の内部容積に設置された分離室から形成する。分離室は プラスチック製の壁からなり、かつスチールウールを充填されている。懸濁液を 貫流で静水学的圧力により付加的な力を及ぼさずに、磁気フィルターに通す。磁 気濾過の後に顕微鏡試験により、造影剤溶液から鉄やすりくずはフィルターによ り除去されることが示されうる。 例２ 図１ａ中に示されているような磁気フィルターを、輪形磁石（ＮＥ１５５６、 IBS Magnet Berlin，外直径１５ミリ、内直径５ミリ、高さ６ミリ）及び輪形磁 石の内部容積に設置された分離室から形成する。分離室は、プラスチック製の壁 からなり、かつ鉄チップ球（直径約０．３ミリ）を充填されている。磁気フィル ターを通して、５００ミリモル／ｌの鉄含有量及び約１６０ｌ／（ミリモル秒） のＴ₂−緩和度（ｒ₂）を有する酸化鉄ナノ粒子（米国特許（ＵＳ）第４１０１４ ３５号明細書例７により製造）の超常磁性コロイド状溶液０．８ｍｌを静止学的 圧力を用いて濾過する。濾液のＴ₂−緩和度（ｒ₂）は約６０ｌ／（ミリモル秒） である。 緩和度ｒ₂／ｒ₁の比として、未処理の溶液に関しては７．４の値が測定され、 それに対して濾液に関しては３．２の値が測定された。 全てのＭＲ−血管造影図（図６〜８）を実験用ＭＲ Ｔ（SISCO SIS 85，2.0 Tesla）でＡ３Ｄ FLASH Technik（１０／２．６／４０ °）を用いて撮影した。 合物１：１）ラット（Han.Wistar；体重^-２００ｇ）を使用した。 「未濾過」の出発物質を用いても、本発明により「濾過」された調合物を用い ても、初めにそれぞれ前造影撮影を、並びに各造影剤の静脈内投与の１分、１５ 分もしくは３０分後の撮影を行った。その際、常に鉄約１００μｍモル／体重ｋ ｇの用量を使用した。 図６は、「未濾過」磁鉄鉱−懸濁液のＭＲ−血管造影図を示している。１分も しくは１５分後に達した造影効果は、僅かな診断証明値であった。 図７は、「濾過」された磁鉄鉱懸濁液のＭＲ−血管造影図を示している[（ａ ）造影前、（ｂ）注射１分後、（ｃ）注射３０分後]。この場合既に１分後に、 血管の多大な数を明らかに検出することができ、効果は、造影剤の投与の３０分 後には更に劇的に強まる。本発明により開示された造影剤製造は、未処理の物質 に比べて優れて磁気共鳴血管造影に好適である。 例３ 図１ａに記されているように、磁気フィルターを輪形磁石（ＮＥ２０１６、IB S Magnet Berlin，外直径２０ミリ、内直径１０ミリ、高さ６ミリ）及び輪形磁 石の内部容積に設置された分離室から形成する。分離 室は、プラスチック製の壁からなり、かつ鉄チップ球（直径約０．３ミリ）を充 填されている。磁気フィルターを通して、５００ミリモル／ｌの鉄含有量及び約 １６０ｌ／（ミリモル秒）のＴ₂−緩和度（ｒ₂）を有する酸化鉄ナノ粒子（米国 特許（ＵＳ）第４１０１４３５号明細書例７により製造）の超常磁性コロイド状 溶液０．８ｍｌを静止学的圧力を用いて濾過する。緩和度ｒ₂及びｒ₁の比は濾液 でｒ₂／ｒ₁＝２．１である。 この調製物で得られた血管造影図を図８に示しており、その際、例２により製 造された調製物では、もっと遅い時点で初めて得られたような血管の区別が、既 に１分後に認識可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 35/06 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベルナルト ベター ドイツ連邦共和国 ベルリン ゲネラル― バルビー―シュトラーセ 25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 磁気共鳴断層撮影用造影剤の製法において、常磁性、超常磁性、強磁性又は フェリ磁性粒子をベースとする粒子懸濁液を磁気フィルターを用いて濾過するこ とを特徴とする、磁気共鳴断層撮影用造影剤の製法。 2. 粒子懸濁液が超常磁性磁鉄鉱をベースとする懸濁液である、請求項１に記載 の方法。 3. 磁気フィルターが、供給口及び排出口を含有し、かつ勾配磁場がその中を支 配している分離室を有する、請求項１に記載の方法。 4. 磁気フィルターを注射器具セット又は注入器具セット中に組み込む、請求項 １又は３に記載の方法。 5. 分離室中の勾配磁場を、分離室の外部に設置されている永久磁石又は電磁石 により生じさせる、請求項３に記載の方法。 6. 分離室が常磁性又は軟磁性材料からなり、かつ／又は常磁性又は軟磁性材料 を含有する、請求項３又は５に記載の方法。 7. 分離室中の勾配磁場を、分離室を形成するか、又は分離室中に存在する永久 磁性材料により生じさせる、請求項３に記載の方法。 8. 分離室中の勾配磁場を、分離室中に存在するか、又は分離室を囲む導電体か ら生じさせる、請求項３ に記載の方法。 9. 分離室が付加的に常磁性又は軟磁性材料を含有する、請求項７又は８に記載 の方法。 10．磁性フイルターが無菌である、請求項１に記載の方法。 11．分離室が、分離されるべき液体が通過する穿孔を備えている１つ以上の軟磁 性で、分離の間に磁化されうるディスクを含有する、請求項３に記載の方法。 12．分離室中に、その穿孔が相互にずれるように設置されている複数のディスク が並んで存在する、請求項１１に記載の方法。 13．分離室の上部のディスクが磁化不可能であるか、もしくは磁化されえない材 料からなり、かつ分離室の下部のディスクを外部の輪形磁石又は導電性コイルに より磁化する、請求項１１又は１２に記載の方法。 14．軟磁性ディスクをステンレススチールから製造する、請求項１１から１３の いずれか１項記載の方法。