JP2000516235A

JP2000516235A - 非潰瘍誘発性の鎮痛／抗炎症クロニキシン誘導体

Info

Publication number: JP2000516235A
Application number: JP10510291A
Authority: JP
Inventors: エンリケアルドマ、ガスタボ; エリダピアッティ、スサナ
Original assignee: ハンドフォースインベストメンツリミテッド
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2000-12-05
Also published as: AU6924996A; PE99398A1; WO1998007701A1; AU714258B2; CA2262788A1; BR9612730A; TW337521B; CO4900065A1; UY24666A1

Abstract

(57)【要約】式（I）のクロニキシン誘導体、又は４−ニトロキシブチルクロニキシエートは、新規な非潰瘍誘発性の鎮痛／抗炎症生成物であり、主に、驚くほど高い抗炎症作用（クロニキシン酸の２倍）の結果として、鎮痛／抗炎症の高い作用と潰瘍誘発性の低い悪影響との問の非常に良好なバランスを有する。化合物（I）は、アセトニトリル中で４−クロロブチルクロニキシエートと硝酸銀との反応により調製される。４−クロロブチルクロニキシエートは、アセトニトリル中でアルカリクロニキシエートと１−ブロモ−４−クロロブタンの反応により調製される。４−ニトロキシブチルクロニキシエート（I）は哺乳動物の痛み及び／又は炎症の治療に対し、有効成分として特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】非潰瘍誘発性の鎮痛／抗炎症クロニキシン誘導体本発明は、潰瘍誘発性の影響が低い非ステロイド系鎮痛／抗炎症剤を用いた、ヒト及び動物の治療上、特に痛み及び／又は炎症の治療に有用な新規物質に関する。背景技術不利な副作用を伴わずに哺乳動物の痛み及び／又は炎症を治療することが長い間目標とされてきた。一般的にコーチゾン（cortisone）のような作用を持つステロイドは、電解質が不安定となったり、尿が停滞する等のコルチコイド（cort icoid）により引き起こされる不利な副作用を受ける。従って、非ステロイド系の鎮痛／抗炎症剤を用いた治療が現代治療学の分野に全体的に出現してきた。比較的活性な鎮痛／抗炎症の生成物が既にその技術で知られており、それらの多くは市販されている。しかしながら、実際にはそれらの全てが不利な副作用として胃腸管の潰瘍化をもたらす。従って、鎮痛／抗炎症の高い作用と潰瘍誘発性の低い悪影響との間のより良いバランスを有する新規な鎮痛−抗炎症生成物を提供することが現代治療学の重要な問題となっている。その分野で多くの調査がなされているにもかかわらず、この問題はまだ満足に解決されていない。化学的視点から、ほとんどの市販の非ステロイド系の鎮痛／抗炎症有効成分はカルボン酸であり、しばしば塩の形で使用されている。これらの生成物の一つのグループはジフルニサル（diflunisal）等のサリチル酸誘導体を含んでいる。別のグループはイブプロフェン（ibuprofen）、ケトプロフェン（ ketoprofen）、ナプロキセン（naproxen）、スプロフェン（suprofen）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、及び広い意味でインドビューフェン（indobufen）及びケトロラック（ketorolac）等の２−アリール−置換プロピオン酸を含んでいる。別のグループはジクロフェナク（diclofenac）、エトドラク（etodolac）、フェンチアザク（fentiazac）、スリンダク（sulindac）及びインドメタシン（indomethacin）等のアリール−置換酢酸を含んでいる。別のグループはメフェナム酸（mefenamic acid）及びメクロフェナム酸（meclofenamic acid）等の置換された２−アニリノベンゾイック酸（2-anilinbenzoic acids）を含んでいる。最後に、別のグループは、クロニキシン（clonixin）又はクロニキシン酸（clonixic acid）（ＩＶ）等の置換された２−アニリノニコチン酸（2-anilinonicotinic acid）を含んでおり、そのカルボン酸は本発明の生成物に構造上最も近い。上記カルボン酸の鎮痛／抗炎症の高い作用と潰瘍誘発性の低い悪影響との間のバランスを改善する試みのほとんどは、以下に例を挙げるような、エステルの調製に関するものであった。米国特許５５０８３０１号公報はケトロラックの２−（１−ピロリジニル）エチルエステルを開示している。米国特許４５４８９５２号公報はジクロフェナクのカルボキシメチルエステルを開示しており、アセクロフェナク（aceclofenac ）の名で使用されている。ケトロラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン及びジクロフェナク等の数種類の鎮痛／抗炎症カルボン酸であるニトロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルエステル（nitroxy-(C1-C10)-alkyl esters）に関して、ＷＯ９５／０９８３１号公報、ＷＯ９４／１２４６３号公報又はＷＯ９４／０４４８４号公報において請求の範囲に記載されている。クロニキシン酸（ＩＶ）に関しては、そのカルボン酸は本発明の生成物に構造上最も近く、鎮痛／抗炎症の高い作用と潰瘍誘発性の低い悪影響との間のバランスを改善するために、いくつかのエステルの調製に帰着した試みがなされた。このように米国特許４２７３７７７号公報はピバロイロキシメチルクロニキシエート（pivaloyloxymethyl clonixate）（III）及びフタリジルクロニキシエート（ phthalidyl clonixiate）を開示し、いくつかの薬理学的比較データを提供している。米国特許３６８９６５３号公報はいくつかの低アルキルクロニキシエート（メチル、エチル、ヘプチル）を開示しているが、薬理学的データを提供していない。これらのカルボン酸及びそれらのエステルの鎮痛及び抗炎症作用を評価する方法は文献により異なるため、公表されている作用を厳密に比較するするのはしばしば困難である。ともかくエステルの鎮痛及び抗炎症作用は、対応する酸のそれらの作用より実質的に高くないことが一般的に評価されている。このように例えば米国特許４２７３７７７号公報はピバロイロキシメチルクロニキシエート（II I）及びフタリジルクロニキシエートがクロニキシン酸の作用に類似した鎮痛及び抗炎症作用を有することを示している。潰瘍誘発性の評価方法も文献により異なる。ともかくエステルの悪影響は、対応する酸のものより小さいものの、依然として相当な値を持っていることが一般的に観察されている。このように例えば、ＷＯ９５／０９８３１号公報においては、ケトロラックとインドメタシンの４−ニトロキシブチルエステルによる胃腸管へのダメージは、その酸のものの１０〜１５％と評価されている。ＷＯ９４／１２４６３号公報では、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、スプロフェン、インドビューフェン及びエトドラクの４−ニトロキシブチルエステルの相対的な潰瘍誘発性は、それらの酸のものの２０〜３５％と評価されている。ＷＯ９４／０４４８４号公報では、ジクロフェナクの４−ニトロキシブチルエステルの潰瘍誘発性が低いことが書かれているが、それはデータを含んでいない。米国特許４２７３７７７号公報ではピバロイロキシメチル及びフタリジルクロニキシエートの潰瘍誘発性の指数が３．０及び３．６と評価されており、その値はクロニキシン酸のもの（４．０）より小さいが、依然として相当なものである。従って、鎮痛／抗炎症の高い作用と潰瘍誘発性の低い悪影響との間でより良いバランスを持った非ステロイド系の鎮痛／抗炎症カルボン酸のエステルを調製するための多くの試みが行われているにもかかわらず、十分満足のいく液剤にまだ至っていないことは明らかである。特にクロニキシン酸のエステルに関しては、このことは間違いない。発明の説明本発明は、４−ニトロキシブチルクロニキシエート（4-nitroxybutylclonixat e）、式（Ｉ）の新規物質、並びにその調剤上許容できる溶媒化合物（例えば水和物）及び付加塩（addition salt）（例えば塩酸塩）を提供することにより上記問題を解決するものである。本発明の主題は式（Ｖ）の４−ハロブチルクロニキシエート（4-halobutylclo nixate）も含んでおり、ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであって、これらは（Ｉ）を調製するための新規な中間生成物である。特に好ましいのは４−クロロブチルクロニキシエート（4-chlorobutyl clonixate）、すなわちＸ＝Ｃｌの中間生成物（Ｖ）である。本発明の主題は、治療上効果的な量の４−ニトロキシブチルクロニキシエート（Ｉ）又は、それらの調剤上許容できる溶媒化合物もしくは付加塩からなる薬物組成物、及び適量の調剤上許容できる賦形剤又は基剤、好ましくは経口投与用であることを含んでいる。特別な態様においては、本発明の薬物組成物は、哺乳動物の痛み及び／又は炎症の治療に使用される。本発明の他の側面は、哺乳動物の痛み及び／又は炎症の治療用薬を調製するために４−ニトロキシブチルクロニキシエート（Ｉ）又はその調剤上許容できる溶媒化合物もしくは付加塩を使用することである。言いかえれば本発明は治療上有効な量の４−ニトロキシブチルクロニキシエート（Ｉ）又はその調剤上許容できる溶媒化合物もしくは付加塩を、適量の調剤上許容できる賦形剤又は基剤と共に投与することからなる、痛み及び／又は炎症に苦しむ哺乳動物の治療方法に関するものである。経口投与が好ましい方法である。本発明のさらなる態様は、４−ニトロキシブチルクロニキシエート（Ｉ）又は、その調剤上許容できる溶媒化合物もしくは付加塩の調製方法である。それは適切な溶媒中で、ＸがＣｌ、Ｂｒ又はエである式（Ｖ）の４−ハロブチルクロニキシエートと、硝酸銀及び硝酸第１水銀から選ばれる硝酸塩とを反応させ、所望の溶媒化合物又は付加塩を得るために必要な試薬を選択的に加えることを含んでいる。このように例えば、付加塩が塩酸塩である場合、必要な試薬はＨＣｌ（気体）又はＨＣｌ（溶液）である。方法の好適な態様は、ＸはＣｌであり、その硝酸塩は硝酸銀である。方法の特別な態様では、式（Ｖ）の４−ハロブチルクロニキシエートは、クロニキシン酸のアルカリ塩と、Ｘは上記で定義した通りであり、ＹはＸより良い脱離基である化合物Ｙ−（ＣＨ₂）₄−Ｘとの間の反応により調製される。特に好ましいのは、アルカリ塩がカリウム塩であって、ＸはＣｌであり、ＹはＢｒである方法である。本発明の方法の反応段階は、同じタイプの反応に関する技術において公知の適切な溶媒中で行うことができる。特別な態様では、溶媒はアセトニトリルである。その技術で公知の非ステロイド系の鎮痛−抗炎症生成物に比べ、本発明の生成物である、４−ニトロキシブチルクロニキシエート（Ｉ）は、鎮痛／抗炎症の高い作用と潰瘍誘発性の低い悪影響との間で優れたバランスを予期せずして示している。これは、驚くほど高い抗炎症作用、と同時に、満足のいく良好な鎮痛作用及び潰瘍誘発性の悪影響が非常に低い結果としてそうなる。実際に、潰瘍誘発性は大変低く、付随する実施例の薬理学的比較試験で無視できるもの（指数＝０）として現れている。鎮痛作用、抗炎症作用及び潰瘍誘発性の有意義な比較を行うため、生成物（Ｉ）−（ＩＶ）を付随する実施例３−５において、比較できる条件のもとで試験を行った。表１の試験された生成物（Ｉ）−（ＩＶ）の本質と原点は以下の通りである。（Ｉ）：４−ニトロキシブチルクロニキシエート、本発明の主題であり、初めてここで調製された（実施例１を比較のこと）。（II）：ブチルクロニキシエート、比較のため初めてここで調製された（実施例２を比較のこと）。（III）：ピバロイロキシメチルクロニキシエート、潰瘍誘発性の悪影響が低い鎮痛−抗炎症生成物として提示され、米国特許４２７３７７７号公報に開示されている。（IV）：クロニキシン酸、市販の鎮痛−抗炎症剤であり、クロニキシンとしても知られている。 ANL＝ライシング（writhing）試験における痛み低減の百分率としての鎮痛作用（０％＝作用なし）、ANT＝むくみ抑制の百分率としての抗炎症作用（０％＝作用なし）、ULC＝潰瘍誘発性指数（０＝悪影響なし＝何らかの出血をした動物は全くいない）。ULCは、動物の度数割合を掛けて、動物の合計数で割った各動物（ゼロ以上の評価点で）の潰瘍形成の評価点の合計の成績である。表１はクロニキシン酸（IV）とクロニキシエート（I）−（III）の鎮痛作用、抗炎症作用及び潰瘍を誘発する悪影響の比較試験の結果をまとめたものである。パラメータANL、ANT及びULCはその表の脚注に定義されており、それらは実施例３、４及び５においてそれぞれ十分説明されている。所望の目的のため、より高いANL値、より高いANT値、及びより低いULC値が、より望ましい。表中の鎮痛作用（ANL）に関しては、試験されたクロニキシエート（I）−（II I）がクロニキシン酸（IV）とほぼ同程度に作用している。表中の抗炎症作用（ANT）に関しては、予想通り、ブチルクロキシエート（II ）及びピバロイロキシメチルクロニキシエート（III）は、クロニキシ酸（IV）とほぼ同程度に作用している。しかしながら、意外にも、本発明の生成物である、４−ニトロキシブチルクロニキシエート（I）は、驚くほど高い抗炎症作用を有している。実際に、この作用はクロニキシン酸（IV）の作用の２倍である。潰瘍誘発性の顕著な違いもその表に示されている。全ての試験されたエステルがその対応する酸より潰瘍誘発性が小さいことは、驚くべきことではない。しかしながら、４−ニトロキシブチルクロニキシエート（I）の潰瘍誘発性がこれほどまで低いことは技術的に予想できなかった。実際に、その試験では無視できる（値＝０）と思われるほどそれは低く、そのことは処置された動物は１匹も何ら出血を示すことがなかったことを意味している。その低い潰瘍誘発性、並びに満足のいく良好な鎮痛作用、及び驚くほど高い抗炎症作用により、鎮痛／抗炎症の高い作用と潰瘍誘発性の低い悪影響との間の非常に良好なバランスが生成物（I）に付与される。本発明の生成物の予期せぬ技術的特徴は、クロニキシン酸の単なるエステル化によるものとすることはできない。それは、ブチル基の４つの炭素原子が存在するせいでもない。それは、ブチル鎖の末端におけるニトロキシ（nitroxy）置換基が存在するせいでもない。このように、４−ニトロキシブチルクロニキシエート（I）は、痛み及び／又は炎症の治療において技術的利点を示す非常に有益な鎮痛−抗炎症有効成分であり、その技術において知られた非ステロイド系の鎮痛−抗炎症生成物、特にクロニキシン酸の公知のエステルより優れている。実施例実施例１：４−ニトロキシブチルクロニキシエート（I）の調整（１ａ）４−クロロブチルクロニキシエートクロニキシン酸（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）がアセトニトリル３００ｍｌ中に懸濁された。炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合物が窒素下で１０分間攪拌された。１−ブロモ−４−クロロブタン（８．８ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）が滴下してゆっくり加えられ、その混合物は８０℃で２時間攪拌された。濾過して固形物が取り除かれた。４５℃、減圧下で濾液から溶媒を蒸発すると、油残渣が生じた。７０：３０のエタノール：水で洗浄した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、濾過することで、固体溶融が６９−７０℃である表題の化合物が１２．５ｇ生成され、さらに精製せずに以下の工程で使用された。（１ｂ）４−ニトロキシブチルクロニキシエート（Ｉ）３００ｍｌのアセトニトリルの４−クロロブチルクロニキシエート（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル１０ｍｌ中の硝酸銀溶液（５．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。その反応混合物は９０時間還流された後、濾過された。その濾液から溶媒を減圧下で蒸発させて、固形残渣が生成された。これをジクロロメタンで溶解し、得られた溶液は多量の水で洗浄された。その有機相は水相と分離され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、その溶媒は減圧下で蒸発された。イソプロピルエーテル：ヘキサンが１：１のシリカゲル中で、固形残渣をカラムクロマトグラフィーにかけることで留分を集めることができた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、固体溶融が５５−７℃で、以下の分光学的性質を有する表題の化合物（５．２８ｇ、８２％）が生成された。ＩＲ（ν、ｃｍ^-1）：１７００（Ｃ＝Ｏ）、１６２０（非対称のＮＯ₂）、１２８０（対称のＮＯ₂）、８８０（ＮＯ伸縮）、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）：１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、６．７−８．５（芳香族炭化水素）、９．９（ｓ、１Ｈ）、質量スペクトル（ｍ／ｚ、２０ｅＶ）：３７９（Ｍ⁺）。実施例２ブチルクロニキシエート（II）の調整８０ｍｌのアセトニトリル中にクロニキシン酸（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を懸濁させた。炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合物は窒素下で１０分間攪拌された。アセトニトリル（５ｍｌ）中の１− ブロモブタン（２．５ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）溶液が滴下して加えられ、その混合物は８０℃で４時間攪拌された。濾過して固形物が取り除かれた。減圧下で、４５℃で溶媒を蒸発させ、濾液から固形残渣が生成された。７０：３０のエタノール：水でその残渣を洗浄した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルから再結晶を行い、固体溶融が６５−８℃ で、以下の質量スペクトルを有する表題の化合物が、３．２ｇ（８８％）生成された。（ｍ／ｚ、７０ｅＶ）：３１８／２０（Ｍ⁺、３５％）、３０３／５（１００％）、２６１／６３（３０％）、８９（１７％）。実施例３：鎮痛作用の比較試験(J ．Fed．Proc．１９５９年、第１８巻、４１２頁）に従い、ネズミを用いて評価された。CWF系の重量２５−８ｇの両性のシロネズミの組に酢酸を用いて苦痛を引き起こした。ネズミは処置される前の１２時間はエサ（ただし水は任意）を与えなかった。どのネズミも、０．２５ｍｌの３％酢酸水を静脈注射される３０分前に、以下の量の試験化合物：８．５ｍｇ／ｋｇのクロニキシン酸（IV）又はクロニキシエート（I）−（III）が口から投与された。酢酸を受け入れた直後に苦痛の数が２０分間カウントされた。その平均値は対照（２９．５苦痛）と比較され、苦痛の数の減少百分率として表した表１に示す結果が得られた。表１中のANL欄の数が大きければ大きいほど、鎮痛作用が優れている（０％＝作用なし）。実施例４抗炎症作用の比較シーエーウインター（C.A.Winter）他によるカラジーナン誘導足むくみ試験（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、１９６２年、第１１１巻、５４４−７頁）を用い、スプラグドウイー（Sprague Dawley）ラットで抗炎症作用を評価した。０．１ｍｌの１％カラジーナン塩懸濁液を、重さがそれぞれ約１５０ｇの両性のラットの片方の足の裏に注射した。カラジーナンを注射する３０分前に以下の量の試験化合物、すなわち２２．５ｍｇ／ｋｇのクロニキシン酸（ＩＶ）又はクロニキシエート（Ｉ）−（III）を口から投与した。足の体積が注射後３時間測定された。表１に示される結果が得られ、処置された動物のむくみの抑制（体積減少）百分率として表され、未処置（対照）群と比較された。表１中のANT欄の数値が大きいほど、抗炎症作用が優れている（０％＝作用なし）。実施例５潰瘍誘発性の悪影影響の比較エムシャモンテット（M.Chaumontet）他（Arzneim ．Forsch．Drug. Res. 、１９７８年、第２８（II）巻、２１１９−２１頁）に従い、胃の上皮の潰瘍を肉眼で観察し、潰瘍誘発効果を評価した。重さがそれぞれ約１５０ｇの両性のスプラグドウイー（Sprague Dawley）ラットの群が、下記の量の試験化合物、すなわち１２５ｍｇ／ｋｇのクロニキシン酸（IV）又はクロニキシエート（I） −（III）を口から投与した。投与から４時間後、動物たちは殺され、胃が取り出されて開かれ、肉眼で損傷が調べられた。どの化合物に対しても潰瘍誘発指数が下記の評価、すなわち０＝出血なし、１＝少量の出血、２＝大きな出血、３＝小さな潰瘍（２ｍｍ未満）、４＝大きな潰瘍（２ｍｍ以上）、５＝穴のあいた潰瘍、に従い算出された。得られた潰瘍誘発指数が、表１のULC欄に示されている。ULC値＝０は悪影響なし、すなわち動物に出血が全くなかったことを意味している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（I）の４−ニトロキシブチルクロニキシエート化合物とその調剤的に許容できる溶媒化合物及び付加塩。２．式（I）の４−ニトロキシブチルクロニキシエート化合物。３．治療に有効な量の請求項１又は２に記載の化合物、及び適量の調剤的に許容できる賦形剤又は基剤を含む薬物組成物。４．有効成分として請求項１又は２に記載の化合物を含む、哺乳動物の痛み及び／又は炎症治療用薬物組成物。５．哺乳動物の痛み及び／又は炎症の治療用薬剤を調製するための請求項１又は２に記載の化合物の使用。６．痛み及び／又は炎症を受けている哺乳動物の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１又は２に記載の化合物、並びに適量の調剤的に許容できる賦形剤又は基剤を上記哺乳動物に投与することからなる方法。７．ＸがCl、Br又はＩである、式（V）の中間化合物。８．ＸがClである請求項７に記載の中間化合物。９．ＸはCl、Br又はＩである、式（Ｖ）の中間化合物を、硝酸銀と硝酸第１水銀から選択される硝酸塩と適切な溶媒中で反応させ、所望の溶媒化合物又は付加塩を得るために必要な試薬を選択的に加えることからなる請求項１又は２に記載の化合物の調製方法。１０．ＸがClであり、かつ硝酸塩が硝酸銀である請求項９に記載の方法。１１．式（Ｖ）の中間化合物が、クロニキシン酸のアルカリ塩と、Ｘは上記のように定義され、ＹはＸより良い脱離基であるＹ−(CH₂)₄−Ｘとの反応により調製される、請求項９又は１０に記載の方法。１２．反応が溶媒としてのアセトニトリル中で行われる請求項９乃至１１の何れかに記載の方法。