JP2000516575A - インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）： （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に示されている意味を有し、ただし基Ｘ、Ｙ、Ｚから選択される少なくとも１個の基はＣＨ₂でなければならない）で表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩に関する。これらの化合物は、インテグリンインヒビターとして、特に循環系疾患、血栓症、心不全、冠状系心臓疾患、動脈硬化症、骨粗鬆症の場合の予防および処置に、脈管形成により維持されるか、または伝搬される病的プロセスに対して、および腫瘍治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体 本発明は下記式Ｉで表わされる化合物およびその生理学的に無害の塩に関する ： 式中、 Ｘは存在していないか、あるいは炭素原子４〜８個を有するアルキレン、アリ ーレンまたはシクロアルキレンであるか、あるいは１〜３個のＮ、Ｏおよび（ま たは）Ｓ原子を有するヘテロシクロアルキレンであり、この基は未置換であるか 、または１個、２個または３個のＡ、オキソおよび（または）Ｒ⁴により置換さ れており、 ＹおよびＺはそれぞれ相互に独立して、存在していないか、あるいはアルキレ ン、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ₂ＮＨ 、ＣＡ＝ＣＡ’または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ¹はＨ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、この一 級アミノ基は慣用のアミノ保護基を有していてもよく、あるいは１個、２個また は３個のＡ、ＡｒまたはＲ⁵により置換されていてもよく、 Ｒ²はＡ、Ａｒまたはアラルキレンであり、 Ｒ³はＨまたはＡであり、 Ｒ⁴はＨ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、Ｓ Ｏ₂Ａ、ＳＯ₂ＡｒまたはＳＯ₃Ｈであり、 Ｒ⁵は炭素原子１〜１８個を有するアルカノイルまたはシクロアルカノイルで あり、この基中に存在する１個、２個または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび（ または）Ｓにより置き換えられていてもよく、あるいはＲ⁵はＡｒ−ＣＯ−また はＡ ｒ−アルキレン−ＣＯ−であり、 ＡおよびＡ’はそれぞれ相互に独立して、Ｈであるか、あるいは炭素原子１〜 １５個を有するアルキルまたはシクロアルキルであり、この基は未置換であるか 、または１個、２個または３個のＲ⁴により置換されており、そしてこの基中に 存在する１個、２個または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび（または）Ｓにより 置き換えられていてもよく、 Ａｒは０個、１個、２個、３個または４個のＮ、Ｏおよび（または）Ｓ原子を 有する一核状または二核状芳香族環系であり、この基は未置換であるか、または １個、２個または３個のＡおよび（または）Ｒ⁴により置換されており、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、 ただし、基Ｘ、ＹおよびＺから選択される少なくとも１個の基はＣＨ₂でなけ ればならない。 類似化合物は、例えばＥＰ０４７８３６３、ＥＰ０４７８３２８、ＷＯ９４／ １２１８１およびＷＯ９５／３２７１０から公知である。 本発明が基礎とする目的は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬の製 造に使用することができるような化合物を見出すことにあった。 式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩が良好な寛容性を有するとともに非 常に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。特に、これらの化合物は インテグリンインヒビターであり、これらの化合物は特に、α_Vインテグリンレ セプターとリガンドとの相互反応を抑制する。これらの化合物はインテグリンα_V β₃およびα_Vβ₅の場合、特別の活性を示す。これらの化合物はビトロネクチン レセプターα_Vβ₃に対する接着性レセプター拮抗化合物として極めて活性である 。この効果は、例えばJ.W.Smith等によりJ.Biol.Chem.,265,11008〜11013および 12267〜12271（1990）に記載された方法を用いて証明することができる。 式Ｉで表わされるかなりの代表的化合物のレセプターに対するビトロネクチン の結合を抑制する能力は、実験により証明されている。この薬理学的試験データ は表Ｉにまとめて示されている。 Curr．Opin．Cell．Biol.,5，864（1993）において、B.Felding−Habermannお よびD.A.Chereshは、非常に広範囲の現象および症候群、特にビトロネク チンレセプターα_Vβ₃に関連する現象および症候群に対するインテグリンの接着 性レセプターとしての重要性を開示している。 血管インテグリンと細胞外マトリックス蛋白質との間の相互反応に対する脈管 形成発現依存性は、P.C.Brooks、R.A.ClarkおよびD.A.ChereshによりScience,26 4 ,569〜71（1994）に記載されている。 この相互反応を抑制するための環状ペプチドの使用可能性、およびそれによる 脈管形成性血管細胞のアポトーシス（apoptosis）（プログラムされた細胞死） の発生は、P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.−Hu 、G.KlierおよびD.A.ChereshによりCell,79,1157〜64（1994）に記載されている 。 新規化合物がまた、対応するマトリックス蛋白質に対する生きている細胞の接 着を防止し、従ってまた、マトリックス蛋白質に対する腫瘍細胞の接着を防止す ることの実証は細胞接着試験により示されることができ、この試験は、F.Mitjan s等によるJ.Cell Science,108,2825〜2838（1995）に記載の方法と同様にして行 われる。 J.Clin.Invest.,96，1815〜1822（1995）において、P.C.Brooks等は、癌の制 御および腫瘍誘発脈管形成性疾患の処置用に、α_Vβ₃拮抗化合物を開示している 。 従って、式Ｉで表わされる新規化合物は、特に腫瘍疾患、骨粗鬆症および骨溶 解疾患を処置するための、およびまた脈管形成を抑制するための医薬活性化合物 として使用することができる。 インテグリンレセプターとリガンドとの相互反応、例えばフィブリノーゲンレ セプター（糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対するフィブリノーゲンの相互反応を 遮断する式Ｉで表わされる化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗体として転移に よる腫瘍細胞の汎発を防止する。この事実は下記の観察により実証される： 腫瘍細胞と血小板との相互反応の結果として、微小凝集塊（微小血栓）が形成 されることによって、腫瘍細胞は局所的腫瘍から血管系に拡散される。この腫瘍 細胞は微小凝集塊内で保護されることによって遮蔽され、免疫系の細胞により認 識されない。この微小凝集塊は血管壁に付着するようになることができ、これに より腫瘍細胞は組織中にさらに侵入する。微小血栓の形成には、活性化された血 小板におけるフィブリノーゲンレセプターに結合するフィブリノーゲンが介在す るので、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗体は効果的な転移抑制体であると見做すこと ができる。 フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびウイレブランド（Ｗｉｌｌｅｂｒ ａｎｄ）因子の血小板フィブリノーゲンレセプターへの結合を抑制することに加 えて、式Ｉで表わされる化合物はまた、種々の細胞種の表面におけるその他の接 着性蛋白質、例えばビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンの対応するレセ プターに対する結合を抑制する。これらの化合物は特に、血小板血栓の発現を防 止し、従って血栓症、卒中、心不全、炎症および動脈硬化症の処置に使用するこ とができる。 これらの化合物の性質はまた、ＥＰ−Ａｌ−０４６２９６０に記載されている 方法を用いて証明することができる。フィブリノーゲンのフィブリノーゲンレセ プターに対する結合の抑制は、ＥＰ−Ａｌ−０３８１０３３に記載されている方 法によって証明することができる。 新規化合物がまた、対応するレセプターに対するフィブリノーゲンの結合の抑 制を阻害するという実験上の事実は、いくつかの式Ｉで表わされる代表的化合物 の場合について試験により証明された。この薬理学的試験のデータを表ＩＩにま とめて示す。 この血小板凝集−抑制効果は、Bornの方法（Nature,4832,927〜929,1962）を 用いてインビトロで証明することができる。 従って、本発明はインテグリンインヒビターとして使用される医薬を製造する ための、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）それらの生 理学的に無害の塩に関する。本発明は特に、病的脈管形成性疾患、腫瘍、骨粗鬆 症、炎症および感染症を制御する医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉ において、Ｒ²がカンファー−１０−イルである化合物および（または）それら の無害の塩に関する。 式Ｉで表わされる化合物は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭 心症、腫瘍疾患、骨溶解性疾患、例えば骨粗鬆症、病的脈管形成性疾患、例えば 炎症、眼科系疾患、糖尿病性網膜症、黄班性変質、近視、眼のヒストプラスマ症 、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、ルペオーシス性緑内障、潰瘍性大腸炎、ク ローン病、アテローム性硬化症、乾せん症、血管形成後の再発狭窄症、ウイルス 感染症、細菌感染症、カビ感染症および急性腎不全症の予防および（または）治 療用に、および傷の治癒における治癒プロセスの補助に、ヒトおよび動物用医薬 の医薬活性化合物として使用することができる。 式Ｉで表わされる化合物は、生体物質、移植物、カテーテルまたは心臓ペース メーカーを使用する場合、手術における抗菌物質として使用することができる。 この観点から、これらの化合物は防腐効果を有する。この抗菌活性は、P.Valent in−Weigund等によりInfection and Immunity,2851〜2855（1988）に記載された 方法によって証明することができる。 本発明はさらにまた、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびまたそ れらの塩の製造方法に関し、この方法は、 ａ）式Ｉで表わされる化合物をその官能性誘導体から、加溶媒分解剤または水 素添加分解剤により当該誘導体を処理することによって遊離させる、 あるいは ｂ）式ＩＩ： （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に示されている意味を有す る）、 で表わされる化合物を、式ＩＩＩ： Ｒ²−ＳＯ₂−Ｌ ＩＩＩ （式中、Ｒ²は請求項１に示されている意味を有し、そしてＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、 Ｉ、ＯＨまたは反応を可能にするためにエステル化されているＯＨ基である）、 で表わされる化合物と反応させる、 あるいは ｃ）式Ｉで表わされるエステルを加水分解させる、 あるいは ｄ）基Ｒ¹および（または）Ｒ³を別の基Ｒ¹および（または）Ｒ³に変換する、 そして（または） ｅ）式Ｉで表わされる塩基性または酸性化合物を酸または塩基で処理すること によりその塩の一種に変換する、 ことを特徴とする方法である。 式Ｉで表わされる化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有しており、従って 数種の立体異性体の形態で存在することができる。これら全部の形態（例えば、 ＤおよびＬ形態）およびそれらの混合物（例えば、ＤＬ形態）は式Ｉに包含され る。 いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち例えばアルキル基、アシル基、糖また はオリゴペプチドにより修飾されており、生体内で分解して、活性新規化合物を 生成する式Ｉで表わされる化合物はまた、新規化合物に包含される。 本明細書全体で使用されている略号は下記の意味を有するものとする： Ａｃ アセチル ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺまたはＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣｌ Ｎ−エチル−Ｎ，N'−（ジメチルアミノプロピル）カル ボジイミド Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニ ル ＨＯＮＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｏｃｔ オクタノイル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ トリチル（トリフェニルメチル）。 本発明全体をとおして、数個で存在する基、例えばＡおよびＡ’はいずれも、 同一または相違することができる、すなわちこれらの基は相互に独立している。 上記式において、アルキルは好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、お よびまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−ま たは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、 ３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２ ，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチ ル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−また は１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシル であることができる。 シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは３−メンチルである。シクロアルキ ルは特に、二環状テルペンの基である；カンファー−１０−イル基は非常に特に 好適である。 アルキレンは好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたは ペンチレンであり、およびまたヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン 、またはデシレンであることができる。アラルキレンは好ましくは、アルキレン フェニルであり、例えば好ましくは、ベンジルまたはフェネチルである。 シクロアルキレンは好ましくは、シクロプロピレン、１，２−または１，３− シクロブチレン、１，２−または１，３−シクロペンチレンあるいは１，２−、 １，３−または１，４−シクロヘキシレンであり、およびまた１，２−、１，３ −または１，４−シクロヘプチレンであることができる。 アルカノイルは好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカ ノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、 ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイルまたはオクタデカノイ ルであることができる。 アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイルお よびシクロアルカノイルの好適置換基は、例えばＨａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂、Ａｒおよび（または）ＳＯ₃ Ｈ、特に、例えばＦ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメ チルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフェニ ルスルホニルである。 Ａｒおよびアリーレンの好適置換基は、例えばＡおよび（または）Ｈａｌ、Ｏ Ａ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂Ａｒおよ び（または）ＳＯ₃Ｈ、特に、例えばＦ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エト キシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスル ホニルまたはフェニルスルホニルである。 基アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイル およびシクロアルカノイルにおいて、１個、２個または３個のメチレン基はそれ ぞれ、Ｎ、Ｏおよび（または）Ｓにより置き換えられていてもよい。 Ａｒ−ＣＯはアロイルであり、好ましくはベンゾイルまたはナフトイルである 。 Ａｒは、未置換の、好ましくは上記したとおりの１個の置換基を有するフェニ ルであり、好ましくはそして詳細には、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル 、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニ ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒ ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−または ｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−ま たはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロモフェニル、ｏ−、ｍ− またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルチオフェニル、ｏ−、 ｍ−またはｐ−メチルスルフィニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスル ホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ− メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニルあるいは ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニルであり、およびまた好ましくは、２，３− 、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル 、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロ フェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５− ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２ −クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ −、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−6− クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メ チル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチ ル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３ −ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチ ル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−また は３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル 、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、 ２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４， ６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ｐ−ヨウド フェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチ ルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブ ロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メト キシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチル フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、ナフチル、１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、ベンゾチアジ アゾール−５−イルあるいはベンゾキサジアゾール−５−イルであることができ る。 さらに、Ａｒは好ましくは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル 、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、 １−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、 ３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３ −、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジルあるいは２ −、４−、５−または６−ピリミジニルであり、およびまた好ましくは、１，２ ，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾー ル−１−、−３−または−５−イル、１−または−５−テトラゾリル、１，２， ３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール −３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル 、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジア ゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオ ピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジ ニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２ −、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４ −、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミ ダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、 ４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−また は７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチア ゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５− 、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、 ５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−ま たは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンナモイル あるいは２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルであることがで きる。 アリーレンはＡｒについて示されている意味と同一の意味を有するが、ただし この芳香族系のもう一つの結合は隣接する最も近い結合に結合する。 ヘテロシクロアルキレンは好ましくは、１，２−、２，３−または１，３−ピ ロリジニル、１，２−、２，４−、４，５−または１，５−イミダゾリジニル、 １，２−、２，３−または１，３−ピラゾゾリジニル、２，３−、３，４−、４ ，５−または２，５−オキサゾリジニル、１，２−、２，３−、３，４−または １，４−イソオキサゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５− チアゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５−イソチアゾリジ ニル、１，２−、２，３−、３，４−または１，４−ピペリジニル、１，４−ま たは１，２−ピペラジニルであり、およびまた好ましくは、１，２，３−テトラ ヒドロトリアゾール−１，２−または−１，４−イル、１，２，４−テトラヒド ロトリアゾール−１，２−または−３，５−イル、１，２−または２，５−テト ラヒドロテトラゾリル、１，２，３−テトラヒドロオキサジアゾール−２，３− 、−３，４−、−４，５−または−１，５−イル、１，２，４−テトラヒドロオ キサジアゾール−２，３−、−３，４−または−４，５−イル、１，３，４−テ トラヒドロチアジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−１，５ −イル、１，２，４−テトラヒドロチアジアゾール−２，３−、−３，４−、− ４，５−または−１，５−イル、１，２，３−チアジアゾール−２，３−、−３ ，４−、−４，５−または−１，５−イル、２，３−または３，４−モルホリニ ルあるいは２，３−、３，４−または２，４−チオモルホリニルであることがで きる。 アミノ保護基は好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルア セチル、ベンゾイル、トルイル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨウドエトキ シカルボニル、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、４−メトキシベンジルオキシカル ボニル、ＦＭＯＣ、Ｍｔｒまたはベンジルである。 対応して、本発明は特に、式Ｉにおいて、上記基の少なくとも１個が上記の好 適意味の一つを有する化合物に関する。これらの化合物の数種の好適群を下記付 属式Ｉａ〜Ｉｅで表わすことができる。これらの式は式Ｉに相当するが、明確に 記載されていない基は式Ｉについて示されている意味を有するものとする： ａ）において、 Ｒ¹は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）であり、 Ｘは、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、 Ｙは、Ｏであり、 Ｒ²は、Ａであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈである； ｂ）において、 Ｒ¹は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、 Ｘは、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、 Ｙは、Ｏであり、 Ｒ²は、Ａであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈである； ｃ）において、 Ｘは、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、 Ｙは存在しておらず、 Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈであり、そして Ｒ²は、アリールである； ｄ）において、 Ｒ¹は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、 Ｘは、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、 Ｙは、ＣＯＮＨであり、 Ｒ³およびＲ₄は、Ｈであり、そして Ｒ²は、Ａである； ｅ）において、 Ｘは、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、 Ｙは、ＯまたはＣＯ−ＮＨであり、 Ｚは存在しておらず、 Ｒ²は、カンファー−１０−イルであり、 Ｒ³は、ＨまたはＡであり、そして Ｒ⁴は、Ｈである。 式Ｉで表わされる化合物およびまたこれらの化合物を製造するための出発化合 物は、別段には、それ自体公知であり、刊行物（例えば、Houben−Weylによる Mehtoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅ ｍｅ出版社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、などの標準的学術書）に記載されている方法 により、公知であって、上記反応に適する反応条件を用いて製造することができ る。この場合に、本明細書には詳細に記載されていないが、それ自体公知の変法 を使用することもできる。 所望により、出発化合物はまた、これらを反応混合物から単離することなく、 直ちに引き続く反応に付して、式Ｉで表わされる化合物を生成させるようにして 、その場で生成させることもできる。 式Ｉで表わされる化合物は好ましくは、それらの官能性誘導体の一種から、こ れらを加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することによって遊離させるこ とにより得ることができる。 加溶媒分解または水素添加分解に好適な出発化合物は、式Ｉに相当するが、そ の分子中に存在する１個または２個以上の遊離アミノ基および（または）ヒドロ キシル基の代わりに、対応して保護されているアミノ基および（または）ヒドロ キシル基を有する化合物であり、好適出発化合物は、Ｎ原子に結合しているＨ原 子の代わりにアミノ保護基を有する化合物であり、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’ −Ｎ基（ここでＲ’はアミノ保護基である）を有する出発化合物および（または ）ヒドロキシル基のＨ原子の代わりに、ヒドロキシル保護基を有する出発化合物 は好適であり、例えば、式Ｉに相当するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、−ＣＯＯ Ｒ’’（ここでＲ’’はヒドロキシル保護基である）を有する出発化合物は好適 である。 数個の同一または相違する保護されているアミノ基および（または）ヒドロキ シル基がまた、出発化合物の分子中に存在していてもよい。存在する保護基が相 互に相違する場合、かなりの場合に、これらは選択的に分離することができる。 「アミノ保護基」の用語は一般に、公知であり、アミノ基を化学反応から保護す る（ブロックする）が、分子中の別の部位で所望の化学反応が行われた後に、容 易に分離することができる基を表わす。未置換の、または置換されているアシル 、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基は特に、このような基の代 表である。アミノ保護基は所望の反応（あるいは一連の反応）の後に分離される ので、それらの種類および大きさに別段の制限はない；しかしながら、炭素原子 １〜２０個、特に１〜８個を有する基は好適である。この方法に関連して、「ア シル基」の用語は、最も広い意味で解釈されるべきである。アシル基には、脂肪 族、芳香族−脂肪族、芳香族またはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸から 誘導されるアシル基が包含され、さらにまた特に、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニルおよび特に、アラルコキシカルボニル基が包含される。こ の種のアシル基の例には、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカ ノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルまたはトルイルな どのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル 、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣお よび２−ヨウドエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（カル ボベンゾキシ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどの アラルキルオキシカルボニル；およびＭｔｒなどのアリールスルホニルがある。 好適なアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにまたＣＢＺ、Ｆｍｏ ｃ、ベンジルおよびアセチルであることができる。 使用される保護基に応じて、アミノ保護基は、例えば強酸、特にＴＦＡまたは 過塩素酸を用いて、あるいはまた、強無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは 強有機酸、例えばトリクロロ酢酸を用いて、あるいはまた、スルホン酸、例えば ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて分離される。常時必 要ではないが、追加の不活性溶媒を存在させることもできる。適当な不活性溶媒 は好ましくは、有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランま たはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、あるいはジクロロメタン などのハロゲン化炭化水素であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイ ソプロパノールなどのアルコール、さらにまた水である。上記溶媒の混合物もま た、適当である。ＴＦＡは、いずれの追加の溶媒を添加することなく、過剰量で 使用し、他方過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸との９：１比の混合物の形態で使 用すると好ましい。この開裂のための反応温度は有利には、約０〜約５０°、好 ましくは１５〜３０°（室温）である。 ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えばジクロロメタン中でＴＦＡを用い て、あるいはジオキサン中で約３〜５Ｎ ＨＣｌを１５〜３０°で用いて分離す ることができ、他方ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中でジメチルアミン、ジエチルアミン またはピペリジンの約５〜５０％溶液を１５〜３０°で用いて分離することがで きる。 水素添加分解により分離することができる保護基（例えば、ＣＢＺまたはベン ジル）は、例えば触媒（例えば、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなど の貴金属触媒）の存在下に水素で処理することによって分離することができる。 上記溶媒、特に例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、あるい はＤＭＦなどのアミドは、この場合の溶媒として適している。一般に、この水素 添加分解は、約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの圧力下に、好ま しくは２０〜３０°の温度および１〜１０バールの圧力下に行う。ＣＢＺ基は、 メタノール中で５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上において充分に水素添加分解させることが でき、あるいはギ酸アンモニウム（水素の代わり）をメタノール／ＤＭＦ中でＰ ｄ／Ｃ上において２０〜３０°で用いて充分に水素添加分解させることができる 。 式Ｉで表わされる化合物は好ましくは、式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩ で表わされる化合物との反応により得ることができる。一般に、式ＩＩおよび式 ＩＩＩで表わされる出発物質は、新規化合物である。しかしながら、これらの化 合物は、それ自体公知の方法によって製造することができる。 式ＩＩＩで表わされる化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまた は反応可能なように修飾されているＯＨ基、例えば炭素原子１〜６個を有するア ルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）あるいは炭素 原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−ま たはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。 一般に、式ＩＩで表わされる化合物は、不活性溶媒中で酸結合剤、好ましくは トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基 の存在下に反応させる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸 塩または重炭酸塩、あるいはまたアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ま しくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別種の塩を有 利に添加することができる。 使用される条件に依存し、この反応時間は数分間〜１４日間であり、この反応 温度は、約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０° である。 適当な不活性溶媒の例には、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンま たはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン 、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メ タノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプ ロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテ ル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエ チルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）あるいはエチレング リコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトン またはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル 類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ 酸または酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニ トロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類；水；あるいは前記溶媒の混合物があ る。式Ｉで表わされる化合物のエステルを、加水分解させることもできる。これ は上記加溶媒分解または水素添加分解を用いて、例えは０〜６０℃、好ましくは １０〜４０℃の温度において、ジオキサン／水中でＮａＯＨまたはＫＯＨを用い て行うと有利である。 基Ｒ¹および（または）Ｒ³を別種の基Ｒ¹および（または）Ｒ³に変換すること もできる。 特に、カルボン酸はカルボン酸エステルに変換することができる。 シアノ基は、例えばヒドロキシルアミンと反応させ、このＮ−ヒドロキシアミ ンをＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下に水素を用いて、引続いて還元することによっ て、アミジノ基に変換される。 慣用のアミノ保護基は、上記のとおりの加溶媒分解または水素添加分解により 、この保護基を分離することによって、水素により置き換えることもでき、ある いは慣用の保護基により保護されているアミノ基は、加溶媒分解または水素添加 分解により遊離させることができる。 式Ｉで表わされる塩基化合物は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性 溶媒中で当量の塩基化合物と酸とを反応させ、次いで蒸発濃縮させることによっ て、対応する酸付加塩に変換することができる。この反応には、生理学的に無害 の塩を生成させる酸が特に適している。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒ ドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スル ファミン酸を使用することができ、有機酸としては、特に脂肪族、脂環族、芳香 族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スル ホン酸あるいは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル 酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石 酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコ チン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフ タレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用する ことができる。生理学的に無害ではない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉ で表わされる化合物の分離および（または）精製に使用することができる。 他方、式Ｉで表わされる酸化合物は、塩基との反応によって、その生理学的に 無害の金属塩あるいはアンモニウム塩の１種に変換することができる。この態様 に適する塩は特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびア ンモニウム塩であり、およびまた置換アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエ チル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール −またはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキ シルアンモニウム塩あるいはジベンジルエチレンジアンモニウム塩であり、さら にまた例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。 式Ｉで表わされる化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有し、従って 、ラセミ形態で、あるいは光学活性形態で存在することができる。得られたラセ ミ体は、それ自体公知の方法を用いて機械的にまたは化学的に、それらのエナン チオマーに分離することができる。好ましくは、このラセミ体混合物から、光学 活性分割剤との反応によりジアステレオマーを形成させる。適当な分割剤の例に は、光学活性酸、例えばＤおよびＬ形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイ ル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸、あるいは種々の光学活性カンファ ースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸がある。光学活性分割剤（例え ば、シニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いるエナンチ オマー分割も有利である；適当な移動相は、例えばヘキサン／イソプロパノール ／アセトニトリル混合物、例えば８２：１５：３容積比の混合物である。 すでに光学活性である出発化合物を使用することによって、前記方法を使用し て、光学活性の式Ｉで表わされる化合物を得ることもできることは当然のことで ある。 式Ｉで表わされる数種の代表的化合物によるα_Vβ₃およびα_Vβ₅抑制にかかわ り得られた試験結果を下記表Ｉにまとめて示す。この表は、ビトロネクチン結合 試験にかかわるＩＣ50値、すなわちビトロネクチンの対応する単離レセプターに 対する結合の５０％を抑制する濃度（ｎｍｏｌ／リットル単位）を示している。 表Ｉ Smith等による方法（J.Biol.Chem.,265,12267〜71（1990））と同様の方法で 得られた、式Ｉで表わされる代表的化合物のＩＣ50値［ビトロネクチンの単離レ セプターに対する結合の５０％を抑制する濃度（ｎｍｏｌ／リットル単位）］お よびこれらの物質のＦＡＢ測定値。 （１）＝アセチル；（２）＝ベンジルオキシカルボニル； （Ａ）＝（Ｓ）−カンファー−１０−イル この薬理学的データは、式Ｉで表わされる新規化合物のα_Vβ₃およびα_Vβ₅ビ トロネクチンレセプターに対する拮抗活性の証拠を提示している。 式Ｉで表わされる数種の代表的化合物によるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ抑制にかか わり得られた結果を下記表ＩＩにまとめて示す。この表は、ＩＣ₅₀値、すなわち フィブリノーゲンの対応する単離レセプターに対する結合の５０％を抑制する濃 度（ｎｍｏｌ／リットル単位）を示している。 表ＩＩ 式Ｉで表わされる代表的化合物のIC₅₀値［フィブリノーゲンの単離レセプター に対する結合の５０％を単離する濃度（ｎｍｏｌ／リットル単位）］および測 定されたＦＡＢ値。 （１）＝アセチル；（２）＝ベンジルオキシカルボニル； （Ａ）＝（Ｓ）−カンファー−１０−イル この薬理学的データは、式Ｉで表わされる新規化合物のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ フィブリノーゲンレセプターに対する拮抗活性の証拠を提示している。 本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物および（または）それらの生理 学的に無害の塩を、特に非化学的経路による医薬製剤の製造に使用することに関 する。この態様に関して、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液体およ び（または）半液体の担体物質または補助物質とともに、所望により１種または ２種以上の追加の活性成分と組合わせて、適当な剤型にすることができる。 本発明はさらにまた、少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合物および（また は）その生理学的に無害の塩の１種を含有する医薬製剤に関する。 これらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができ る。適当な担体物質は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与、あるいは 吸入スプレイの形態による投与に適しており、かつまた新規化合物と反応しない 、有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレング リコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、 炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクま たはワセリンがある。錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、シロッ プ、ジュースまたは滴剤は、特に経口投与に使用され、座薬は直腸投与に使用さ れ、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまた はインプラントは非経口投与に使用され、そして軟膏、クリームまたは粉末は局 所投与に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる 凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。上記製剤は、殺 菌することができ、そして（または）補助物質、例えば滑剤、保存剤、安定剤お よび（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、染料、風味 付与剤および（または）数種の追加の活性化合物、例えば１種または２種以上の ビタミン類を含有することができる。 吸入スプレイとして投与する場合、この噴霧液は、推進性気体または推進性気 体混合物（例えば、ＣＯ₂またはフルオロクロロ炭化水素）中に溶解または懸濁 されている活性化合物からなる。この場合、活性化合物は、微粉砕した形態で使 用すると好ましく、１種または２種以上の追加の生理学的に寛容性の溶剤、例え ばエタノールを存在させることができる。この吸入用溶液は、慣用の吸入器を用 いて投与することができる。 式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、インテグリン インヒビターとして、病気の制御に使用することができ、特に病的脈管形成性障 害、血栓症、心筋梗塞、冠状部心疾患、動脈硬化症、腫瘍、炎症および感染症の 制御に使用することができる。 病的脈管形成性障害、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を制御する場合、請 求項１に記載の式Ｉにおいて、Ｒ²がカンファー−１０−イルである化合物およ びそれらの無害の塩を使用すると好ましい。 この目的には、本発明による物質は一般に、市販されている別種の公知ペプチ ド化合物と同様に、しかし特にＵＳ−Ａ−４４７２３０５に記載の化合物と同様 に投与することができ、好ましくは投与単位あたりで約０．０５〜５００ｍｇ、 特に０．０５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ま しくは約０．０１〜２ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各患者に対する特 定の薬用量は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、 体重、一般健康状態および性別、食事、投与の時機および経路、排泄速度、医薬 の組合わせおよび治療を施す特定の疾患の重篤度に依存する。非経口投与が好ま しい。 上記記載および下記の記載の両方において、温度は全部が℃で示されている。 以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとす る：必要に応じて、水を添加し、最終生成物の構造に依存して必要に応じて、こ の混合物のｐＨを２〜１０に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンによる抽 出を行い、相を分離させ、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸 発させ、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフイにより、および（または）結 晶化により精製を行う。 質量分析（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+ ＦＡＢ（急速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）+ 例１ トルエン３００ｍｌ中のベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ− ブチルエステル２５ｇ、エチル４−ブロモブチレート２９ｍｌ、炭酸カリウム１ ８．７ｇおよび１８−クラウン−６ １．８ｇの溶液を、８５°で１２時間撹拌 する。慣用の仕上げ処理の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ベンジルオ キシカルボキシアミド−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブチルオキシ） フェニル］プロピオネート（化合物Ａ）２５．３ｇを無色シロップ状物として得 る；ＦＡＢ：４８６。 酢酸エチル７０ｍｌ、メタノール２０ｍｌ、水１０ｍｌおよびＴＦＡ ２ｍｌ 中の化合物Ａ １０ｇの溶液に、活性炭上の１０％パラジウム１ｇを添加し、こ の混合物を室温で４時間、水素により水素添加する。触媒を分離した後に、次い で慣用の仕上げ処理の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−アミノ−３−［ ４−（４−エトキシ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネート、ト リフルオロアセテート（化合物Ｂ）８．８ｇを得る；ＦＡＢ：３５２。 ジクロロメタン１００ｍｌ中の化合物Ｂ ８．８ｇの溶液に、トリエチルアミ ン５．５ｍｌおよび１−ブタンスルホニルクロライド３．９ｍｌを室温で添加し 、この全体を５時間撹拌する。慣用の仕上げ処理の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （ ２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブ チルオキシ）フェニル］プロピオネート７．９ｇを得る；ＦＡＢ：４７２。 同様の方法で、化合物Ｂとの反応により下記の化合物が得られる： （Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホニルクロライドを反応させること により、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スル ホンアミド］−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブチルオキシ）フェニル ］プロピオネートが得られる；ＦＡＢ：５６６； ４−トリルスルホニルクロライドを反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソ ブチルオキシ）フェニル］プロピオネートが得られる；ＦＡＢ：５０６。 メタノール７５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンア ミド−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピ オネート７．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌの溶液を、室温で１ ２時間撹拌する。慣用の仕上げ処理の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２− ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル ］プロピオネートが無色シロップ状物として得られる；ＦＡＢ：４４４。 同様の方法で、エチルエステルの開裂により下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロ ピオネートから、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１ ０−スルホンアミド］−３−［４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル ］プロピオネートが得られる；ＦＡＢ：５３８；および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− エトキシ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートから、ｔｅｒｔ −ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３−カルボキシ プロピルオキシ）フェニル］プロピオネートが得られる；ＦＡＢ：４７８。 ２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド１．１ｇ）エチルジイソプロ ピルアミン３．９ｍｌおよびＺ−グアニジン２．８ｇを、ＤＭＦ １５ｍｌ中の ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−カ ルボキシプロピルオキシ）フェニル］プロピオネート１．３ｇの溶液に添加し、 この混合物を室温で１２時間撹拌する。慣用の仕上げ処理の後に、ｔｅｒｔ−ブ チル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオ キシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネー ト１．０ｇが得られる；ＦＡＢ：６１９。 同様にして、下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル］プロピオネー トから、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スル ホンアミド］−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４ −オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートが得られる；ＦＡＢ：７１３ ；および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３− カルボキシプロピルオキシ）フェニル］プロピオネートから、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートが得 られる；ＦＡＢ：６５３。 例２ ジオキサン１８ｍｌおよび水２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブ チルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジ ノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネート１ｇの溶液に、パラジ ウム２５０ｍｇ（活性炭上１０％）を添加し、この混合物を室温で３時間水素添 加する。触媒を分離した後に、次いで慣用の仕上げ処理の後に、ｔｅｒｔ−ブチ ル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４− オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネート０．７８ｇが得られる；ＦＡＢ ：４８５。 同様の方法で、下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキ ソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートから、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ） −２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４−（４−グア ニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートが得られる；ＦＡ Ｂ：５７９；および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル ］プロピオネートから、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミ ド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピ オネートが得られる；ＦＡＢ：５１９。 例３ ジクロロメタン２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホ ンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］ プロピオネート０．７８ｇの溶液に、ＴＦＡ ２ｍｌを添加し、この混合物を１ ２時間撹拌する。慣用の仕上け処理に付し、次いで凍結乾燥させた後に、（２Ｓ ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチ ルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテート０．８７ｇが白色 無定形粉末として得られる；ＦＡＢ：４２９。 同様の方法で、下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プ ロピオネートから、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミ ド］−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロ ピオン酸、トリフルオロアセテートが得られる；ＦＡＢ：５２３：および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートから、（２Ｓ ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチ ルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテートが得られる；ＦＡ Ｂ：４６３。 例４ ピリジン５ｍｌ中の（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４− グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロ アセテート５０ｍｇの溶液に、０℃において、アセチルクロライド１０μｌを添 加し、この混合物を２時間撹拌する。慣用の仕上け処理に付し、（２Ｓ）−２− ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−アセチルグアニジノ−４−オキソ ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸０．０２７ｇを得る；ＦＡＢ：４７１。 同様の方法で、下記の化合物が得られる： （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （４−グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフ ルオロアセテートから、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホン アミド］−３−［４−（４−Ｎ−アセチルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ ）フェニル］プロピオン酸が得られる：ＦＡＢ：５６５；および （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オ キソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテートから、（ ２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−アセチルグアニジノ −４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸が得られる：ＦＡＢ：５０ ５。 例５ ジクロロメタン５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホン アミド−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキ ソブチルオキシ）フェニル］プロピオネート０．０５ｇの溶液に、ＴＦＡ １ｍ ｌを添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌する。慣用の仕上げ処理の後に、 （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸０．０ ４５ｇが得られる；ＦＡＢ：５６３。 同様の方法で、下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキ ソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートから、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カ ンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカル ボニルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸が得られ る；ＦＡＢ：６５７；および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル ］プロピオネートから、 （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（ ４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェ ニル］プロピオン酸が得られる；ＦＡＢ：５９７。 例６ エタノール１０ｍｌ中の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホ ンアミド］−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル ］プロピオン酸、トリフルオロアセテート０．１ｇの溶液に、ｐ−トルエンスル ホン酸５ｍｇを添加し、この混合物を室温で７２時間撹拌する。慣用の仕上げ処 理し、次いで凍結乾燥させた後に、エチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファ ー−１０−スルホンアミド］−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチル オキシ）フェニル］プロピオン酸０．０５５ｍｇが得られる；ＦＡＢ：５５１。 同様の方法で、下記の化合物が得られる： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オ キソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテートから、エ チル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４ −オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸が得られる；ＦＡＢ：４５７； および （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オ キソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテートから、エ チル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４ −オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸が得られる；ＦＡＢ：４９１。 例７ 同様の方法で、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−アミノフェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１−クロロ−４−エトキシブタン−１，４−ジオン との反応により、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカル ボキシアミド−３−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルボキシアミ ド）フェニル］プロピオネートを得る。Ｚ保護基を分離することによって、ｔｅ ｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３−エトキシ−３−オキソ プロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート（化合物Ｃ）が得られる 。 化合物Ｃの引続く反応によって、下記の化合物が得られる： １−ブタンスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド］−３−［４−（３−エトキシ−３−オキ ソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネートが得られる； ４−トリルスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３−エトキシ−３−オキソ プロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネートが得られる； および （Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホニルクロライドと反応させること により、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スル ホンアミド］−３−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルボキシアミ ド）フェニル］プロピオネートが得られる。 エチルエステルの開裂により、上記化合物から下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２− カルボキシエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２− カルボキシエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（２−カルボキシエチルカルボキシアミド）フェニル］プロ ピオネート。 例１と同様にして、Ｚ−グアニジンとの反応によって、これらの化合物から下 記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミ ド）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミ ド）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−３−オキ ソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート。 例２と同様にして、Ｚ−保護基を分離し、下記の化合物を得る： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３− グアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート ；ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３− グアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート ；および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（３−グアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド） フェニル］プロピオネート。 例３と同様にして、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡにより開裂さ せ、下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−グアニジノ−３−オ キソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテ ート； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３−グアニジノ−３−オ キソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテ ート； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （３−グアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオ ン酸、トリフルオロアセテート。 例４と同様にして、これらの化合物から、アセチルクロライドとの反応によっ て、下記の化合物が得られる： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （３−Ｎ−アセチルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニ ル］プロピオン酸。 例５と同様にして、ＴＦＡで処理することにより、 ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミ ド）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミ ド）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−[4−(3−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−３−オキソプ ロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； を下記の化合物に変換する： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロ ピオン酸； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロ ピオン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−３−オキソプロピルカルボキ シアミド）フェニル］プロピオン酸。 例８ 例１と同様にして、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−アミノフェニルアラ ニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１−クロロ−５−エトキシペンタン−１，５ −ジオンとの反応により、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ベンジルオ キシカルボキシアミド−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブチルカルボキ シアミド）フェニル］プロピオネートが得られる。Ｚ保護基を分離することによ って、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−エトキシ− ４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート（化合物Ｄ）が 得られる。 化合物Ｄの引続く反応によって、下記の化合物が得られる： １−ブタンスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソ ブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネートが得られる； ４−トリルスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソ ブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネートが得られる； および （Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホニルクロライドと反応させること により、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スル ホンアミド］−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネートが得られる。 エチルエステルの開裂により、これらの化合物から下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（３−カ ルボキシプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３− カルボキシプロピルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（３−カルボキシプロピルカルボキシアミド）フェニル］プ ロピオネート。 例１と同様にして、Ｚ−グアニジンとの反応によって、これらの化合物から下 記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３− ［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オ キソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート。 例２と同様にして、Ｚ−保護基を分離し、下記の化合物を得る： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４ −グアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート ； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−グ アニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート；お よび ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−グアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フ ェニル］プロピオネート。 例３と同様にして、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡにより開裂さ せ、下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オ キソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテー ト； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４−オ キソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテー ト； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （４−グアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン 酸、トリフルオロアセテート。 例４と同様にして、これらの化合物から、アセチルクロライドとの反応によっ て、下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （４−Ｎ−アセチルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル ］プロピオン酸。 例５と同様にして、ＴＦＡで処理することにより、 ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−［２−（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキ ソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； を下記の化合物に変換する： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピ オン酸； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピ オン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブチルカルボキシ アミド）フェニル］プロピオン酸。 例９ 例１と同様にして、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−アミノフェニルアラ ニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１−クロロ−３−エトキシプロパン−１，３ −ジオンとの反応により、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）＝２−ベンジルオ キシカルボキシアミド−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルボキ シアミド）フェニル］プロピオネートを得る。Ｚ保護基を分離することによって 、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−エトキシ−２− オキソブチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート（化合物Ｅ）が得ら れる。 化合物Ｅの引続く反応によって、下記の化合物が得られる： １−ブタンスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ エチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネートが得られる； ４−トリルスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ エチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネートが得られる； および （Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホニルクロライドと反応させること により、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スル ホンアミド］−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネートが得られる。 エチルエステルの開裂により、これらの化合物から下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−[4=(カルボキシ メチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（カル ボキシメチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２＝［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（カルボキシメチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオ ネート。 例１と同様にして、Ｚ−グアニジンとの反応によって、これらの化合物から下 記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキ ソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート。 例２と同様にして、Ｚ−保護基を分離し、下記の化合物を得る： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２− グアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２−グ アニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート；お よび ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（２−グアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フ ェニル］プロピオネート。 例３と同様にして、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡにより開裂さ せ、下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２−グアニジノ−２−オ キソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテー ト； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２−グアニジノ−２−オ キソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテー ト； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （２−グアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン 酸、トリフルオロアセテート。 例４と同様にして、これらの化合物から、アセチルクロライドとの反応によっ て、下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−2=オキソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （２−Ｎ−アセチルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フェニル ］プロピオン酸。 例５と同様にして、ＴＦＡで処理することにより、 ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド ）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキ ソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピオネート； を下記の化合物に変換する： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（２−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピ オン酸； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシアミド）フェニル］プロピ オン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキソエチルカルボキシ アミド）フェニル］プロピオン酸。 例１０ 例１と同様にして、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブ チルエステルとエチル−５−ブロモバレレートとの反応により、化合物ｔｅｒｔ −ブチル （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−［４−（５− エトキシ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオネートを得る。Ｚ保 護基を分離することによって、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−アミノ−３− ［４−（５−エトキシ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート （化合物Ｆ）が得られる。 化合物Ｆの引続く反応によって、下記の化合物が得られる： １−ブタンスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−エトキシ−５−オキソ ペンチルオキシ）フェニル］プロピオネートが得られる； ４−トリルスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（５−エトキシ−５−オキソ ペンチルオキシ）フェニル］プロピオネートが得られる； および （Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホニルクロライドと反応させること により、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スル ホンアミド］−３−［４−（５−エトキシ−５−オキソペンチルオキシ）フェニ ル］プロピオネートが得られる。 エチルエステルの開裂により、これらの化合物から下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−カ ルボキシブチルオキシ）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− カルボキシブチルオキシ）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）＝カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−カルボキシブチルオキシ）フェニル］プロピオネート 。 例１と同様にして、Ｚ−グアニジンとの反応によって、これらの化合物から下 記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニ ル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（５− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニ ル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（５−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−５−オキ ソペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート。 例２と同様にして、Ｚ−保護基を分離し、下記の化合物を得る： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５− グアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（５− グアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（５−グアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］ プロピオネート。 例３と同様にして、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡにより開裂さ せ、下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノ−５−オ キソペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテート；ＦＡ Ｂ：４４３； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノ−５−オ キソペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテート；ＦＡ Ｂ：４７７； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （５−グアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリ フルオロアセテート；ＦＡＢ：５３７。 例４と同様にして、これらの化合物から、アセチルクロライドとの反応によっ て、下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（２−Ｎ−アセチルグアニ ジノ−２−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （５−Ｎ−アセチルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピ オン酸。 例５と同様にして、ＴＦＡで処理することにより、 ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニ ル］プロピオネート； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（５− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニ ル］プロピオネート； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（５−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−５−オキ ソペンチルオキシ）フェニル］プロピオネート； を下記の化合物に変換する： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸； ＦＡＢ：５７７； （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（５−Ｎ−ベンジルオキシ カルボニルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸； および （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−［４− （５−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−５−オキソペンチルオキシ） フェニル］プロピオン酸；ＦＡＢ：６７１。 例１１ 例１と同様にして、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブ チルエステルと５−ブロモ−２−オキソバレロニトリルとの反応により、化合物 ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−［４ −（４−シアノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネートを得る。 Ｚ保護基を分離することによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ア ミノ−３−［４−（４−シアノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオ ネート（化合物Ｇ）が得られる。 化合物Ｇを１−ブタンスルホニルクロライドと反応させることにより、ｔｅｒ ｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−シアノ− ４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネート（化合物Ｈ）が得られる。 ６：１イソプロパノール／水中の等モル量のヒドロキシルアミン塩酸塩および 炭酸水素ナトリウムおよび化合物Ｈの溶液を、１２時間、加熱還流させる。慣用 の仕上げ処理の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド −３−［４−（５−アミノ−５−Ｎ−ヒドロキシルイミノ−４−オキソペンチル オキシ）フェニル］プロピオネート（化合物Ｊ）が得られる。 酢酸中の化合物Ｊの溶液を、室温で２時間および常圧でパラジウム触媒（活性 炭上１０％）を用いて、水素添加する。触媒を分離した後、次いで慣用の仕上げ 処理の後に、（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−アミジノ −４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸が得られる。 例１２ 例１と同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルグアニジンと の反応により、下記の化合物が得られる： ｔｅｒｔ＝ブチル （２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−［４−（３ −カルボキシプロピルオキシ）フェニル］プロピオネートを反応させることによ り、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４ −Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブチルオ キシ）フェニル］プロピオネートが得られる；ＦＡＢ：６４７； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル］プロピオネー トと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カン ファー−１０−スルホンアミド］−３−［４−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル−Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネ ートが得られる；ＦＡＢ：７４１； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（３− カルボキシプロピルオキシ）フェニル］プロピオネートと反応させることにより 、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブチルオキ シ）フェニル］プロピオネートが得られる；ＦＡＢ：６８１。 例２と同様にして、Ｚ−保護基を分離し、下記の化合物を得る： ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネート； ＦＡＢ：５１３； ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンア ミド］−３−［４−（４−Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フ ェニル］プロピオネート；ＦＡＢ：６０７； および ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４− Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオネート； ＦＡＢ：５４７。 例３と同様にして、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡにより開裂さ せ、これらの化合物から下記の化合物を得る： （２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−エチルグアニジ ノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテー ト；ＦＡＢ：４５７； （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド−３−［４−（ ４−Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 、トリフルオロアセテート；ＦＡＢ：５５１； および （２Ｓ）−２−トリルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−エチルグアニジ ノ−４−オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテー ト；ＦＡＢ：４９１。 下記の例は医薬製剤に関するものである： 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸 水素ニナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調整し、濾過によ り殺菌し、次いで注射バイアルに等分する。この溶液を次いで、凍結乾燥させ、 無菌条件下に、このバイアルを密封する。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを 含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１ ４００ｇの混合物を溶融し、型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性化 合物２０ｍｇを含有する。 例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・ ２Ｈ₂Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザル コニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。ｐＨ６．８に調整し、１リット ルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することが できる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下に、ワセリン９９．５ ｇと混合する。 例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を 、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で錠剤に圧縮する 。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮成型し、次いで慣用の方法により、ショ糖、ジ ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび染料からなるコーティング により被覆する。 例Ｇ：カプセル剤 式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含 有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセル中に等分する。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を濾過 により殺菌し、次いでアンプルに等分する。この溶液を凍結乾燥させ、次いでバ イアルを無菌条件下に密封する。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。 例Ｉ：吸入用スプレイ 式Ｉで表わされる活性化合物１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し 、この溶液を次いで、ポンプ機構を有する市販噴霧容器に等分する。この溶液は 口または鼻に噴霧することができる。１回の噴霧（約０．１ｍｌ）は約０．１４ ｍｇの投薬量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 311/14 Ｃ０７Ｃ 311/14 311/19 311/19 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フィッシェン，クラウス ドイツ連邦共和国 デー―64407 フレン キッシュ―クルムバッハ、シャーフフーフ ガッセ 24ｂ (72)発明者 グッドマン，シモン ドイツ連邦共和国 デー―64287 ダルム シュタット、モーツァルトヴェーク ８ (72)発明者 メルツ，ヨアヒム ドイツ連邦共和国 デー―55128 マイン ツ、ミルヒプファット 27 (72)発明者 ラダッツ，ペーター ドイツ連邦共和国 デー―64342 ゼーハ イム―ユーゲンハイム、アカツィエンヴェ ーク ８Ａ (72)発明者 ヴィースナー，マティアス ドイツ連邦共和国 デー―55128 マイン ツ、ブーヒェンヴェーク 734 (72)発明者 アンザリ，ソヘイラ ドイツ連邦共和国 デー―64342 ゼーハ イム―ユーゲンハイム、アム アルテン ベルク 13

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉで表わされる化合物およびその生理学的に無害の塩： 式中、 Ｘは存在していないか、あるいは炭素原子４〜８個を有するアルキレン、アリ ーレンまたはシクロアルキレンであるか、あるいは１〜３個のＮ、Ｏおよび（ま たは）Ｓ原子を有するヘテロシクロアルキレンであり、この基は未置換であるか 、あるいは１個、２個または３個のＡ、オキソおよび（または）Ｒ⁴により置換 されており、 ＹおよびＺはそれぞれ相互に独立して、存在していないか、あるいはアルキレ ン、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ₂ＮＨ、 ＣＡ＝ＣＡ’または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ¹はＨ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、この一 級アミノ基はまた、慣用のアミノ保護基を有していてもよく、あるいは１個、２ 個または３個のＡ、ＡｒまたはＲ⁵により置換されていてもよく、 Ｒ²はＡ、Ａｒまたはアラルキレンであり、 Ｒ³はＨまたはＡであり、 Ｒ⁴はＨ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、Ｓ Ｏ₂Ａ、ＳＯ₂ＡｒまたはＳＯ₃Ｈであり、 Ｒ⁵は炭素原子１〜１８個を有するアルカノイルまたはシクロアルカノイルで あり、この基中に存在する１個、２個または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび（ または）Ｓにより置き換えられていてもよく、あるいはＲ₅はＡｒ−ＣＯ−また はＡｒ−アルキレン−ＣＯ−であり、 ＡおよびＡ’はそれぞれ相互に独立して、Ｈであるか、あるいは炭素原子１〜 １５個を有するアルキルまたはシクロアルキルであり、この基は未置換であるか 、するいは１個、２個または３個のＲ⁴により置換されており、そしてこの基中 に存在する１個、２個または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび（または）Ｓによ り置き換えられていてもよく、 Ａｒは０個、１個、２個、３個または４個のＮ、Ｏおよび（または）Ｓ原子を 有する一核状または二核状芳香族環系であり、この基は未置換であるか、あるい は１個、２個または３個のＡおよび（または）Ｒ⁴により置換されており、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、 ただし、基Ｘ、ＹおよびＺから選択される少なくとも１個の基はＣＨ₂でなけ ればならない。 ２．請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物のエナンチオマーまたはジアステ レオマー。 ３． ａ）（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−アセチルグ アニジノ−４−オキソブトキシ）フェニル］プロピオン酸； ｂ）（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−グアニジノ−４ −オキソブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸； ｃ）（２Ｓ）−２−（カンファー−１０−スルホンアミド）−３−［４−（４ −Ｎ−エチルグアニジノ−４−オキソブトキシ）フェニル］プロピオン酸； ｄ）（２Ｓ）−２−（カンファー−１０−スルホンアミド）−３−［４−（４ −Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−４−オキソブトキシ）フェニル］ プロピオン酸； ｅ）（２Ｓ）−２−（カンファー−１０−スルホンアミド）−３−［４−（４ −グアニジノ−４−オキソブトキシ）フェニル］プロピオン酸； ｆ）エチル （２Ｓ）−２−（カンファー−１０−スルホンアミド）−３−［ ４−（４−グアニジノ−４−オキソブトキシ）フェニル］プロピオネート； ｇ）（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（４−Ｎ−エチルグア ニジノ−４−オキソブトキシ）フェニル］プロピオン酸； ｈ）（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−［４−（５−グアニジノ−５ −オキソペントキシ）フェニル］プロピオン酸； ｉ）（２Ｓ）−２−（カンファー−１０−スルホンアミド）−３−［４−（５ −グアニジノ−５−オキソペントキシ）フェニル］プロピオン酸； およびその生理学的に無害の塩である、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合 物。 ４．請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩の製造方法であ って、 ａ）式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体を加溶媒分解剤または水素 添加分解剤で処理することによって、当該誘導体から遊離させる、 あるいは ｂ）式ＩＩ： （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に示されている意味を有す る） で表わされる化合物を、式ＩＩＩ： Ｒ²−ＳＯ₂−Ｌ ＩＩＩ （式中、Ｒ²は請求項１に示されている意味を有し、そしてＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＨまたは反応可能なようにエステル化されているＯＨ基である） で表わされる化合物と反応させる、 あるいは ｃ）式Ｉで表わされるエステルを加水分解させる、 あるいは ｄ）基Ｒ¹および（または）Ｒ³を、別種の基Ｒ¹および（または）Ｒ³に変換す る、 そして（あるいは） ｅ）式Ｉで表わされる塩基または酸化合物を、酸または塩基で処理することに よってその塩の一種に変換する、 ことを特徴とする製造方法。 ５．医薬製剤の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物お よび（または）その生理学的に無害の塩の１種を、少なくとも１種の固体、液体 または半液体担体物質または補助物質と一緒に、適当な剤型にすることを特徴と する方法。 ６．少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または ）その生理学的に無害の塩の１種を含有することを特徴とする医薬製剤。 ７．血栓症、心不全、冠状系心臓疾患および動脈硬化症を制御するためのＧＰＩ Ｉｂ／ＩＩＩａ拮抗体としての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および それらの生理学的に無害の塩。 ８．病的脈管形成性疾患、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を制御するための α_Vインテグリンインヒビターとしての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合 物およびそれらの生理学的に無害の塩。 ９．病的脈管形成性疾患、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を制御するための α_Vインテグリンインヒビターとしての、Ｒ²がカンファー−１０−イルの意味を 有する請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に無害の塩。 １０．医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および（ または）それらの生理学的に無害の塩の使用。 １１．α_Vインテグリンインヒビターとして用いられる医薬を製造するための請 求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）それらの生理学的に無 害の塩。