JP2000516196A - ３，０００〜１４，０００ダルトンの平均分子量を有するｐｖｐからなる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は医薬、例えば注入液または外科用リンス液として使用するための組成物およびそれらの製法に関する。本発明組成物は3,000から14,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する生理学的に不活性なＰＶＰの水溶液からなる。

Description

【発明の詳細な説明】 3,000〜14,000ダルトンの平均分子量を有するＰＶＰ からなる組成物 本発明は医薬、特に注射液、注入液および外科用リンス液並びに血漿増量剤（ plasma expanders）として使用するポリビニルピロリドン(PVP)組成物に関する 。 比較的多くの容量で投与する注入液は、通常ＰＶＰを含有しており、血液の浸 透圧と同様のコロイド浸透圧を与え、このような溶液中で比較的不溶性の成分の 安定化を促進する。特に、抗菌化合物のタウロリジンを含有する注入液は、タウ ロリジン濃度を比較的高めに維持するためにＰＶＰで処方されてきた。同様に、 注射用のタウロリジン溶液もまたＰＶＰで処方されてきた。 外科用リンス液は外科手術中または直後のいずれかに体組織洗浄のために使用 し、一般的には水を結合させる合成のコロイド性物質を含有し、そのために浮腫 の発生率を減少させる。 血漿増量剤は血液量を置換するかまたは維持するのに使用する。血液損失が大 きい場合は別として、血液成分の置換が必要である場合において入手容易性およ び適合試験に困難があるために、全血液が血液量の単なる増量のために用いられ ることはない。多くの合成血漿代用液例えばデキストラン類、ゼラチンおよびデ ンプン誘導体のコロイド溶液が今日使用されている。合成血漿代用液はさらに、 微小循環および赤血球凝集を早めに改善させ得るようなより低い粘度の面でさら に別の利点を有する。合成血漿代用液は、虚血性組織への酸素供給の改善による 末梢および脳の循環障害のレオロジー療法並びに敗血症の治療に特に有用である 。 しかし、今日使用されているコロイド性物質は過敏性反応に関与する。 そのためにそれらの使用は制限されている。例えば、デキストラン類、ゼラチン またはヒドロキシエチルデンプン（HES）の注入液は例えば痒み、発熱、関節痛 および低血圧のような過敏性反応並びに重症のアナフィラキシー反応を惹起させ ることがある。ＨＥＳは腎毒性の可能性があり、急性腎不全になることがあり、 そして種々の体組織中のＨＥＳの蓄積(storage)もまた重度の長期痒みを起こす ことがある。一部には、このような作用は多分、該コロイドの代謝分解によるか または不純物の存在によるものであろう。 普通、ポビドンまたはポリビドンとして知られてもいるポリビニルピロリドン （PVP）は反復するＮ−ビニル−２−ピロリドン単位を含む直鎖から本質的にな る合成ポリマーであって、その重合度はガウス分布による種々の分子量を有する ポリマーによって得られるものである。その分子量を示すものは、水の粘度を基 準にした、水溶液中におけるそれの粘度である。これはＫ−値として表わされ、 １０から１２０の範囲のもであることができる。 ＰＶＰの重要な性質は水のような親水性溶媒からブタノールのような疎水性溶 媒にわたる全般的な可溶性である。このことがＰＶＰを血液代用液として使用す るのに、とりわけ十分適したものとしている。しかし、人体がＰＶＰ溶液にさら される結果が多くの研究の対象であった。 ＰＶＰ溶液は一般に十分に寛容性のものであるが、多量で静脈投与する場合の 高分子量ＰＶＰは身体中に部分的に蓄積し得るということが今や十分に立証され ている。組織中へのＰＶＰ吸収度は、多くの因子例えばその物質の分子量、投与 するＰＶＰの量並びに投与部位および投与頻度に左右される。 ＰＶＰの長期蓄積に関連する種々の悪作用は、比較的高い分子量を有 するＰＶＰフラクションに関係しているということが見いだされた。約30,000ダ ルトンまでの分子量を有するＰＶＰ分子が糸球ろ過により迅速に排出されるとい うことが証明された。この限界を越える、例えば約70,000ダルトンまでのもので は、腎臓による排出がまだ可能であるが、排出はより遅くなる。高分子量ＰＶＰ の長期蓄積は単に主として網内系（RES）中の吸収に関連していると思われる。 ＰＶＰ、特に高分子量フラクション含有のＰＶＰの極めて高い投与量での長期 にわたる投与は、例えば皮膚病、リウマチ様関節症および呼吸不全の増大する肺 の変化のような症状を特徴とする“PVP-蓄積病”（Dupont-Lachapelle disease ）として知られている疾患を生起させることが可能である。さらに腎臓の内皮細 胞、管状上皮および糸球上皮、肝のクップェル細胞および副腎皮質のマクロファ ージ中に泡状物の出現が注目された。これらの変化の程度は分子量による（最高 分子量では最大蓄積になる）。肝肉芽腫を形成する蓄積細胞の凝集はＴ−リンパ 球作用に左右され得る。ラットでの多くのインビボおよびインビトロ研究からの 証拠は、ＰＶＰは主として流体相ピノサイトーシスにより細胞内に入るというこ とを示している。またＰＶＰは、この過程が他の物質の存在により刺激されたフ ァゴサイトーシスにより細胞内に入ることもある。 結果として、高分子量ＰＶＰは従来多年にわたり非経口的に使用されたことは なく、大部分アルブミン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン（HES）お よびゼラチン製剤によって代用されてきた。 重量平均分子量9,000および１７より低いＫ-価を有する低分子量ＰＶＰは、血 流から急速に吸収され、変化されずに腎臓を経て排出される非アレー性コロイド であることが見いだされた。しかし、商業上入手し得る低分子量ＰＶＰは依然と して、50,000ダルトン以上の分子量を有する ＰＶＰ分子の受容できない程高い割合、例えば３重量％までを含有している。 さらに、商業上入手し得る低分子量ＰＶＰは、その製造に用いるフリーラジカ ル重合操作の結果として生成する痕跡量の多くの不純物を含有することが見いだ された。このような操作は水または有機溶媒中で実施され得る。用いる個々の操 作によるが、このような不純物としては未変化モノマー、溶媒残留物、ヒドラジ ン、アセトアルデヒド、ギ酸並びに特にトリエチルアミンおよび過酸化物を挙げ ることができる。このような不純物は直接的に副作用をもたらすことがある。例 えばヒドラジンは発癌性であり、ギ酸は毒性であり、代謝産物アシドーシスを生 起させ得る。アセトアルデヒドは適用される製剤と相互作用を起こし、モノマー およびその誘導体はアミノ酸例えばセリンまたはタウロリジンと一緒になって、 蒸気での滅菌後にその溶液に赤みがかった色をもたらし、これは医薬において許 容することはできない。過酸化物はその溶液を酸化し、注入／点滴注入液中に許 容することのできない黄色がかった色をつける。 今までのところ、低分子量ＰＶＰ溶液の使用は、高分子量ＰＶＰ分子および不 純物の存在のために制限されてきた。 従って、コロイド容量代用液特に注入液または外科用リンス液として使用する のに適した高純度、非アレルギー性の細胞相溶性コロイドが必要とされている。 一つの局面から考察すると、本発明は3,000から14,000ダルトンの範囲の重量 平均分子量を有し、好ましくは１７より低い、例えば１５〜１６の間のＫ-値を 有する生理学的に不活性なＰＶＰの水溶液からなる医薬として、特に注入液また は外科用リンス液として使用するのに適した組成物を提供する。 本発明組成物は50,000ダルトンより大きい分子量を有するＰＶＰを実質的には 含有していないのが好ましい。例えば該組成物はこの範囲の分子量を有するＰＶ Ｐを１重量％より少ない量で含有する。 本明細書中に使用する用語「生理学的に不活性な」は、ＰＶＰ物質がいずれの 望ましくない生理学的作用をももたらさないことを意味している。そしてこのた めには第一に、そのＰＶＰ物質はトリエチルアミンまたはアセトアルデヒドのよ うな汚染物質またはイソプロパノール、ｔ−ブタノールまたはアセトンのような 溶媒を実質的に含有しないことが要求される。特に、ＰＶＰ物質中に存在するア ミンの量は１０ppmより少ないのが好ましい。存在する過酸化物の量は２０ppmよ り少ないのが好ましい。存在する溶媒は１０ppmより少なくそしてモノマーの量 は２ppmより少ないのが好都合である。そのＰＶＰ物質は実質的にいずれの化学 不純物をも含有しないのが好都合である。 本発明による低分子量ＰＶＰ組成物は、生体内変化を伴わずに腎臓からかなり 迅速的に除去され、それ故に代謝分解による長期の有害問題を生じない。さらに 、これらはアナフィラキシーまたは痒み反応の危険を伴わずに使用することがで き、さらに不純物の存在による副作用を全く生じない。 本発明による低分子量で超高純度のＰＶＰ組成物は、腎臓によりまたは透析に より迅速に排出される。そしてそれ故に静脈内注入のために十分寛容性がありか つ優れたコロイドが提供される。 一般に、そのＰＶＰの重量平均分子量は7,000から12,000ダルトン、例えば７ ，000から11，000ダルトンの範囲であるのが好ましい。約10,000ダルトンの重量 平均分子量を有するＰＶＰが特に好ましい。水中５重量％濃度で、これは約２０ mOsm／リットルのコロイド浸透圧を与える。 一般に、ＰＶＰの濃度は４から１０重量％、例えば５から６重量％の範囲であ る。ＣＯ₂不含蒸留水中の超高純度５％ＰＶＰ溶液は、６.５〜７.２のpH値を有 することが予想され得る。これはそのpHを９.８に上昇させ得るような痕跡量の トリエチルアミン含有溶液と比較されるべきである。 好ましくは、慣用の注入液または外科用リンス液は、感染症を防止するために 抗菌剤を含有する。抗菌化合物のタウルルタムおよびタウロリジンは、感染性細 菌のみならず生成毒素をも防止するのに特に有効であることが見いだされた。さ らに、それらは酸素遊離基に対する抗酸化作用を発揮することもできる。タウル ルタムおよびタウロリジンはまた、安定剤およびコロイドとして低分子量ＰＶＰ を含有する溶液状態で、内−および外毒血症を防止する注入および注射用に処方 される。 すなわち、本発明組成物の好ましい形態はタウロリジンおよび／またはタウル ルタムの有効濃度、例えば細菌上有効な濃度または抗毒素／抗細菌濃度を含有す る。このような組成物は溶液形態で、感染症または敗血症の治療に、またはＴＮ Ｆ、１Ｌ−１および１Ｌ−６のマクロファージ−サイトカインの激しい合成を減 少させる抗メディエータ療法として使用され得る。タウロリジンの濃度は０.５ から２.０重量％の範囲であるのが有利であり、タウルルタムの濃度は１から１ ０重量％の範囲であるのが有利である。 抗菌剤としてのタウロリジンおよび／またはタウルルタムの使用に関する特に 好ましい利点は、これらがオートクレーブ処理による滅菌によく耐えることがで きるが、一方例えばペニシリンのような従来の多くの抗菌剤は耐えることができ ないという点にある。 一般に、タウロリジンおよび／またはタウルルタムで処方する場合の本発明組 成物はおよそ等張性であり、２５０mOsm／リットルより高い、例え ば270〜300mOsm／リットル例えば約280〜290mOsm／リットルのオスモル濃度を有 する。このオスモル濃度は主として電解質による。適当な陽イオンおよび陰イオ ンの例としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素イオン、乳酸イオン、 マレイン酸イオンおよび重炭酸イオンの各イオンを挙げることができる。しかし 、電解質がなくても、中心静脈カテーテルを介して投与することが可能である。 その場合には浸透圧はより低くなり、例えば１４５mOsm／リットルであろう。 慣用的には、ＰＶＰはイニシエータとして過酸化水素を用いる水中で、または 有機溶媒例えばイソプロパノール中でのいずれかでＮ−ビニルピロリドンのフリ ーラジカル重合により製造される。後者の方法が今日、注射液用の低分子量ＰＶ Ｐの製造に使用されている。重合反応を停止させると、ほぼ任意の分子量を有す るＰＶＰを製造することができる。 両方法によりポリマーが溶液形態で得られる。前記イソプロパノール法ではそ のアルコールを蒸留により除去し、引き続いて水蒸気蒸留により水溶液に変換す る。純粋な蒸気を用いる蒸留で不純物の大部分は除去される。所望により、低分 子量および中分子量のポリマーは噴霧乾燥して医薬等級のＰＶＰ粉末を製造し、 一方高分子量等級はローラー乾燥する。 慣用的には、ＰＶＰ溶液はトリエチルアミン除去のために水蒸気蒸留により精 製される。これによりそのアミンの大部分は除去されるが、残留アミンがそのpH を９.０以上に上昇させる。そのpHを減少させるのに普通は乳酸を加える。しか し、そのアミンは依然として存在し、そして特に数カ月にわたる注入の結果とし て毒性になり得るニトロソアミンを形成する傾向がある。例えばモノマーのビニ ルピロリドンのような不純物、およびセリンまたはタウリンのようなアミノ酸の 存在の結果として、生成するＰＶＰ溶液はタウロリジンまたはタウルルタムと処 方すると赤色になる。 注入液または外科用リンス液においてこの着色は許容できない。 ＰＶＰ溶液中に存在する未反応のパーオキサイドは次の殺菌工程でこの溶液を 黄色に変える。注入液または外科用リンス液において、この着色はまた望ましく ない。この着色を除去するために重亜硫酸塩を慣用的に加えるが、これは注入液 に望ましくない。 本発明によれば、高純度の低分子量ＰＶＰ溶液は、過剰のアミンを除去するの みならず痕跡量の過酸化物のいずれをも確実に除去するイオン交換クロマトグラ フィーを用いることにより製造することができるということが見いだされた。 すなわち、さらに別の局面から考察すれば、本発明は高純度の低分子量ＰＶＰ 溶液の製造方法を提供する。その方法はＰＶＰ溶液を陽イオン交換樹脂上に通過 させる工程からなる。高分子量ＰＶＰ分子のいずれもを完全に除去するには、こ の後に限外ろ過を行うのが好ましい。 本発明方法で製造した高純度ＰＶＰ溶液は、滅菌後およびタウロリジンまたは タウルルタムでの処方後でも無色のままであるという利点を有する。さらに、痕 跡量の過酸化物のいずれもが除去される結果、滅菌後に溶液に重亜硫酸塩を加え る必要は全くない。 クロマトグラフィーは陽イオン交換樹脂、例えば酸陽イオン交換樹脂を用いて 実施するのが好都合である。強酸または弱酸のいずれかの陽イオン交換体を使用 することができるが、強酸陽イオン交換体の方が好ましい。適当な弱酸陽イオン 交換体の例としては活性基がカルボン酸であるもの、 入手できる）がある。強酸陽イオン交換体として好ましいのは、活性基が 50,000〜100,000ダルトンの分子量を有するいずれものＰＶＰ分子の除 去は、限外ろ過により実施するのが好都合である。この方法で、望ましくない貯 蔵問題を起こすことが知られている高分子量ＰＶＰを３重量％より少なく、例え ば約１重量％に減少させることができる。所望により、限外ろ過は100〜500mmHg の横断膜圧（transmembrane pressure）で実施することができる。 限外ろ過は親水性ポリアミド膜、例えばGambro AB社（スエーデン）から入手 できるウルトラフィルタ（Ultrafilter）Ｕ7000を用いて実施するのが好都合で ある。 次いでこのＰＶＰ溶液は使用前に滅菌するのが好都合である。一般に、これは 115〜125℃例えば120〜121℃の温度で10〜20分例えば15〜16分オートクレーブ処 理することにより実施する。 所望により、得られたＰＶＰ溶液は保護用窒素雰囲気下でその溶液を噴霧乾燥 することにより粉末形態に変換することができる。これにより、望ましくない過 酸化物の生成されないことが確実になる。自動酸化は、貯蔵時のＰＶＰの過酸化 物含有量を増加させ得る。従って、高度に精製したＰＶＰ粉末を好ましくは、気 密のコームバッグ（ポリエチレン／アルミニウムフォイル）中に密封状態で密閉 すべきである。 本発明組成物は特に注入液、電解液および血液希釈液並びに外科用リンス液と して有用である。特に、これらの組成物は短期血漿膨張薬および血液代用液とし て、いずれかの抗原性作用を伴わずに注入液中のコロイド浸透圧を増加させるた めに、および血液損失、敗血症および火傷の治療のために用いることができる。 このような使用により容量安定性が得られる。血管内領域の組織に迅速に浸透す る純粋な電解液とは対照的に、ＰＶＰ溶液は水を結合させることができる能力の ために容量効果を発揮する。一般に、微小循環、赤血球容積率の読み、赤血球変 形、赤血球凝集および血液 ないし血漿粘度が改善され（例えば末梢および動脈閉塞疾患中において）そして 容量過剰の血液希釈が血漿粘度を低下させ、血液循環を増加させる。酸素の供給 もまた改善され得る。不純物および高分子量ＰＶＰの排除はこれらの因子による 副作用を回避し、ＰＶＰを高投与量で安全に投与することを可能ならしめる。す なわち、本発明のＰＶＰ溶液は冠状心疾患、脳血流障害、特発性聴力障害（その 治療は内耳への血流の改善による）および慢性動脈封鎖疾患の治療、発作または 卒中の予後の改善、例えば出血性、外傷性または敗血症性ショックにおける血流 凅渇の治療および予防、外科手術および火傷の処置並びに治療用血液希薄（血液 希釈）のために有益である。 すなわち、さらに別の局面から考察すれば、本発明は医薬、特に注入液または 外科用リンス液として使用するための本発明による組成物を提供する。 さらに別の局面から考察すれば、本発明は注入液または外科用リンス液の製造 における、本発明組成物に関して前記で定義したようなＰＶＰの使用を提供する 。 さらに別の局面から考察すれば、本発明はヒトまたはヒトでない動物の身体の 組織を本発明組成物で灌流するために該組織に注入するかまたは外科的に洗浄す る方法を提供する。 本発明組成物の投与量ないし注入割合はＰＶＰ含有量および臨床状態による。 例えば５％ＰＶＰを含有する２％タウロリジン溶液の場合の投与量は、中心静脈 カテーテルを介して体重７０kgにつき２時間の点滴注入当たり２５０mlである。 血漿膨張薬または流体代用剤（すなわち、PVP＋電解液）では、体重１kgにつ き、１時間当たり２〜４mlが点滴注入により導入される。重度の外 科手術および血液損失の後に、その量は体重１kgにつき、１時間当たり６mlに増 加させることができる。時間当たりのmlでの正確な割合は幾つかの個々の因子、 例えば手術技術、手術の長さ、電解液の手術前導入および栄養状態による。 以下に実施例により本発明をさらによく説明するが、本発明はそれらに限定さ れるものではない。 実施例 １ (ａ) PVP 17 PFの精製 ナトリウム形態の酸イオン樹脂交換体、Dowex No．MSC-1の１００ｇを、内径 ４cmおよび高さ５０cmを有するガラスクロマトグラフィーカラム中に充填し、次 いで発熱物質を含まない新しい蒸留水で濯ぐ。 これに続いてその樹脂を0.5Ｎ HC1 ２００mlで酸性化することにより活性化す る。次いで溶出液が塩素イオンを含有しなくなり、そして約4.5〜5.3のpHになる まで新しい蒸留水で濯ぎを行う。 次いで約9.35のpHを有するトリエチルアミンの痕跡量を含有する１０％PVP 17 PF溶液（BASF社製，ドイツ）を１時間当たり1000mlの滴下速度でカラムに加え る。次に溶出液を集め、真空蒸発器で蒸発させる。これにより無定形で、ほぼ無 色の、アミンを含まない、脆いＰＶＰ粉末が得られる。これは注入液および点滴 注入液並びに外科用リンス液に使用することができる。ＰＶＰはこの精製工程の 後に使用され得るが、その生成物から高分子量ＰＶＰをさらに除去することがさ らに好ましい(以下の工程(ｂ)参照)。 より大きな規模では、この溶液を工業用ステンレス鋼イオン樹脂交換体で精製 し、窒素ガス下で噴霧乾燥して過酸化物の生成および自動酸化を防止する。 (ｂ) 高分子量ＰＶＰの除去 前記(ａ)から得た生成物２kgおよび発熱物質を含まない注射用蒸留水１８kgを 、プラスチック管によりGambro 7000ウルトラフィルタに結合したステンレス鋼 容器中に導入する。次いで０.７気圧の圧力を適用する。１分当たり約70〜90ml の限外ろ過液を抽出する。この限外ろ過液のＰＶＰ含有量は約８重量％である。 3,000ダルトン（ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した）以上の分子量 を有するＰＶＰの量は、約9.8〜11.0重量％から約1.7〜2.0重量％に減少される 。平均分子量は7000から9000ダルトンの範囲である。 得られた生成物は非常に精製されており、以下PVP 17 PF UPと称する。 実施例２ 徐放性静脈内点滴注入剤 (ａ) PVP 17 PF UP ３０ｇ 塩化ナトリウム ４.５ｇ 注射用蒸留水 500mlにする量 pH7.3 (ｂ) PVP 17 PF UP ５０ｇ 塩化ナトリウム ４.０ｇ 注射用蒸留水 500mlにする量 pH7.3〜7.4 上記の各溶液は高張性であり、手術の前および後の双方に血液循環の短期安定 化のために使用することができる。このような各溶液５００mlの注入は３〜４時 間、血液量を増加させる。 実施例３ 殺菌剤と一緒の外科用リンス液 (ａ) PVP 17 PF UP 50.0ｇ ナトリウム⁺ 3.382ｇ カリウム⁺ 0.157ｇ カルシウム⁺⁺ 0.090ｇ クロライド^- 5.520ｇ クロルヘキシジン塩酸塩^* 0.5ｇ 滅菌水 １リットルにする量 ＊ クロルヘキシジン塩酸塩は溶液中で徐々に結晶化する傾向がある。 しかし、PVPはまた結晶化抑制剤としても作用する。 (ｂ) 製剤(ａ)のクロルヘキシジンをタウロリジン５.０ｇまたはタウル ルタ ム10.0ｇで置換したもの。 (ｃ) 製剤(ａ)のクロルヘキシジンをネオマイシン硫酸塩／バシトラシ ン10. 0ｇ（乾燥物質0.1ｇは32,000I.U.のネオマイシン硫酸塩および 2,500I.U.のバ シトラシンを含有する）で置換したもの。 (ａ)および(ｂ)では得られた溶液を滅菌ろ過する。 実施例４ 局所濯ぎ用の外科用リンス液 (ａ)PVP 17 PF UP 12.50ｇ 塩化ナトリウム 6.00ｇ 塩化カルシウム・6H₂O 0.15ｇ 塩化カリウム 0.075ｇ 炭酸水素ナトリウム 0.075ｇ タウロリジン 5.00ｇ 滅菌水 １リットルにする量 (ｂ) PVP 17 PF UP 12.50ｇ 塩化ナトリウム 6.00ｇ 塩化カルシウム・2H₂O 0.27ｇ 塩化カリウム 0.4ｇ 乳酸ナトリウム50％溶液 6.1ｇ タウロリジン 5.00ｇ 滅菌水 １リットルにする量 実施例５ 注入液 (ａ) PVP 17 PF UP 60.00ｇ 塩化ナトリウム 6.90ｇ 塩化カリウム 0.30ｇ 乳酸ナトリウム50％溶液 4.48ｇ 注射用蒸留水 １リットルにする量 (ｂ) PVP 17 PF UP 60.00ｇ 塩化ナトリウム 6.90ｇ 塩化カリウム 0.30ｇ 塩化カルシウム2水和物 0.22ｇ 乳酸ナトリウム50％溶液 4.48ｇ 注射用蒸留水 １リットルにする量 (ｃ) １リットル当たりPVP 17 PF UP 100.00ｇを有する上記(ｂ)と同じ。 (ｄ) １リットル当たりPVP 17 PF UP 50.00ｇを有する上記(ｂ)と同じ。 上記各溶液を０.１Ｎ水酸化ナトリウム数滴でpH約７.７に調整し、痕跡量の酸 素全てを排気および窒素導入により除去する。その後、各溶液を０.45μのＰＡ Ｌ−プレフィルタおよび0.22μのＰＡＬ滅菌フィルタを使用してろ過し、次いで 窒素下で注入フラスコ中に充填する。121℃で１６分間蒸気流中において滅菌を 行う。各溶液はほぼ等張性であるかまたはや や高張性である。滅菌後のpHは約６〜７である。 実施例６ 血液量減退症治療用の注入液：容量代用液 (ａ) PVP 17 PF UP 60.00ｇ 塩化ナトリウム 6.4ｇ 塩化カリウム 0.37ｇ 塩化マグネシウム・6H₂O 0.51ｇ 酢酸ナトリウム・3H₂O 3.4ｇ Ｌ−リンゴ酸 0.6ｇ 滅菌水 １リットルにする量 0.1Ｎ水酸化ナトリウムによるpH：約７.７ 滅菌後のpH：約６〜７ 実施例７ 血液量減退およびショック治療用の塩化ナトリウムを含まない注入液 PVP 17 PF UP 60.0ｇ Ｄ−グルコース１水和物 55.0ｇ （デキストロース，USP 23） 滅菌水 １リットルにする量 pH：４〜６ 実施例８ 菌血症および敗血症用の点滴注入液 PVP 17 PF UP 5.0ｇ タウロリジン 2.0ｇ 滅菌水 100mlにする量 滅菌後のpH：7.2〜7.3 高張性：約１４５mOsm／l 100ml、250mlおよび500mlの各瓶に詰める。 実施例９ 菌血症および敗血性ショック用の点滴注入液 PVP 17 PF UP 25.0ｇ タウロリジン 10.0ｇ Ｄ−グルコース１水和物 50.0ｇ 滅菌水 500mlにする量 滅菌後のpH：6.4〜6.8 高張性：約６３０mOsm／l 500mlの各瓶に詰める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．3,000から14,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する生理学的に不活 性なＰＶＰの水溶液からなる医薬用組成物。 ２．50,000ダルトンより大きい分子量を有するＰＶＰを実質的に含まない請求項 １記載の組成物。 ３．Ｋ-値が１７より低い、好ましくは１５から１６の範囲である請求項１また は２に記載の組成物。 ４．約１０ppmより少ないアミンおよび／または約２０ppmより少ない過酸化物を 含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。 ５．ＰＶＰの重量平均分子量が7,000から11,000ダルトンの範囲である請求項１ 〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ６．ＰＶＰの濃度が４から１０重量％の範囲である請求項１〜５のいずれか１項 に記載の組成物。 ７．さらに有効濃度のタウロリジンおよび／またはタウルルタムを含む請求項１ 〜６のいずれか１項に記載の組成物。 ８．０．５から２.０重量％の範囲のタウロリジンおよび／または１から１０重 量％の範囲のタウルルタムを含む請求項７記載の組成物。 ９．注入液、血液希釈液または外科用リンス液として使用するための請求項１〜 ８のいずれか１項に記載の組成物。 10．注入液、血液希釈液または外科用リンス液の製造における請求項１〜８のい ずれか１項に記載の組成物の使用。 11．請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物でヒトまたはヒトでない動物の 身体組織を灌流する該組織への注入または外科的すすぎの方法。 12．ＰＶＰ溶液を陽イオン交換樹脂上に通過させ、場合により限外ろ過を 行う工程からなる請求項１に定義した生理学的に不活性なＰＶＰの溶液の製造 方法。 13．陽イオン交換樹脂が強酸陽イオン交換体である請求項１２記載の方法。 14．限外ろ過を100から500mmHgの範囲の圧力で行う請求項１２または１３に記載 の方法。 15．請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法で得られるＰＶＰ溶液。