JP2000516234A

JP2000516234A - アミジノフェニル―ピロリジン類、アミジノフェニル―ピロリン類、およびアミジノフェニル―イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体

Info

Publication number: JP2000516234A
Application number: JP10509980A
Authority: JP
Inventors: フェヴィッヒ，ジョン，マシュー．; クアン，ミミ，ライフェン．
Original assignee: デュポンファーマシューティカルズカンパニー
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-13
Publication date: 2000-12-05
Also published as: CA2262117A1; EP0934265A1; ES2189968T3; DE69718194T2; EP0934265B1; ATE230392T1; AU4064597A; DE69718194D1; WO1998006694A1

Abstract

(57)【要約】本出願は、Ｘａ因子の阻害物質として有用である式(Ｉ)(式中、ＤおよびＤ’の一方はＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂であることができ、他の一方はＨであり、Ｊ¹およびＪ²はＯまたはＣＨ²であることができる)のアミジノフェニル−ピロリジン類、アミジノフェニル−ピロリン類、およびアミジノフェニル−イソオキサゾリジン類およびその誘導体類、またはその薬剤学的に許容可能な塩について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】アミジノフェニル−ピロリジン類、アミジノフェニル−ピロリン類、およびアミジノフェニル−イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体発明の分野本発明は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子の阻害剤であるアミジノフェニル−ピロリジン類、アミジノフェニル−ピロリン類、およびアミジノフェニル−イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体、それらを含有する医薬組成物、および血栓塞栓症の治療および予防のためにそれらを抗凝血薬として使用する方法に関する。発明の背景 Himmelsbach他は下式で表される凝集阻害化合物をＣＡ２，０５４，８５０中で論じている。Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｅ上式で、Ａはピロリジンなどの環式イミノであることができ、ＢおよびＸの種々の定義中にはアミジノおよびアリーレンが列挙されているのを見出すことができる。しかし、Ｙ−Ｅの組合せは本発明では有用とは考えられていない。したがって、Himmelsbach他の化合物類は本発明化合物とは異なる。さらに、Himmelsbach 他はＸａ因子の阻害を上式の化合物の用途として論じていない。米国特許第５，４６３，０７１号において、Himmelsbach他は下式の５員環複素環である細胞凝集阻害剤を記述しており、上式で、複素環はピロリンおよびピロリジン以外であり基Ａ−Ｂ−Ｃ−およびＦ −Ｅ−Ｄ−の基は環系に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃ−は芳香環に結合する基本的な基を含む種々の置換基であってもよい。しかし、Ｆ−Ｅ−Ｄ−基は、本発明とは異なって、酸性の官能基のようである。さらに、これらの化合物をＸａ因子の阻害剤として使用することは論じられていない。活性化されたＸａ因子の主要な実質的役割は、プロトロンビンのタンパク質限定加水分解によるトロンビンの生成であり、この因子は、血液凝固の最終的な共通経路における内因性と外因性の活性化機構を結びつける中心的位置を占めている。フィブリン塊を生成する経路における最終的セリンプロテアーゼであるトロンビンの、その前駆体からの生成は、プロトロンビナーゼ複合体(Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ²⁺およびリン脂質)の形成によって増幅される。Ｘａ因子１分子はトロンビン１３８分子を生成できると計算されており(Elodi，S.、Varadi，K.、「ＩＸａ因子−ＶＩＩＩ因子複合体の触媒効果のための条件の最適化：血液凝固の増幅におけるその複合体の推定される役割(Optimization of conditioios for t he catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex:Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation)」、Thromb．Res .、１５巻、６１７〜６２９ページ、１９７９年)、Ｘａ因子の阻害は、血液凝固系を妨げる点からはトロンビンの不活性化に比べてより有効であろう。したがって、Ｘａ因子の有効で特異的な阻害剤は、血栓塞栓症治療のための潜在的に価値のある治療薬として必要とされている。すなわち、新規なＸａ因子阻害剤の発見が待望されている。発明の概要したがって、本発明の一目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用な新規アミジノ− フェニルピロリジン類およびその類似体類、または薬剤学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ体を提供することにある。本発明の他の目的は、薬剤学的に許容可能な坦体、および治療上の有効量の本発明化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つを含む薬剤組成物を提供することにある。本発明の他の目的は、治療上の有効量の本発明化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つによる治療を必要とする対象に投与することを含む血栓塞栓症治療の方法を提供することにある。以下の詳細な説明の間に明らかになるが、前記および他の目的は、式(Ｉ)の化合物、または薬剤学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ体(式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｄ ’、Ｊ¹、Ｊ²、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＺは下記の定義の通り)が有効なＸａ因子阻害剤であるという本発明者の発見によって達せられた。好ましい実施態様の詳細な説明［１］すなわち、最初の実施態様で、本発明は、式Ｉの新規化合物、またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。上式で、ＤおよびＤ’の一方は、ＣＮ、Ｃ(＝ＮＲ⁷)ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＨＣ(＝ＮＲ⁷)ＮＲ⁸Ｒ⁹ 、ＮＲ⁸ＣＨ(＝ＮＲ⁷)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁸Ｒ⁹、および(ＣＨ₂)_tＮＲ⁸Ｒ⁹から選択され、もう一方はＨであり、Ｚは、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ Ｏ、ＳＯ₂、およびＳＯ₂ＮＨから選択され、Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ独立して、ＯおよびＣＨ₂から選択されるが、ただし、Ｊ¹がＯの場合はＪ²はＣＨ₂、Ｊ²がＯの場合はＪ¹はＣＨ₂であり、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＯＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1aおよびＳ(Ｏ)_pＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ^aは、ＨおよびＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ^bはＨであり、Ｊ¹およびＪ²がＣＨ₂の場合、Ｒ^aおよびＲ^bは一緒になって結合を形成することができ、Ｒ¹は、Ｈ、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｒ^1aは、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｒ²およびＲ^2aはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁ _〜4アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ²およびＲ^2aは、一緒になってＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０〜１のヘテロ原子を含んでもよい０〜２のＲ⁴で置換された５または６員環を形成することができ、Ｒ^2aは、Ｃ₁ _〜4アルコキシであることができ、Ｒ³は、０〜２のＲ⁴で置換されたフェニル、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ａは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜13炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択され、Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｒ^2a、０〜２のＲ^4aで置換されたベンジル、０〜２のＲ^4aで置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｂはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ( Ｏ)、 −Ｓ(Ｏ)_p−、−Ｓ(Ｏ)_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)_p−、 −Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂ＣＲ²Ｒ^2a−、 −ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、 −ＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、 −ＣＲ²Ｒ^2aＣ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｏ−、 −ＯＣ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、 −ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、−ＯＣＲ²Ｒ^2a−、およびＳから選択され、Ｙは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｙはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｒ⁴は、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(=NH)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ^4aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＯ₂、(ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、 (ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ⁵は、０〜２のＲ⁶で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁶で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択され、Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、 (ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ⁷は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールオキシ、Ｃ₆ _〜10アリールオキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールメチルカルボニル、Ｃ₁ _〜4アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルコキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールカルボニルオキシＣ₁ _〜4 アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ₁ _〜4アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁ _〜6アルキルおよび(ＣＨ₂)_n−フェニルから選択され、Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ₁ _〜6アルキルおよび(ＣＨ₂)_n−フェニルから選択され、ｎは、０、１、２、および３から選択され、ｍは、０、１、および２から選択され、ｐは、０、１、および２から選択され、ｒは、０、１、および２から選択され、ただし、Ｂがテトラゾリルの場合、Ｒ⁴が存在する。［２］好ましい実施態様で、本発明は式Ｉａの新規化合物、またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。上式で、Ｚは、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、およびＳＯ₂から選択される。［３］より好ましい実施態様で、本発明は式Ｉａの化合物を提供し、式中、ＤおよびＤ’の一方は、Ｃ(＝ＮＲ⁷)ＮＨ₂で、もう一方はＨであり、Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、０〜２のＲ^4aで置換されたベンジル、０〜２のＲ^4aで置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｂはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ( Ｏ)、 −Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)_p−、 −Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、 −ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、Ｒ⁴は、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ，ＮＯ₂、 (ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ^4aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＯ₂、(ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、 (ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃ から選択され、ｎは、０および１から選択される。［４］さらにより好ましい実施態様で、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。上式で、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、ＣＯＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1aおよびＳ（Ｏ）_p ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_p−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、ｍは、０および１から選択される。［５］なお一層好ましい実施態様で、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、およびＣＯＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、および０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基から選択され、Ｒ²およびＲ^2aは、一緒になって０〜２のＲ⁴で置換された５または６員環を形成してもよい。［６］さらになお一層好ましい実施態様で、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｒ^aは、ＨおよびＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ³は、０〜２のＲ⁴で置換されたフェニルであり、Ｙは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基である。［７］本発明の具体的に好ましい化合物は、 trans−１−（４−アミジノフェニル）メチル−３−カルボメトキシ−４−（３ −アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン (３Ｓ，４Ｒ)−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン（３Ｒ，４Ｓ)−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸アミド trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド cis−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル) メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン cis−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル) メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボイソプロポキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボブトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−アセチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボエトキシ−３−メチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］カルボニル］−３− カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )スルホニル］−３−カルボイソプロポキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［９−フルオレニルメトキシカルボニル］−３−カルボメトキシ− ４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−２−ベンジル−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、 trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−カルボイソプロポキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、および trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−メトキシメチル−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、からなる群から選択される化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩である。［８］別の好ましい実施態様で、本発明は式Ｉｂの新規化合物、あるいはその立体異性体、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。［９］別のより好ましい実施態様で、本発明は式Ｉｂの化合物を提供し、式中、ＤおよびＤ’の一方は、Ｃ(＝ＮＲ⁷)ＮＨ₂で、もう一方はＨであり、Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、０〜２のＲ^4aで置換されたベンジル、０〜２のＲ^4aで置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｂはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aｃ( Ｏ)、 −Ｓ(Ｏ)_p−、−Ｓ(Ｏ)_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)_p−、 −Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、 −ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ２²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ− 、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、Ｒ⁴は、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、 (ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ^4aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＯ₂、(ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、 (ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃ から選択され、ｎは、０および１から選択される。［１０］別のさらにより好ましい実施態様で、本発明は、式ＩＩａの化合物、またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。上式で、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、ＣＯＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1aおよびＳ(Ｏ)_p ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_p−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、ｍは、０および１から選択される。［１１］別のなお一層好ましい実施態様で、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供し、式中、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、およびＣＯＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、および０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基から選択され、Ｒ²およびＲ^2aは、一緒になって０〜２のＲ⁴で置換された５または６員環を形成してもよい。［１２］別のさらになお一層好ましい実施態様で、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供し、式中、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ³は、０〜２のＲ⁴で置換されたフェニルであり、Ｙは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基である。［１３］さらに本発明の具体的に好ましい化合物は、 trans−１−(メチルスルホニル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、 trans−１−(メチルスルホニル)−３−([２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン cis−１−(メチルスルホニル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−（３ −アミジノフェニル)ピロリジン１−(メチルスルホニル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³−ピロリン１−(ベンジル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³−ピロリン trans−１−(メチルスルホニル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェニル−４−イル)メチルカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジンからなる群から選択される化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩である。第２の実施態様で、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体および、治療上の有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬剤学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ体を含む、新規薬剤組成物を提供する。第３の実施態様で、本発明は、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬剤学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ体の投与を必要とする患者に対する投与を含む、血栓塞栓症の治療または予防のための新規な方法を提供する。定義本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することがある。非対称に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによる光学活性体の製造法は当技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在し、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物または分離されたそれぞれの異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図されている。本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素原子が、指示された群から選択されて置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、前記置換が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原子上の２つの水素原子が置き換わる。ある変数(例えばＲ⁶)が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、それぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。すなわち、例えば、ある基が０〜２のＲ⁶で置換されているという場合、この基は２つまでのＲ⁶基で任意に置換されていてもよく、それぞれの場合にＲ⁶は独立して、Ｒ⁶ の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。ある結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。本明細書中で用いるように、「Ｃ₁ _〜6アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素が含まれることが意図されており、その例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されるものではない。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれることが意図されている。本明細書中で使用されるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロライド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどの小さな負に荷電したイオン種を表すのに使われる。本明細書中で使用されるように、「炭素環式基」または「炭素環式残基」は、安定な３〜７員単環式もしくは二環式または７〜１３員の二環式もしくは三環式を意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族である。このような炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン(デカリン)、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で使用される「複素環式基」または「複素環式系」という用語は、安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式複素環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和(芳香族)であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子から構成される。また、上記で定義した複素環式基がベンゼン環に縮合したいずれの二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合してもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いと隣接しないことが好ましい。本明細書中で使用するように、「芳香族複素環系」という用語は、安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子から構成されていることを意味している。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計は１以下であることが好ましい。芳香環式基の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ− １，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、４− ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４− トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環式基には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、前記複素環を含む縮合環およびスピロ環化合物も含まれる。「薬剤学的に許容可能な」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するのに用いられる。本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をその酸または塩基の塩を作ることによって変形させた開示化合物の誘導体類を意味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（pamoic acid）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離の酸または塩基の形のこれらの化合物を、水または有機溶媒、または両者の混合物中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、１７版、Mack Publishing Company、Easton、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年、に見出され、その開示を本明細書中で参考として援用する。「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、生体内（in vivo）で式(Ｉ)で表される活性な親薬物を放出する共有結合した坦体も含むことを意味する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作または生体内のどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与された時に切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を与えるいずれかの基と結合した式(Ｉ)の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式(Ｉ) の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。好ましいプロドラッグはアミジンプロドラッグであり、式中、ＤはＣ(＝ＮＲ⁷)ＮＨ₂であり、Ｒ⁷はＯＨ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｃ₆ _〜10アリールオキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールオキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールメチルカルボニル、Ｃ₁ _〜4アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルコキシカルボニル、およびＣ₆ _〜10 アリールカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルコキシカルボニルから選択される。より好ましいプロドラッグはＲ⁷がＯＨ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびメチルカルボニルオキシメトキシカルボニルである。「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離され、また有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味する。合成法本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に知られた多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、後述する方法、ならびに合成有機化学に関わる当業者に知られている合成方法または当業者に知られているそれらの変形によって合成することができる。好ましい方法には、後述の方法が含まれるが、それらに限定されるものではない。反応は、使用する試薬および材料に対して適切であり、変換を達成するのに適した溶媒中で行われる。有機合成に関わる当業者が理解するように、分子に存在する官能基は目的とする変換に一致したものでなくてはならない。したがって、本発明の所望の化合物を得るためには、合成ステップの順序を変えたり、１つの特別な方法スキームを他に先だって選択するという判断もしばしば必要となる。認められているように、当技術分野で合成ルートを計画する際にもう１つ考慮すべき大きな点は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の正しい選択である。当業者に多くの選択肢を解説する権威ある説明を、GreeneおよびWutsが行っている(「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、Wiley and Sons、１９９１年)。本明細書中に引用するすべての参考文献を、本明細書中で参考として援用する。式Ｉで表される本発明化合物は、１，３，４−三置換および１，３，３，４− 四置換ピロリジン類、１，３，４−三置換Δ³−ピロリン類、および２，４，５ − 三置換、２，４，４，５−四置換および２，４，５，５−四置換イソオキサゾリジン類である。これらの複素環類の調製に好都合な方法は、適切な１，３−双極化合物と適切なジポラロフィルとの１，３−双極付加環化反応を利用する。ピロリジン核の調製では、適切な１，３−双極化合物はアゾメチンイリドである。イソオキサゾリジン核の調製では適切な１，３−双極化合物はニトロン類である( アゾメチンイリド類およびニトロン類の１，３−双極付加環化化学の総説としては、A.Padwa編「１，３−双極付加環化化学(1,3-Dipolar Cycloaddition Chemist ry)」、Wiley-Interscience、New York、１９８４年；TsugeおよびKanemasa、A.K atritzky編「複素環化学の進歩（Advances in Heterocyclic Chemistry）」、４５巻、２３２ページ、１９８９年；Torssell、「有機合成にけるニトリルオキシド、ニトロンおよびニトロナート（Nitrile Oxides、Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis）」、VCh Publishers，Inc.、New York、１９８８年；Br euer、AurichおよびNielsen、「ニトロン、ニトロナート、およびニトロオキシド（Nitrones、Nitronates、and Nitroxides）」、Wiley、New York、１９８９年を参照のこと。安定化アゾメチンイリド類を生成させるための方法は、文献でもいくつか知られているが、本発明のピロリジン含有化合物の調製に必要な非安定化アゾメチンイリド類の生成に利用できる方法は少ない。しかし、適切に置換された三級アミンの分解が、本発明の目的に適した方法であることが分かった。この方法を使用する非安定化アゾメチンイリド類の生成および反応についての一般スキームをスキーム１に示す。アゾメチンイリド前駆体１ａおよび１ｂは市販されているかまたは当業者に知られた方法で容易に調製される。スキーム１の一番下には、容易に入手可能な二級アミン４を出発とするいくつかの好ましい方法を示す(Hosomi 他、Chem．Letters、１１１７ページ、１９８４年；Padwa他、J．Org．Chem.、５０巻、４００６ページ、１９８５年)。メタノールまたはシアン化カリウムのどちらかを存在させ、ほぼ中性のｐＨで４をホルムアルデヒド水溶液と処理すると、それぞれ三級アミン１ａおよび１ｂが生成する。あるいは、ｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基で４の陰イオンを生成させ、クロロメチルメチルエーテルでアルキル化して１ａを生成させることもできる。置換基Ｒ’はベンジル、置換ベンジル、アルキル、シクロアルキルなどであるが、ベンジルが好ましい。スキーム１１ａおよび１ｂからのアゾメチンイリド２の生成は、容易である。１ａを、トリフルオロ酢酸、酢酸、四塩化チタンまたはトリフルオロメタンスルホン酸などの多くの酸性触媒と処理すると速やかな分解が起こり、アゾメチンイリド２が生成する(Terao他、Chem．Pharm．Bull.、３３巻、２７６２ページ、１９８５年) 。好ましい触媒はジクロロメタン溶媒中の５〜２５％トリフルオロ酢酸である。１ｂを暗所でフッ化銀と処理しても２が生成する(Padwa他、J．0rg．Chem.、５０巻、４００６ページ、１９８５年)。この方法はフッ化物イオンの求ケイ素的性質によるもので、通常アセトニトリル溶媒中で行われる。いったん生成した非安定化アゾメチンイリド２はオレフィン類と反応し、１，３−双極付加環化によりピロリジン類３を生成する。一般的に、オレフィンは、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ケトン、ニトリル、スルホン、ニトロなどの適切な電子吸引基で活性化されている必要がある。カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ケトン、ニトリル、スルホン、ニトロなどの電子吸引基で置換されたスチレン類は２と反応することが可能で、アリール置換ピロリジン類を生成する。１，３−双極付加環化は立体選択的であり、オレフィンの立体化学は保持され、ピロリジン生成物の相対的立体化学に形を変える。したがって、trans−二置換オレフィン類は環化し、ピロリジン環の３，４−置換基がtrans配置であるピロリジン類３を生成する。スキーム２には、いま述べた１，３−双極付加環化が、本発明化合物に含まれる１，３，４−三置換および１，３，３，４−四置換ピロリジン核の合成にどう応用できるかを示す。必要な二または三置換のオレフィン類６は、シアノベンズアルデヒド類５を安定化Wittig試薬類またはホスホン酸エステル試薬類の陰イオンのナトリウムまたはカリウムと反応させることにより容易に入手できる。安定化Wittig試薬類を５と反応させると、Ｅ−二置換オレフィン類６が得られる(Ｒ^c ＝水素、Ｒ^a＝カルボメトキシ、アセチル)。ホスホン酸エステルのＲ^cが水素またはメチル、Ｒ^aがカルボメトキシまたはカルボエトキシ、Ｒ^dがメチルまたはエチルの場合、ホスホン酸エステル陰イオンからもＥ−二または三置換オレフィン類６が得られる。ホスホン酸エステルの変形により、Ｚ−二置換オレフィン６の調製もできる。従って、(メトキシカルボニルメチル)ホスホン酸ビス(２，２，２−トリフルオロエチル)(Ｒ^d＝−ＣＨ₂ＣＦ₃)をカリウムビス(トリメチルシリル)アミドおよび１８−クラウウン−６と処理するとホスホン酸エステル陰イオンカリウムが生成し、これを５と反応させることにより、Ｒ^cがカルボメトキシ、Ｒ^aが水素であるＺ−二置換の６が選択的に得られる。スキーム２オレフィン類６とＮ−ベンジル誘導体類７のＴＦＡ触媒による１，３−双極付加環化により容易にピロリジン類８が得られる。ピロリジン環に関する相対的立体化学はスキーム１で関連して述べたようにオレフィン６の幾何学的形により決定される。Ｎ−ベンジル基(Ｒ^e、Ｒ^f＝水素)の脱保護はいくつかの方法で行うことができる。好ましい２つの方法のうち１つは、ジ−t-ブチルジカーボネートを存在させて接触還元を行い、続いてＮ−t-ブチルカルバミン酸エステル中間体をトリフルオロ酢酸で脱保護する方法である。この手順では、９がトリフルオロ酢酸塩として得られる。別の方法は、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中でクロロギ酸α−クロロエチルを存在させて８を還流し、続いてメタノール中還流してカルバミン酸α−クロロエチル中間体を脱保護するものである(Olofson他、J.Or g.Chem.、４９巻、２０８１ページ、１９８４年)。この方法では、９が塩酸塩として得られる。スキーム３には、式ＩでＪがＣＯ、ＳＯ₂またはＣＯ₂でピロリジン核に結合している化合物の調製法を示す。式ＩにおいてＪがＣＯの場合、その化合物は２つの好ましい方法によって調製することができる。まず、ピロリジン９をトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で酸塩化物と反応させる方法である。必要とする酸塩化物が市販されていない場合は、対応するカルボン酸を塩化チオニルと処理するか、または当業者に知られたその他の方法で調製することができる。あるいは、ピロリジン９を、有機合成に関わる当業者によく知られた多くのペプチドカップリング法(混合酸無水物、ＨＢＴＵ、ＤＣＣなど)のいずれかを用いて、カルボン酸と結合させることができる。これらの方法の生成物はアミド１０である。式ＩのＪがＣＯ₂であるカルバミン酸エステル化合物類１１の調製では、ピロリジン９をトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に、相当するクロロギ酸エステルまたはスクシンイミジルカーボネートと結合させることができる。式ＩでＪがＳＯ₂である化合物は、ピロリジン９を相当するスルホニルクロリドと処理することによって調製することができ、スルホンアミド類１２が得られる。スルホニルクロリドが市販されていない場合は、対応するスルホン酸１３から五塩化リンまたは塩化チオニルを用いて調製することができる。スルホン酸１３が市販されていない場合は、対応する臭素化物１４から亜硫酸ナトリウムによる置換で調製することができる。式ＩでＪがＣＨ₂の化合物を調製するには、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でピロリジン９を相当する一級臭化アルキルまたは塩化アルキルで単純アルキル化を行うことにより、所望の化合物が得られる。スキーム３式ＩでＡ−Ｂがビフェニル残基であるピロリジン含有化合物類の調製には、スキーム４に記載の化学も使用できる。−Ｊ(ＣＨ₂)_n−がＣＨ₂である化合物の場合、好ましい方法は、トリメチルシリルメチルアミンのアルキル化を経由して臭素含有試薬１５を調製すること、続いて、得られた二級アミンを、前述のようにメタノール中でホルムアルデヒド水溶液と反応させることを含む。この化合物を調製するには、当業者に知られた他の方法を考えることができる。前述のオレフィン６との１，３−双極付加環化によりピロリジン１６が得られる。ビフェニル残基は、相当するアリールボロン酸１６とのパラジウム−触媒Suzukiカップリング反応を用いて構築できる(Miyaura他、Syn．Comm.、１１巻、５１３ページ、１９８１年)。Suzukiカップリングによる生成物はビフェニル化合物１７である。アリールボロン酸は、対応する臭化アリールより、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムによるアリールリチウム試薬への金属交換反応と、それに続くホウ酸トリメチルとの反応およびボロン酸への加水分解により調製することができる。スキーム４１８のように異なるＪ−(ＣＨ₂)_n−基を含む化合物は、スキーム３に記載の手順に従って入手できるが、この化合物も類似の方法で相当するビフェニル含有ピロリジン化合物類１９に変換できる。スキーム５には、ピロリジン系列の化合物類において、式ＩのＲ−(ＣＨ₂)_m− 基を形成するために用いる方法を記載する。化合物２０(ｍ＝０)は前のスキームに記載の手順で得ることができる。化合物２０(ｍ＝１)は、相当する類似体２０ (ｍ＝０)から有機合成に関わる当業者に知られたホモログ化手順により調製できる一炭素同族体である。カルボン酸アミド類似体の調製には、エステル２０をまずカルボン酸に加水分解し、次いで混合酸無水物法、ＤＣＣ−媒介カップリングなど当業者に知られた種々の手順のいずれかにより、所望のアミド２１へ変換する。アルコール誘導体は、２０から誘導されたカルボン酸のボランテトラヒドロフラン錯体による還元、またはそのカルボン酸の混合酸無水物の水素化ホウ素ナトリウム還元を含む手順によって入手できる。エーテル誘導体類２３は、アルコール２２のハロゲン化アルキルおよび水素化ナトリウムなどの適切な塩基によるエーテル化により容易に入手できる。アルコール２２は、チオエーテル誘導体類にも変換できるが、まずアルコールを望ましい脱離基に変換、たとえば相当するスルホニルクロリドおよびピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基により、メシレートまたはトシレートに変換する。塩基の存在下で脱離基をチオールで置換するとチオエーテル誘導体類２４が得られる。次いで、よく知られた種々の酸化剤で２４を酸化すると対応するスルホン誘導体類２５が得られる。スキーム５スキーム２〜５に記載のピロリジン誘導体類はすべて芳香族性のシアノ基を含有するが、式Ｉで表される最終化合物を調製するためにはそのアミジン誘導体に変換しなければならない。本発明化合物の調製の中でも、一般にこの変換はそれぞれの合成配列の最終ステップであった。それをスキーム６に示す。好ましい方法はPinnerおよびKlein(Ber.、１０巻、１８８９ページ、１８７７年、より最近の総説はDecroix、J．Chem．Res.、１３４ページ、１９７８年を参照)により始めて記載された。この方法では、ニトリル２６を無水アルコール、または少なくとも一当量のアルコールとクロロホルムまたは選択されたアルコールの酢酸エステル(すなわち、メチルアルコールの場合は、酢酸メチル)などの無水非プロトン性共溶媒との混合物に溶かす。通常、この混合物を常温以下まで冷却し、乾燥塩化水素ガスを、溶媒がＨＣｌで飽和されるまでガス分散管を通して加える。次いで混合物を密封し、常温またはそれ以下で攪拌し、中間体のイミデートを生成させる。イミデートを単離し、無水アルコール溶媒に溶かし、アンモニア、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウムまたはアルコール性アンモニア溶液で処理すると所望のアミジン２７が得られる。これらの化合物は、好都合にも逆相ＨＰＬＣまたは再結晶によって精製され、式Ｉで定義されるピロリジン化合物類が得られる。スキーム６化合物２６でＡまたはＢがt-ブチルスルホンアミド基で置換されている場合には、それらの化合物をPinner反応にかける前にトリフルオロ酢酸中で還流し、t- ブチル保護基を除去することができる。アミジン類２７を生成するPinner反応は式Ｉのピロリジン化合物の調製では一般に最終ステップであるが、スキーム７に示すように、アミジン誘導体類それ自体に若干の変換を行うこともできる。本発明のカルボン酸誘導体類を調製するには、メチルエステル２８を水性テトラヒドロフラン中で過剰の水酸化リチウムと処理し、酸２９を得ることができる。メチルエステル類以外のエステル類を調製するには、メチルエステル２８を、触媒量のチタン(ＩＶ)テトライソプロポキシドなどのチタン(ＩＶ)テトラアルコキシド存在下、過剰量のイソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどの別のアルコールで還流して処理することができる。この反応ではほかのエステル３０が生成する。大過剰のアルコールを使用するため、チタン試薬をアルコールと合わせる必要はなく、したがって、触媒量のチタン (ＩＶ)テトライソプロポキシド存在下で２８と過剰のｎ−ブタノールとを反応させるとｎ−ブチルエステル誘導体３０が生成する。スキーム７前記スキームに記載のピロリジン化合物の合成は、示した化合物のすべてに１つまたは複数のキラル中心が存在するにもかかわらず、すべてラセミ化合物類として記載した。本発明に含まれる多くのピロリジン化合物を不斉合成による明瞭な方法で単一の鏡像異性体として調製することも可能である。たぶん化合物の多くに、単一の鏡像異性体を調製するための分割方法を使用することも可能と思われる。本発明ピロリジン化合物の不斉合成の方法をスキーム８に記載する。本発明化合物の単一鏡像異性体の好ましい調製方法は、アゾメチンイリドと不斉誘導のためのキラル補助剤（chiral auxialiaries）を含むオレフィン誘導体の１，３−双極付加環化を使用することであるが、これが唯一の方法ではない。エナンチオ選択的１，３−双極付加環化を誘導する能力のあると思われるキラル補助剤は数多くあるが、好ましい補助剤は(１Ｓ)−(−)−２，１０−カンファスルタムおよび(１Ｒ)−(＋)−２，１０−カンファスルタムであり、いずれも市販されている。カンファスルタム補助剤の好ましい導入方法は、補助剤３２から誘導されるアルミニウム試薬をエステル３１と反応させ、アミド３３を得るものであるが、これが唯一の方法ではない。トリフルオロ酢酸存在下、３３と前述のアゾメチンイリド前駆体との反応は、１，３−双極付加環化をもたらし、ピロリジン３４および３５のジアステレオマー混合物が得られる(Fevig、Bioorg．Med．Chem．Let t.、６巻、２９５ページ、１９９６年)。ジアステレオマーはフラッシュクロマトグラフィで分離が可能で、それぞれ式Ｉの鏡像体的に純粋なピロリジン化合物とすることができる。カンファスルタムキラル補助剤の除去は２つの好ましい方法によって行うことができる。その１つは、環化付加生成物の水性テトラヒドロフラン中、水酸化リチウムとの処理を含み、その結果カルボン酸３６が得られ、さらに当業者に知られた種々の方法により相当するメチルエステル３７へ変換することもできる。さらに、環化付加生成物は、メタノール性マグネシウムメトキシドで処理し、相当するメチルエステル３７を直接得ることもできる。鏡像体的に純粋なメチルエステル類３７はスキーム２〜７に記載の手順により式Ｉの鏡像体的に純粋なピロリジン含有化合物類とすることができる。スキーム８本発明のイソオキサゾリジン含有化合物類は、前述のように適切なニトロンと適切なジポラロフィルの１，３−双極付加環化によって調製されるのが好ましい。ニトロン中間体の生成については文献で知られているいくつかの方法があるが、本発明化合物の生成にとって好ましい方法をスキーム９に示す。この方法でニトロンは、ヒドロキシルアミン３８をパラホルムアルデヒドと処理し、同時に水を除去することによって生成される(Wityak他、J．Org．Chem.、５２巻、２１７９ページ、１９８７年)。この反応は、反応で生成する水を除去するために粉砕し活性化したモレキュラシーブなどの乾燥剤を存在させ、ベンゼンなどの溶媒中で反応混合物を還流する(パラホルムアルデヒドポリマーを分解するため)ことによって好都合に行われる。このようにして生成されたニトロン３９は種々のオレフィンと反応し、位置異性体のイソオキサゾリジン類４０および４１を生成する。スキーム９３８のＲ’基は水素、アルキル、アルキルアリール、アリールなどであってよい。前述のアゾメチンイリドの１，３−双極付加環化の場合と同様、オレフィンの幾何学的形が環化付加生成物の相対的立体化学に形を変えることから、この反応は立体特異的である。すなわち、Ｅ−二置換オレフィン(Ｒ^c＝Ｈ、Ｒ^b、Ｒ^a＝置換基)はＲ^aとＲ^bとの間がtrans関係であるイソオキサゾリジン類４０および４１を与える。環化付加の位置選択性はオレフィンの性質および置換基パターンに左右される。ある場合は、４０および４１の混合物が生成し、他の場合にはあるオレフィンが位置選択的反応を起こし、４０または４１のみを与える。スキーム２〜８に記載したピロリジン化合物類の化学の多くは、イソオキサゾリジン化合物類にも応用できる。スキーム１０には、いま述べたニトロンの１，３−双極付加環化が、本発明化合物に含まれる式ＩのＡ−Ｂがビフェニル残基でＪ(ＣＨ₂)_nがＣＨ₂である２，４，５−三置換、２，４，４，５−四置換および２，４，５，５−四置換イソオキサゾリジン類の合成にどのように応用できるかを示す。このタイプの化合物を調製するための好ましい方法は、対応する４−ブロモベンズアルデヒド４２から相当する４−ブロモベンジルヒドロキシルアミン４３を調製するものであるが、これが唯一の方法ではない。この方法は、標準法によるオキシムの標準的生成と、これに続くオキシムの還元により容易に行われ、４３が得られる。この還元は酸性条件下のボラン−ピリジン錯体または酸性条件下の水素化シアノホウ素ナトリウムにより行うことができる。スキーム１０スキーム９に記載したように、パラホルムアルデヒドによるニトロンの生成、および適切なオレフィン性ベンゾニトリル４４との反応は、イソオキサゾリジン類４５ａおよび４５ｂの位置異性体混合物を与える。４５ａおよび４５ｂと相当するボロン酸とのSuzukiカップリングにより、スキーム４に記載したように、イソオキサゾリジン類４６ａおよび４６ｂが得られる。式Ｉで表される化合物に対応するアミジン化合物４７ａおよび４７ｂはスキーム６に記載のPinner法によって調製することができる。Ｊ(ＣＨ₂)_nがＣＨ₂以外(Ｊ(ＣＨ₂)_n＝(ＣＨ₂)_n、ＳＯ₂(ＣＨ₂)_n、ＣＯ(ＣＨ₂)_n、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_nなど)である式Ｉのイソオキサゾリジン化合物類の調製には、スキーム１１に記載の方法が使用できる。ニトロン４９の生成は、スキーム９に記載のようにヒドロキシルアミン塩酸塩４８をパラホルムアルデヒドと処理することによって行うことができる。４９とオレフィン６の反応により、Ｎ−非置換位置異性体イソオキサゾリジン類５０ａおよび５０ｂが得られる。５０ａおよび５０ｂとタイプ５１の化合物類の処理を用い、種々のＮ−置換イソオキサゾリジン類５２ａおよび５２ｂが調製できる。化合物５１には、ハロゲン化アルキル類(ＬＧ＝Ｂｒ、Ｃｌ；Ｊ＝ＣＨ₂)、スルホニルクロリド類(ＬＧ＝Ｃｌ；Ｊ＝ＳＯ₂)、カルボン酸類(ＬＧ＝ＯＨ；Ｊ＝ＣＯ)、カルボン酸塩化物類(ＬＧ＝Ｃｌ；Ｊ＝ＣＯ)、クロロギ酸エステル類(ＬＧ＝Ｃｌ；Ｊ＝ＣＯ₂)が含まれてもよい。Ｎ−置換イソオキサゾリジン類５２ａおよび５２ｂを得る反応条件は、ピロリジン化合物類の場合にスキーム３に記載した条件または有機合成に関わる当業者に知られた他の手順であってもよい。生成物５２は、スキーム４〜８に記載のピロリジン類の場合の手順に従って、式Ｉで表される最終化合物に変換することができる。スキーム１１スキーム１２には、前述の１，３−双極付加環化が、本発明化合物に含まれる１，３，４−三置換Δ³−ピロリン核の合成にどのように応用できるかを示す。 Δ³−ピロリン合成に必要なジポラロフィルは５４のようなアルキンである。これらの化合物は種々のパラジウム−触媒アリール−アルキンカップリング反応により最も適切に調製できる。この２つの例をスキーム１２に示す。１つの場合には、適切な置換アルキンのアルキニル亜鉛分子種はｎ−ＢｕＬｉおよび塩化亜鉛で生成される。次いで、この分子種はパラジウム(０)触媒の存在下で、適切なハロゲン化アリールまたはアリールトリフラート５３と結合され、アルキン５４が得られる。あるいは、ハロゲン化アリールまたはアリールトリフラート５３は、パラジウム(０)触媒、ヨウ化銅および有機アミン塩基の存在下で適切な置換アルキンと結合させ、５４が得られる。５４を生成する他の手順は当業者には利用され、また知られている。７とアルキン５４(式中、Ｒ_aは、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ケトン、ニトリル、スルホン、ニトロなどの電子吸引基)との反応により所望のΔ³−ピロリン５５が生成される。Ｎ−ベンジル基はスキーム１に記載の手順でクロロギ酸１−クロロエチルにより容易に除去され、Δ³− ピロリン核５６が得られる。スキーム１２スキーム１３には、式ＩでＲが、ピロリジンまたはΔ³−ピロリンの窒素原子に結合している、ＣＯＲ^d、ＣＯ₂Ｒ^d、ＳＯ₂Ｒ^dまたはＲ^dであり、Ｒ^dはアルキル、アリール、またはアルキルアリールである化合物類をいかに調製するかを示す。式ＩのＲがＣＯＲ^dの場合、化合物は２つの好ましい方法により調製できる。第一は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でのピロリジンまたはΔ³ −ピロリン５７と酸塩化物との反応である。必要とする酸塩化物が市販されていない場合は、対応するカルボン酸を塩化チオニルと処理するか、または当業者に知られた他の方法で調製することができる。あるいは、ピロリジンまたはΔ³ −ピロリン５７を有機合成に関わる当業者によく知られた多くのペプチドカップリング法(混合酸無水物、ＨＢＴＵ、ＤＣＣなど)のいずれかでカルボン酸と結合させることもできる。これらの方法の生成物はアミド５８である。式ＩのＲがＣＯ₂Ｒ^dであるカルバミン酸エステル化合物５９を調製するには、ピロリジンまたはΔ³−ピロリン５７をトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に、適切なクロロギ酸エステルまたはスクシンイミジルカーボネートと結合させることができる。ＲがＳＯ₂Ｒ^dである式Ｉの化合物は、ピロリジンまたはΔ³−ピロリン５７を適切なスルホニルクロリドと処理して調製し、スルホンアミド６０を得ることができる。スルホニルクロリドが市販されていない場合は、対応するスルホン酸６２から五塩化リンまたは塩化チオニルを用いて調製することができる。スルホン酸６２が市販されていない場合には、対応する臭化物６１を亜硫酸ナトリウムで置換して調製することができる。式ＩでＲがＲ^dである化合物を調製するには、ピロリジンまたはΔ³−ピロリン５７をトリエチルアミンなどの塩基の存在下、適切な一級臭化アルキル、塩化アルキルまたはアルキルトシレートで単純アルキル化を行い、所望の化合物(式Ｉ、Ｒ＝Ｒ^d)を得ることができる。スキーム１３式Ｉの化合物はピロリジンおよびΔ³−ピロリン環とＡ−Ｂ部分を結合する結合基Ｚを含む。スキーム１４〜１７には、種々の結合基をどのように合成し、式Ｉｂの構造にどのように導入するかを示す。有機合成に関わる当業者が認めるように、式Ｉｂの基ＲおよびＡ−Ｂによって、所望の化合物を調製するために反応順序の改変または適切な保護基の使用が必要になることがある。スキーム２のアゾメチンイリド環化反応がＲ^aまたはＲ^cがカルボン酸エステルのジポラロフィル６と行われる場合、またはスキーム３のようにＲ^aがカルボン酸エステルのジポラロフィル５４で行われる場合には、種々の結合基の多くはカルボン酸エステル基から誘導することができる。Ｚがアミド(−ＣＯＮＨ−)である式Ｉｂの化合物の場合、所望の化合物を調製する種々の方法がある(スキーム１４)。１つの好ましい方法は、エステル６４を適切なアミン６５から誘導されるアルミニウム試薬と直接処理するものである。この方法は、まずアミン６５を塩化メチレンあるいはトルエンなどの溶媒中トリメチルアルミニウムと処理し、次いでエステル６４を加え、室温から１００℃の範囲の温度で撹拌することによって行われる。この手順からはアミド６６が直接得られる。別の好ましい方法は、塩基性条件下でエステル６４をカルボン酸６７に加水分解するものである。酸６７は当業者によく知られた多くの方法で適切なアミンと結合させることができる。この変換の１つの好ましい方法は、６７を塩化オキサリルまたは塩化チオニルと処理し、対応する酸塩化物を形成するものである。次いで、この中間体をアミン６５と処理し、アミド６６を得ることができる。別の方法は、酸６７とアミン６５を、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣなどの適切なペプチドカップリング試薬、または当業者によく知られた種々の同種試薬の存在下に反応させることである。スキーム１４スキーム１５には、式Ｉｂのエーテル、アミンおよびケトン結合基Ｚがカルボン酸エステル６４からどのようにして調製できるかを示す。エーテル結合化合物 (Ｚ＝−ＣＨ₂Ｏ−)を調製するには、エステル６４を対応する一級アルコールに還元することが必要である。この変換は種々の手法で行うことができる。好ましい手順には、中間体カルボン酸６７が含まれる。酸６７は、ボランテトラヒドロフラン錯体で直接、またはカルボン酸６７から誘導された混合酸無水物の水素化ホウ素ナトリウム還元を含む手順により還元することができる。式Ｉｂのエーテル結合化合物の完成は、適切なフェノールまたはヒドロキシ複素環６９とのMits unobu反応により容易に行われ、７０(式Ｉｂ、Ａ＝アリールまたはヘテロアリール)が得られる。式Ｉｂのアミン結合化合物(Ｚ＝−ＣＨ₂ＮＨ−)の調製では、アルコール６８を多くの手順でアルデヒド７１に酸化できる。そのうちの２つの好ましい方法は、Swern酸化とクロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)による酸化である。アルデヒド７１の適切なアミン６５および水素化シアノホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化によりアミン結合化合物７２が得られる。アルデヒド７１は式Ｉｂのケトン結合化合物(Ｚ＝−ＣＯＣＨ₂−)の調製にも使用できる。７１を７３の構造の有機金属分子種と処理することによりアルコール７４が得られる。化合物７３(Ｍ＝マグネシウムまたは亜鉛の場合)は対応するハロゲン化物を金属マグネシウムまたは亜鉛で処理することにより最も適切に調製される。これらの試薬はアルデヒド類と容易に反応し、アルコール類が得られる。アルコール７４を、Swern酸化またはＰＣＣ酸化など多くの手順のいずれかで酸化することにより、ケトン類７５が得られる。あるいは、ケトン類７５は適切なケイ皮酸またはプロピオン酸誘導体７６からも調製できる。７６を相当する有機マグネシウムまたは有機亜鉛試薬７６と処理すると、不飽和ケトン７７(７６のＸがＣｌ、(Ｍｅ )ＯＭｅの場合)が直接得られるか、中間体アルコール(７６のＸがＨの場合)が得られるが、このアルコールは前述の手順で７７に酸化できる。スキーム１２および１３に記載の手順に従って、この不飽和ケトン７７はピロリジンまたはΔ³− ピロリンに環化され、続いて３２に変換することができる。スキーム１５スキーム１６には、スルホンアミド結合基(Ｚ＝−ＳＯ₂ＮＨ−)を含む式Ｉの化合物がいかにして調製できるかを示す。スチレン７８は塩化スルフリルまたは、三酸化イオウおよび五塩化リンなどの種々の試薬と処理し、不飽和スルホニルクロリド７９を得ることができる。適切なアミン６５と処理することによりスルホンアミド８０が得られ、続いてスキーム１２および１３に記載の手順に従って、スルホンアミド結合化合物８１に変換することができる。スキーム１６スキーム１７には、スルホン結合基(Ｚ＝−ＳＯ₂ＣＨ₂−)を含む式Ｉｂの化合物がいかにして調製できるかを示す。容易に入手できる８２を亜リン酸トリメチルと処理することにより、ホスホン酸エステルが得られ、これを水素化ナトリウムなどの適切な塩基で処理した後に、アルデヒド５と反応させると、不飽和スルフィド８３が得られる。対応するスルホン８４への酸化は、ＫＭｎＯ₄などの種々の試薬で行うことができる。あるいは、酸化をアルデヒド５との縮合の前に行ってもよく、この場合、スルホンホスホネートの陰イオンを５と反応させることにより８４が直接得られる。スキーム１２および１３に記載の手順に従って、スルホン８４はスルホン結合化合物８５に変換することができる。スキーム１７スキーム１４〜１７に記載のすべてのピロリジンおよびΔ³−ピロリン誘導体は芳香族性シアノ基を含むが、式Ｉｂで表される最終化合物を調製するためにはそのアミジン誘導体に変換されなければならない。この変換は前記スキーム６に記載の還元手順を用いて行うことができる。式Ｉｂの化合物の基Ａ−Ｂがビフェニル残基の場合には、スキーム１８記載の化学が使用できる。ビフェニル残基は適切なハロゲン化アリール８６と適切なアリールボロン酸８７とのパラジウム−触媒Suzukiカップリングを用いて構築が可能であり、ビフェニル８８が得られる(Miyaura他、Syn．Comm.、１１巻、５１３ページ、１９８１年)。一般にこの反応は、種々の置換基がどちらの反応物にあっても適用が可能である。したがって、この反応はＲ’が式Ｉｂの化合物に認められるＺ結合基の適切な前駆体である種々の化合物８６について行うことができる。あるいは、このカップリングは、ピロリジン、Δ³−ピロリンまたはイソオキサゾリジン複素環が完成している８９のようなより十分に反応の進んだハロゲン化アリールでも行うことができる。次いで適切なボロン酸９０との反応で９１が得られる。ビフェニル化合物８８および９１はスキーム１４〜１７に記載の手順に従って、式Ｉｂで表される最終化合物に変換することができる。スキーム１８基ＡおよびＢは、文献中で知られる市販の材料を経由して入手できるか、または有機合成に関わる当業者に知られている標準的手順を採用することで容易に合成される。ＡおよびＢの類似体類に付けられる必要な反応性官能基も、文献中で知られる市販の材料を経由して入手できるか、または有機合成に関わる当業者に知られている標準的手順を採用することで容易に合成される。以下の表ではＡをＢとカップリングするのに必要な化学を略述する。表Ａ：ＡとＢの間のアミド、エステル、尿素、スルホンアミド、スルファミド結合の調製表Ａの化学は、トリアルキルアミン塩基の存在下または非存在下、クロロカーボン、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、−２０℃ から溶媒の還流点までの範囲の温度で実施することができる。表Ｂ：ＡとＢとの間のケトン結合の調製表Ｂのカップリング化学は種々の方法で行うことができる。Ｙに必要なグリニャール試薬は、乾燥エーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から溶媒の還流点でＹのハロゲン類似体から調製する。このグリニャール試薬は、極めて制御された条件、すなわち低温(−２０℃以下)で、大過剰の酸塩化物とともに、または触媒量もしくは化学量論的量の臭化銅／ジメチルスルフィド錯体とともに溶媒としてジメチルスルフィドを用いるか、またはそれらを変形した条件で、直接反応させることができる。利用可能な他の方法には、グリニャール試薬をカドミウム試薬に変換し、CarsonおよびProut(0rg．Syn．Col．第３巻、６０１ページ、１９５５年)の手順によるカップリング、またはFiandanese他( Tetrahedron Lett.、４８０５ページ、１９８４年)によるＦｅ(ａｃａｃ)₃を介するカップリング、またはマンガン(ＩＩ)触媒を介するカップリング(CahiezおよびLaboue、Tetrahedron Lett.、３３巻、３１号、４４３７ページ、１９９２年)が含まれる。表Ｃ：ＡとＢとの間のエーテルおよびチオエーテル結合の調製表Ｃのエーテルおよびチオエーテル結合は、二成分をアセトン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、周囲温度から使用する溶媒の還流点までの範囲の温度で反応させることにより調製できる。表Ｄ：表Ｃのチオエーテル類からの−ＳＯ−および−ＳＯ₂−結合の調製表Ｃのチオエーテル類は表Ｄのスルホキシドおよびスルホン類似体類を調製するのに好都合な出発材料としての役立つ。湿潤アルミナおよびオキソンの組合せはチオエーテルをスルホキシドに酸化させる信頼できる試薬を提供し、一方、ｍ −クロロ過安息香酸酸化はスルホンを与える。本発明の他の態様は、典型的な実施態様を以下に説明する中で明らかになるが、これらの説明は本発明を例示したものであって、本発明を限定するものではない。実施例実施例１trans −１−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ．trans−３−シアノケイ皮酸メチルの調製。３−シアノベンズアルデヒド(１０．０ｇ、７６ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(２５．４ｇ、７６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチルに溶かし、大きなシリカゲルパッドを通してろ過した。溶液を濃縮するとケイ皮酸エステル１２．７５ｇ(８９％)が白色の固体として得られ、以後の反応に十分の純度であった。ＭＳ（Ｈ₂Ｏ−ＧＣ／ＭＳ)：１８８(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテルの調製。メタノール(１．２５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(２．５６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)の撹拌混合物に０℃で、Ｎ−ベンジル−Ｎ−( トリメチルシリルメチル)アミン(５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ)を滴下により５分間かけて加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。無水炭酸カリウム(１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物５．６ｇ（９２％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ７．３０〜７．１５(ｍ、５Ｈ)、３．９５(ｓ、２Ｈ)、３．７１(ｓ、２Ｈ)、３．１９(ｓ、３Ｈ)、２．１４(ｓ、２Ｈ)。パートＣ． trans−１−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。Ｎ−ベンジル−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテル( １．６４ｇ、６．９ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でtrans −３−シアノケイ皮酸メチル(０．９９ｇ、５．３ｍｍｏｌ)と、続いてトリフルオロ酢酸(０．０４１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物１.６７ｇ(９８％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)３２１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。パートＤ． trans−１−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−１−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)を無水メタノール(１０ｍＬ)および無水クロロホルム(３０ｍＬ)に溶かした溶液を−１０℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した(溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール２０ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(０．２６ｇ、２．８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配溶離)で精製すると表題化合物２３ｍｇ(１３％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)１６９．８（Ｍ＋２Ｈ）²⁺。実施例２trans −１−(４−アミジノフェニル)メチル−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−１−t-ブチルオキシカルボニル−３−カルボメトキシ−４ −(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。実施例１、パートＣで調製したtrans−１−ベンジル−３−カルボメトキシ− ４ −(３−シアノフェニル)ピロリジン(２．５６ｇ、８．００ｍｍｏｌ)の無水エタノール２５０ｍＬ溶液に、１０％パラジウム−炭素(０．５ｇ)およびジ−t-ブチルジカーボネート(１．９２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を、１気圧の水素気流中(風船で気圧を維持)２４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、減圧濃縮すると表題化合物２．６ｇ(９８％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ（ＥＳＩ）３３１．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ． trans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−１−t-ブチルオキシカルボニル−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフエニル)ピロリジンの塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸５０ｍＬを加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで減圧濃縮すると表題化合物２．７５ｇ(９９％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)２３１．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＣ． trans−１−(４−シアノフェニル)メチル−３−カルボメトキシ− ４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。 trans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、臭化４−シアノベンジル(０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(０．３２ｇ、３．８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル５：１〜２：１の勾配溶離)で精製すると、表題化合物０．１１３ｇ(２２％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)３４６．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＤ． trans−１−(４−アミジノフェニル)メチル−３−カルボメトキシ −４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。実施例１、パートＤに記載の手順により、trans−１−(４−シアノフェニル) メチル−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン（０．１１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ)をＨＣｌ／メタノール、次いで炭酸アンモニウム（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ)で処理し、ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)精製後、表題化合物０．０３２ｇ( ２１％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)１９０．８(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例３trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ．Ｎ−(４−ブロモベンジル)−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミンの調製。 (トリメチルシリル)メチルアミン(１０．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、臭化４−ブロモベンジル(５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物５．４ｇ(９８％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ７．４０(ｄ、２Ｈ)、７．１５(ｄ、２Ｈ)、３．７０(ｓ、２Ｈ)、１．９８(ｓ、２Ｈ)、１．０８(ブロードｓ、１Ｈ)、０．０（ｓ、９Ｈ）。パートＢ．Ｎ−(４−ブロモベンジル)−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテルの調製。メタノール(１．３２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(２．６３ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ)の撹拌混合物を０℃で、Ｎ−(４−ブロモベンジル)−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミン(７．３５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ)を滴下により１５分間かけて加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。無水炭酸カリウム(１．０４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物８．５２ｇ(９９％)が得られた。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４８(ｄ、２Ｈ)、７．１５(ｄ、２Ｈ)、３．９５(ｓ、２Ｈ)、３．６６(ｓ、２Ｈ)、３．１９(ｓ、３Ｈ)、２．１１(ｓ、２Ｈ)、０．０(ｓ、９Ｈ)。パートＣ． trans−１−(４−ブロモベンジル)−３−カルボメトキシ−４−(３ −シアノフェニル)ピロリジンの調製。Ｎ−(４−ブロモベンジル)−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテル(１３．８５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(３００ｍＬ)溶液に、０℃で実施例１、パートＡで調製したtrans−３−シアノケイ皮酸メチル(７．１３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ)と、続いてトリフルオロ酢酸(０．３０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃ で乾燥し、大きなシリカゲルパッドを通してろ過し、減圧濃縮すると表題化合物１３．２ｇ(８６％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)３９９．２／４０１．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＤ． trans−１−［(２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］− ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。 trans−１−(４−ブロモベンジル)−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ)のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、２−(t-ブチルアミノスルホニル)フェニルボロン酸(０．９０ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(０．７９ｇ、７．５ｍｍｏｌ)および水８．２ｍＬを加えた。この混合物を窒素気流で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏl)を加え、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離)で精製すると、表題化合物０．６５ｇ(４９％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５３２．２(Ｍ＋Ｈ)^f。パートＥ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−１−［(２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル −４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．１９５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を７０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣ１₃)はt-ブチル基が完全に除去されたことを示した。粗残渣を無水メタノール８ｍＬおよびクロロホルム２５ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した(溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール３５ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(０．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ ＣＮの勾配溶離)で精製すると表題化合物１１２ｍｇ（４７％）が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)２４７．２(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例４（３Ｓ，４Ｒ）−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル −４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ．［３ａＳ−［１(Ｅ)，３ａα，６α，７ａβ］］−ヘキサヒドロ− ８，８−ジメチル−１−［１−オキソ−３−(３−シアノフェニル)−２−プロペニル］−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−２，２−ジオキサイドの調製。 (ＩＳ)−(−)−２，１０−カンファスルタム(camphorsultam)(３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ)のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム(２Ｍトルエン溶液６．９７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。得られた溶液を、気体の発生が止むまで、室温で約２時間撹拌した。次いで、実施例１、パートＡで調製したtrans−３−シアノケイ皮酸メチル(２．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応を停止させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、表題化合物３．６５ｇ(７０％)が白色固体として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)３７１．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ．［３ａＳ−［１(３Ｓ^*，４Ｒ^*)，３ａα，６α，７ａβ］］−１− ［［１−(４−ブロモベンジル）−４−(３−シアノフェニル)−３−ピロリジニル］カルボニル］ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノー２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキサイドの調製。［３ａＳ−［１(Ｅ)，３ａα，６α，７ａβ］］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−１−［１−オキソ−３−(３−シアノフェニル)−２−プロペニル］−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキサイド( ２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、実施例３、パートＢで調製したＮ−(４−ブロモベンジル)−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテル(２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ酢酸(０．０４２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル７：１〜２：１の勾配溶離)で精製すると、主たるジアステレオマーとして表題化合物１．８ｇ(５７％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５８２．２／５８４．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。［３ａＳ−［１(３Ｒ^*，４Ｓ^* )，３ａα，６α，７ａβ］］−１−［［１−(４−ブロモベンジル)−４−(３− シアノフェニル)−３−ピロリジニル］カルボニル］ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキサイドと考えられる少ない方のジアステレオマー０．８ｇ(２５％)も単離した。ＭＳ(ＥＳＩ)５８２．２／５８４．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＣ．［３ａＳ−［１(３Ｓ^*，４Ｒ^*)，３ａα，６α，７ａβ］］−１− ［［１−［(２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４ −イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)−３−ピロリジニル］カルボニル］ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール２，２−ジオキサイドの調製。［３ａＳ−［１(３Ｓ^*，４Ｒ^*)，３ａα，６α，７ａβ］］−１−［［１−( ４−ブロモベンジル)−４−(３−シアノフェニル)−３−ピロリジニル］カルボニル］ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−２，２−ジオキサイド(０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ)を実施例３、パートＤに記載の手順に従って表題化合物(０．４０ｇ、５６％)に変換した。ＭＳ(ＥＳＩ)７１５．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＤ． (３Ｓ，４Ｒ)−１−［(２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸の調製。［３ａＳ−［１(３Ｓ^*,４Ｒ^*)，３ａα，６α，７ａβ］］−１−［［１−［( ２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)−３−ピロリジニル］カルボニル］ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−２，２−ジオキサイド(０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水５ｍＬに溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物(６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水およびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機層は捨て、水層を約ｐＨ６の酸性とし酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物８０ｍｇ(３２％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５１８．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＥ． (３Ｓ，４Ｒ)−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。 (３Ｓ，４Ｒ)−１−［(２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸(５０ｍｇ．０．１ｍｍｏｌ)を、実施例３、パートＥの手順に従って変換し、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物２５ｍｇ(３５％)を得た。キラルＨＰＬＣ分析で求めた鏡像体過剰率は、＞９９％であった。実施例５( ３Ｒ，４Ｓ)−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡで、キラル補助剤として(１Ｒ)−(＋)−２，１０−カンファスルタムを使用した以外は、実施例４と同一の反応順序で表題化合物を調製した。表題化合物のキラルＨＰＬＣ分析から、鏡像体過剰率が＞９９％であることが分かった。ＭＳ(ＥＳＩ)２４７．３(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例６trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩。実施例３、パートＥで調製したtrans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩(１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン２０ｍＬおよび水１０ｍＬに溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物(４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)で精製すると表題化合物２５ｍｇ(２５％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)２４０．２(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例７trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸アミド、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例３、パートＤで調製したtrans−１−［(２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４ −(３−シアノフェニル)ピロリジン(１．２８ｇ、２．４ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却して濃縮すると、表題化合物１．０ｇ(８８％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)４７６．２(Ｍ＋Ｈ)⁺ 。パートＢ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸の調製。 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(０．５０４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン４０ｍＬおよび水２０ｍＬに溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物(０．１３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣を水およびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液に溶かし、ヘキサンで一度洗浄した。有機層は捨てた。水層をＨＣｌ水溶液で約ｐＨ６の酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物０．２９ｇ(５９％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)４６２．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＣ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸アミドの調製。 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸(０．１６６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン(０．０８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ)およびクロロギ酸イソブチル（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液(０．７０ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物０．１４４ｇ(８７％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)４６１．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＤ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸アミド、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸アミド(０．１４３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）溶液を０ ℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した(溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール２０ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(０．１５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)で精製すると表題化合物２７ｍｇ(１８％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)２３９．８(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例８trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの調製。実施例７、パートＢで調製したtrans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸(０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン(０．０８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ)およびクロロギ酸イソブチル(０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ )を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでジメチルアミン塩酸塩(０．０２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物０．０９７ｇ(８３％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)４８９．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。実施例７、パートＤの手順に従って、trans−１−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−(３−シアノフェニル) ピロリジン−３−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド(０．０９８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌガス／メタノールおよび炭酸アンモニウム(０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ)で変換し、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物(２２ｍｇ、２２％) を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)２５３．８(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例９cis −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル) メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ． cis−３−シアノケイ皮酸メチルの調製。 (メトキシカルボニルメチル)ホスホン酸ビス(２，２，２−トリフルオロエチル)(５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)および１８−クラウン−６(２０．７ｇ、７８．５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、ビス( トリメチルシリル)アミドカリウム(０．５Ｍトルエン溶液、３１．４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。添加終了後、３−シアノベンズアルデヒド( ２．０６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応はＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液を加えて停止させ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、以後の反応に十分な純度である生成物２．８６ｇ(９７％)が得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ７．８５(ｓ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．６０(ｄ、１Ｈ)、７．４５(ｔ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、６．０５(ｄ、１Ｈ)、３．７０(ｓ、３Ｈ)。パートＢ． cis−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル −４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。実施例３、パートＣ〜Ｅに記載の手順に従って、cis−３−シアノケイ皮酸メチルを変換し、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末の表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)２４７．２(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例１０cis −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル) メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩。実施例６に記載の手順に従って、cis−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ)を水酸化リチウム一水和物(０．０４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ)で処理し、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物４６ｍｇ(４６％)を白色粉末として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)２４０．２(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例１１trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボイソプロポキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩(０．５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ)のイソプロパノール（５０ｍＬ）溶液に数滴のチタン(ＩＶ)イソプロポキシドを加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルでほぐし、実施例１に記載の条件でＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物０．３０ｇ(５８％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)２６１．３(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例１２trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボブトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩(０．５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ)のｎ−ブタノール５０ｍＬ溶液に数滴のチタン(ＩＶ)イソプロポキシドを加えた。得られた混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルでほぐし、実施例１に記載した条件でＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物０．３２ｇ(６０％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)２６８．４(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例１３trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−アセチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ． (Ｅ)−４−(３−シアノフェニル)−３−ブテン−２−オンの調製。３−シアノベンズアルデヒド(４．９８ｇ、３８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液に、アセチルメチレントリフェニルホスホラン(１２．１ｇ、３８ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチルに溶かし、多量のシリカゲル層を通してろ過した。溶媒を減圧留去すると表題化合物５．６３ｇ(８７％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ ７．８(ｓ、１Ｈ、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．６５(ｄ、１Ｈ)、７．５３(ｄ、１Ｈ)、７．４５(ｄ、１Ｈ)、６．７５(ｄ、１Ｈ)、２．４０(ｓ、３Ｈ)。パートＢ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−アセチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。実施例３、パートＣ〜Ｅに記載の手順に従って、(Ｅ)−４−(３−シアノフェニル)−３−ブテン−２−オンを変換し、ＨＰＬＣ精製後に白色固体の表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)２３９．３(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例１４trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルベトキシ３−メチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ． (Ｅ)−α−メチル−３−シアノケイ皮酸エチルの調製。水素化ナトリウム(０．５ｇ、２１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル(５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を、気体の発生が止み、水素化ナトリウムが消費されるまで室温で撹拌した(約１時間)。得られた透明の溶液に３−シアノベンズアルデヒド(２．７５ｇ、２１ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル６：１で溶離)で精製すると、表題化合物２．８ｇ(６２％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ７．６５〜７．４８（ｍ、５Ｈ)、４．２９(ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ)、２．０９(ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ)、１．３５(ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ)。ＭＳ(Ｈ₂Ｏ−ＧＣ／ＭＳ)２１６(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−３−カルベトキシ３−メチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。実施例３、パートＣ〜Ｅに記載の手順に従って、(Ｅ)−α−メチル−３−シアノケイ皮酸エチルを変換し、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末の表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)２６１．３(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例１５trans −１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］カルボニル］−３− カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］カルボニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。実施例２、パートＢで調製したtrans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、２−(２−シアノフェニルチオ)安息香酸(０．３７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(０．５５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０．５６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、次いで１０％塩酸、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル３：１〜１：１の勾配溶離)で精製すると、表題化合物０．４１ｇ(６０％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)４６８．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ． trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］カルボニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例７、パートＤの手順に従って、trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］カルボニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．１０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ)をＨＣｌガス／メタノールおよび炭酸アンモニウム(０．２２ｇ、２．３ｍｍｏｌ)で変換し、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物(３３ｍｇ、２９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)４８５．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例１６trans −１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ．２−(２−シアノフェニルチオ)ベンジルアルコールの調製。２−(２−シアノフェニルチオ)安息香酸(９．９６ｇ、３９ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、トリエチルアミン(５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ)と、続いてクロロギ酸イソブチル(５．１ｍＬ、３９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでろ過しながら別のフラスコに移し、−１５℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(２．９５ｇ、７８ｍｍｏｌ)の水５ｍＬ溶液を加えた。得られた混合物を−１５℃で２０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。反応は１０％塩酸で停止させ、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、シリカゲル層を通してろ過し、減圧濃縮すると、表題化合物７．０３ｇ (７５％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＮＨ₃−ＤＣＩ）２５９(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。パートＢ．臭化２−(２−シアノフェニルチオ)ベンジルの調製。２−(２−シアノフェニルチオ)ベンジルアルコール(２．０３ｇ、８．３ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で四臭化炭素(３．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２．３９ｇ、９．１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、シリカゲル層を通してろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン／エーテルに溶かし、シリカゲル層を通してろ過し、残存するトリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。減圧濃縮すると、表題化合物２．４９ｇ(９８％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＮＨ₃−ＤＣＩ)３２１／３２３(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。パートＣ． trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。実施例２、パートＢで調製したtrans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、臭化２−(２−シアノフェニルチオ)ベンジル (０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(０．４３ｇ、５．１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル５：１〜２：１の勾配溶離)で精製すると、表題化合物０．１０ｇ(１３％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)４５４．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＤ． trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。実施例７、パートＤの手順に従って、trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル) ピロリジン(０．１０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ)をＨＣｌガス／メタノールおよび炭酸アンモニウム(０．１０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ)で変換し、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物(１２ｍｇ、１０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)２３６．３(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例１７trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−１−［(４−ブロモフェニル)スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−（３−シアノフェニル）ピロリジンの調製。実施例２、パートＢで調製したtrans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温で４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物０．５６ｇ(８４％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)４４９／４５１(Ｍ＋Ｈ)⁺ 。パートＢ． trans−１−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニル−４−イル)スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。実施例３、パートＤ記載の手順に従って、trans−１−［(４−ブロモフェニル )スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ)を変換し、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離)による精製後に、表題化合物０．２０ｇ(３８％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)５８２．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＣ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル )ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例３、パートＥの手順に従って、trans−１−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ) を、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌガス／メタノールおよび炭酸アンモニウム(０．１６８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ)で順次変換し、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物(１５ｍｇ、７％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)５４３．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例１８trans −１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )スルホニル］−３−カルボイソプロポキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)スルホニル］−３−カルボイソプロポキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例１１、パートＡに記載の手順に従って、trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(０．０２３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ)を変換し、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物０．０１６ｇ(６７％)を白色粉末として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)５７１．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例１９trans −１−［９−フルオレニルメトキシカルボニル］−３−カルボメトキシ− ４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−１−［９−フルオレニルメトキシカルボニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。実施例２、パートＢで調製したtrans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(０．５３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(１５ｍＬ)溶液に、９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート(０．５２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．２１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離)で精製すると、表題化合物０．５５ｇ(７９％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)４５３．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ． trans−１−［９−フルオレニルメトキシカルボニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例１、パートＤに記載の手順に従って、trans−１−［９−フルオレニルメトキシカルボニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌ／メタノール、次いで炭酸アンモニウム(０．１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ)で処理することにより、ＨＰＬＣ精製( Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)後に表題化合物０．０５０ｇ(３６％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)４７０．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２０trans −２−ベンジル−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−２−ベンジル−４−カルボメトキシ−５−(３−シアノフェニル)イソオキサゾリジンの調製。 trans−３−シアノケイ皮酸メチル(１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ)のベンゼン(２０ｍＬ)溶液に、ベンジルヒドロキシルアミン(０．８９ｇ、７．２ｍｍｏｌ)、パラホルムアルデヒド(０．９８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)および粉砕した４Åのモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、シリカゲル層を通してろ過し、減圧濃縮すると、表題化合物１．４ｇ(６７％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＣＨ₄−ＣＩ)３２３．１(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ． trans−２−ベンジル−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−２−ベンジル−４−カルボメトキシ−５−(３−シアノフェニル)イソオキサゾリジン(１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)を無水メタノール１０ｍＬおよび無水クロロホルム３０ｍＬに溶かした溶液を０℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した(溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール１０ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)で精製すると表題化合物１００ｍｇ(４７％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)３４０．２(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２１trans −２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ．４−ブロモベンズアルデヒドオキシムの調製。４−ブロモベンズアルデヒド(１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ)を無水エタノール２００ｍＬおよび水５０ｍＬに溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(４．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ)および水酸化ナトリウム(３．２５ｇ、８１ｍｍｏｌ) を水溶液にして加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。白色の固体が溶液から析出した。混合物を元の体積の約半分まで減圧濃縮し、固体をろ過により集め、ベンゼンと共沸させ、減圧で乾燥すると表題化合物９．８ｇ(９０％) が白色粉末として得られた。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)ｄ８．１(ｓ、１Ｈ )、７．５２(app ｑ、４Ｈ)。ＭＳ(Ｈ₂Ｏ−ＧＣ／ＭＳ)２００／２０２(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ．４−ブロモベンジルヒドロキシルアミンの調製。４−ブロモベンズアルデヒドオキシム(２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液に０℃でボラン−ピリジン錯体(８Ｍピリジン溶液３．７５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。この溶液に１０％塩酸を滴下により約１０分間かけて加えた。得られた混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次いで固体Ｎａ₂ＣＯ₃を加えて塩基性にした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および１０％塩酸で洗浄した。有機層は捨て、水層をＮａ₂ＣＯ₃で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物１．３ｇ(６５％)が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ ７．４５(ｄ、２Ｈ)、７．１９(ｄ、２Ｈ)、５．３５(ブロードｓ、２Ｈ)、３．９３(ｓ、２Ｈ)。パートＣ． trans−２−(４−ブロモベンジル)−４−カルボメトキシ−５−(３ −シアノフェニル)イソオキサゾリジンの調製。実施例１、パートＡで調製したtrans−３−シアノケイ皮酸メチル(０．５７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ)のベンゼン(１０ｍＬ)溶液に、４−ブロモベンジルヒドロキシルアミン(０．７４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ)、パラホルムアルデヒド(０．４６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ)および約１ｇの粉砕した４Åのモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離)で精製すると、表題化合物０．７５ｇ (６３％)が油状物として得られた。ＭＳ(ＮＨ₃−ＣＩ)４０１／４０３(Ｍ＋Ｈ）⁺ 。パートＤ． trans−２−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニル−４−イル)メチル］−４−カルボメトキシ−５−(３−シアノフェニル)イソオキサゾリジンの調製。 trans−２−(４−ブロモベンジル)−４−カルボメトキシ−５−(３−シアノフェニル)イソオキサゾリジン(０．４６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)のベンゼン２０ｍＬ溶液に、２−(t-ブチルアミノスルホニル)フェニルボロン酸(０．４５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ)、臭化テトラブチルアンモニウム(０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(０．３６ｇ、３．４ｍｍｏｌ)および水２ｍＬを加えた。この混合物を窒素気流で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離)で精製すると、表題化合物０．５２ｇ(８５％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５３４．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＥ． trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−２−［(２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル −４−イル)メチル］−４−カルボメトキシ−５−(３−シアノフェニル)イソオキサゾリジン(０．５２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸２０ｍＬ溶液を７０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。¹ＨＮＭＲ( ＣＤＣｌ₃)はt-ブチル基が完全に除去されたことを示した。粗残渣を無水メタノール４０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した(溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール３５ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(０．５６ｇ、５．８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)で精製すると表題化合物３５０ｍｇ(５９％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)４９５．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２２trans −２−［(２’−アミノスルホニルー［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−カルボイソプロポキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−カルボイソプロポキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩(３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ)のイソプロパノール(３０ｍＬ)溶液に数滴のチタン(ＩＶ)イソプロポキサイドを加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルでほぐし、実施例１、パートＤに記載の条件でＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物０．２５ｇ(８０％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５２３．５(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２３trans −２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−メトキシメチル−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−３−シアノケイ皮酸の調製。 trans−３−シアノケイ皮酸メチル(４．７４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１００ｍＬおよび水５０ｍＬに加えた溶液に、水酸化リチウム一水和物(２．６５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で希釈し、ヘキサンで洗浄した。有機層は捨てた。水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物４．３５ｇ(９９％)が得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ８．２１(ｓ、１Ｈ、８．０２(ｄ、1Ｈ、７．８５(ｄ、１Ｈ)、７．６２(ｔ、１Ｈ)、７．６１(ｄ、１Ｈ)、6．７３(ｄ、１Ｈ) 。パートＢ． trans−３−シアノシンナミルアルコールの調製。 trans−３−シアノケイ皮酸(１．６６ｇ、９．６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)溶液を−１５℃に冷却し、トリエチルアミン(１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ)およびクロロギ酸イソブチル(１．３ｍＬ９．６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでろ過しながら別のフラスコに移し、−１５ ℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(０．７３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ)の水２ｍＬ溶液を加え、混合物を−１５℃で２０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。反応は１０％塩酸で停止させ、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物１．４３ｇ(９３％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):δ ７．５９(ｓ、１Ｈ )、７．５７(ｄ、１Ｈ)、７．４９(ｄ、１Ｈ)、７．４０(ｔ、１Ｈ)、６．６０( ｄ、１Ｈ)、６．４０(ｄｔ、１Ｈ)、４．３５(ｍ、２Ｈ)、２．２３(ブロードｓ、１Ｈ)。パートＣ． trans−３−シアノシンナミルアルコールメチルエーテルの調製。６０％鉱油中水素化ナトリウム(０．３６ｇを使用直前に石油エーテルで洗浄した、９．０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)懸濁液に、trans−３ −シアノシンナミルアルコール(１．４３ｇ、９．０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。得られた均一溶液にヨウ化メチル(０．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。エタノールを加えて反応を停止させ、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル６：１で溶離)で精製すると、表題化合物１.２１ｇ(７８％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃): δ ７．５９(ｍ、２Ｈ)、７．４５(ｄ、１Ｈ)、７．３９(ｔ、１Ｈ)、６．５７ (ｄ、１Ｈ)、６．３０(ｄｔ、１Ｈ)、４．０８(ｄｄ、２Ｈ)、３．３８(ｓ、３Ｈ)。パートＤ． trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチル］−４−メトキシメチル−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例２１、パートＣ〜Ｅに記載の手順に従って、trans−３−シアノシンナミルアルコールメチルエーテルを変換し、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末の表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)４８１．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２４および実施例２５trans −１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(実施例２４)およびtrans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４ −イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(実施例２５)。パートＡ． trans−３−シアノケイ皮酸メチルの調製。３−シアノベンズアルデヒド(１０．０ｇ、７６ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(５００ｍＬ)溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(２５．４ｇ、７６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチルに溶かし、多量のシリカゲル層を通してろ過した。溶液を濃縮するとケイ皮酸エステル１２．７５ｇ(８９％)が白色の固体として得られ、以後の反応に十分の純度であった。ＭＳ(Ｈ₂Ｏ−ＧＣ／ＭＳ)：１８８(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテルの調製。メタノール(１．２５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(２．５６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)の混合物を０℃で撹拌し、Ｎ−ベンジル−Ｎ− (トリメチルシリルメチル)アミン(５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ)を滴下により５分間かけて加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。無水炭酸カリウム(１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物５．６ｇ(９２％)が得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):δ ７．３０〜７．１５(ｍ、５Ｈ)、３．９５(ｓ、２Ｈ)、３．７１(ｓ、２Ｈ)、３．１９(ｓ、３Ｈ)、２．１４(ｓ、２Ｈ)。パートＣ． trans−１−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。Ｎ−ベンジル−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテル( １．６４ｇ、６．９ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(２０ｍＬ)溶液に、０℃でtrans− ３−シアノケイ皮酸メチル(０．９９ｇ、５．３ｍｍｏｌ)と、続いてトリフルオロ酢酸(０．０４１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物１．６７ｇ(９８％)が得られ、以後の反応に十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)３２１．１(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＤ． trans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、塩酸塩の調製。 trans−１−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(４０．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ)の塩化メチレン６００ｍＬ溶液に、０℃でクロロギ酸１−クロロエチル(１２．８ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。１５分間撹拌後、氷浴を取り去り、混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を無水メタノールに溶かし、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、次いでエーテルを加えることにより溶液から再析出(crash out)させた。固体をろ過し、減圧乾燥すると表題化合物２３．３ｇ(６９％)が白色固体として得られた。ＭＳ(ＮＨ₃−ＣＩ)２３１．３(Ｍ＋Ｈ）⁺。パートＥ． trans−１−(メチルスルホニル)−３−カルボメトキシ−４−(３− シアノフェニル)ピロリジンの調製。 trans−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、塩酸塩( ０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ)の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、メタンスルホニルクロリド(０．１５ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、シリカゲル層を通してろ過し、減圧濃縮すると、表題化合物０．５４ｇ(９３％)が得られ、続く反応で直接用いるのに十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)３０９．１(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＦ． trans−１−(メチルスルホニル)−３−カルボキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。 trans−１−(メチルスルホニル)−３−カルボメトキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．５４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水５ｍＬに加えた溶液に、水酸化リチウム一水和物(０．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加え、１：１ヘキサン／酢酸エチルで抽出し、有機層を捨てた。水層を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で) 乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物０．４４ｇ(８６％)が得られ、続く反応で直接用いるのに十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)２９５．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＧ． trans−１−（メチルスルホニル）−３−(［２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−( ３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。 trans−１−(メチルスルホニル)−３−カルボキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ)のアセトニトリル１５ｍＬ溶液に塩化チオニル(１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、これに(［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル −４−イル)アミン(０．５９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、シリカゲル層を通してろ過し、減圧濃縮すると、表題化合物０．６５ｇ(７５％)が得られ、続く反応で直接用いるのに十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)５８１．５(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＨ． trans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩およびtrans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。 trans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．６３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ)の無水メタノール５０ｍＬ溶液を０℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した( 溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール２０ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(０．６２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣１２０ｍｇを分取用ＨＰＬＣ( Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)で精製すると、凍結乾燥後にtrans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４− (３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩６５ｍｇ(５４％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５４２．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。同時に、凍結乾燥後にtrans−１− (メチルスルホニル)−３−(［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ(１７％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５９８．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２６cis −１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． cis−３−シアノケイ皮酸メチルの調製。 (メトキシカルボニルメチル)ホスホン酸ビス(２，２，２−トリフルオロエチル) (５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)および１８−クラウン−６(２０．７ｇ、７８．５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)溶液を−７８℃に冷却し、ビス( トリメチルシリル)アミドカリウム(０．５Ｍトルエン溶液、３１．４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。添加終了後、３−シアノベンズアルデヒド( ２．０６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応はＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液を加えて停止させ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、以後の反応に十分な純度である生成物２．８６ｇ(９７％)が得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):δ ７．８５(ｓ、１Ｈ)、７．７６(ｄ、１Ｈ)、７．６０(ｄ、１Ｈ)、７．４５(ｔ、１Ｈ)、６．９３(ｄ、１Ｈ)、６．０５(ｄ、１Ｈ)、３．７０(ｓ、３Ｈ)。パートＢ． cis−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例２４および実施例２５の、パートＣ〜Ｈに記載の手順に従って、cis− ３ −シアノケイ皮酸メチルを変換し、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末の表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)５４２．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２７および実施例２８trans −１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(実施例２７)およびtrans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１ −イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−(３−アミジノフェニル )ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(実施例２８)。パートＡ． trans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−t-ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］ −４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。実施例２４および実施例２５の、パートＦで調製したtrans−１−(メチルスルホニル)−３−カルボキシ−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．３１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に塩化チオニル(１．２６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、これに［［５−(２’−t-ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミン(０．４１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏl)を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、シリカゲル層を通してろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離)で精製すると、表題化合物０．４７ｇ(７５％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５８２．５(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＢ． trans−１−（メチルスルホニル）−３−［［５−(２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−(３− アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩およびtrans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１− イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−(３−アミジノフェニル) ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例２４および実施例２５の、パートＨに記載の手順に従って、trans−１ −(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−t-ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンを変換し、ＨＰＬＣ精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。trans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］ −４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(実施例２７)、ＭＳ(ＥＳＩ)２７２．３(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。trans−１−(メチルスルホニル)−３− ［［５−(２’−t-ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２− イル］アミノカルボニル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩(実施例２８)、ＭＳ(ＥＳＩ)３００．３(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例２９１−(メチルスルホニル)−３−（［２’−アミノスルホニル−[１，１’]−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³−ピロリン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ．３−(３−シアノフェニル)プロピオル酸エチルの調製。プロピオル酸エチル(５．０ｇ、５１ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１５０ｍＬ)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(２．５Ｍヘキサン溶液２０．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで塩化亜鉛(２０．９ｇ、１５３ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１５０ｍＬ)溶液を加え、得られた混合物を室温まで温めながら３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、これに３−ヨードベンゾニトリル(５．８４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ)およびビストリフェニルホスフィンパラジウム(ＩＩ)クロリド(０．９１ｇ、１．３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応を水１５０ｍＬおよびエーテル１５０ｍＬで希釈し、セライト層を通してろ過した。ろ液をエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル１０：１で溶離)で精製すると、表題化合物２．２３ｇ(４４％)が固体として得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ ７．８５(ｓ、１Ｈ)、７．８０(ｄ、１Ｈ)、７．７４(ｄ、１Ｈ)、７．５３(ｔ、１Ｈ)、４．３１(ｑ、２Ｈ) 、１．３７(ｔ、３Ｈ)。パートＢ．１−ベンジル−３−カルベトキシ４−(３−シアノフェニル)−Δ³ −ピロリンの調製。実施例２４および実施例２５の、パートＢで調製したＮ−ベンジル−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテル(３．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、０℃で３−(３−シアノフェニル)プロピオル酸エチル(２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ)と、続いてトリフルオロ酢酸(０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏl)を加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ (ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離)で精製すると、表題化合物１．７ｇ(５１％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)３３３．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＣ．３−カルベトキシ４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリン、塩酸塩の調製。実施例２４および実施例２５の、パートＤの手順に従って、１−ベンジル−３ −カルベトキシ４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリン(１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ)を表題化合物０．８ｇ(７３％)に変換した。ＭＳ(ＥＳＩ)２４３．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＤ．１−(メチルスルホニル)−３−カルベトキシ４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリンの調製。実施例２４および実施例２５の、パートＥの手順に従って、３−カルベトキシ４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリン、塩酸塩(０．３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ)を表題化合物０．３５ｇ(８７％)に変換した。ＭＳ(ＥＳＩ)３２３．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ ７．６２(ｓ、1Ｈ)、７．５８(ｄ、１Ｈ) 、７．５０(ｄ、１Ｈ)、７．４２(ｔ、１Ｈ)、４．５０(ブロードｓ、４Ｈ)、４．０５(q、２Ｈ)、２．８５(ｓ、３Ｈ)、１．１０(ｔ、３Ｈ)。パートＥ．１−(メチルスルホニル)−３−カルボキシ−４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリンの調製。１−(メチルスルホニル)−３−カルベトキシ４−(３−シアノフェニル)−Δ³ −ピロリン(０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ)をメタノール５ｍＬおよび水５ｍＬに加えた溶液に、水酸化カリウム(０．１２ｇ、２．２ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、１：１ヘキサン／酢酸エチルで抽出した。有機層を捨て、水層を塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物０．２０ｇ(６３％)が得られ、続く反応で直接用いるのに十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)２９３．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＦ．１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−[１，１’]−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリンの調製。実施例２４および実施例２５の、パートＧに記載の手順に従って、１−(メチルスルホニル)−３−カルボキシ−４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリン( ０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ)を表題化合物０．１ｇ(２６％)に変換した。ＭＳ( ＥＳＩ) パートＧ．１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³−ピロリン、トリフルオロ酢酸塩の調製。１−(メチルスルホニル)−３−（［２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−（３−シアノフェニル )−Δ³−ピロリン(９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)の無水メタノール３０ｍＬ溶液を０℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した(溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール１０ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)で精製し、凍結乾燥を行うと、表題化合物２５ｍｇ(２５％)が白色粉末として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５４０．３(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例３０１−（ベンジル）−３−（［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³−ピロリン、ビストリフルオロ酢酸塩。パートＡ．１−(ベンジル)−３−（［２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリンの調製。（［２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )アミン(１．１０ｇ、３．６ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液に、トリメチルアルミニウム(２．０Ｍトルエン溶液６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ)を滴下により加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌すると、気体の発生が止んだ。この溶液に、実施例２９、パートＢで調製した１−ベンジル−３−カルベトキシ４− (３−シアノフェニル)−Δ³−ピロリン(１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ)を塩化メチレン溶液として加えた。得られた溶液を４０℃で４時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離)で精製すると、表題化合物０．８ｇ(４５％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ) パートＢ．１−(ベンジル)−３−(［２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³ −ピロリン、ビストリフルオロ酢酸塩の調製。１−(ベンジル)−３−(［２’−ｔ-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］− ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−シアノフェニル)−Δ³− ピロリン(０．１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸１０ｍＬ溶液を７０ ℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)はt-ブチル基が完全に除去されたことを示した。粗残渣を無水メタノール４０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、無水ＨＣｌガスを約３０分間通気した(溶液が飽和されるまで)。次いで、フラスコを密封し、０℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を無水メタノール１０ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム(０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮの勾配溶離)で精製すると表題化合物６０ｍｇ(４５％)が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２７６．８(Ｍ＋２Ｈ)²⁺。実施例３１trans −１−（メチルスルホニル）−３−(［２’アミノスルホニル−１，１’］ −ビフェニル−４−イル)メチルカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩。パートＡ． trans−３−シアノケイ皮酸の調製。実施例２４および実施例２５の、パートＡで調製したtrans−３−シアノケイ皮酸メチル(４．７４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１００ｍＬおよび水５０ｍＬに加えた溶液に、水酸化リチウム一水和物(２．６５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で希釈し、ヘキサンで洗浄した。有機層は捨てた。水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物４．３５ｇ(９９％)が得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ８．２１(ｓ、１Ｈ)、８．０２(ｄ、１Ｈ)、７．８５(ｄ、１Ｈ)、７．６２(ｔ、１Ｈ)、７．６１(ｄ、１Ｈ)、６．７３(ｄ、１Ｈ)。パートＢ． trans−３−シアノシンナモイルクロリドの調製。 trans−３−シアノケイ皮酸(１．２５ｇ、７．２ｍｍｏｌ)のベンゼン２０ｍＬ溶液に、塩化チオニル(５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ)を加えた。反応を８０℃で２時間撹拌すると、気体の発生が止んだ。混合物を冷却後、減圧濃縮し精製または同定をせずにパートＣで直接使用した。パートＣ． (Ｅ)−１−(３−シアノフェニル)−４−(４−ブロモフェニル)−１ −ブテン−３−オンの調製。活性化させた亜鉛末(０．７１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン２０ｍＬ懸濁液に、１，２−ジブロモエタン数滴を加え、得られた混合物を６０℃ に加熱し、１０分間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、次いで臭化４−ブロモベンジル(２．２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を、別途、塩化リチウム(０．７３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ)およびシアン化銅(０．７７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１０ｍＬに加えて−７８℃に冷却した反応容器に管を経由して加えた。この溶液を−１０℃まで温め、５分間撹拌し、再び −７８℃に冷却した。この混合物にパートＢで調製した粗生成物であるtrans− ３−シアノシンナモイルクロリドのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を加えた。反応を室温まで温めながら４時間撹拌し、次いでＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(６：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離)で精製すると、表題化合物０．８ｇ(３５％)が得られた。ＭＳ（ＮＨ₃−Ｃｌ）３４３／３４５（Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。パートＤ． trans−１−ベンジル−３−［(４−ブロモフェニル)メチルカルボニル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。 (Ｅ)−１−(３−シアノフェニル)−４−(４−ブロモフェニル)−１−ブテン− ３−オン(０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ)の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、実施例２４および実施例２５の、パートＢで調製したＮ−ベンジル−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)アミノメチルメチルエーテル(０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ)と、トリフルオロ酢酸(０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄で)乾燥し、シリカゲル層を通してろ過し、減圧濃縮すると表題化合物０．７ｇ(１００％)が得られ、精製することなく用いるのに十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)４５９．３／４６１．２(Ｍ＋Ｈ)⁺ 。パートＥ． trans−３−［(４−ブロモフェニル)メチルカルボニル］−４−(３ −シアノフェニル)ピロリジン、塩酸塩の調製。実施例２４および実施例２５の、パートＤに記載の手順に従って、trans−１ −ベンジル−３−［(４−ブロモフェニル)メチルカルボニル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ)を表題化合物０．５ｇ(８２％)に変換した。精製することなく用いるのに十分な純度であった。ＭＳ(ＥＳＩ)３６９／３７１(Ｍ＋Ｈ)＋。パートＦ． trans−１−(メチルスルホニル)−３−［(４−ブロモフェニル)メチルカルボニル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。実施例２４および実施例２５の、パートＥに記載の手順に従って、trans−３ −[(４−ブロモフェニル)メチルカルボニル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン、塩酸塩(０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ)を変換し、フラッシュクロマトグラフィ(３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離)精製後に表題化合物０．２５ｇ(４５％)を得た。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ ７．４８(ｍ、１Ｈ)、７．３５〜７．２５(ｍ、５Ｈ)、６．８(ｄ、２Ｈ)、３．７〜３．６(ｍ、３Ｈ)、３．５０(ｓ、２Ｈ)、３．４２〜３．３０(ｍ、３Ｈ)、２．８１(ｓ、３Ｈ)。パートＧ． trans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−ｔ-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチルカルボニル)−４−( ３−シアノフェニル)ピロリジンの調製。 trans−１−(メチルスルホニル)−３−［(４−ブロモフェニル)メチルカルボニル］−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ) のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、２−(t-ブチルアミノスルホニル)フェニルボロン酸(０．２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ)、臭化テトラブチルアンモニウム(０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ)、および炭酸ナトリウム水溶液(２．０Ｍ水溶液１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を窒素気流で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離) で精製すると、表題化合物０．２２ｇ(６９％)が得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)５８０．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。パートＨ． trans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチルカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩の調製。実施例２９、パートＧの手順に従って、trans−１−(メチルスルホニル)−３ −(［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)メチルカルボニル)−４−(３−シアノフェニル)ピロリジン(０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ)を変換し、表題化合物３５ｍｇ(２１％)を白色粉末として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)５４１．４(Ｍ＋Ｈ)⁺。前記手順に従い、第１ａ表および第１ｂ表に列挙した化合物類を調製した。表２から１８は、本発明のさらなる代表的化合物であり、上記スキーム１〜１８および実施例１〜３１に記載された方法により調製することができる。有用性本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓性疾患の治療または予防のための抗凝血薬として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓性疾患」という用語は、動脈または静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓性疾患を含み、例えば、不安定狭心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。本発明化合物の抗凝血効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えられている。本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ2222（Kabi Pharmacia社、フランクリン、オハイオ州）のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合物の存在下および非存在下の両方において測定した。この基質の加水分解により、ｐＮＡの放出が起こり、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することによる分光光度法でモニターした。４０５ｎｍでの吸光度の変化率の減少は酵素の阻害を示唆する。この分析法の結果は阻害定数、Ｋ_iとして表す。０．２０M ＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ 8000を含有する０．１０Mリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中でＸａ因子を測定した。基質の加水分解のためのミカエリス定数、Ｋmをラインウィーバー-バークの方法を用いて２５℃で決定した。Ｋ_i値は０．２〜０．５nMのヒトＸａ因子（Enzyme Research Laboratorie s社、サウスベント、インディアナ州）を阻害剤の存在下、基質（０．２０mM〜１mM）と反応させることにより、決定した。反応を３０分続け、速度（時間に対する吸光度の変化率）を２５〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式を用いてＫ_i値を計算した。（ｖ_o−ｖ_s）／ｖ_s＝Ｉ／（Ｋ_i(１＋Ｓ／Ｋ_m)）式中、ｖ_oは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、ｖ_sは阻害剤の存在下での速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ_iは酵素-阻害剤複合体の解離定数であり、Ｓは基質の濃度であり、Ｋ_mはミカエリス定数である。上記の方法論を用い、本発明の化合物の多くがＫ_i≦1μｍを示すことが判明し、これにより本発明化合物の有効なＸａ阻害剤としての有用性が確認された。本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギ動静脈（AV）シャント血栓症モデルで示すことができる。このモデルおいて、キシラジン（10mg/kg i.m.）およびケタミン（50mg/kg i.m.）混合物で麻酔した体重２〜３ｋｇのウサギを用いた。生理食塩水充填AVシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレの間に連結した。 AVシャント装置は６cmのtygon管からなり、この管は絹糸を含んでいる。大腿動脈からAVシャントを経由して大腿静脈へ血液は流れる。血流が絹糸にさらされると有意な血栓の形成を誘導する。４０分後、シャントをはずし、血栓で覆われた絹糸の重量をはかる。AVシャントの開放まえに試験薬剤またはベヒクルを与える (i.v.、i.p.、s.c.または経口)。各処理群の血栓形成の阻害パーセントを決定する。ＩＤ50値（血栓形成を５０％阻害する用量）は直線回帰により測定する。構造式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレインおよびプラスミンの阻害剤として有用であるともみなされる。これらの化合物は、その阻害作用のために、前述の種類の酵素により触媒される、生理学的反応、凝血、および炎症の予防または治療における使用が示唆されている。特に化合物は、心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇に起因する疾患の治療のための薬剤として、そして診断用および他の商業上の目的のための血液の血漿への処理における抗凝血薬として用いられる試薬としての有用性を有する。本発明のいくつかの化合物は、精製系においてトロンビンが低分子基質の開裂を阻害する能力による、セリンプロテーゼトロンビンの直接作用阻害剤であることが判明した。引用によって本明細書に組み込まれたKettner他の、J．Biol．Ch em．第２６５巻、１８２８９〜１８２９７ページ（１９９０年）に記載された方法によってインビトロでの阻害定数を求めた。このようなアッセイで、色素生産性基質Ｓ 2238（Helena Laboratories社、テキサス州ボーモント）のトロンビン仲介加水分解を分光光度法によってモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を添加することよって吸光度が減少し、トロンビンの阻害が示される。０．１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７．５)、０．２０ＭＮａＣｌ、０．５％ＰＥＧ 600 0中の濃度が０．２ｎＭのヒトトロンビン（Enzyme Research Laboratories，Inc .社、インディアナ州サウスベンド）を、０．２０から０．０２ｍＭの様々な基質濃度を用いてインキュベートした。２５分から３０分のインキュベートの後、基質の加水分解のために生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加率を監視することによってトロンビン活性を検定した。標準のラインウィーバー・バーク法を用いて、反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として阻害定数を導いた。前述の方法を使用して本発明のいくつかの化合物を評価したところ、Ｋ_iが５μｍ未満であることが判明した。本発明化合物は単独でも、または１つ以上の別の療法剤と組合せて投与することもできる。これらには、他の抗凝血薬または凝血阻害剤、抗血小板薬または血小板阻害剤、トロンビン阻害薬、または血栓溶解または線維素溶解剤を含む。本化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、構造式Ｉの化合物を、単独で、または別の療法剤と組合せて哺乳類に投与するとき、血栓塞栓性疾患の状態または疾患の進行を防ぐかまたは緩解させるのに有効な量を意味する。「組合せて投与」または「併用療法」とは、構造式Ｉの化合物および１つ以上の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。組合せて投与されるとき、各成分は同時に、またはいづれかの順序で続けて別の時間に投与することができる。このように、各成分は別々に投与することができるが、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。本発明化合物と組合せて用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬）には、上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ因子阻害薬同様、ワルファリンおよびヘパリンを含む。ここで用いられる抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、血小板の凝集、粘着、または顆粒分泌を阻害するような、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムのような種々の既知の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）およびそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含むが、これらに限定されない。NSAIDSのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムが好適である。他の好適な抗血小板剤には、チクロピジンおよびそれの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む。チクロピジンは使用において、消化管に優しいことが知られているので好ましい化合物でもある。さらに他の好適な血小板阻害剤には、IIb／IIIa拮抗薬、トロンボキサン-A2-受容体拮抗薬およびトロンボキサン-A2-合成酵素阻害薬ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む。ここで用いられるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビン仲介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害薬-1および／またはセロトニンの顆粒分泌）のような種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィブリン形成が妨害される。トロンビン阻害剤の多くは当業者にとって既知であり、これらの阻害剤は本発明化合物と組み合わせて用いることが企図される。そのような阻害薬には、それの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバンを含むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体を含み、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相応するイソチオウロニウムアナログのＣ末端α-アミノボロン酸誘導体を含む。ここで用いられるヒルジンという用語は、ヒルジンの好適な誘導体または、（ジスルファトヒルジンのような）ヒルログとしてここで言及される、ヒルジンのアナログを含む。ボロペプチドトロンビン阻害薬には、Kettnerらの米国特許第5,187,157号およびヨーロッパ特許出願公開第293 881 A2号に記載されている化合物を含み、この開示を本明細書に援用する。他の好適なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン阻害薬には、ＰＣＴ出願公開第92/07869号およびヨーロッパ特許出願公開第471,651A 2号に開示されているものを含み、この開示を本明細書に援用する。ここで用いられる血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬または線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤には、それらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプレーゼ(anistreplase)、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼを含む。ここで用いられるアニストレプレーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第028,489号（その開示を本明細書で援用する）に記載されているように、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を言及する。ここで用いられるウロキナーゼという用語は、２鎖および単鎖の両方のウロキナーゼを意図しており、後者はここではプロウロキナーゼとしても言及される。本発明の構造式Ｉの化合物の別の該療法剤との組合せ投与は、化合物および療法剤単独での効力を上回ることがあり、それぞれを低用量用いて達成することができる。低用量は起こりうる副作用を最小限にし、それにより安全域を広げることができる。本発明の化合物は、例えばＸａ因子の阻害に関連する試験または分析における品質標準またはコントロールとしてのような、標準または参照化合物としても有用である。そのような化合物は、商業的キットで提供することができ、例えば、Ｘａ因子に関連する薬学的研究に使用することができる。例えば、本発明の化合物は分析において、それの既知の活性を活性が未知の化合物と比較するための参照物質として用いることもできる。このことは実験者にとって、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合は、分析が適正に行われており、比較の根拠が提供されていることを保証するものである。新しい分析方法またはプロトコールを開発する場合、それらの有効性を試験するのに本発明に記載の化合物を用いることができる。本発明の化合物はＸａ因子の関与する診断方法に用いることもできる。例えば、未知のサンプル中のＸａ因子の存在は、色素生産性基質Ｓ2222を試験サンプルを含有する一連の溶液および任意に本発明の化合物の１つに添加することにより、決定することができる。試験サンプルを含有するが本発明の化合物を含まない溶液において、ｐＮＡの生産が観測されれば、Ｘａ因子の存在を結論づけることができる。用量および製剤本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(各々、特効性製剤または徐放性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような、経口剤形として投与することができる。該化合物は、静脈内 (大量瞬時投与または注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形としても投与することができ、全て薬業界における通常の熟練者にとって公知の剤形を用いている。該化合物は、それのみで投与することもできるが、選択された投与経路および標準的薬学的実践に基づいて選ばれる、薬剤学的担体とともに通常投与される。本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路での薬力学的特性；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、および所望の効果のような既知の因子によって変動する。医師または獣医師は血栓塞栓性疾患の進行を防ぐ、阻止する、または停止させるために必要な医薬品の有効量を決定および処方することができる。一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に用いられるとき、体重１ｋｇあたり約0.001から1000ｍｇの間、好ましくは体重１ｋｇあたり１日に約0.01から100ｍｇの間、そして最も好ましくは約1.0から20ｍｇ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は一定速度注入の間に、約１から約10ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日量を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回にわけて投与することができる。本発明化合物を経鼻形態において適切な経鼻媒体の局所的使用を通して、または皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するとき、用量の投与は勿論、投与計画に亘って、断続的であるよりはむしろ連続的である。化合物は、意図する投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾しない、適切な薬剤学的希釈剤、賦形剤、または担体（ここでは包括的に薬剤学的担体として言及する）と混合して通常投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分はラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分はエタノール、グリセロール、水、等のような、いずれかの経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましいかあるいは必要なとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ- ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を含む。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、等を含む。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンサンゴム(xanthan gum)、等を含むがこれに限定されない。本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。本発明化合物は、標的到達性（targetable）医薬品担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシン含むことができる。さらに、本発明化合物は、薬物の徐放性を達成するのに有用な生物分解性のあるポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋した、または両親媒性のブロックコポリマー）と結合させることができる。投与に適する剤形（医薬組成物）は、単位用量あたり約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づき、約0.5〜95重量％の量で通常存在する。ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末担体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等）を含むことができる。類似の賦形剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤もカプセルも、長時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠は、糖衣錠またはフィルムコーティング錠として、不快な味を遮断したり、錠剤を外気から保護することができ、または消化管において選択的に崩壊する腸溶錠とすることができる。経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色料および着香料を含むことができる。一般的に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールが、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば、緩衝剤を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような酸化防止剤は、単独でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。適切な薬剤学的担体は、当分野での標準的参考書である、Mack Publishing Co mpany社の「レミントンの医薬品科学」に記載されている。本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる。カプセル多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製することができる。軟ゼラチンカプセルダイズ油、綿実油またはオリーブオイルのような消化性油中に活性成分の混合物を調製し、ゼラチン中に容積式ポンプによって注入し、１００ミリグラムの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、乾燥する。錠剤錠剤は、慣用の方法により調製し、単位用量が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を増加させるか、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができる。注射剤注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中に１.５重量％の活性成分を撹拌することにより調製することができる。溶液は塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。懸濁剤水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各々５ｍＬ中に１００ｍｇの微細に分割された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（U.S.P）および０．０００２５ｍＬのバニリンを含むようにする。本発明化合物を他の抗凝血薬と組み合わせる場合、例えば１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムおよび第２の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとなる。錠剤の剤形用には、通常、本発明化合物は用量ユニットあたり約５から１０ミリグラムの量、および第２の抗凝血薬は用量ユニットあたり約１から５ミリグラムの量で存在する。構造式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用する場合、一般的ガイダンスとして、典型的には１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．０１から２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ましくは構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１から３ミリグラムとなる。構造式Ｉの化合物を血栓溶解剤と併用する場合、典型的には１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび血栓溶解剤の場合、血栓溶解剤を単独投与するときの常用量を、構造式Ｉの化合物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができる。２つ以上の前述の第２の療法剤が構造式Ｉの化合物と投与される場合、通常典型的１日量および典型的剤形中の各成分の量は、併用されるとき療法剤の相加的または相乗的効果のために、療法剤単独で投与するときの常用量に比べて減少させることができる。特に単一の用量ユニットとして提供されるとき、組合される活性成分の間に化学的相互作用が起こる可能性がある。この理由のために、構造式Ｉの化合物および第２の療法剤が、単一の用量ユニットに組合されるとき、複数の活性成分が単一用量ユニットに組合されても、活性成分間の物理的接触は最小限となる（すなわち、減少する）ようこれらは配合される。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、組合される活性成分間の接触を最小限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１つは胃では放出されず、むしろ腸で放出されるというような、消化管におけるこれらの成分のうちの１つの放出を制御することができる。消化管全体で徐放性効果をもち、併用される活性成分間の接触を最小限にする役割をもつような物質で、活性成分の１つをコーティングすることもできる。その上、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の放出が腸でのみ起こるようにすることができる。さらに活性成分を分けるために、１つの成分を徐放および／または腸溶ポリマーでコーティングし、別の成分も低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ようなポリマーまたは当該技術で既知の他の適切な物質でコーティングするという、さらに別の方法が併用製品の配合に用いられる。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用のさらなるバリアーを形成するものとして働く。本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびにその他の方法は、単一の剤形で投与するか、あるいは別の剤形であるが同時期に、同じ方法で投与するかにかかわらず、本発明の開示を一旦理解した当業者にとって容易に明らかになろう。上記の教示に照らして、本発明の多くの変形および修正が可能であることが自明である。それゆえ、以下に示す請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載された方法とは異なる方法でも実施できることを理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/22 207/22 207/48 207/48 261/02 261/02 401/12 401/12 413/12 413/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物、またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩であり、上式で、ＤおよびＤ’の一方は、ＣＮ、Ｃ(＝ＮＲ⁷)ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＨＣ(＝ＮＲ⁷)ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＲ⁸ＣＨ(＝ＮＲ⁷)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁸Ｒ⁹、および(ＣＨ₂）_tＮＲ⁸Ｒ⁹から選択され、もう一方はＨであり、Ｚは、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ Ｏ、ＳＯ₂、およびＳＯ₂ＮＨから選択され、Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ独立して、ＯおよびＣＨ₂から選択されるが、ただし、Ｊ¹がＯの場合はＪ²はＣＨ₂、Ｊ²がＯの場合はＪ¹はＣＨ₂であり、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＯＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1aおよびＳ(Ｏ)_pＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ^aは、ＨおよびＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ^bはＨであり、Ｊ¹およびＪ²がＣＨ₂の場合、Ｒ^aおよびＲ^bは一緒になって結合を形成することができ、Ｒ¹は、Ｈ、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｒ^1aは、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｒ²およびＲ^2aはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁ _〜4アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ²およびＲ^2aは、一緒になってＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された０〜１のヘテロ原子を含んでもよい０〜２のＲ⁴で置換された５または６員環を形成することができ、Ｒ^2aは、Ｃ₁ _〜4アルコキシでもよく、Ｒ³は、０〜２のＲ⁴で置換されたフェニル、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ａは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜13炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択され、Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｒ^2a、０〜２のＲ^4aで置換されたベンジル、０〜２のＲ^4aで置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｂはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ( Ｏ)、 −Ｓ(Ｏ)_p−、−Ｓ(ｏ)_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)_p−、 −Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂ＣＲ²Ｒ^2a−、 −ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、 −ＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、 −ＣＲ²Ｒ^2aＣ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｏ−、 −ＯＣ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、 −ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、−ＯＣＲ²Ｒ^2a−、およびＳから選択され、Ｙは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｙはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｒ⁴は、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、 (ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ^4aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＯ₂、(ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、 (ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ⁵は、０〜２のＲ⁶で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁶で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択され、Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、 (ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ⁷は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールオキシ、Ｃ₆ _〜10アリールオキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールメチルカルボニル、Ｃ₁ _〜4アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルコキシカルボニル、Ｃ₆ _〜10アリールカルボニルオキシＣ₁ _〜4 アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ₁ _〜4アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁ _〜6アルキルおよび(ＣＨ₂)_n−フェニルから選択され、Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ₁ _〜6アルキルおよび(ＣＨ₂)_n−フェニルから選択され、ｎは、０、１、２、および３から選択され、ｍは、０、１、および２から選択され、ｐは、０、１、および２から選択され、ｒは、０、１、および２から選択され、ただし、Ｂがテトラゾリルの場合、Ｒ⁴が存在することを特徴とする化合物。２．式Ｉａの化合物、またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩であり、上式で、Ｚは、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、およびＳＯ₂から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．式Ｉａの化合物においてＤおよびＤ’の一方は、Ｃ(＝ＮＲ⁷)ＮＨ₂で、もう一方はＨであり、Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、０〜２のＲ^4aで置換されたベンジル、０〜２のＲ^4aで置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｂはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ( Ｏ)、 −Ｓ(Ｏ)_p−、−Ｓ(Ｏ)_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)_p−、 −Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、 −ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、Ｒ⁴は、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、 (ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ^4aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＯ₂、(ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、 (ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ２Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、ｎは、０および１から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。４．式ＩＩの化合物、またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩であり、上式で、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、ＣＯＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1aおよびＳ(Ｏ)_pＮＲ² Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_p−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、ｍは、０および１から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。５．式ＩＩの化合物において、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、およびＣＯＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、および０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基から選択され、Ｒ²およびＲ^2aは、一緒になって０〜２のＲ⁴で置換された５または６員環を形成することができることを特徴とする請求項４に記載の化合物。６．式ＩＩの化合物において、Ｒ^aは、ＨおよびＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ³は、０〜２のＲ⁴で置換されたフェニルであり、Ｙは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。７．下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物： trans−１−(４−アミジノフェニル)メチル−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン (３Ｓ，４Ｒ)−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン (３Ｒ，４Ｓ)−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸アミド trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド cis−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル) メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン cis−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル) メチル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン−３−イルカルボン酸 trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボイソプロポキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル ) メチル］−３−カルボブトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−アセチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−３−カルボエトキシ−３−メチル−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］カルボニル］−３− カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［［２−(２−シアノフェニルチオ)フェニル］メチル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )スルホニル］−３−カルボメトキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )スルホニル］−３−カルボイソプロポキシ−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−［９−フルオレニルメトキシカルボニル］−３−カルボメトキシ− ４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−２−ベンジル−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル ) メチル］−４−カルボメトキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−カルボイソプロポキシ−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、および trans−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル )メチル］−４−メトキシメチル−５−(３−アミジノフェニル)イソオキサゾリジン、または上記化合物の薬剤学的に許容可能な塩。８．式Ｉｂの化合物、またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。９．式Ｉｂの化合物において、ＤおよびＤ’の一方は、Ｃ(＝ＮＲ⁷)ＮＨ₂で、もう一方はＨであり、Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、０〜２のＲ^4aで置換されたベンジル、０〜２のＲ^4aで置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環式系から選択されるが、ただし、Ｂはテトラゾール−５−イル以外であり、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ( Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_p−、−Ｓ(Ｏ)_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ(Ｏ)_p−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−、 −ＮＲ²Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、 −ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、Ｒ⁴は、ＯＨ、(ＣＨ₂)_rＯＲ²、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、 (ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃から選択され、Ｒ^4aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルキル、ＮＯ₂、(ＣＨ₂)_rＮＲ²Ｒ^2a、 (ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)Ｒ²、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1a、およびＣＦ₃ から選択され、ｎは、０および１から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。１０．式ＩＩａの化合物、またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩であり、上式で、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、ＣＯＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ(Ｏ)_pＲ^1aおよびＳ(Ｏ)_p ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基、および０〜２のＲ⁴で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式系から選択され、Ｘは、Ｃ₁ _〜4アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_p−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、ｍは、０および１から選択されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。１１．式ＩＩａの化合物において、Ｒは、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＯＲ¹、およびＣＯＮＲ²Ｒ^2aから選択され、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキル、および０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜6炭素環式残基から選択され、Ｒ²およびＲ^2aは、一緒になって０〜２のＲ⁴で置換された５または６員環を形成することができることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。１２．式ＩＩａの化合物において、Ｒ¹およびＲ^1aは、それぞれ独立して、０〜１のＲ³で置換されたＣ₁ _〜4アルキルから選択され、Ｒ³は、０〜２のＲ⁴で置換されたフェニルであり、Ｙは、０〜２のＲ⁴で置換されたＣ₃ _〜10炭素環式残基であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。１３．下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物： trans−１−(メチルスルホニル)−３−(［２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン、 trans−１−(メチルスルホニル)−３−([２’−t-ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−（３−アミジノフェニル)ピロリジン cis−１−(メチルスルホニル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン trans−１−(メチルスルホニル)−３−［［５−(２’−t-ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−４−(３−アミジノフェニル)ピロリジン１−(メチルスルホニル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³−ピロリン１−(ベンジル)−３−([２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イル)アミノカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル)−Δ³−ピロリン trans−１−(メチルスルホニル)−３−（［２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェニル−４−イル)メチルカルボニル)−４−(３−アミジノフェニル) ピロリジンまたは上記化合物の薬剤学的に許容可能な塩。１４．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。１５．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。１６．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項８に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。１７．治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、血栓塞栓症の治療または予防を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする血栓塞栓症の治療または予防のための方法。１８．治療上有効な量の請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、血栓塞栓症の治療または予防を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする血栓塞栓症の治療または予防のための方法。１９．治療上有効な量の請求項８に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、血栓塞栓症の治療または予防を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする血栓塞栓症の治療または予防のための方法。