JP2000516614A

JP2000516614A - 製薬適用用組成物

Info

Publication number: JP2000516614A
Application number: JP10509898A
Authority: JP
Inventors: エスロン，イーヤル; ブロンバーグ，レブ; オルキス，マイケル; カーニー，マリー; ルクザク，スコット; ジェイティム，マリー; ジェイローベル，スタンリー
Original assignee: メドロジックグローバルコーポレーション
Priority date: 1996-08-12
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2000-12-12
Also published as: CA2263411A1; WO1998006438A2; WO1998006438A3; EP0920338A2

Abstract

(57)【要約】製薬組成物は、逆温度粘性化ポリマーネットワークを含む製薬学的に許容される担体を含む。該ポリマーネットワークは、少なくとも１つの反応性ポリマー成分、該反応性成分は溶液中で周囲の刺激への反応を凝集することができる、及び少なくとも１つの構造成分、該構造成分は、使用状態を越えて自己-反発する相互作用を示す、を含む。該反応性成分は上記構造成分にランダムに結合し、且つポリマーネットワークは上記周囲の刺激に反応して粘性を生じることで特徴付けられる。該組成物はさらに、薬学的効果を与える薬学的活性剤を含み、上記担体と上記剤とは水性-ベースの媒体の中に配される。該組成物は、皮膚の、耳の、直腸の、膣の、目の、食道の及び鼻の粘膜を通過する薬剤の投与のために好適である。

Description

【発明の詳細な説明】製薬適用用組成物本出願は、「反応性ネットワークポリマーとその使用方法」と題した1996年1 月3日出願の同時継続出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.０８／５８０，９８６の一部継続出願である、米国を指定する1996年6月14日に出願した「反応性ネットワークポリマーとその使用方法」と題した同時継続出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／１０３７６の一部継続出願であり、各々は参考により併合される。本出願は、1996年8月12日に出願した「ドラッグデリバリーシステム」と題した米国仮出願第60/023,996号、1996年9月16日出願の「逆転熱粘性ゲルのレオロジー的特性の変更」と題した米国仮出願第60/025,974号、1996年10月15日出願の「スマートヒドロゲルの転移温度におけるシフト」と題した米国仮出願第60/028 ,183号、1996年11月14日出願の「スマートヒドロゲルに基づく会合増粘剤」と題した米国仮出願第60/030,798号、1997年1月2日出願の「反応性ネットワークポリマーとその使用方法：熱安定化」と題した米国仮出願第60/034,454号、及び1997 年1月2日出願の「ヒツジにおけるペプチドのデリバリー」と題した米国仮出願第 60/034,174号について、米国特許法第119条(e)に基づいた優先権を主張し、それによって参考により完全に併合される。発明の分野本発明は、各種の製薬製品において有用な製薬組成物、特に、食道の、耳の、膣の、直腸の、局所の及び目のような経粘膜性の(transmucosal)適用に有効な組成物に関する。より詳細には、本発明は、広い範囲の状態にわたり可逆的なゲル化が設計可能なポリマーネットワークを含む、疾患又は疾病を治療するための製薬組成物に関する。発明の背景医薬のデリバリーにおける重要性の一つは、医薬の生物学的利用能である。医薬の本質とデリバリーのルートの基づいて、その生物学的利用能は、例えば、肝 -胃腸の最初の通過解毒による経口-移送した医薬の分解又は適用のサイトからの医薬の急激なクリアランスのために、非常に低いであろう。その結果純量は望ましくない副作用を招き得る、医薬の必用とされる量よりも高く常用的に投与されることが要求されることになる。かくして、それらの利用能が一様な投薬手段において制御し得るように、医薬の量が副作用を最小化することができるように低く保持することができ、且つ投薬する治療のプログラムが患者に非常な利便性を提供するために最大限に保持することができるような、かくして適当な投薬に非常に良く従って促進されることが医薬投与の手段を有することが製薬工業により要望される。多くの場合、それは上記した目的を容易にするために粘性の一定の特性を有することが望ましいことが製薬工業において知られる。セルロース類のようなヒドロゲルは、製薬組成物における増粘剤として包含されている。ヒドロゲルは、水に溶解するポリマーを除き、大量の水を吸収するポリマーネットワークである。そのポリマー鎖の親水性エリアは水を吸収し且つゲル領域を形成する。ゲル化の程度は、ゲル領域が占める溶液の容積に依存する。可逆的ゲル化溶液は、その溶液の粘性が温度の上昇と低下によって、それぞれ増加し且つ減少することが知られる。そのような可逆的ゲル化系は、それが流動相において材料の取り扱いのために望ましいが、しかし性能はゲル化した又はより粘性な相において好適であるにかかわらず有用である。これらの特性を持つ周知の材料は、米国特許第4,188,373号中に記載される、P luronic^Rポリオール(BASF，Ludwigshafen，ドイツ)として商業的に利用可能なブロックコポリマーポリオールを用いる熱凝固ゲルである。該ポリマーの濃度の調節は、望みの液体-ゲル転移を与える。しかしながら、少なくとも１８−２０重量％のポリオールポリマーの濃度が、流通的に又は生理学的な使用温度でそのような転移を示す組成物の調製のために必要とされる。また、１８−２０重量％の反応性ポリマーを含んだ溶液は、一般に「液」相においてこれら溶液が低粘度の自由流動が転移の前に要求される条件の下で機能し得ないように、非常に粘性がある。加えて、これらのポリマーの濃度は、その材料自身が使用の間に好ましくない相互作用の原因となり得る程に高い。室温で液状であるが、ほぼ体温に暖められた場合に半固体を形成する別の周知の系は、Tetronic^Rポリオールとして商業的に利用し得る、エチレンジアミンで縮合したポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの四機能化ブロックポリマーから形成される。それらの組成物は、水性媒体中にほぼ１０重量％から５０重量％のポリオールから形成される。米国特許第5,252,318号参照。米国特許第5,252,318号において、Joshiらは、ｐＨ-感受性ゲル化ポリマー(架橋ポリ(アクリル酸)のような)と温度-感受性ゲルポリマー(メチルセルロース又はポリ(エチレンオキシド)とポリ(プロピレンオキシド)とのブロックコポリマーのような)との物理的な混合を作り上げる可逆的ゲル化組成物を報告する。メチルセルロースを含む組成物において、粘性の五倍から八倍の増加が、非常に低いレベル(１−４重量％)のメチルセルロースでの温度とｐＨの同時変化により観測される。Joshiらの図１と２を参照。ポリ(エチレンオキシド)／ポリ(プロピレンオキシド)の商業的に利用可能な形態、Pluronic^RとTetronic^Rポリオールを含む組成物において、温度とｐＨの同時変化による粘性の重大な増加が非常に高いポリマーレベルでのみ観測される。Joshiらの図３−６を参照。ＷＯ９５／２４４３０において、Hoffmanらは、ｐＨ-感受性ポリマー成分と温度-感受性ポリマー成分を含むブロック及びグラフトコポリマーを開示する。該ブロック及びグラフトコポリマーは、秩序だっており且つｐＨ-感受性及び温度-感受性ポリマー成分の規則正しい繰り返し単位を含む。該コポリマーは、溶液からゲルの転移と沈澱相転移発生の両方で、低臨界溶液温度(ＬＣＳＴ)を有するとして記載される。かくして、ゲルへの転移は、溶液の曇り及び不透明化に伴って起こる。組成物の美学的特徴にいくらか関係する、多くの適用において好ましくないであろう光透過率は減じられる。かくして、可逆的なゲル化を示す周知の系は、それらが大量の固体含有量を要求すること及び／又は要望より劣る粘性の増加のために制限される。加えて、幾つかの周知の系は、成分の好ましくない不透明化に伴い粘性の増加を示す。発明の概要可逆的なゲル化又は粘性化が可能な成分を含む製薬組成物を提供することが本発明の目的である。非常に低い固形物含有量でゲル化又は粘性化が可能な成分を含む製薬組成物を提供することが本発明の更なる目的である。通常の可逆的ゲル化組成物によって与えられる特性と比べ、改善された流動及びゲル化特性を与える製薬組成物を提供することが本発明の他の目的である。添加剤、特に疎水性添加剤の溶解性における界面活性剤又は乳化剤として製薬組成物における使用のための、及び温度上昇化で安定なエマルジョンを提供するために望ましいポリマーネットワーク組成物を提供することが本発明の更なる目的である。最小の固形物含有量によってデリバリー及び薬学的効果を維持するために適当な濃さを与える製薬組成物を提供することが本発明の更なる目的である。他方の不溶性添加物のための懸濁剤として製薬組成物中に使用するためのポリマーネットワークを提供することが本発明の更なる目的である。生体適合ポリマーを構成する可逆的ゲル化ポリマーネットワーク組成物を提供することが本発明のさらに別の目的である。本発明のこれら及び他の目的は、医薬のデリバリーのための可逆的ゲル化ポリマーのネットワークを含む製薬組成物により達成される。制御された手法において、最小の副作用を持った、及び投薬毎に非常に有効性のある、正確な時間での医薬デリバリーの新規な手法は、ドラッグデリバリー及び薬理工学により継続的に探し求められる。本発明の可逆的ゲル化ポリマーのネットワークは、新規のマクロ分子(例えばペプチド)医薬又は治療の製品と同じく通常の小さい化学的薬剤の経粘膜デリバリー用の好ましいドラッグデリバリーベヒクルを作製する物理化学的特徴を有する。可逆的ゲル化ポリマーネットワークは、周囲の刺激物との反応の凝集が可能な反応性ポリマー成分を含む。その反応性ポリマー成分は、該製薬組成物の使用条件を越えて自己反発する相互作用を呈する構造ポリマー成分にランダムに結合する。その反発力は水性媒体において伸張化を及び溶解化を維持するための構造的成分が原因となる。可逆的ゲル化ポリマーネットワークは、周囲の刺激物への反応におけるその粘性により特徴付けされる。該ポリマーネットワークはまた、幾つかの非結合又は「遊離の」反応性ポリマー、又は該ポリマー組成物にこの特徴的な性質に寄与する又は修正する他の添加物を含む。加えて、該製薬組成物は、予め選択した薬学的効果を提供するために選択した薬剤を含む。薬学的効果は疾患の原因又は徴候又は身体的な障害を治療するために求めるものである。製薬はＦＤＡ薬学ガイドラインに基づく規定に従うそれらの製品、同じく消費材を含む。「ゲル化」又は「粘性化」によってここに用いられるそれらの用語は、ポリマーネットワーク溶液の粘性におけるドラスティックな増加を意味する。ゲル化は溶液の最初の粘性に基づくが、しかし一般にｐＨ７及び１重量％ポリマー濃度での粘性増加は、本発明の製薬組成物の調製において使用されるポリマーネットワークで好適には２から１００倍、好ましくは５から５０倍、より好ましくは１０から２０倍の範囲内である。そのような効果は単純なポリマーネットワークにおいて観測され、且つ該効果は製薬組成物中の他の成分の存在により修正され得る。「可逆的ゲル化」によってここに用いられるその用語は、温度の減少よりむしろ温度上昇により起こるゲル化のプロセスを意味する。これは、溶液の粘度が温度の上昇に伴い一般に減少することから、反対の現象である。「使用条件」によってここに用いたその用語は、その組成物が出荷及び保存の間、並びに医療的治療の間を含む、その使用の間にさらされることがあり得る全ての条件を意味する。可逆的ゲル化ネットワークの構造ポリマー成分の間の新規な相互作用は、非常に低い固形物含有量でのゲルの形成をなす。ゲル化及び／又は粘性化は、反応性ポリマー成分の約０．０１から２０重量％と、構造ポリマー成分の約０．０１から２０重量％とを有する水性溶液中で観測される。典型的な可逆的ゲル化ポリマーネットワークは、全ポリマー固形物(例えば反応性ポリマーと構造ポリマー)の約０．０１重量％から約１０重量％好ましくは４重量％まで、より好ましくは、全ポリマー固形物の１重量％まで、逆温度粘性化を呈するまで、で構成し得る。勿論、添加剤と薬剤とを含めた組成物の全固形物含有量は、より高くして良い。ポリマーネットワークの１重量％の粘性は、ｐＨ７で約５℃の温度における増加に関して少なくとも１０倍増加する。粘性増加はｐＨ７での及び又は高いポリマーネットワーク含有量で大きな温度範囲にわたり一様により大きくし得る。反応性ポリマーと構造ポリマーの相対的比率は、製薬組成物の望ましい特性に基づいて組成物において変えてよい。一つの実施態様において、反応性ポリマーは約１から２０重量％の範囲内に存在せしめ、且つ構造ポリマーは約９９から８０重量％の範囲内に存在せしめる。別な実施態様において、反応性ポリマーは約２１から４０重量％の範囲内に存在せしめ、構造ポリマーは約７９から６０重量％の範囲内で存在せしめる。別な実施態様において、反応性ポリマーは約４１から５０重量％の範囲内に存在せしめ、構造ポリマーは約５９から５０重量％の範囲内で存在せしめる。別な実施態様において、反応性ポリマーは約５１から６０重量％の範囲内に存在せしめ、構造ポリマーは約４９から４０重量％の範囲内で存在せしめる。さらに別な実施態様において、反応性ポリマーは約６１から９０重量％の範囲内に存在せしめ、構造ポリマーは約３９から２０重量％の範囲内で存在せしめる。別な実施態様において、反応性ポリマーは約８１から９９重量％の範囲内に存在せしめ、構造ポリマーは約１９から１重量％の範囲内で存在せしめる。上述した可逆的ゲル化ポリマーネットワークは、薬剤のデリバリーベヒクルとして製薬組成物において含ませてよい。加えて、該可逆的ゲル化ポリマーネットワークは、組成物の流動特性、増粘性及び他の特性を改善するために含めてよい。添加物もまた、液からゲルへの転移温度の増加又は減少及び／又は反応性ポリマー組成物の粘性の増加又は減少のような、ポリマーネットワークの性能を変更するために含めてもよい。本発明の一つの態様において、可逆的ゲル化ネットワークは、使用及び／又は適用温度で組成物の増粘特性を与えるために製薬組成物中に混入される。そのような増粘特性は、温度に応じた望ましい粘性と同様に一貫して増大した粘性を含む。該ポリマーネットワークは、他の増粘剤が有効でないｐＨの範囲における増粘剤として有用となり得る。本発明の他の態様において、可逆的ポリマーネットワークは、製薬組成物中の疎水性薬剤を安定化するため及び可溶化するために製薬組成物中に混入される。該可逆的ゲル化ポリマーネットワークは、エマルジョンの安定性を増加するために含め得る。多くのエマルジョン(第１の材料中に第２の材料の小滴又は粒子の懸濁物)は、加熱によって粘性を損なう。ここに明示されるであろうように、該可逆的ゲル化ネットワークは、昇温での一様なそれの乳化特性を維持する。加えて、該可逆的ゲル化ポリマーネットワークは、組成物にエモリエント性を与えるために組成物中に含め得る。その組成物はまた、それが皮膚又は粘膜に適用された後に皮膜形成剤としても作用し得る。この皮膜形成剤は、皮膚の保水性に関係する、皮膚からの水分損失を防止するためのバリアとして使用し得る。皮膜形成はまた、周囲の攻撃に対し組織を保護するための、または適応皮膚との間の機械的な分離(粘着防止)を提供するための保護被膜(「バンド-エイド」)を提供する。図面の簡単な説明本発明は、説明の目的のために提示し、且つ制限するためのものではない、図面に関連して記載される：図１は転移温度の上と下でのポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークと、疎水性ポロキサマー領域の凝集を示す概略図；図２は、ｐＨ７．０で０．４４sec^-1の剪断(せん断)率で測定したポロキサマー／ポリ(アクリル酸)(１：１)の１重量％、２重量％、３重量％反応性ポリマーネットワーク水性組成物の粘度対温度のグラフである；図３は、粘度応答の可逆性を示す、１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸) ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のグラフである；図４は、各種の剪断率での２重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度応答を示す；図５は、通常の混合によって調製した、及び高剪断ホモジナイザー(8000rpm, ３０分)を用いて調製した２重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度応答曲線を示す；図６は、各種のｐＨでの１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のグラフである；図７は、０．２５重量％のＫＣｌの添加の有る無しの１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のグラフである；図８は、０．５重量％のアセトアミドＭＥＡの添加の有る無しの１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のグラフである；図９は、エタノールの添加無しと、５重量％、１０重量％及び２０重量％添加した１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のグラフである；図１０は、０．０２５重量％のSurfynol CT11の添加の有る無しの１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のグラフである；図１１は、疎水性薬剤の乳化剤と安定化剤として用いた可逆性ゲル化ポリマーネットワークの説明である；図１２Ａは、可逆性ゲル化ポリマーネットワークの水性(pH7.0)中のエストラジオールの平衡溶解度のプロット、且つ図１０Ｂは濃度の機能として該ポリマー組成物からのエストラジオールの放出のプロットである；図１３Ａは、可逆性ゲル化ポリマーネットワークの水性(pH7.0)中のプロゲステロンの平衡溶解度のプロット、且つ図１１Ｂは濃度の機能として該ポリマー組成物からのプロゲステロンの放出のプロットである；図１４は、ｐＨ７で剪断率0.22sec^-1で測定した、(a)Pluronic^RF127ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)(１：１)の１重量％反応性ポリマーネットワーク水性組成物、(b)Pluronic^RF127ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)(１：１)の１重量％の物理的混合の粘度対温度のプロットである；図１５は、ｐＨ７で剪断率2.64sec^-1で測定した、Pluronic^RF88ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)(１：１)の１重量％反応性ポリマーネットワーク水性組成物の粘度対温度のプロットである；図１６は、ｐＨ７で剪断率22sec^-1で測定した、Pluronic^RP104ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)(１：１)の２重量％反応性ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のプロットである；図１７は、ｐＨ７で剪断率22sec^-1で測定した、Pluronic^RF123ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)(１：１)の２重量％反応性ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のプロットである；図１８は、脱イオン水中で剪断率22sec^-1で、２重量％のPluronic^RF127／ポリ (アクリル酸-共-メタクリル酸)(１：１)の反応性ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のプロットである；図１９は、脱イオン水中で剪断率132sec^-1で、各種のポロキサマーとポリ(アクリル酸)(１：１)の１重量％作製の粘度対温度のプロットである；図２０は、ｐＨ７で剪断率2.64sec^-1で、２重量％ポリエチレングリコールモノ(ノニルフェニルエーテル)／ポリアクリル酸(１：１)の反応性ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のプロットである；図２１は、本発明のポロキサマー／ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークからのヘモグロビンの放出を示すプロットである；図２２は、本発明のポロキサマー／ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークからのリゾチームの放出を示すプロットである；図２３は、本発明のポロキサマー／ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークからのインシュリンの放出を示すプロットである；図２４は、オートクレーブにより滅菌する(a)前と(b)後のポロキサマー／ポリ (アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度対温度のプロットである；図２５は、反応性ポリマーネットワークのゲル化のオンセットについてのロードしたフルオレセインの効果対反応性ポリマーネットワーク溶液(pH7.0)中の全ポリマー濃度のプロットである；図２６は、プロゲステロン放出の割合と巨視的な粘度対ポリマー濃度のプロットである；図２７は、プロゲステロン放出のパーセンテージ対反応性ポリマーネットワーク中のポリマー濃度のプロットである；図２８は、ウサギの目におけるフルオレセイン残存対１重量％ポロキサマー／ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークの時間のプロットである；図２９は、商業的に利用可能な材料のポロキサマー：ポリ(アクリル酸)組成物の残留を比較する、ヒトとウサギの目における角膜残留時間のシンチグラフィの評価である；図３０は、鼻経由において本発明の鼻用組成物の皮膚保持時間の活性対時間のプロットである；図３１は、１００μｇのＧｎＲＨ類似物を含んだポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークの５．５重量％溶液を鼻に投与したヒツジにおける黄体化ホルモンの血清濃度のプロットである；図３２は、食道経由の本発明の鼻用組成物の皮膚保持時間の活性対時間のプロットである；図３３は、ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーのデリバリーベヒクルを用いてヒツジにおけるエストロゲンの膣のデリバリーに続く累積血清エストラジオールレベル対時間のプロットである；及び図３４は、ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーのデリバリーベヒクルを用いてヒツジにおけるＧｎＲＨ及びその類似物の膣のデリバリーに続く血清黄体化ホルモンレベル対時間のプロットである。発明の詳細な説明本発明は、新規な反応性成分：構造成分ポリマーネットワークを含む製薬組成物に関する。該ポリマーネットワークは、周囲に感受性の増粘剤として作用し、加えて製薬組成物に有益とされ得る、界面活性剤および乳化剤の能力を与える。本発明に従うポリマーネットワークは、構造ポリマー成分にランダムに共有結合した反応性ポリマー成分を含む。該ポリマーネットワークは、反応性ポリマーと構造ポリマーを各々約０．０１−２０重量％含む。実施例としてポリマーネットワーク組成物は、反応性ポリマー：構造ポリマーが約１：１０から約１０：１間での範囲である。体温(２５−４０℃)で及び／又は生理的なｐＨ(ｐＨ３．０− ９．０)及びｐＨ１３までの塩基性環境において可逆的ゲル化を示すポリマーネットワーク組成物が薬学的適用のために特に好ましい。本発明の組成物は、薬学的活性剤の安全且つ有効な量を含む。ここで用いたような「安全且つ有効」とは、治療すべき状態を顕著に陽性に変化させるために、又は得られるべき薬学的効果のために十分な高さの量であるが、しかしシリアスな副作用が無い十分に低い量を意味する。該反応性成分は、結合及び／又は凝集のその度合いを変えるために刺激と反応するであろうオリゴマー又はポリマーである。該刺激は温度、ｐＨ、イオン濃度、溶媒濃度、光、磁場、電場、圧力又はゲル材料の反応のトリガーとして通常用いられる他のトリガーであってよい。温度は、好ましい環境的なトリガーである。凝集は、ミセル形成、沈殿、不安定な架橋又は他のファクターの形態を取りうる。反応性成分は、疎水性領域の領域、例えばポリ(プロピレンオキシド)ブロックと、凝集性を与えるための親水性領域、例えばポリ(エチレンオキシド)ブロックを典型的に持つ。反応性ポリマーは直鎖又は分枝したものでよい。好ましい反応性成分は、異なるオキシアルキレンユニットのブロックコポリマーのようなポリオキシアルキレンポリマーを含む。少なくとも一つのポリオキシアルキレンユニットは、疎水性特性を有するべきであり、且つ少なくとも一つのポリアルキレンユニットは、親水性特性を有するべきである。ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマーが、本発明の好適な実施態様において使用され得る。他の好適な反応性成分は、三つ組みＡＢＡブロックコポリマー、(Ｐ₁)_a( Ｐ₂)_b(Ｐ₁)_a'(式中、Ｐ₁＝ポリ(エチレンオキシド)及びＰ₂＝ポリ(プロピレンオキシド)ブロック、ａは１０-５０の範囲内であり、ｂは５０-７０の範囲内である)の一般式を有するトリブロックポリオールポリマーである、ポロキサマーを含む。 Pluronic^R(BASF)は、ａが１６から４８の範囲内でｂが５４-６２の範囲内で、商業的に利用可能である。他の実施例のポリオキシアルキレンポリマーは、末端アルキル又はアリールアルキル基とアルコールとの縮合反応した生成物であるアルキルポリオールを含む。そのアルキル基は、ブチル、ヘキシルなどのような疎水性特性を有するべきである。アルキルポリオールは、一般式Ｒ-(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_nＯＨ(式中Ｒはアルキル及びアリールアルキルのような非極性ペンダント基であり、ｎは５-１００の範囲内である)を有してよい。好適なアルキルポリオールは、ポリエチレングリコールモノ(ノニルフェニル)エーテルである。更に他の実施例の反応成分は、凝集行動をなすポリマーバックボーンに沿って疎水性と親水性の領域を所有する、セルロース、セルロースエーテル及びグアーガムを含み得る。１又はそれ以上の反応性成分が、本発明の可逆的ゲル化ポリマーネットワーク組成物中に使用し得る。構造成分は、多成分ポリマーネットワークが形成されるように反応性ポリマーを支持するように仕えるオリゴマー又はポリマーである。該構造成分は、自己反発する相互作用を経験する、すなわち、該構造的なポリマーは同じ構造ポリマー成分の誘因するよりはむしろ反発する傾向にある。これは拡げられた構造ポリマーの結果となる。該構造成分は、ポリマーネットワークの使用条件全体にわたりそのような反発的な相互作用を示す。かくして、２つの異なる状態、例えば凝集及び非凝集の存在するポリマーネットワークの似ていない反応成分は、その環境に従って、その構造成分は組成物の使用条件全てにわたり実質的に拡張を維持する。好適な構造成分はイオン化可能なポリマーを含む。イオン化は構造ポリマー成分を特徴付ける反発性自己相互作用を提供する。本発明のイオン化可能なポリマーは、直鎖、分枝した及び／又は架橋したポリマーを含む。特に重要なものはアクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、フェニルアクリル酸、ペンテン酸などのようなモノマーのカルボキシビニルポリマーである。１又はそれ以上のポリ( カルボキシビニル)ポリマーが、本発明の反応性ポリマーネットワーク組成物において使用し得る。実施例としてのみ、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマーのようなコポリマーが予期される。キトサン又はヒアルロン酸のような天然由来のポリマーもまた、それらが他の構造ポリマーのポリマー又はコポリマーとしてイオン化したネットワークを形成可能であることから構造ポリマーとして可能性がある。親水性及び疎水性基の両方を含む非イオン化ポリマーは、それらが溶液中で拡張したポリマーを保持するために使用条件に渡り十分な反発力を示す場合、好適な構造ポリマーとなり得る。好適な非イオン化構造ポリマーは、アクリルアミド又は置換されたアクリルアミドを含む。ポリ(アクリル酸)は直鎖、分枝及び／又は架橋されてよい。ポリ(アクリル酸) は、溶液のｐＨに変化でイオン化が可能である。イオン化によって、ポリ(アクリル酸)に関して用いられる用語として、それはアクリル酸の塩基結合体、いわゆるアクリラートの生成を意味する。ここで使用されるように、ポリ(アクリル酸)は、ポリマーのイオン化した及びイオン化していないバージョンの両方を含む。イオン強度の変更は、ｐＨにおける変更によって又は塩濃度の変更によって達成され得る。ポリマーネットワークの増粘効果は、ポリ(アクリル酸)のイオン化の一部の機能であり；しかしながら熱ゲル化はイオン化せずに発生し得る。ポリマーのイオン状態の変更は、誘引(崩壊)又は反発(拡張)力を経験するポリマーの原因となる。高い粘度状態において適用させるべき組成物の必要性が無いか又は望ましくない場合、非イオン化ポリ(アクリル酸)として組成物を調製することを可能とし得る。身体の自然な緩衝能力は、ポリ(アクリル酸)をイオン化するための適用した組成物のｐＨを調節するであろうし、それによってその特徴的な粘性が進展する。本発明の可逆的ゲル化ポリマーネットワーク組成物は、高度に安定化され、且つ液状とゲル状の両方のサイクルの固定した又は繰り返しにおけるいずれかの相分離を示すことがない。サンプルは、いずれかの顕著な分解、曇り、相分離又はゲル化特性の低下がなく、４５℃で３ヶ月以上保存される。これは、相安定性と相分離が問題とされる、特に構築ポリマーが互いに適合しないようなポリマー混合物及び水性混合ポリマー溶液との対照を示す。いずれかの特別な機構的又は化学的構造によって結合することを意図することなしに、該ポリマーネットワークの構造は、拡張し、良好に溶媒化した構造ポリマー成分のバックボーン上に反応性ポリマー成分とランダム結合することで包含される。構造ポリマー成分とランダムに結合した反応性ポリマー成分との組み合わせは、それのユニークな特性を組成物に与える。粘度は溶解したポリマーの分子量の機能である。反応性ポリマー成分の凝集はポリマーネットワークの有効分子量を増加する。その凝集はミセル構造、沈殿、不安定な架橋化又は他のファクターで形成してよい。構造ポリマー成分の反発力は、分子量を効果的に増加することで沈殿を防止する、拡張し、溶媒化したポリマーを維持する。特有な可逆性ゲル化ポリマーネットワーク、ポロキサマー：ポリ(アクリル酸) に関して、可逆性ゲル化ポリマーネットワークの観測された熱挙動は、粘度の増加が、粘性ゲル様の拡張したポリマー構造を提供するためにポリ(アクリル酸)の隣接した鎖を物理的にブリッジする一時的な架橋として奉仕する、ポリ(アクリル酸)成分と結合することから、転移温度で該ポロキサマーの疎水性部分の凝集によることを示唆する。その凝集プロセスは、図１中に示す通り発生するものと理解してよく、ここでバックボーン２０はポリ(アクリル酸)を表し、薄いバンド２４はポロキサマーの疎水性ポリ(プロピレンオキシド)領域を表し、且つ濃いバンド２６はポロキサマーの親水性ポリ(エチレンオキシド)領域を表す。転移温度以下で、該ポリマーネットワークは図１Ａに示した通り、ランダムに配置される。転移温度でまたはその上で、その疎水性領域２４は、図１Ｂ中に示されるように凝集又はミセル２８を形成するように結合する。その結合は、粘度の増加に一致するポリマーネットワーク組成物の有効な分子量を増加する。低いポリマー濃度での逆の粘性化効果は、薬学的適用に特に良好に適合される透明で無色のゲルを提供する。例えば、非常に僅かな残留物が、目に適用する制約のようなある種の適用において重要とされ得る脱水化によって形成される。本発明のポリマーネットワークの付加的な効果は、それが周囲の変化で引き起こされる前と後で透明及び半透明を維持することである。可逆的ゲル化ポリマーネットワークのこれらの特徴は、製薬組成物中での使用のためのそれの良好な適合性を作り出す。該組成物のこの挙動の実際的な効果は、その調製物が環境温度で流動する液体として投与可能である点である。その粘着物と身体組織との接触において、かくてそれの流動特性は変化し、より重要なことは、それの適用のサイトからのクリアランスである。更に、一般的なポリマーは環境温度でのその粘性が濃度依存性である。その濃度が身体組織との接触において望ましい流動特性を達成するために増加するように、環境温度での粘度もまた増大し、そのような組成物を投与することの困難性を作り出す。本発明のポリマーネットワークのユニーク性はまた、各種の濃度で流動する液体として、環境温度で容易に投与されることであり；それのゲル化状態は身体組織との接触において生起しているその実際の一度のみである。かくして、ポリマーネットワークが低粘度状態である一方で、組成物は低温で調製され得る。低粘度下での成分の混合は、容易であり、かくて製造プロセスの簡略化を予見させる。かくて得られるその混合物は使用温度で増加した粘度となるであろう。更なる効果として、可逆的ゲル化ポリマーネットワークを含む製薬組成物は、室温ではそれが低い粘度であるために、一様な適用をさせるために薄く広げることができるが、しかし体表面で加温され身体の輪郭を厚くし且つ「膨張」させるであろう。該可逆的ゲル化ポリマーネットワークはまた、製薬調製品の疎水性成分のための安定化、可溶化又は乳化剤としての使用のために製薬組成物中に包含され得る。反応性成分中の常習及び又はミセル形成によって、疎水性領域は、疎水性薬剤の安定化と制御された放出のために使用可能に構築される。類似のミセル-ベースの系は、表面の酵素から酵素的分解に対向し保持したペプチドとタンパク質を保護することが示されている。本発明の可逆的ゲル化ポリマーネットワークの粘度とゲル化の劇的な増加の実施例が図２中に示される。図２は、水和し且つ中性化した、１：１ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)を含む１重量％、２重量％及び３重量％ポリマーネットワーク組成物での粘度対温度のグラフである。粘度測定は、ｐＨ７．０で０．４４se c^-1の剪断率でブルックフィールド粘度系により行われる。全ての溶液は約1080c Pの初期粘度を有し、且つ約３５℃でのゲルポイントで粘度の劇的な増加を示した。これは、重合条件が最初の粘度に影響を及ぼすであろうことから、全てのポリマーネットワーク組成物に典型的なものではない。最終の粘度は、１重量％、２重量％及び３重量％それぞれが、ほぼ33,000cP、100,000cP及び155,000cPである。これは、それぞれ約３０-、９０-及び140-倍の粘度増加を表す。この効果は可逆的である。冷却することによって、該組成物は最初の粘度に復帰する。これは図３中に示され、ここで１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)組成物は３５℃まで転移温度を経て暖められ(単なる曲線)、室温に冷却され(２４℃、太い曲線)、次いで再度転移温度以上に加温される(白角の曲線)。その粘性応答は、３つの実例全てにおいて実際に同じである。非ニュートン系により予期されるであろうように、溶液の粘度は異なる剪断率によって相違する。図４Ａは、各種の剪断率で２重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)組成物の粘性応答を示す。その粘性応答は２４℃まで一貫している；しかしながら、最後の粘度は剪断率の増加に伴って減少した。低温で、該ポリマーネットワークはほぼニュートン流体として振る舞い−非常に小さい剪断希薄化が利用し得る剪断範囲で観測された。温度と粘度の増加として、該剪断希薄化がそのようになされる。高温で、高い剪断率データは、力学法則モデル、η∝γ^n- ¹ (式中ηとγはそれぞれ、その粘度とその剪断率である)に適合し得る。図４Ｂにおける４２℃データは、剪断ストレスが剪断率に常に依存していることから極端な剪断希薄化を示す、指数ｎ＝０．９をもたらす。しかしながら、好ましくない多くの従来技術のヒドロゲル、例えば、カーボマー、反応性成分：構造成分ポリマーネットワーク組成物は、高い剪断条件を受けさせた後に緩い粘度が永続しない。該ポリマーネットワーク組成物は、均質化のような剪断条件によって影響がなく維持される。図５は通常の混合によって調製した(単純線)、及び高剪断ホモジナイザー(8000rpm，３０分)を用いて調製した( 太線)２重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク組成物の粘度応答曲線を比較する。粘度における顕著な減少は観測されない。この効果の実際的な含蓄は、該ポリマーネットワーク組成物がもし充分に高い剪断が利用し得るならば、高い温度で移送し得ることである。眼用組成物のような特異的な薬学的適用において、剪断希薄化の挙動はまた、まぶたの動きの剪断効果の結果として、目の前角膜表面を横切って拡散されるべき組成物を許す。該組成物はまた、粘性を減じるための高い剪断を提供する、ノズルを通して適用してもよく、その組成物は治療エリアに適用した後、その粘性を再生する。これは高い剪断を受けた後に永続的な粘性を失う通常の調製物と対照をなす。多数のファクターが組成物の粘性と転移温度に影響する。最も重要なファクターは、ポリマー濃度、ｐＨ及び添加物の本質と存在を含む。可逆的ゲル化ポリマーネットワークの粘度に関するｐＨの影響は、１重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークについて図６中に示される。開始ｐＨから増加するｐＨはｐＨの減少化よりも粘性においてより劣った効果を有する。これは構造ポリマー中の反発力の強度に影響されるであろう上述したようなポリマーネットワークのポリ(アクリル酸)成分のイオン化の拡張に関係付けられる。これは、ｐＨ５とｐＨ１１での粘性応答を比較する場合、図６において明確に見られるであろう。十分な粘度は、腸管道の中のような適用において該可逆的ゲル化ポリマーネットワークのポテンシャル値を示す高いｐＨで得ることができる。製薬組成物はまた、転移温度と、転移温度を越えたポリマー組成物の粘度のようなポリマー組成物の性能に影響を及ぼすための添加物を含め得る。以下のリストは、使用することができる多様な添加物の徹底した列挙を意図するものではなく、例示するものである。これらの材料は、溶媒(例えば２-プロパノール、エタノール、アセトン、１, ２-ピロリジノン、Ｎ-メチルピロリジノン)、塩(例えば塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム又はカリウム、ホウ酸緩衝液、クエン酸ナトリウム)、保存薬(塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、ヘドロキシメチルグリシン酸ナトリウム、エチルパラベン、ベンゾイルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、Germaben II)、保湿／保水剤(アセトアミドＭＥＡ、ラクチミドＭＥＡ、水和化コラーゲン、マンニトール、パンテノール、グリセリン)、潤滑薬(ヒアルロン酸、鉱油、PEG-60-ラノリン、PPG-12-PEG-50-ラノリン、PPG-2ミリスチルエーテルプロピオナート)及び界面活性剤を含む。界面活性剤は、３種類：カチオン性、アニオン性、および非イオン性に分けられる。使用されるカチオン性界面活性剤の例としては、リシノレアミドプロピル＝エチルジモニウム＝エトサルファート（Lipoquat R）が挙げられる。アニオン性界面活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウムおよびエーテル硫酸塩、たとえは”Rhodapex CO−436”が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、”S urfynol CT−111”、”TG”、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば”Tween 65”および”Tween 80”、ソルビタン脂肪酸エステル、たとえば”Span 65”、アルキルフェノール＝エトキシラート、たとえば”Igepal CO −210”および”Igepal CO−430”、ジメチコーンコポリオール、たとえば”Do w Corning 190”、”Dow Corning 193”、および”Silwet L7001”が挙げられる。キサンタンゴム、セルロシックス、たとえばヒドロキシエチルセルロース（HE C）、カルボキシメトキシセルロース（CMC）、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピルオキシエチルセルロース（Crodacel QL）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリ（アクリル酸）、シクロデキストリン、メチルアクリルアミドプロピルトリアンモニウムクロリド（MAPTAC）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびプロピレンオキシド／エチレンオキシドランダムコポリマを含むポリマの添加が研究されている。ポロキサマもまた添加剤として使用可能である。例としては、（P₁）_a（P₂）_b（P₁）_a構造を有する”Pluronic”（登録商標）ポリオール、たとえば”Pluronic F38”、”Pluronic L44”、”Plur onic P65”、”Pluronic F68”、”P1uronic F88”、”Pluronic L92”、” Pluronic P103”、”Plul-onic P104”、”Pluronic P105”、”Pluronic F 108”、”Pluronic L122”、”Pluronic F127”、並びに、（P₂）_a（P₁）_b（P₂ ）_a構造のリバース”Pluronic（登録商標）R”シリーズ、たとえば、”Pluroni c 17R2”および”Pluvonic 25R8”の双方が挙げられる。他の種々雑多な材料としては、プロピレンオキシド、尿素、トリエタノールアミン、アルキルフェノール＝エトキシラート（Iconolシリーズ）、および直鎖アルコール＝アルコキシラート（Pulrafacシリーズ）が挙げられる。添加剤は、該添加剤の性質及びその濃度に依存して該組成物の粘度に様々に影響する。添加剤の中には、初期または最終粘度に影響するものもあるであろうし、一方で粘性反応の温度範囲に影響するものもあるであろうし、またその両者のものもあるであろう。塩化カリウム及びアセトアミドMEAは、該組成物の最終粘度を減少する添加剤の2の例である（実施例３２参照）。1wt%の可逆的ゲル状ポリマー組成物に加えられたKCl(0.25%)は、約3000cpsまで粘度を減少する。図７参照。湿潤剤、アセトアミドMEAは、1wt%の溶液の粘度をおよそ1,500cpsまで減少する（図８参照）。グリセリン、エタノール及びジメチコンコポリマーは、粘性反応が生じる温度範囲に影響することが示されている。グリセリンは、初期の24-34℃から約24-30 ℃のわずかにより低い範囲に転移温度をシフトさせるが、最終粘度には影響しない（実施例２８参照）。粘度に対するエタノールの影響は、異なる濃度レベルで様々である。5wt%及び10wt%で加えられたエタノールでは、転移温度は例えばそれぞれ24-29℃及び20-29℃の低い範囲にシフトされる。20wt%で加えられたエタノールでは、該組成物は転移温度の低下を示すだけではなく、初期及び最終粘度の著しい増大をも示す。図９参照。ジメチコンコポリマー(1wt%)もまた転移温度を変化させるが、この場合転移温度の範囲は28-41℃にシフトする。それ故、添加剤の正確な選択により、様々な範囲に転移温度を調節することが可能である。添加剤を用いて達成されうる変化の範囲をさらに説明するために、ポリマー状ネットワークに界面活性剤Surfynol CT11を加えた場合の効果が図１０に示されている。この例においては、1%ポリマー溶液に対する0.25%の界面活性剤の添加により、転移温度が下方にシフトする。該組成物の粘度に対する処方成分の効果についてのこれらの例は、ポリマー状ネットワークが、添加剤の慎重な選択により様々なレオロジー特性を有する組成物を創作する場合に有意な調節子として提供されることを示す。有意には、該ポリマー状組成物の低温性質は、該添加剤によって最小限に影響され、一方で該組成物のゲル化または増粘化形態の性質については劇的な効果を示す。高温での該ポリマー状ネットワークの可逆的増粘化性は、該物質を転移より高いいかなる温度でも製薬学的及びパーソナルケア製品における増粘剤としての使用に対して理想的なものにする。増粘サプリメントとしての該ポリマーネットワークを含む溶液の「増粘化」のもう一つの使用は、エマルジョンにおいてである。現在の乳化剤は、高温でしばしばネガティブに影響する。しかしながら、可逆的熱増粘化性質を有する添加剤は正確に逆方向に反応し、該添加剤がその転移温度より高く熱された場合三次元構造を増すので、乳化するための能力を増大する。可逆的ゲル状ポリマー組成物が界面活性剤として機能しうる応用においては、該ポリマー０ネットワークは、従来の界面活性剤のいかなる添加もなく（またはほんのわずかな添加のみで）、主要な乳化剤として機能する能力を有するであろう。反応性ポリマーネットワークはまた、処方において油によって伝統的に可溶化する必要のある脂溶性成分に対する安定剤としても機能するであろう。該ポリマーネットワークの疎水性部分(PRO)は、図１１に説明されているように、疎水性製薬学的試薬のような、脂溶性または疎水性添加剤に対する貯蔵剤として機能する。転移温度より高い温度での粘性の増大は、水相に対して構造及び集率を加え、疎水性添加剤に対する高安定エマルジョンを引き起こす。該ポリマーネットワークは、製薬学的応用における可溶化試薬として有用である。可逆的ゲル状ポリマーネットワークを含む自己集合系は、熱ゲル化、pH感受性、及び水性媒体における疎水性試薬を安定化する能力を示す。ポロキサマーを本発明にしたがってポリ（アクリル酸）(PAA)を用いて共重合化する場合、生成コポリマーネットワークは生物学的接着性を有し、数多くの治療で応用しうる。本発明に記載の物質は、製薬学的及びパーソナルケア製品に対する優れた媒質を提供するために、「可逆的」熱増粘性粘膜接着、疎水性で処理することが困難な部分の安定化、簡便な処方、及び分解からの試薬の保護を組み合わせる。該ポリマーネットワークによって提供される独特のレオロジー性に加えて、該ポリマーネットワークは、生物学的活性物質を可溶化及び放出することが可能である。安定化は、大量の水相における不溶化の結果として、または該ポリマーネットワークの疎水性ドメインによってつくられるミセルにおける溶質の取り込みにより生ずることが予想される。該薬剤の放出は、拡散機構またはネットワーク浸食機構を通じて生ずるであろう。本発明のポリマーネットワーク組成物が、製薬学的応用の広範囲において利用可能であることは、当業者に予測されるであろう。製薬学的組成物を調製するために、望ましい製薬学的効果を与える有効量の製薬学的活性試薬（類）は、本発明の可逆的ゲル状ポリマーネットワーク組成物内に取り込まれる。好ましくは、選択される試薬は水溶性であり、可逆的ゲル状ポリマーネットワーク組成物を通じてそれ自体均質に拡散が導かれるであろう；しかしながら、該ポリマーネットワークは、処方の均質性を改良するために、親水性試薬を有意に可溶化または懸濁することが示されている（実施例３４参照）。該試薬（類）は、ポリマーネットワーク組成物と非反応性であることも好ましい。水溶性ではない物質に対して、該ポリマーネットワーク組成物を通じて脂溶性物質を拡散または懸濁することもまた、本発明の範囲内にある。特定の応用の議論が以下に続く。（食道及び頬への適用）本ポリマー性ネットワークの使用に対する一つの方向は、外的または内的化学的攻撃から組織を保護するためのコーティングとしてのものであろう。例えば、食道の処方の形態における該ポリマー性ネットワークは食道をコートし、それを胃の逆流(GERD)から由来する酸の影響から保護しうる。そのイオン性質のため、該ポリマーネットワークの中性化ポリアクリル酸構成要素は一定の量の酸を中和し、該酸が該組織において機能することを防ぐ。もう一つのバリエーションにおいて、ポリマー性ネットワーク処方には、酸化アルミニウムのような酸吸収物質が含まれる。生物学的活性物質の取り込みと共に、該ポリマー性ネットワークは、食道の整列内に薬剤を輸送するための適切な媒体を提供する。上記説明のように、そのレオロジー性及び粘膜接着性は、薬剤輸送を制御し容易にするための望ましい物である。（眼動脈神経への適用）ほとんどの眼動脈神経薬剤は、典型的には全角膜に対して眼に適用される。ほとんどの一般的な投与形態は液体の水滴である。液体処方は涙を流したり瞬きによって眼から急速に流されるので、薬剤の生物学的適合性は一般的に低く、頻繁な投与と不規則な薬剤投与の必要性が引き起こされる。ポリマー状ネットワークは、典型的に投与される眼動脈神経薬剤のより大きな生物学的適応性を達成するための新たな媒体を提供する。それを含む処方は、眼に接触する際に増粘化またはゲル化した水滴として適用されうる。ゲル化は低濃度のポリマーを伴うことが可能であるため、かすみは水滴の滴下の際最小化されうる。低固体濃度はまた、まぶたの縁に沿った外皮の形成を最小化することを補助する。実施例３５−３７参照。ポリマー状ネットワークの特に優れた点は、そのレオロジー性のため、害ポリマーを含有する組成物は全角膜表面を均質にコートするであろうことである。これは、眼に適用した際にゲル化するが、一つのまぶたの下で残存した処方の沈着を形成する他の眼動脈神経薬剤輸送と対照的である。該ポリマーの全角膜表面に薄膜を形成しまたは均質に広がる能力は、眼の乾燥の処方において、または炎症及び傷をいやす条件の治療において特に有利である。該ポリマー状ネットワークの使用は、麻酔薬、瞳孔を拡大させる因子及び毛様体筋麻痺薬、抗微生物薬（抗細菌薬、抗カビ薬、抗ウイルス薬）、抗炎症試薬、緑内障の治療薬、レンズ鬱血除去薬、診断試薬、及び傷治癒薬のような、生物学的活性物質を輸送するために企図されるであろう。（鼻への適用）ポリマー状ネットワークの使用はまた、鼻腔に対する薬剤の輸送に対して企図される。鼻への薬剤輸送は、低経口生物学的手適合性を示す薬剤の投与の非経口経路に変わるものとして考慮されている。鼻に投与される薬剤の生物学的適合性を増大するために、鼻腔において処方の残存時間を増大する努力がなされている。薬剤の鼻への輸送は、急速な全身性の吸収、より低い投与量、望ましい治療効果のより急速な開始、及び改良した薬物速度論を含む他の輸送法に対して利点を提供しうる。加えて、それは経口経路を介しては低生物学的適合性を一般的に有し、通常非経口的に投与されるペプチド薬剤を投与する代替的な経路を提供する。実施例４０参照。ポリマー状ネットワークのレオロジー性は、鼻への輸送系に独特に適している。前述のものは、処方の可変性がポリマー状ネットワークのより高温での粘度に有意に影響するように操作しうることを示す。これら同じ可変性は、低温度の粘度に最小にのみ影響を有する。それ故、該ポリマー状ネットワークを含有する処方は、低温度で容易にスプレーしうる；引き続き生じる増粘化は、処方の投与の後のみに、及び適用部位でのみ生ずる。該ポリマー状ネットワークはまた、欝血除去薬、抗ヒスタミン薬、抗骨粗鬆症薬、ホルモン、抗腫瘍性試薬、パーキンソン病薬剤等のような試薬の輸送に有用である。該ポリマー状ネットワークはまた、インフルエンザウイルスに対するワクチンのようなワクチンの適用にも企図される。鼻に対する処方の輸送における該ポリマー状ネットワークの使用のさらに好ましい結果として、鼻腔の後ろ側に対する、及び食道内への急速な流れによる、処方の逆流または損失を予防することがある。望ましい粘膜組織を通過する薬剤の輸送に対するネガティブな効果に加えて、逆流はいくつかの薬剤処方に伴う不快な味の感覚を導きうる。実施例４１参照。（獣医学的応用）本発明の可逆的ゲル状ポリマーネットワークはまた、ヒトの疾患の治療においてだけでなく、動物のケアのための治療を提供する点においても有用である。獣医学的製品については、ポリマー状ネットワークは、抗細菌薬、抗カビ薬、止痒薬、及び抗脂漏薬、抗臭薬、及び防腐薬／傷治癒調製物のような、局所的皮膚製品の調製について企図される。耳の製品としては、抗カビ薬のような活性試薬を含むまたは含まない耳のクリーナーが含まれる。眼動脈神経製品としては、眼の保湿剤または抗細菌調製物が含まれよう。レオロジー性、可溶化性、薬剤輸送性質、及び化学的性質は、獣医学的製品の処方に、様々な投与形態で組成物を調製する寛容性を提供し、より重要なことは家畜に関して非油性のものを提供することである。（錠剤賦形剤）本発明のポリマー状ネットワークは、凍結乾燥及び空気乾燥のような標準的な製薬学的工程によって加工しうることが示されている。可逆的熱増粘化ポリマーネットワークは、該ポリマーのレオロジー性の損失または分解することなく、水、リン酸緩衝剤または塩化カルシウムを用いて再構築しうる。それ故、本発明のポリマーネットワークはまた、経口投与のための錠剤または顆粒内に賦形剤として取り込むことができる。該ポリマーを錠剤の外側表面に被覆し、活性試薬及び他の成分を伴う錠剤内にパウダー形態で導入しうる。ポロキサマー：ポリ（アクリル酸）ポリマーネットワークを、浸透時間を伸張するために胃腸管の粘膜整列との錠剤及びその内容物の生物学的接着性を促進する目的で用い得る。（注入剤）本発明のポリマー状ネットワークは、注射可能な応用においての使用によく適している。例えば、充填処方が調製され、皮下または筋肉内の部位に低粘度で投与される。該ポリマーは充填部位を増粘化し形成し、そのことで活性試薬をゆっくりと放出できるであろう。熱により可逆的な増粘ポリマーネットワークは、血液等を含む体液との接触の際、持続したまたは伸張した期間拡散される薬剤の少しずつの放出を実施する（登頂性塩水溶液からの放出に比較して）。これは、該薬剤の有効量（つまり0.0001mg/kg/時から10mg/kg/時）の長期的輸送（繰り返すと、つまり1から2,000時間、好ましくは2から800時間）を引き起こしうる。この投与形態は、治療される患者、苦痛のひどさ、治療している医師の判断等に依存して、必要とされるように投与されうる。代わりに、該ポリマー状ネットワークは、処方においてミクロスフェアーまたは粒子を懸濁するためにより高粘度で調製しうる。それから該処方は、ポリマー状物質の薄層性質の利点を有する。それ故、注射の間、該処方は粘度を減少し、通常の粘性処方は注射によって患者内に導入されることを許容する切断ストレスを受ける。該性質の中断は、活性試薬をゆっくりとそこから放出するために、該処方の高粘度を再確立することを引き起こす。本発明のコポリマーと組み合わせて用い得る様々な治療上の試薬の多様性は、広大である。一般的に、本発明の製薬学的組成物を介して投与される治療上の試薬には、制限されることなく以下のものが含まれる：抗生物質及び抗ウイルス試薬のような抗感染薬；鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ；食欲抑制薬；駆虫薬；抗関節炎薬；抗喘息試薬；抗痙攣薬；抗抑制薬；抗利尿試薬；抗下痢薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症試薬；抗偏頭痛調製物；抗催吐薬；抗腫瘍薬；抗パーキンソン病薬剤；止痒薬；抗精神病薬；抗発熱薬；抗痙攣薬；抗コリン作用薬；交感神経作用薬；キサンチン誘導体；ピンドロール及び抗不整脈薬のようなカルシウムチャネルブロッカー及びベーターブロッカーを含む心臓血管調製物；抗高血圧薬；利尿薬；一般的な冠状、末梢及び大脳を含む血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；鬱血除去薬を含む咳及び風邪の調製物；エストラジオール及びコルチコステロイドを含む他のステロイドのようなホルモン；睡眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮痛薬；及び精神安定薬；そして天然由来のまたは遺伝学的に操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、またはリポタンパク質。非経口投与のための適した製薬は周知であり、Handbook on Injectable Drugs , 第六版、Lawrence A．Trissel,American Society of Hospital Pharmacists,Bet hesda,Md.,1990に例示されている（参考としてここに取り込まれる）。ポリマー状ネットワークは、粘膜組織に適用されている調製物の接触の継続時間を伸張することに有効である。より長い残存時間を提供する場合、該ポリマー状ネットワークは粘膜表面を横切る薬剤輸送を増大する価値ある道具を提供する。ポリマー状ネットワークはまた、生物学的活性成分が存在しない製品に対しても使用される。ポリマー状ネットワークの機能は、例えば該組織の表面に保護膜または潤滑膜を提供することである。例えば、該ポリマー状ネットワークは、眼に対する潤滑水滴に対する基本的成分になりうる。その性質、つまりヒドロゲルの性質により、それは生理学的状態または環境ストレスのため眼の乾燥の状態に苦しんでいるヒトの眼に、長く継続する潤滑性の保湿膜を提供する。他の同様の指摘は、鼻または膣の保湿剤としてなされるであろう。滅菌環境が必要とされることもまた予期されるであろう。本発明の可逆的ゲル状ポリマーネットワーク組成物が滅菌状態の下で調製されることは、本発明の範囲として考えられる。実施例１６参照。製薬学的組成物の調製において、疎水性生物学的活性物質の安定化は遭遇すべき問題であろう。その疎水性部分のため、ポリマー状ネットワークは、処方において用いられる低濃度でさえ例えば溶解を容易にすることが可能である。この性質を説明するために、該ポリマー系の濃度の関数として、該ポリマー状ネットワークにおけるエストラジオール及びプロゲステロンといった疎水性物質の可溶性が、以下の2の実施例に示されている。実施例３４参照。ステロイドホルモンの可溶性を、ポリマー状ネットワークの存在下及び非存在下での水溶液における過剰なホルモンの平衡化、引き続き非溶解物質を除去するための遠心分離及び濾過によって測定した。ホルモンの濃度を、240nm（プロゲステロン）または280nm（エストラジオール）で分光学的に測定した。様々な濃度のポリマー状ネットワークに対する温度の関数としての溶解曲線は、図１２Ａ（エストラジオール）及び図１３Ａ（プロゲステロン）に示されている。その結果は、ポリマー状ネットワークの濃度の増大によりホルモンの溶解性が上昇し、この溶解性はより高温度でより高かったことを示す。ポリマー状ネットワークからのホルモンのin vitro放出の速度諭が、図１２Ｂ及び１３Ｂに示されている。これらの研究は、サーモスタッドで頭頂Franz細胞を用いて実施した。回転結合ポリ（プロピレン）ミクロフィルター（15-20ミクロン保持力）を、フィード及びレシーブチェンバーを分離するために用いた。該レシーブチェンバーは水中に20％ポリエチレングリコールより成った。図１２Ｂは、初期トランスポート割合が、ポリマー状ネットワークの濃度の減少と共に増大することを示す。図１３Ｂは、初期トランスポート割合が、温度の減少と共にまた増大することを示す。これらの結果の両者は、該組成物のマクロの粘度の変化と関連している。これらのin vitroでの研究により、疎水性生物学的活性物質を安定化及び放出するポリマー状ネットワークの利点が示された。しかしながら該ポリマー状ネットワークの有用性は、疎水性生物学的活性物質に限定されるものではない。この性質は、他の一般的に用いられる薬剤輸送媒体に対してさらなる利点を提供する。より親水性物質の溶解は、後者の実施例に示されるように、該処方の大量の水性構成成分における溶解の機構によって期待される。ポロキサマー：ポリ（アクリル酸）ポリマーネットワークを、動物モデルにおける毒性に対する本分野で周知であるGood Laboratory Practice(GLP)標準プロトコールの下で評価し、いかなる毒性効果も生じないことが示された。該毒性研究の結果は、以下の表１に要約されている。該ポリマーネットワークの非毒性は、それを製薬学的組成物における使用のための理想的な候補とする。製薬学的組成物の調製は、製薬産業で入手可能であるいかなる製薬学的処方のガイドブック及び産業雑誌をも参考として達成される。これらの参考文献は、該処方内への本発明の可逆的増粘性ポリマーネットワークの添加または置換によっても修飾される標準的な処方を提供する。適したガイドブックには、Pharmaceut ics and Toiletries Magazine,Vol.111(March,1996);Formulary:Ideas for Pers onal Care;Croda,Inc,Parsippany,NJ(1993);及びPharmaceuticon:PharmaceuticF ormulary,BASFが含まれ、それらは参考として完全にここに取り込まれる。製薬組成物は、いかなる形態であってもよい。適切な形態は、部分的に、目的とする適用の形態及び位置に依る。眼動脈神経叢及び耳用製剤は、小滴または液体の形態で投薬されることが好ましく；鼻用製剤は、小滴またはスプレーの形態で投薬されることが好ましいが、パウダーとして（嗅剤として）投薬することもでき；膣及び直腸用製剤は、クリーム、ジェリーまたは濃い液体の形態で投薬されることが好ましく；動物用製剤は、クリーム、ローション、スプレーまたはムースとして（毛皮または外部表面への適用のために）投薬することができ；食道及び頬内／口腔からの適用は、溶液からまたはパウダーとして投薬されることが好ましく；フィルム形成適用または皮膚からの適用は、ローション、クリーム、スティック、ロールオン製剤またはパッド貼付製剤として投薬することができる。本発明の水反応性ポリマーネットワーク組成物を使用して投薬可能な代表的な薬剤または治療剤デリバリーシステムには、これらに限定されるものではないが、粘膜治療、例えば食道、耳、直腸、頬内、口腔、膣及び泌尿器用の適用；局所治療、例えば創傷の手当、スキンケア及び乳頭浸液；静脈／皮下治療、例えば筋肉内、骨内（例えば、間接）、脊髄及び皮下治療、組織補充、貼付防止及び非経口の薬剤デリバリーが含まれる。さらに、別の適用には、経皮デリバリー及び注射後の薬剤蓄積の形成が含まれる。反応性ポリマーネットワークの“構築成分” 成分の性質がイオン性であるため、粘膜組織と粘着性の相互作用を与えることが認識されるであろう。本発明の可逆的にゲル化するポリマーネットワーク組成物が、多様な生理学的状態の下での適用に適当であるため、多種類の製薬活性剤を、ポリマーネットワーク組成物に導入すること及び該組成物から投薬することができる。本発明のポリマーネットワーク中にロードすることのできる薬剤は、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖蛋白、リポ蛋白、及び合成及び生物学的に設計されたその類似物を含む、生物学的活性を有するあらゆる物質である。本発明のデリバリー適用において使用することのできる適切な薬剤の例には、文字通りあらゆる親水性または疎水性の生物学的活性化合物が含まれる。必然的にではないが、薬剤は、適当な公的機関または団体によって使用が安全で有効であると既に認定されていることが好ましい。例えば、ＦＤＡによって21 C．F．R．330.5，331から361、440-460において列挙されてなるヒトへの使用のための薬剤、ＦＤＡによって21 C．F．R．500-582において列挙されてなる動物への使用のための薬剤を、ここに参照のため取り込むが、すべて本願の新規なポリマーネットワークにおける使用に好適と見なされる。体温でそれ自体液体ではない薬剤は、ポリマー、特にゲルに導入可能である。さらにまた、通常はペプチダーゼ等の組織活性酵素によって溶解することのできるペプチド及びタンパク質は、ゲル中でも受動的に保護されうる。Gehrkeら、Pr oceed．Intern．Symp．Control．Rel.Bioact.Mater.，22:145(1995)参照。薬剤には、動物、植物またはウィルス中で局所的または全身的な効果を生み出す製薬活性物質が含まれる。したがって、この語は、疾患の診断、治療、緩和、処置または予防における、あるいは動物、植物またはウィルスにおける望ましい物理的または精神的な発達の強化における使用を目的とするあらゆる物質を意味する。ここで使用する“動物”との語は、ほ乳類、例えば、ヒト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、マウスを含む霊長類；鳥類；爬虫類；魚類；昆虫；蜘蛛形網動物；原生生物（例えば、原生動物）；及び原核性細菌を意味するものと解される。“植物”との語は、高等植物（被子植物、裸子植物）、真菌類及び原核性青緑“藻類”（例えばシアノバクテリア）を意味する。製薬活性化合物は、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖蛋白、リポ蛋白、及び合成及び生物学的に設計されたその類似物を含む、生物学的活性を有するあらゆる物質であってよい。“タンパク質”の語は、当業者には認識され（art-recognized）、本発明の目的のためにはペプチドも含む。該タンパク質またはペプチドは、天然起源または合成の、あらゆる生物学的に活性なタンパク質またはペプチドであってよい。タンパク質の例には、抗体、酵素、ステロイド、成長ホルモン及び成長ホルモン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、及びそのアゴニスト及びアンタゴニスト類似物、ソマトスタチン及びその類似物、性腺刺激ホルモン、例えば黄体形成ホルモン及び卵胞刺激ホルモン、ペプチドＴ、サイロカルシトニン、甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソプレシン、オキシトシン、アンギオテンシンI 及びII、ブラジキニン、カリジン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インスリン、グルカゴン及び多数の類似物及び前述の分子の同種物が含まれる。製薬剤は、インスリン、ＭＭＲ（おたふくかぜ、麻疹、風疹）ワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、単純庖疹ウィルス、細菌トキソイド、コレラ毒素Ｂサブユニット、インフルエンザワクチンウィルス、百日咳菌ウィルス、ワクシニアウイルス、アデノウィルス、カナリア痘、ポリオワクチンウィルス、熱帯熱マラリア原虫、カルメット-ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、肺炎杆菌、ＨＩＶエンベロープ糖蛋白及びサイトカインからなる群より選択される抗体及び、ウシのソマトロピン（時にＢＳＴと呼称）、エストロゲン、アンドロゲン、インスリン成長因子（時にＩＧＦと呼称）、インターロイキン-I、インターロイキン-II及びサイトカインからなる群より選択される他の薬剤であってよい。このような３つのサイトカインは、インターフェロン-ベータ、インターフェロン-ガンマ及びツフシンである。細菌トキソイドの例は、破傷風、ジフテリア、プソイドモナスＡ、ヒト結核菌である。ＨＩＶエンベロープ糖蛋白の例は、エイズワクチンのためのgp120及びg p160である。抗潰瘍H.sub.2レセプターアンタゴニストは、ラニチジン、シメチジン及びファモチジンであり、他の抗潰瘍薬剤はオンパラジド（omparazide）、セスプリド（cesupride）及びミソプロストールである。低血糖症剤の例は、グリピジドである。インスリンは、糖尿病の制御に使用される。可逆的熱粘性ポリマーネットワーク組成物中にロード可能な製薬活性化合物の網には、これらに限定されるものではないが、抗エイズ物質、抗ガン物質、抗生物質、免疫抑制剤（例えばシクロスポリン）抗ウィルス物質、酵素抑制因子、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン剤、潤滑剤、トランキライザー、抗痙攣薬、筋肉弛緩剤及び抗パーキンソン物質、抗痙性剤及び筋肉緊縮剤、縮瞳薬及び抗コリン作用剤、抗緑内障化合物、抗寄生生物及び／または抗原虫化合物、抗高血圧症剤、鎮痛剤、抗発熱剤及び抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤ、局所麻酔薬、眼薬、プロスタグランジン、抗抑制剤、抗精神病物質、抗催吐薬、造影剤、特定ターゲッティング剤、神経伝達物質、タンパク質、細胞反応調整剤、及びワクチンが含まれる。本方法を用いるポリマーへのロードに適切な化合物類のより完全な列挙は、Ph armazeutische Wirkstoffe(Von Kleemann et al．（eds）Stuttgart/New York,1 987)に見ることができ、ここに参照のため取り込むこととする。適当な薬剤のより完全な列挙は、ＷＯ 97/00275に見ることができ、ここに参照のため取り込むこととする。治療効果及び他の利点を維持しつつ本発明の製薬組成物に導入するために特に好適と考えられる代表的な薬剤には、これらに限定されるものではないが、イミジゾール、例えば、ミコナゾール、エコナゾール、ターコナゾール、サペルコナゾール、イタコナゾール、メトロニダゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール及びクロトリマゾール、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びその類似物、ノノキシノール-９、ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、天然または合成のプロゲスチン、例えば、選択プロゲステロン、１７-ヒドロキシプロゲテロン誘導体、例えばメドロキシプロゲステロンアセタート、及び１９-ノルテストステロン類似物、例えば、ノルエチンドロン、天然または合成のエストロゲン、縮合エストロゲン、エストラジオール、エストロピパート、及びエチニルエスタジオール、エチドロナート、アレンドロナート、チルドロナート、レセドロナート、クロドロナート、及びパミドロナートを含むビスホスホナート、カルシトニン、甲状腺ホルモン、炭酸脱水酵素阻害薬、例えば、フェルバマート及びドルゾルアミド、マスト細胞安定剤、例えば、キセステルベルグステロール-Ａ、ロドキサミン、及び黒もリン、プロスタグランジン抑制剤、例えば、ジクロフェナク及びケトロラク、ステロイド、例えば、プレドニソロン、デキサメタゾン、フルロメチロン、リメキソロン、及びロテペドノール、抗ヒスタミン剤、例えば、アンタゾリン、フェニラミン、及びヒスチミナーゼ、ピロカルピンニトラート、ベータ遮断薬、例えばレボブノロール及びチモロールのマレイン酸塩、サンスクリーン剤、ざ瘡治療剤、例えばサリチル酸、硫黄、レゾルシノール、レゾルシノールモノアセタート、及びベンゾイルペルオキサイド、抗フケ治療剤、例えばコールタール、ピリチオン亜鉛、サリチル酸、セレン硫化物、及び硫黄、皮膚科剤、例えばバスオイル、エモリエント、脱水剤、収斂剤、抗掻痒剤、保護剤、ケラチン軟化剤、及びヒドロコルチゾン、ヒドロキノン、またはニコチンが含まれる。当業者には理解されるであろうが、顕著な効果のためには、二以上の薬剤を混合することができる。活性成分の必要量は、単純な実験によって決定可能である。この物質は、ペプチドを含むタンパク質の最適な粘膜経由デリバリーシステムに対する多くの要求を満たす。効果的且つ効率的なデリバリーには、四つの基本要素：粘膜に対して、長期間ペプチドの最適な量を維持する方法；所望の方法（例えば、バースト、持続性、日周期等）におけるペプチドの放出を制御する方法；ペプチドを粘膜表面から血清または他の標的に移動させる方法；及びペプチドの活性の維持；が含まれる。価値の基準は、活性物質の損失が最小である所望の薬効、例えば、所定の時間血流中に活性ペプチドの効果的なレベルを達成し持続させつつ、不活性化または浸食を経ても過剰なデリバリーが最小であり活性の損失が最小であることが確かに達成されることに依る。システムの構築成分及び反応性成分は、タンパク質デリバリーのために選択可能である。構築成分には、粘膜貼着性物質（アクリル酸）が可能である。構築成分には、浸食する物質（アクリル酸）または分解するもの（ヒアルロン酸）が可能である。バックボーンは、架橋したものであってよく、コモノマーを含んでよく、多様な分子量または構造のものであってよい。バックボーンへのこれらの変更は、ペプチド−ゲルシステムの維持、放出の方法、及びペプチド活性に直接影響を及ぼす。ポロキサマー：ポリ（アクリル酸）ポリマーネットワークに加え、概組成物中には付加的な薬品として許容される坦体、例えば、単なる例であるが、エモリエント、界面活性剤、湿潤剤、パウダー及び他の溶媒等が含まれていてもよい。保存料は、有害である恐れのある微生物の成長に対抗する保護のため、本発明の製薬組成物に好適に導入可能である。適切な保存料には、これらに限定されるものではないが、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、パラベン、プロピオン酸塩、トリクロサントリカルバニリド、ティーツリーオイル、アルコール、ファルネソール、ファルネソールアセタート、ヘキサクロロフェン及び第四級アンモニウム塩、例えばベンゾールコンジュレ（benzolco njure）、及び様々な亜鉛及びアルミニウム塩が含まれる。製薬科学者は、適切な保存料をよく知っており、所望の製品安定性を供するものを選択できる。保存料は、組成物の約０．０００１重量％から２重量％の量で使用されることが好ましい。エモリエントは、製剤に潤滑性を与えるため、本発明の製剤組成物に好適に好適に導入可能である。適切なエモリエントは、揮発性及び不揮発性のシリコーンオイル、高度分枝炭化水素及び合成エステルの形態であってよい。エモリエントの量は、約０．１から３０重量％の範囲であってよいが、約１から２０重量％であると好ましい。様々な油性のエモリエントを本発明の組成物中に使用することができる。これらのエモリエントは、一以上の下記の群より選択することができる：トリグリセリドエステル；アセトグリセリドエステル；エトキシル化グリセリド；１０から２０の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル；１０から２０の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル；１０から２０の炭素原子を有する脂肪酸；１０から２０の炭素原子を有する脂肪アルコール；脂肪アルコールエーテル、例えば、炭素原子１０から２０のエトキシル化脂肪アルコールで、１から５０のエチレンオキシド基または１から５０のプロピレンオキシド基が結合してなるもの；エーテル−エステル、例えば、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル；ラノリン及び誘導体；多価アルコールエステル；ワックスエステル；ミツロウ誘導体；カルナウバ及びカンデリラワックスを含む植物性ワックス；リン脂質；コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステルを含むステロール；及びアミド、例えば、脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、固形脂肪酸アルカノールアミド。湿潤剤は、エモリエントの効果を増大させ、スケーリングを減少させ、蓄積したスケールの除去を促進し、皮膚の感触を向上させるために該組成物に添加することができる。湿潤剤の量は、約０．５から３０重量％の範囲であってよいが、約１から１５重量％であると好ましい。例示のためだけであるが、抗生物質及び抗微生物剤が本発明の組成物に含まれる場合もあり得る。本発明の組成物中に好ましく含有される抗微生物剤には、ベータ−ラクタム剤、キノロン剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、ヘキサミジン、イセチオナート、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メタンアミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール及びアマンタジンの塩などが含まれる。本発明に有用な組成物のｐＨ及びイオン強度を調整及び／または維持するために、多様な酸、塩基、緩衝剤及び金属イオン封鎖剤が使用可能である。ｐＨ及び／またはイオン強度の調整及び／または維持のために有用な物質には、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ三ナトリウム等が含まれる。本発明の反応性ポリマー：構築ポリマーネットワーク組成物を形成する一般的な方法には、反応性ポリマー、例えば、ポロキサマーの、構築ポリマーのモノマー、例えばアクリル酸モノマーへの溶解、これに次ぐモノマーの重合化が含まれる。重合化は、重合開始剤の添加または照射技術によって達成することができる。開始剤は、フリーラジカル開始剤、例えば化学フリーラジカル開始剤及びＵＶまたはガンマ光線開始剤等であってよい。本発明には、これらに限定されるものではないが、過硫酸アンモニウム、ベンゾインエチルエーテル、過酸化ベンジル、１，２’-アゾビス（２，４−ジメチルペンタニトリル）（Ｖａｚｏ５２）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を含む従来のフリーラジカル開始剤を使用することができる。当業者には、この方法の様々な変形が明らかであり、本発明の範囲内であるととらえられるであろう。例えば、ポロキサマー成分は、純粋モノマーの代わりにアクリル酸／水の混合物に溶解させることもできる。生成するポリマーネットワークからは、未反応のモノマー及び／または遊離のポロキサマーは除去することが望ましい。これは、例えば、透析またはソキシレット（sohxlet）抽出等の従来の技術を使用して達成することができる。下記のスキームは、ここに説明したシステム形成のための可能な化学機構を、特定の機構または構造に固執する意図なしに表したものである。これらの機構は、本発明の説明のために与えられ、何らの限定を加えるものではない。本発明のポリマーネットワークの形成において、実際にこれらまたは他の機構経路が起こる。 I．開始 II．水素引抜 III．鎖転移 IV．成長 V．ＡＡバックボーンからの側鎖の分岐VI．ポロキサマーバックボーンからのＡＡの分岐 VII．相同ターミネーション VIII．異種ターミネーションポロキサマーのアクリル酸への結合のスキームには、開始（式１）、プロピレンまたはポロキサマーのエチレン部分からの水素引抜（式３）、及び不飽和結合に渡る付加によるアクリル酸の結合（式１０）が含まれる。成長（式８）によって最終的なＰＡＡに至る。あるいはまた、該機構が式（１）及び（２）による開始、ＰＡＡからの成長（式８）、鎖転移反応からの反応性ポロキサマー部分の生成（式５）、次いで反応性ポロキサマー部分のアクリル酸の不飽和結合への付加（式１０）及びＰＡＡ鎖の連続成長によって行われてもよい。このように、ポロキサマーネットワークには、単一のポロキサマーユニットに結合した複数のポリ（アクリル酸）ユニット、あるいはまた、単一のＰＡＡバックボーンに結合した複数のポロキサマーユニットが含まれてもよい。これら選択肢の組み合わせもまた可能である。逆相重合化を利用してポリマーネットワークビーズの調製を行ってもよく、非極性溶媒、例えばヘキサンまたはヘプタン中にポロキサマーとアクリル酸との混合物を分散させることによる。凝集ポリマー／モノマー溶液を、攪拌しつつ非極性溶媒中に分散させ、溶液の小滴を懸濁させる。モノマーの重合化が、従来の方法（開始剤の添加または照射）により開始され、モノマーが重合化され、反応性ポリマーネットワークビーズが生成する。ポリマーゲルビーズの調製に関するより詳細な情報については、“Useful responsive Polymer Gel Beads”と題して１９９５年７月１８日に提出されたU.S.S.N．08/276,532が参照され、これを参考のためここに取り込むものとする。こうした方法は、発熱重合化反応において生じた熱にヒートシンクを与えるため特に望ましい。本発明のポリマーネットワーク錯体及びゲル化水溶液は、下記の実施例を参考に理解されるであろうが、これらは本発明の詳説のために与えられ、何ら限定を加えるものではない。（実施例１）本実施例は、ポリマーネットワーク及びポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）のトリブロックポリマー、Pluronic^R F27ポリオール、及びポリ（アクリル酸）を使用して調製される反応性ポリマーネットワーク水溶液の合成を説明する。（合成）トライアドＡＢＡ構造（ＰＥＯ）_A（ＰＰＯ）_B（ＰＥＯ）_Aを有するBASF社製のポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）とポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のブロックコポリマー（Pluronic^R F127NFポリオール、ポロキサマー407NFポリオールにおいて、“F”がフレークを意味し、“12”が１２×３００＝３６００、ブロックコポリマーのＰＰＯセクションの分子量を意味し、“7”が、コポリマー中のＰＥＯが７０重量％であり、また基準分子量（nominal molecular we ight）が１２，６００である）３．０gをアクリル酸３．０g（Aldrich）に溶解させた。これは、実質上、Pluronic^R F127NFポリオールとポリ（アクリル酸）が１：１重量比であることを表す。該溶液を、０．５時間のＮ₂通気及び続く脱イオン水中に新たに調製してなる過硫酸アンモニウム（Kodak）の飽和溶液１００m lの添加により脱気し、７０℃に１６時間維持し、透明なポリマーを生じた。（粘度測定）生じたポリマーの既定量を、ＮａＯＨを添加した脱イオン水１００mlに懸濁させた。攪拌しつつ３日間膨潤させた後、得られた微細な懸濁液のｐＨを７に調整した。１５ml毎のサンプルをとり、１ＭのＨＣｌまたはＮａＯＨの添加により各バイアルのｐＨを所望の値に調整した。サンプルを一晩おき、それらの粘度をブルックフィールド粘度計でＳＣ４−１８またはＳＣ４−２５のいずれかのスピンドルを使用して、様々な温度で測定した。コントロール実験を、Aldrich社より市販の、Pluronic^R F127ポリオールとポリ（アクリル酸）（分子量４５０，０００）との物理混合物を用いて行った。Pl uronic^R F127ポリオール及びポリ（アクリル酸）を、全ポリマー濃度１重量％にて共に脱イオン水に溶解させ、得られた溶液をｐＨ７に調整し、攪拌して冷蔵庫に保存した。ポリマーネットワーク組成物及び物理混合物の温度及びｐＨに対する反応性を図２及び６に図示したが、これは上述の合成経路により生じたポリマーネットワークシステムが、環境のｐＨ及び温度に感受性であることを明らかに示している。図１４は、反応性ポリマーネットワーク組成物（曲線（a））と物理混合物（曲線（b））のゲル化特性を比較した粘度対温度のグラフである。トリブロックＰＥＯ／ＰＰＯ／ＰＥＯポリマーとポリ（アクリル酸）とを物理的に混合することにより調製される混合物は、温度またはｐＨのいずれの関数としても粘性化効果を示さなかった。一般的に、Pluronic^R F127ポリオールとポリ（アクリル酸）とから製造される０．５から５重量％ポリマーネットワーク組成物は、ｐＨが６以上に調整されていれば、３０℃周辺以上の温度で粘性化することが観察される。３ヶ月以上保存されるポリマーネットワーク組成物において、ゲル化効果が観察された。反応性ポリマーネットワーク組成物を繰り返し加熱及び冷却しても、ポリマーネットワークまたはゲル化効果の劣化には至らなかった。Pluronic^R F127ポリオールまたはポリ（アクリル酸）のいずれかの溶液（水中１から５重量％、ｐＨ６以上に調整）、または二つの物理混合物には、ポリマーネットワーク組成物に見いだされた逆温度ゲル化効果が見られなかった。（実施例２）この実施例では、可逆的ゲル化ポリマーネットワークの製造のための標準的な操作手順を説明する。操作は、５０リットル製造ベースとする。ＮａＯＨペレット１３１．８gを脱イオン水１３１．８g中に溶解させることによってＮａＯＨ溶液を調製した（５０％溶液）。ＮａＯＨを完全に溶解させた。ＮａＯＨ溶液を使用して、アクリル酸ナトリウムに対するアクリル酸の割合がその場で変更される。アクリル酸モノマー（４kg）をモノマーフィードタンクに充填し、２５０rpmで攪拌した。ＮａＯＨをゆっくりと添加した。アクリル酸がアクリル酸ナトリウムに中和されるにつれて生成した沈殿を溶解させた。Pluronic^R F127（３．５kg）をモノマーフィードタンクにゆっくりと添加した。Pluronic^R F127を攪拌し続けながら溶解させた。Norpar12（精製Ｃ-１２アルカン）を反応容器（３７L）に添加した。該混合物を１００rpmで攪拌した。２LのNorpar 12中でGanex V-126の安定剤溶液を調製し、攪拌しつつ反応器に添加した。反応容器を、反応器の底から導入した窒素スパージ（sparge）を使用して脱気し、反応の間中これを継続した。開始剤（アクリル酸モノマー０．７kg中の過酸化ラウリル１３．６３g及び４．２３gのVazo 52）をモノマー溶液中に導入した。モノマー溶液を反応容器に移した。攪拌を１５０rpmに増大させた。窒素スパージをさらに続け、ついで加熱を開始した。加熱は、１分間に０．５から１．０ ℃の割合で開始し、７５℃にまで上昇した。反応は、約４５から５０℃で発熱し始め、最高に達するまで冷却することなく継続させた。その後急速冷却を使用して７５℃に冷却した。反応を１２時間継続させた後、３５℃に冷却した。スラリーをペールに移しポリマービーズを沈下させた。スラリーを、濾紙（孔径１１μｍ）を敷いたブフナー漏斗で濾過し、大部分の Norparをビーズから除去した。ビーズをヘプタンで３回洗浄した。濾過したビーズをパイレックスの乾燥トレイに移し、トレイ上に広げて均一な層とした。ビーズを真空下、４０から５０℃で４時間乾燥させた。乾燥したビーズを下記の通り分析した。（元素分析）元素分析は、Perkin Elmer 2400 CHN元素分析器を使用して、Quantative Tec hnologies，Inc.，Whitehouse，NJにおいて行われた。得られた分析結果は、Ｃ（５２．４９％）、Ｈ（７．５０％）、Ｎ（＜０．０５％）であり、残量は酸素（３９．９６％）であると推定される。（熱重量分析（ＴＧＡ））ＴＧＡ法は、Dupont TGA model 295を使用してMassachusetts Material Resea rch，Inc.，West Boylston，MAにおいて行った。検定は、３０から５００℃／分の温度傾斜で行った。システムの分解能は、４（全ての勾配変化に対して１．０ ℃／分）にセットした。データは、曲線の第一導関数を使用して分析し、極大と極小を使用して転移をマークした。湿分含量もまた、この方法で算出した。第一導関数には、三つの極大が生じていた。第一転移（湿分）は、３．０重量％であり、第二転移は１４．０重量％であり第三は６７．０２重量％であった。残渣（１５．９８％残留）。（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分子量決定）分子量を、Viscotech T60 Triple DetectorシステムとHewlet Packard 1100液相クロマトグラフィーシステムでのＧＰＣにより決定した。三つのWaters Ultra hydrogelカラム、１０００、５００及び２５０Åを分離に使用した。溶離液は、０．１ＭのＮａＮＯ₃及び０．０１ＭのＫ₂ＨＰＯ₄の塩溶液であり、ｐＨがホスホリン酸でｐＨ８．０±０Ｏ．１に調整されたあものとする。溶離のための流速は、０．９mL/分とした。カラム温度は１５℃に維持した。検定のための注入体積は５０μＬとした。デテクターを整列させるために２３，０００ダルトンのＰＥＯ分子量標準を使用した。検定の結果は、Ｍ_n：３４１，７００ダルトンＭ_p：１，６０７，０００ダルトンＭ_w：２，９９６，０００ダルトンであった。（ＧＰＣによる遊離ポリマーの決定）遊離の（結合していない）ポロキサマーのポリマーマトリックス中の量を、上記ＧＰＣ法を使用し、ポロキサマーピークを標準ポロキサマー溶液のものと比較して決定した。典型的な結果は、遊離ポロキサマーが約１８から２２重量％であった。反応性ポリマーネットワークのゲル化特性に対する、結合及び非結合ポロキサマー双方の効果は、物質から非結合ポロキサマーを抽出することによって決定される。こうした抽出研究により、グラフトコポリマーのみが、組成物の特徴的な逆温度ゲル化を示すが、非結合ポロキサマー成分の存在によりゲル化工程が調整されていることが立証されている。非結合ポロキサマー成分は、転移（液体からゲル）の温度及び転移の程度に影響を与え、より制御され再現性のある転移を促進する。（エチレンオキシド（ＥＯ）滴定による結合ポロキサマー決定）下記の通りＥＯ滴定を行った。生成ポリマーのサンプル５mgを、ジクロロエタンで還流温度にて３時間抽出した。固形物を除去し、真空下、室温にて１２時間乾燥させた。その後乾燥物質を、ＡＳＴＭ法D 2959-95，“Standard Test Metho d for Ethylene 0xide Content”を使用して分析した。サンプル中のＥＯの量は、ポリマーに結合したポロキサマーの量に比例していた。典型的な結果は、ＥＯ１５重量％であった。遊離のポロキサマーの相対量は、出発物質の相対割合及び重合化の方法によって異なる。残留固体はポリ（アクリル酸）に結合したポロキサマー、即ちグラフトコポリマーのみを含有すると思われるが、中性化され水に溶解されると、該物質は、依然として強い粘性化を示す。しかしながら、粘性化の温度は実質的に上昇し、固体全量のグラムあたりの粘性化の程度は遊離のポロキサマーの除去によって増大した。したがって、遊離のポロキサマーは、粘性化の程度及び温度の修正という役割を果たす。ポロキサマーは、構造変化及び温度の関数として臨界ミセル濃度における変化を経る。該ポロキサマーは、温度変化に伴い、開放状の非凝集形態からミセル状の凝集形態に変化する。（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による残留アクリル酸モノマー決定）残留アクリル酸モノマーを、HP-FFDAP-TPA 10m×0.53mm×1μｍカラムを使用して、Hewlet Packard GC 5890Aにより決定した。サンプルを抽出し、メタノール中に流した。内部標準比を用いて、サンプルをワンポイント・キャリブレーションと比較した。この検定の典型的な結果は、アクリル酸モノマー７０ppm未満であった。（ＧＣによる残留Norpar溶媒）サンプル中の残留Norparを、上記の方法を使用し、Norparのピークを基準と比較してＧＣによって決定した。典型的な結果は１．５重量％未満であった。（ＵＶ−可視スペクトル）ＵＶ−可視スペクトロメーターをの光輝データ（optical clarity data）を得た。１．０％水溶液を調製し、４２０nmで測定した。透過率（％）は、９０％より大であるのか典型的であった。（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））ＤＳＣは、Massachusetts Material Research，Inc.，West Boylston，MAにおいて、３０から３５０℃まで温度傾斜５℃／分で行った。システムの分解能は、４（全ての勾配変化に対して１．０℃／分）にセットした。検定では、２６５℃ にて吸熱反応を一度起こし、典型的には２７０ＯJ/gであった。（実施例３−９）この実施例では、様々なポロキサマーとポリ（アクリル酸）を使用して調製される可逆的温度ゲル化ポリマーネットワークの合成を説明する。生成するポリマーネットワーク組成物のゲル化及び物理特性を表２に示した。（実施例１０）この実施例では、Pluronic^R F127及びメタクリル酸とアクリル酸とのコポリマーを使用して調製される反応性ポリマーネットワークゲル組成物の合成を説明する。メタクリル酸（Aldrich、０．２g）及ひアクリル酸（Aldrich、１．８g）を混合し、これを使用して２．０gのPluronic^R F127を溶解させた。該溶液を０．５時間脱気し、新たに脱イオン水中に調製してなる過硫酸アンモニウムの飽和溶液の１００：１添加に続いて７０℃にて１６時間維持し、透明なポリマーを生じた。ポリマーのサンプルをＮａＯＨを添加した脱イオン水中に懸濁させた。３日間膨潤させた後、ｐＨを９．０に調整した。２重量％の組成物が、４０℃以上の温度で粘性化した。粘度対温度曲線を図１８に示す。（実施例１１）下記の実施例は、ゲル化温度に対する親水基／疎水基比の効果を示す。ポリマーネットワーク組成物は、下記の表３に示したポロキサマーから調製される。表３は、この配列では、ＰＰＯブロックの分子量が一定に保たれた場合にＰＥＯのフラクションが還元されることを示している。水中のこれらのポリマーのLi nseリポート状態図が計算され、凝集の開始に相当する二相の境界は、一定質量において該ポリマーのＰＥＯ含量が減少するとこれらの境界は低温に移行するが、ＰＥＯ／ＰＰＯ比が一定であれば、分子質量によってはほとんど影響されないことが示された。ＰＥＯ／ＰＰＯ比への高い依存度は、高温におけるＰＥＯ及びＰＰＯの水への溶解度が異なることの結果である。したがって、反応性ポリマーネットワーク組成物に粘性化を引き起こす凝集は、ＰＥＯフラクションが減少するにつれ低温に移行すると考えられる。ポロキサマー（３．０g）をアクリル酸３．０gに溶解させた。該溶液をＮ₂通気により２０分間脱気し、新たに脱イオン水中に調製してなる過硫酸アンモニウムの飽和溶液の１００：１添加に続いて７０℃にて１６時間維持し、強く白色を帯びたポリマーを生じた。得られたポリマーのサンプル（０．４g）をＮａＯＨを添加した脱イオン水４０ml中に懸濁させた。懸濁させた反応性ポリマーネットワーク粒子を絶えず攪拌しつつ溶解させた。得られた１重量％ポリマー溶液を、ＳＣ４−１８スピンドルを使用し、１３２または１３．２sec^-1の剪断率で粘度測定にかけた。図１９からは、第一に、粘性化前（２０から２４℃）の１重量％反応性ポリマーネットワーク溶液の粘度が、（ＰＥＯ）₃₇（ＰＰＯ）₅₆（ＰＥＯ）₃₇（Ｆ１０３）＞（ＰＥＯ）₂₅（ＰＰＯ）₅₆（ＰＥＯ）₂₅（Ｆ１０４）＞（ＰＥＯ）₁₆（ＰＰＯ）₅₆（ＰＥＯ）₁₆（Ｆ１０５）と、連続的に減少すること、第二に、ゲル化の温度が、（ＰＥＯ）₃₇（ＰＰＯ）₅₆（ＰＥＯ）₃₇での約４５ ℃から、（ＰＥＯ）₂₅（ＰＰＯ）₅₆（ＰＥＯ）₂₅及び（ＰＥＯ）₁₆（ＰＰＯ）₅₆ （ＰＥＯ）₁₆での約３５℃に移行することがわかる。いずれの結果も、Linseによる理論に完全に一致する。（実施例１２）この実施例の目的は、三要素：（i）トリブロックポリオキシアルキレンコポリマー以外の反応性成分を使用して反応性ポリマーネットワーク組成物を示すこと、（ii）反応性ポリマーネットワークの有用な特性、すなわち、合成の容易さ、体温での粘性化、生体貼着性、及び構築成分が完全に良性であること等を維持すること、（iii）反応性ポリマーネットワーク組成物に薬剤を導入することである。これらの目的のため、ポリエチレングリコールのノニルフェニルエーテル（Nonoxynol 9、薬品名Igepal CO-630）を選択した。この注目すべき化合物は、界面活性であり、５５℃周辺に曇点を有し、経膣適用において殺精子剤及び抗ＨＩＶ剤として使用される。得られる反応性ポリマーネットワークの合成及び特性を、以下に説明する。（合成） Igepal^R CO-630(Rhone-Poulenc)（３．０ｇ）を、アクリル酸（Aldrich）３．０gに溶解させた。該溶液を、０．５時間のＮ₂通気及び続く脱イオン水中に新たに調製してなる過硫酸アンモニウム（Kodak）の３００mg/ml溶液を１００Fl添加して脱気し、７０℃に１６時間維持し、透明の固体ポリマーを生じた。得られたポリマーのサンプル（２．０g）をＮａＯＨ０．１８gを添加してなる脱イオン水１００ml中に懸濁させた。懸濁させた反応性ポリマーネットワーク粒子を、絶えず攪拌しつつ１日膨潤させた。該溶液のｐＨを７．０に調整した。（粘度測定）脱イオン水（ｐＨ７）中におけるNonoxanol 9及びポリアクリル酸（１：１）から生成する反応性ポリマーネットワークについての粘度対温度効果を図２０西目下。粘度は、非常に精度の高い測定が可能なＳＣ４−１８のスピンドルを使用して、剪断率２．６４sec^-1で行った。反応性ポリマーネットワークが、約３０ ℃で粘性化し、粘度は５５℃にてほぼ最高となるが、この温度で凝集が形成（曇りが発生）され、粘度が急激に低下する。（実施例１３）以下の例は、ポロキサマー：ポリ（アクリル酸）ポリマーネットワークからの活性剤の放出に関する。薬剤ロード及びポロキサマー：ポリ（アクリル酸）ポリマーネットワークからのタンパク質ヘモグロビンの放出速度を説明する。（合成） Pluronic^R F127（３．０g）を、アクリル酸３．０gに溶解させた。該溶液を、０．５時間のＮ₂通気及び続く脱イオン水中に新たに調製してなる過硫酸アンモニウム（Kodak）の飽和溶液を１００Fl添加して脱気し、７０℃に１６時間維持し、透明のポリマーを生じた。得られた反応性ポリマーネットワーク（５g）を、ＮａＯＨを添加してなる脱イオン水９５mI中に懸濁させた。得られた懸濁液を７日間膨潤させた。（ヘモグロビンロード及び放出）５重量％反応性ポリマーネットワーク組成物（３g）を、ｐＨ８に調整した、脱イオン水中ヒトヘモグロビン（Sigma）の０．２５mg/ml溶液１０ml中で１６時間膨潤させた。得られた混合物をよく振とうし、垂直で固定状態と設定されたテフロン製のFranz-Iike拡散セルのフィードチャンバにおいた。拡散セルのフィード及びレシーブチャンバは、メッシュ・スクリーン（＃2063）で分割されている。レシーブチャンバは、電磁棒で継続的に攪拌した。セルを、２５または３７℃（オーブン中）で平衡させた。フィード及びレシーブ相は、それぞれ、ヘモグロビンをロードした反応性ポリマーネットワーク１g及びリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）６mlからなるものとした。コントロール実験では、フィード相を０．２５ mg/mlヘモグロビン溶液１gから調製した。フィード溶液がセル中にロードされた後、反応時間を開始した。レシーブ相のサンプルを時折引き出し、その吸収を４００nmで分光光度測定した。ヘモグロビン濃度を算出するために、対応するキャリブレーション曲線（ヘモグロビン濃度に対するＰＢＳの吸収）を描図した。速度実験の結果を図２１に示した。ポリマーネットワークからのヘモグロビン放出の速度は、高温ではポリマーネットワークにおいて粘度が増大するため、実質的に２５℃におけるよりも３７℃にて低下することがわかる（図２参照）。ポリマーネットワーク組成物から放出されるタンパク質は、放出ヘモグロビンと天然ヘモグロビンとのＵＶ−可視スペクトルの比較によって決定される通り、依然としてその天然の構造を維持していた。（実施例１４）以下の実施例は、ポロキサマー：ポリ（アクリル酸）ポリマーネットワークからの活性剤の放出に関する。薬剤ロード及びポリマーネットワークからのタンパク質リゾチームの放出速度を説明する。（リゾチームロード及び放出）５重量％反応性ポリマーネットワーク組成物（３g）を、鶏卵白リゾチーム（S igma）の１mg/ml溶液と、ｐＨ８．５に調整した、脱イオン水中ドデシル硫酸ナトリウム（Aldrich）の１．５mg/ml溶液との１０ml中で、１６時間膨潤させた。得られた混合物をよく振とうし、垂直で固定状態と設定されたテフロン製のFran z-like拡散セルのフィードチャンバにおいた。拡散セルのフィード及びレシーブチャンバは、メッシュ・スクリーン（＃2063）で分割されている。レシーブチャンバを、電磁棒で継続的に攪拌した。セルを、２５または３７℃（オーブン中）で平衡させた。フィード及びレシーブ相は、それぞれ、リゾチームをロードした反応性ポリマーネツトワーク１g及びリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）６mlからなるものとした。コントロール実験では、フィード相を１mg/mlリゾチーム溶液１gから調製した。フィード溶液がセル中にロードされた後、反応時間を開始した。サンプルを引き出し、その吸収を２８０nmで分光光度測定した。リン酸緩衝食塩水中０mg/mlから０．５mg/mlの範囲のリゾチーム濃度についてのキャリブレーション曲線を描図した。速度実験の結果を図２２に示した。反応性ポリマーネットワーク組成物からのリゾチーム放出の速度は、高温ではポリマーネットワークにおいて粘度が増大するため、実質的に２５℃におけるよりも３７℃にて低下することがわかる（図２参照）。リゾチームの酵素活性の維持を示すため、反応性ポリマーネットワーク組成物から放出されるリゾチームを、Micrococcus Lysodeikticus細胞を使用して検定し、元のリゾチームと比較した。リゾチームの酵素活性は、元のリゾチームのものと、検定の誤差（１５％）内で同等であった。リゾチームがなくドデシル硫酸ナトリウムが存在するコントロールでは、細胞の明らかな溶解は見られなかった。（実施例１５）以下の実施例は、ポロキサマー：ポリ（アクリル酸）ポリマーネットワークからの活性剤の放出に関する。薬剤ロード及び反応性ポリマーネットワークからのタンパク質インスリンの放出速度を説明する。（インスリンロード及び放出）５重量％反応性ポリマーネットワーク組成物（３g）を、ｐＨ７に調整した脱イオン水中ウシＺｎ²⁺-インスリン（Sigma）の５mg/ml溶液１０ml中で、１６時間膨潤させた。得られた混合物をよく振とうし、垂直で固定状態と設定されたテフロン製のFranz-like拡散セルのフィードチャンバにおいた。拡散セルのフィード及びレシーブチャンバは、メッシュ・スクリーン（＃2063）で分割されている。レシーブチャンバを、電磁棒で継続的に攪拌した。セルを、２５または３７℃ （オーブン中）で平衡させた。フィード及びレシーブ相は、それぞれ、インスリンをロードした反応性ポリマーネットワーク１g及びリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）６mlからなるものとした。コントロール実験では、フィード相を５mg/ml インスリン溶液１gから調製した。フィード溶液がセル中にロードされた後、反応時間を開始した。サンプルを引き出し、その吸収を２８０nmで分光光度測定した。リン酸緩衝食塩水中０mg/mlから１．２５mg/mlの範囲のインスリン濃度についてのキャリブレーション曲線を描図した。速度実験の結果を図２３に示した。反応性ポリマーネットワーク組成物からのインスリン放出の速度は、高温ではポリマーネットワークにおいて粘度が増大するため、実質的に２５℃におけるよりも３７℃にて低下することがわかる（図２参照）。（実施例１６）本実施例は、無菌可逆的ゲル化ポリマーネットワーク水性組成物の調製及び殺菌に対する組成物の安定性を示す。ポリマーネットワークは、組成物がPluronic^R F127ポリオール／ポリ（アクリル酸）２重量％にて調製されたこと以外は、実施例１に記載の通り調製した。ポリマーネットワーク２重量％を水に溶解した後、粘度を測定した。組成物を１２１℃、１６psiのオートクレーブにより３０分間殺菌した。殺菌後、粘度を測定した。殺菌前の粘度（a）及び殺菌後の粘度（b ）に対応する曲線を図２４に示し、殺菌の際、物質の粘度曲線における変化が最小であったことを確認した。（実施例１７−３２）これらの実施例には、ポリマーネットワーク組成物の粘性化全般の転移温度に影響する使用可能な添加剤を示す。１重量％ポリマーネットワークを、組成物中の様々な添加剤を含むｐＨ７の脱イオン水中に調製した。添加剤の効果をブルックフィールド粘度曲線の描図によって決定した。結果を表４に示した。（実施例３３）この実施例は特有な適用に調和した処方の製薬組成物の調製を説明する。（ａ）非イオン性界面活性剤処方を含む処方：Ｏ／Ｗ(水中油型)エマルジョンが、通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：高能率ホモジナイザーを装備した容器内に、全ての成分の表示量が加えられ、水が１００％w/wとなるように加えられ、更に均質に混合される。この処方は非イオン性界面活性剤を含み、室温で流動性であるが３２℃以上で粘性となるエマルジョンを与える。（ｂ）カチオン性界面活性剤処方を含む処方：Ｏ／Ｗ(水中油型)エマルジョンが、通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：高能率ホモジナイサーを装備した容器内に、全ての成分の表示量が加えられ、水が１００％w/wとなるように加えられ、更に均質に混合される。この処方はカチオン性界面活性剤を含み、室温で流動性であるが３２℃以上で粘性となるエマルジョンを与える。（ｃ）アニオン性界面活性剤処方を含む処方：Ｏ／Ｗ(水中油型)エマルジョンが、通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：高能率ホモジナイザーを装備した容器内に、全ての成分の表示量が加えられ、水が１００％w/wとなるように加えられ、更に均質に混合される。この処方はアニオン性界面活性剤を含み、室温で流動性であるが３２℃以上で粘性となるエマルジョンを与える。（ｄ）膣の保湿剤：オイルフリー、潤滑性の膣の保湿剤は通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：３ブレードパドルプロップを持ったライトニンミキサーを装備した一つの容器に、ＵＳＰ精製水の全量が加えられる。その水は８０℃に加温され、２０分間保持される。その水は次いで５０℃に冷やされ、その温度に維持している問に、活発な混合を調節し、記載した量のＥＤＴＡ２ナトリウム、クエン酸、DL-パンテノール、グリセリン、PPG-2ミリスチルエーテルプロピオナート及びGermaben^R I Iが加えられる。これらの材料は、５０℃で溶解させる。溶解後、その容器は２０℃に冷やされる。高性能ホモジナイザーを装備した他方の容器に、記載した量の反応性ポリマーネットワークが加えられる。その反応性ポリマーネットワーク容器は４℃に冷やされる。冷却後、活発に均質化しつつ、第１の容器の内容物がその第２の容器内に加えられ、均質となるまで混合される。該組成物は、室温で、優れた保湿性、エモリエント性、拡げ易さ及び吸着特性を持った流動可能なクリーム状ローションの外観を示し、且つ３２℃まで調製物を加温した後、その組成物はゲル様の固さに増粘される。（ｅ）細菌性膣炎の治療のための処方：オイルフリー、潤滑性の細菌性膣炎治療薬は通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：３ブレードパドルプロップを持ったライトニンミキサーを装備した一つの容器に、ＵＳＰ精製水の全量が加えられる。その水は８０℃に加温され、２０分間保持される。その水は次いで５０℃に冷やされ、その温度に維持している間に、活発な混合を調節し、記載した量のＥＤＴＡ２ナトリウム、クエン酸、DL-パンテノール、グリセリン、メトロニダゾール、及びGermaben^R IIが加えられる。これらの材料は、５０℃で溶解させる。溶解後、その容器は２０℃に冷やされる。高性能ホモジナイザーを装備した他方の容器に、記載した量の反応性ポリマーネットワークが加えられる。その反応性ポリマーネットワーク容器は４℃に冷やされる。冷却後、活発に均質化しつつ、第１の容器の内容物がその第２の容器内に加えられ、均質となるまで混合される。該組成物は、室温で、優れた拡げ易さ及び吸着特性を持った流動可能なクリーム状ローションの外観を示し、且つ３２℃間で調製物を加温した後、その組成物はゲル様の固さに増粘される。（ｆ）細菌性カンジダ症の治療のための処方：オイルフリー、潤滑性の細菌性カンジダ症治療薬は通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：３ブレードパドルプロップを持ったライトニンミキサーを装備した一つの容器に、ＵＳＰ精製水の全量が加えられる。その水は８０℃に加温され、２０分間保持される。その水は次いで５０℃に冷やされ、その温度に維持している間に、活発な混合を調節し、記載した量のＥＤＴＡ２ナトリウム、クエン酸、DL-パンテノール、グリセリン、硝酸ミコナゾール、及びGermaben^R IIが加えられる。これらの材料は、５０℃で溶解させる。溶解後、その容器は２０℃に冷やされる。高性能ホモジナイザーを装備した他方の容器に、記載した量の反応性ポリマーネツトワークが加えられる。その反応性ポリマーネットワーク容器は４℃に冷やされる。冷却後、活発に均質化しつつ、第１の容器の内容物がその第２の容器内に加えられ、均質となるまで混合される。該組成物は、室温で、優れた拡げ易さ及び吸着特性を持った流動可能なクリーム状ローションの外観を示し、且つ３２℃間で調製物を加温した後、その組成物はゲル様の固さに増粘される。（ｇ）局所ホルモンデリバリー処方：オイルフリー、塗り拡げ可能な、ホルモンとしてエストラジオールを用いる局所ホルモン治療薬は通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：３ブレードパドルプロップを持ったライトニンミキサーを装備した一つの容器に、ＵＳＰ精製水の全量が加えられる。その水は８０℃に加温され、２０分間保持される。その水は次いで５０℃に冷やされ、その温度に維持している間に、活発な混合を調節し、記載した量のＥＤＴＡ２ナトリウム、DL-パンテノール、グリセリン、エストラジオール及びGermaben^R IIが加えられる。これらの材料は、５０℃で溶解させる。溶解後、その容器は２０℃に冷やされる。高性能ホモジナイザーを装備した他方の容器に、記載した量の反応性ポリマーネットワークが加えられる。その反応性ポリマーネットワーク容器は４℃に冷やされる。冷却後、活発に均質化しつつ、第１の容器の内容物がその第２の容器内に加えられ、均質となるまで混合される。該組成物は、室温で、優れた保湿性、エモリエント性、塗り拡げ性及び吸着特性を持った流動可能なクリーム状ローションの外観を示し、且つ３２℃間で調製物を加温した後、その組成物はゲル様の固さに増粘される。（ｈ）鼻のうっ血除去薬処方：滴りのない鼻のうっ血除去剤は、通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：３ブレードパドルプロップを持ったカフラモミキサーを装備した一つの容器に、ＵＳＰ精製水の全量が加えられる。活発な混合を調節し、記載した量のAirvo1 603、オキシメタゾリン塩酸、及び塩化ベンザルコニウムが加えられる。この材料は溶解するまで混合される。記載した量の反応性ポリマーが活発な撹拌を調節しつつ加えられる。（ｉ）眼用処方：生物吸着性点眼薬処方は、通常の混合技術を利用し次の成分を組み合わせることにより作製される：３ブレードパドルプロップを持ったカフラモミキサーを装備した一つの容器に、ＵＳＰ精製水の全量が加えられる。活発な混合を調節し、記載した量のAirvo1 603、マンニトール、活性剤、及び塩化ベンザルコニウムが加えられる。この材料は溶解するまで混合される。記載した量のクエン酸ナトリウムが加えられ溶解される。次いでこれに記載した量の反応性ポリマーが活発な撹拌を調節しつつ加えられる。（ｊ）耳用の処方：３ブレードパドルプロップを持ったカフラモミキサーを装備した一つの容器に、ＵＳＰ精製水の全量が加えられる。活発な混合を調節し、記載した量の活性剤が加えられる。この材料は溶解するまで混合される。記載した量のクエン酸ナトリウムが加えられ溶解される。次いでこれに記載した量の反応性ポリマーが活発な撹拌を調節しつつ加えられる。（ｋ）獣医学用スプレー処方：（実施例３４）ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク中の疎水性薬剤モデルの可溶化実験：エストラジオールとプロゲステロン．この実施例は、ポリマーネットワーク中の疎水性生物活性材料の可溶化とデリバリーを実証するために提示される。プロゲステロンとエストラジオールは疎水性薬剤として用いられる。アクリル酸(９９％)、フルオレセイン(９８％)、β−エストラジオール(９８％)及びプロゲステロン(９８％)は、全てAldrichから得られ、保存して用いる。 Pluronic^R F127 NFはＢＡＳＦから得た。ポリ(オキシエチレン-ｂ-オキシプロピレン-ｂ-オキシエチレン)-ｇ-ポリ(アクリル酸)コポリマー(反応性ポリマーネットワーク)は上述した通り、ポロキサマーの存在中でアクリル酸のフリーラジカル重合により合成される。ここに述べたポリマーネットワークコポリマーは、ポロキサマーに対しＰＡＡが約１：１の比率で構成される。ポリマーネットワークのレオロジー的特性は、LVDV-II+とRVDV-II+ブルックフィールド粘度系を用いて評価される。脱イオン水中、２１ｎｍポリ(スチレン)ラテックス粒子と１重量％可逆的ゲル化ポリマーネットワークの顕微鏡的光散乱が、従来法(Matsuo,E.S.,0 rkisz，M.，Sun,S.-T.,Li,Y.，Tanaka,T.，Macromolecules，1994,27,6791を参照)に記載の通りＨｅ-Ｎｅレーザーを用い測定される。水性溶液中のフルオレセインとホルモンの可溶性は一致する溶液と過剰の溶解物を平衡化させ、不溶性種を遠心分離と濾過によって分離することによって測定される。疎水性薬剤は、２４０(プロゲステロン)又は２８０ｎｍ(エストラジオール)で分光測光法的に分析され、又は70/30w/w硫酸／メタノール(Tsilifonis-Chafetz試薬)を用いて分析される。インビトロでのホルモン放出実験は、恒温化したバーチカルフランツ細胞を用いて誘導される。スパンボンド化ポリプロピレンミクロフィルター(ミクロン利点ション,15-20)が、フランツ細胞中の膜分離フィード及びレシーバー相として用いられる。反応性ポリマー、水、エタノール、及び水中２０％ＰＥＧが膜を示させることが観測される。レシーバー溶液は水中に２０ｗ％ＰＥＧからなり (ｐＨ７)、磁石棒によって撹拌される。反応性ポリマーネットワークで構成されるフィード相には、エストラジオールとプロゲステロンのいずれかがロードされる。いずれかのホルモンは、エタノール中に溶かされ、得られた溶液は反応性ポリマーネットワーク内に加えられる。エストラジオールとプロゲステロンについての平衡溶液対温度プロット(Pluro nic^R F127ポリオールと反応性ポリマーネットワークの水溶液中、それぞれ分配係数オクタノール／水(P)7200と5888)が図１２と１３中に提示される。温度と溶液中のポリマーの濃度(C)の増加が溶解したホルモン量を上昇することを見ることができる。図１２Ａにおいて、垂直の線は、Pluronic^R F127ポリオール溶液に一致する臨界ミセル化温度(ＣＭＴ)を表す。それは、Pluronic溶液中での可溶化がミセル形成のために優勢であることを示す、溶解度-温度プロットの傾斜がＣＭＴ到達温度で上昇することは注目される。同様の傾向は、可逆的ゲル化ポリマーネットワーク溶液において観測される。分枝したＰＡＡの５％水溶液におけるＳ値は、エストラジオールとプロゲステロンのそれぞれの６０℃での１５及び４０μｇ／ｍＬより優っていない。それ故に、可逆的ゲル化ポリマーネットワークの可溶化の挙動は、その中に混入したポロキサマーの特性によって管理されることが示唆される。熱動態学的データの詳細な分析は、参考としてここに併合される、1997年1月2日出願の一部継続出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.60/034,805号中に見出し得る。可溶化は、全ての温度で自然発生的に見られ、且つ可溶化は、ポロキサマーによって、インドメタシンと同様にエストラジオールの可溶化に類似して吸熱的であった。顕著には、可溶化のΔＳは常に陽性であり、エストラジオールが反応性ポリマーネットワーク中のＰＰＯセグメントの疎水性コアに転移される場合、疎水性エストラジオール分子を囲む整然とした多くの水分子が整然さを欠いたバルク相に移ることが示唆される。昇温でのＰＰＯセグメントの凝集は、ゲル中の一時的な架橋のみならず、疎水性薬剤のための熱動態学的な「親和」的な環境も提供する。同様の傾向は、フルオレセインの可溶化における反応性ポリマーネットワークのゲル化のオンセットの低下によって示される(LogP 2.1)(図２５)。反応性ポリマーネットワークからのホルモン放出のインビトロでの実験は、調製物中のトータルのポリマー濃度と減じられる温度とのいずれかによって最初の輸送率よりも上昇することを示した(図１２Ｂと１３Ｂ)。これらの効果は、粘度の減少としてレシーバー区画内に膜を通してフィード相からより急速に浸食する、反応性ポリマーネットワークの巨視的粘度における変化に関連する(図２６)。反応性ポリマーネットワーク浸食の度合は、運動実験の前と後のホルモン装填反応性ポリマーネットワークの秤量によって測定される。図２７は、レシーバー相内にしみ込んだプロゲステロンの相対的な量がトータルのポリマー濃度の増加に従って４倍減じること(棒グラフＡ)、ところがプロゲステロンのトータルの量は、増加した反応性ポリマーネットワーク中の全ポリマー濃度と同じく常に一定にとどまる(棒グラフＢ)ことを示す。この結果は、我々のモデル系において疎水性薬剤の輸送の２つのルートの存在を示す。第１に、可逆的ポリマーネットワーク系の中の凝集に混入した薬剤が、そのポリマーネットワークの浸食と共に膜を通して流動可能である；第２に、可逆的ゲル化ポリマーネットワーク凝集と結合していない薬剤は、フィード相中のポリマーネットワーク外に拡散し得る。第２のプロセスは可逆的ゲル化ポリマーネットワークの粘度に関係付けるべきでない。（実施例３５）この実施例は、目の前角膜エリアに残留する液状処方においてポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークのデリバリー能力を実証する。目の前面の組織を横切る医薬のデリバリーは、まぶたの瞬き、及び上皮のバリアの治療の保護メカニズムによって妨害される。高所に適用される通常の水性組成物は数分のうちに除かれる。以下の実施例は、本発明の製薬組成物を用いる目に適用する薬剤の保持時間を実証する。１％のポリマーネットワーク水溶液中に５０μＬ滴の0.0001％フルオレセイン溶液は、２匹のウサギの目に適用される。目からの調製物のクリアランスが、スリット-ランプ蛍光光度法によって続いてなされる。フルオレセインの緩衝化した溶液がコントロールとして用いられる。点眼後、機能時間として蛍光の測定が図２８中に示される。その結果は、緩衝化した溶液(図２８中の曲線290)のための半クリアランス時間は１０分以下であり、一方ポリマーネットワーク組成物(図２８中の曲線292) はほぼ８０分である。かくして、該ポリマーネットワークは、前角膜エリアにおいてフルオレセイン残留時間を延長した。（実施例３６）この実施例は、ウサギの角膜において本発明の眼用組成物の残留時間のモニタリングの非侵入手段を利用したガンマシンチグラフィーの結果を報告する。２-手段クロスオーバー実験が、コントロールの塩溶液とともにポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワークとを比較する６匹のニュージーランドホワイトラビットで実施される。ヒドロゲル処方は、投薬量(２０μｌ)毎に３ＭＢｑの活性を与えるために２５μｌ^99mＴｃ-ＤＴＰＡの含有によって放射能標識される。塩溶液は同じく標識される。投薬量は陽性ディスプレースメントピペットを用いる角膜上に直接移され、その動物はイメージングで間接的に位置される。シンチグラフィーイメージングは、ピンホールコリメーターによるＩＧＥマキシカメラＩＩを用いて実施される。ヒドロゲルのためのイメージングは１５分間のダイナミック取得(１０秒／フレームで６０フレーム及び３０秒／フレームで１０フレーム)、続いて３０及び６０分で二つの静電イメージを含む。塩溶液は１０分間動的にイメージ化される(１０秒／フレームで６０フレーム)。角膜表面上のヒドロゲルのゲル化は、直ちに発生し、目視的に観測され得る。劇的に増加した保持時間は、図２９中に示される通り、２つの処方の間のポロキサマー：ポリ(アクリル酸)により観測される。塩溶液の半クリアランス時間は４５秒であり、それに対しポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマー組成物は１１５０秒である。図２９は、同じ技法(J.L．Greavesら,Current I．Res 9(5):415( 1990))を用いて評価されている、他の商業的に利用し得る材料のための半クリアランス時間の比較を含む。本発明の眼用処方は、ヒトにおいてGelRite^Rに匹敵し得る性能を示し、且つ全ての他の比較した材料に優っていた。GelRite^Rはメルクからの利用し得るポリサッカリドのための商標である；ＨＥＣはヒドロキシエチルセルロースである；Carbopol^RはBF Goodrichからの利用し得るポリアクリル酸である。（実施例３７）以下の実施例は、目における、トロピカミド、散瞳薬の生物学的利用能についての結果を報告する。トリピカミドの０．１％溶液は、ポリマーネットワークの０．１％溶液で調製される；塩溶液中の医薬の同じ濃度がコントロールとして用いられる。各溶液５０μＬがウサギの前角膜エリアに適用される。複数の直径変化が点眼後予め決定したインターバルでミクロメーターによって測定される。応答の計算したパラメーターが表１６中に提示される。これらの結果は、塩溶液との比較として、トロピカミドのポリマーネットワーク処方は散瞳の応答のための曲線の下でエリアを増加させることを示す。それはまた、応答の強度において継続性を延長し且つ増加した。これらの結果は、該ポリマーネットワークが前角膜エリアにポリマーネットワークによって医薬の処方の局所的投与によって目に医薬を移送することにおいて有用である。それはコントロール塩溶液および商業的に利用し得るポリマーベヒクルを越えて顕著に改善された能力を実証した。（実施例３８）以下の実施例において、鼻腔からの可逆的ゲル化ポリマーネットワークのクリアランスが、実施例３６中に記載した通りのガンマシンチグラフィーを用いてモニターされている。表１７に示した処方の５ｍＬのサンプルは３ｍｂｑ99m-Ｔｃ-ＤＴＰＡと混合される。その処方は各個人にｃａ.２００μＬの鼻への投与のためのスプレー装置に装着される。その実験は二人の健康な男性に２回実施した。放射能標識した処方は、スプレー装置を用いて各々の被験者の一方の外鼻腔に投与される。３０秒間のシンチグラフィーイメージは、処方の投与に続いて定期的に行われる。ポリマー処方は各被験者において前に堆積した。利用されるデータはバックグラウンドのために集められ、アイソトープの減衰が図３０中に提示される。その実験は、該ポリマー処方が鼻腔からの２つの相クリアランスを示されることを実証した。半クリアランス時間はほぼ１．５時間であり、投与した投薬量の少なくとも１５％は、少なくとも１７時間鼻腔中に残留される。該処方は食道と胃腸道を経て排除され、それは鼻に刺激を与えない。本発明の鼻用処方は、メチルセルロース(４０-７０分；J．Pharm．Sci．77(5) :405(1988))及びヒドロキシプロピルセルロース(６０-１４０分；Inter．J．Pha rm.43:221(1988))のような通常のポリマーベヒクルと好意的に比較して、９６分のｔ_1/2を示した。しかしながら、該セルロース-ベースのｂｅヒクルは、スプレー適用のためにそれらが好ましくない、相当に高い初期粘度を示した。これに対して、ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーベヒクルは、十分な粘度と適用後の生物粘着性を示す一方で、低い初期粘度であり、スプレーによって容易に適用することができる。（実施例３９）以下の実施例において、鼻腔からの可逆的ゲル化ポリマーネットワークのクリアランスがフルオレセイン残留を用いモニターされている。０．７５重量％と１．５重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマーネットワーク中に０．３％フルオレセイン溶液の３．３μＬ投薬量が、ラット鼻通路内に導入される。鼻からの該処方のクリアランスは蛍光分光法により測定される。漿液中のフルオレセイン濃度は高圧液体クロマトグラフィーによって測定される。フルオレセインの静脈内処理がコントロールとして用いられる。点鼻後のそのクリアランス率と時間の生物学的利用能の作用は表１８中に示される。その結果は、鼻のデリバリーを用いるフルオレセインの利用能の高いレベルを示す。その結果はまた、鼻用処方の有効性に関してのポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマー濃度の効果をも示す。ボリマーの濃度レベルの増加は、宿主に対する活性剤の適用サイトからのクリアランス時間と利用能とを増加する。更に他のパラメーターは、当業者において予測し得るであろう、投与の容易さ、スプレー化などのようなものが考慮され得る。（実施例４０）以下の実施例は、鼻ルートを経てペプチドを移送するためのポリマーネットワークの能力を実証する。ＧｎＲＨ類似物１００μｇを含む、ポリマーネットワークの５．５％溶液５ｍｌが、１０ｃｍの深さにヒツジの外鼻腔内に挿入されているブルーラインアンビリカルカニューラを通してシリンジによって移入される。黄体化ホルモン(ＬＨ) の血清濃度はペプチドの鼻投与の後、時間の機能として測定される。測定したＬＨの血清濃度は、図３１中に提示される。ＬＨの最大濃度はほぼ４０ｎｇ／ｍＬであり、最大の応答は投与後ほぼ３時間で観測される。これらの結果は、ポリマーネットワークが、黄体化ホルモンの刺激された放出によって証明されるように、鼻粘膜を横切ってペプチドを移送するための有効なベヒクルであることを実証する。これらの結果は、鼻ルートを経て局所の及び全身の効果のための生物活性材料を移送することにおいてポリマーネットワークの利用性を示す。鼻粘膜を横切るペプチドの移送におけるその有用性は、そのような巨大分子材料の経口デリバリーの著しい欠点を克服する。それは、非経口投与のより少ない消費の優しいルートを導く。（実施例４１）適用サイトで処方を残留させるため及び鼻通路中のロールバックを防止するためのポリマーネットワークの能力がヒトのボランティアにおいて示される。ブラインド二重クロスオーバー実験が５名のヒトのボランティアについて実施された。鼻用処方は０．８重量％ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)と０．０２５重量％オキシメタルゾリンを用いて調製される。５％ＰＥＧ1450と３重量％ＰＶＰＫ-２９、Afrin^R鼻用スプレー(Schering Plough)として商業的に利用し得る、が比較の鼻用処方として用いる。各々の処方の１５０μ１投薬量がボランティアに投与される。そのボランティアはまた、その処方の苦味についてのコメントを尋ねた。ブラインド二重クロスオーバー実験において、５名のボランティアのうち４名が、ポロキサマー：ポリ(アクリル酸)ポリマー処方において苦い後味(ロールーバック) が無いと報告し、一方全てのボランティアがAfrin^R製品において苦い後味のことを報告した。（実施例４２）この実施例は、管腔組織を通して処方の通過を制御することのポリマーネットワークの能力を実証する。例えば、医薬の放出の制御化において、すなわち、胃腸管を通しての処方の通過のような、放出の位置に関して、非常な興味がある。２つの前の残留時間実験は、直接適用した場所に処方を保持するためのポリマーネットワークの能力を示した。以下の実施例では、これに対して、ポリマーネットワークを含有し且つ経口ルートを経て体内に取り込まれる液体の容積の通過とクリアランスを示す。表１７中の処方が、９９ｍ-テクネチウム(Tc)-ＤＴＰＡ錯体によって今一度放射能標識される。その処方の５ｍＬアリクォートが、２回、３名の健全な男性被験者にシリンジを通して投与される。食道における放射能の存在はシンチグラフィーによってモニターされる。時間の関数として食道中に残存した処方の量が図３２中に提示される。処方の約６５％は、食道を通して排出される固体コントロールのために採用した概略の時間である５秒以内に胃の中に通過した。しかしながら、処方の１５％までが、食道において１０分間残留した。それはまた、該ポリマー処方が食道の下部３分の１を被覆したことが観測された。これは、１-２分のトータルの保持時間を有したスクラルファート懸濁物(ペプシン結合性と制酸効果を有する薬剤)と対照をなす。（実施例４３）この実施例は粘膜組織を横切る医薬品及び薬剤のデリバリーにおいて該ポリマーネットワークの有用性を実証する。該実施例はステロイドホルモンの膣のデリバリーを実証する。試験処方は、５ｍＬの投薬量において６０μｇのエストラジオール、American Home Products' Premarin vaginal suppository、３００μｇのエストロゲン接合物、及び３００μｇのエストラジオールを含有するBristol Myers Squibb's E strace varginal creamを含む５．５％ポリマーネットワーク溶液である。その処方は二重クロスオーバー実験において５匹のヒツジに投与され、そのエストラジオール血液レベルはラジオイムノアッセイによって測定される。試験処方の投与に続くエストラジオールの血液レベルが、図３３中に提示される。その結果は、比較の試験処方としてホルモンの濃度を１-５分の１含有するポリマーネットワークによる処方、エストレース(Estrace)は、エストラジオールの均等な血液レベルを提供した。プレマリン(Premarin)において見られるエストラジオールのより低い血液レベルは、エストロゲンから生成したプレマリンの結果とすることができ、且つ単独のエストラジオール、誘導体ではない。そのポリマーネットワーク処方はまた、そのセットアップ及びゲル化より以前に効果的に膣壁を被覆することが見出された。さらに、副作用又は組織の刺激は無く、処方の外への漏れ出しの徴候は無かった。その顕著な性能特性は、低い投薬量で薬剤の有効なデリバリーをなす及び処方の漏れ出しが無い、これらの結果から観測される。（実施例４４）粘膜表面を通過するペプチドとタンパク質のデリバリーのための新規の方法が必要とされることから、そのような輸送を促進する組成物の創造におけるポリマーネットワークの価値が、ゴナドトロピン放出化ホルモン(ＧｎＲＨ)とその類似物の膣デリバリーの後述の実施例中にさらに説明される。ＧｎＲＨ、ルプロン及びデスロレリンは、２０から３３μｇ／ｍＬの間の範囲とする濃度で５．５％ポリマーネットワーク内に混合される。ヒツジは１００μ ｇのペプチドに均等な量によって処理される。ペプチドの生物学的利用能は、循環している黄体化ホルモン(ＬＨ)の濃度をモニタリングすることにより測定される。処理しないヒツジにおけるＬＨレベルがコントロールとして用いられる。試験処方の投与の後のＬＨの濃度は、図３４中に提示される。各々の処方は、デスロレリンの投与から生起する最も顕著な増加と共に、ＬＨレベルにおける増加の原因となった。デスロレリンとルプロンの両方は、少なくとも８時間持続するＬＨレベルにおける増加を提供した。これらの結果は、該ポリマーネットワークが、膣粘膜を横切るペプチドのデリバリーにおいて有効性があることを実証する。実施例３６は、疎水性材料を可溶化するためのポリマーネツトワークの能力を実証した。エストラジオール(実施例４３)の膣デリバリーと結び付けられるその実施例は、より疎水性の物質の処方化と移送化における該ポリマーネットワークの価値を実証する。その価値はさらに、より効果的な物質を移送するための該ポリマーネットワークの能力によって実証され、かくして生物活性材料の低い量による投薬を実現させる。実施例４３と４４は、疎水性-親水性および分子量のような分子の特長の広い範囲を持った材料の処方及び移送のためのポリマーネットワークの能力をさらに実証する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号６０／０２８，１８３ (32)優先日平成８年10月15日(1996．10．15) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０３０，７９８ (32)優先日平成８年11月14日(1996．11．14) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０３４，１７４ (32)優先日平成９年１月２日(1997．1．2) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０３４，４５４ (32)優先日平成９年１月２日(1997．1．2) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者ブロンバーグ，レブアメリカ合衆国マサチューセッツ 01902 リンメイスプレイス＃３ 24 (72)発明者オルキス，マイケルアメリカ合衆国マサチューセッツ 02135 ブライトンハザリーロード 12 (72)発明者カーニー，マリーアメリカ合衆国マサチューセッツ 02135 ブライトンファニュールストリート＃１ 342 (72)発明者ルクザク，スコットアメリカ合衆国マサチューセッツ 02052 メドフィールドレムセンアベニュ３ (72)発明者ティム，マリージェイアメリカ合衆国マサチューセッツ 01720 アクトングレイトロード 209 ユニットエー１ (72)発明者ローベル，スタンリージェイアメリカ合衆国マサチューセッツ 01985 ウエストニューベリーバチェラーストリート 184

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも１つの反応性ポリマー成分、該反応性成分は溶液中で周囲の刺激への反応を凝集することができる；少なくとも１つの構造成分、該構造成分は、使用状態にわたり自己-反発する相互作用を示す、上記反応性成分は上記構造成分にランダムに結合し、ポリマーネットワークは上記周囲の刺激に反応して粘性を生じることで特徴付けられる；を含む逆温度粘性化ポリマーネットワークを含む、製薬学的に許容される担体と、薬学的効果を与える薬学的活性剤、上記担体と上記剤とは水性-ベースの媒体の中に配される、とを含んだ製薬組成物。２．反応性成分が、少なくとも疎水性領域上に含まれる、請求項１記載の製薬組成物。３．可逆的ゲル化ポリマーネットワークが約０．０１から２０重量％の範囲の量において存在する請求項１記載の製薬組成物。４．可逆的ゲル化ポリマーネットワークが約０．１から１０重量％の範囲の量において存在する請求項１記載の製薬組成物。５．構造成分が分枝した請求項１記載の製薬組成物。６．構造成分が、カルボン酸、アクリル酸、置換したアクリル酸、メタクリル酸、置換したメタクリル酸、ビニルカルボン酸、ビニルスルホン酸、置換したビニルスルホン酸、ビニルピロリドン、ビニル酢酸、置換したビニル酢酸、アミン、アクリルアミド、置換したアクリルアミド、アクリル酸エステル、置換したアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、置換したメタクリル酸エステル、ＡＭＰＳ、ＭＡＰＴＥＣ、ビニルピリジン、ウレタン、アミノ酸、チオペン、核酸及びそれたのイオン化した形態からなる群から選択されるモノマーから調製される、請求項１記載の製薬組成物。７．構造成分が、イオン化したポリアクリル酸又は中性化したポリアクリル酸を含む請求項１記載の製薬組成物。８．構造成分がコポリマーを含む請求項１記載の製薬組成物。９．構造成分がアクリル酸とメタクリル酸のコポリマーを含む請求項１記載の製薬組成物。１０．反応性成分がポリオキシアルキレンポリマーを含む請求項１記載の製薬組成物。１１．ポリオキシアルキレンポリマーが、少なくとも１つのブロックが親水性特性を備え、且つ少なくとも１つのブロックが疎水性特性を備えるような、異なるオキシアルキレン基のブロックコポリマーを含む請求項１０記載の製薬組成物。１２．ブロックコポリマーがポリオキシエチレン(ＰＯＥ)とポリオキシプロピレン(ＰＯＰ)を含む請求項１０記載の反応性ポリマーネットワーク。１３．ポリオキシアルキレンポリマーが、式(ＰＯＰ)_a(ＰＯＥ)_b(ＰＯＰ)_c、( 式中、ａは１０−５０の範囲内であり、ｂは５０−７０の範囲内である)を有する、ポリオキシエチレン(ＰＯＥ)とポリオキシプロピレン(ＰＯＰ)のトリブロックポリマーを含む請求項１０記載の反応性ポリマーネットワーク。１４．反応性成分が非イオン性界面活性剤ポリマーを含む請求項１記載の製薬組成物。１５．反応性成分が、式Ｒ-(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_n-ＯＨ(式中、Ｒはアルキル基である)を有するポリ(アルキル-共-オキシアルキレン)を備える請求項１記載の製薬組成物。１６．反応性成分が、セルロース、セルロースエーテル及びグアーガムからなる群から選択される請求項１記載の反応性ポリマーネットワーク。１７．ポリマーネットワークが複数のポロキサマーを含む請求項１記載の製薬組成物。１８．ポリマーネットワークが、構造ポリマーバックボーンにランダムに結合した複数のポロキサマー成分を含む請求項１記載の製薬組成物。１９．可逆的粘性化ポリマー組成物がポロキサマー成分にランダムに結合する複数のポリ(アクリル酸)成分を含む請求項１記載の製薬組成物。２０．水性-ベース媒体が、水、塩溶液及び水混合性有機化合物を含む水からなる群から選択される請求項１記載の製薬組成物。２１．転移温度を増加するため及び可逆的粘性化ポリマーネツトワークの粘度を増加するために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２２．転移温度を増加させるため及び可逆的粘性化ポリマーネットワークの粘度を減じるために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２３．可逆的粘性化ポリマーネットワークの粘度に影響を及ぼすことなしに転移温度を増加させるために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２４．転移温度を減じるため及び可逆的粘性化ポリマーネットワークの粘度を増加するために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２５．転移温度を減じるため及び可逆的粘性化ポリマーネットワークの粘度を減じるために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２６．可逆的粘性化ポリマーネットワークの粘度に影響を及ぼすことなしに転移温度を減じるために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２７．可逆的粘性化ポリマーネットワークの転移温度に影響を及ぼすことなしに粘度を増加するために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２８．可逆的粘性化ポリマーネットワークの転移温度に影響を及ぼすことなしに粘度を減じるために選択された添加剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。２９．ゲルが周囲の刺激との反応の前及び後に光に対し半透明を維持することを特徴とする請求項１記載の製薬組成物。３０．ポリ(アクリル酸)が分枝した請求項１記載の製薬組成物。３１．上記組成物が保湿剤及びエモリエント剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む請求項１記載の製薬組成物。３２．製薬組成物が、ローション、クリーム、スティック、ロール-オン製品、スプレー、エアゾール、パッド適用製品及びマスクからなる群から選択される形態とされる請求項１の組成物。３３．粘性化が約２２から４０℃の範囲における温度で生じる請求項１記載の製薬組成物。３４．粘性化が約３０から３７℃の範囲における温度で生じる請求項１記載の製薬組成物。３５．薬剤が皮膚又は粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。３６．薬剤が膣の粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。３７．薬剤が鼻の粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。３８．薬剤が直腸の粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。３９．薬剤が耳の粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。４０．薬剤が目の粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。４１．薬剤が食道の粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。４２．薬剤が口腔の粘膜を通して吸収可能である請求項１記載の製薬組成物。４３．製薬的活性剤が、縮瞳薬、交感神経作動剤、ベータ-ブロック剤、プロスタグランジン誘導体、ムスカリンのアンタゴニスト、抗感染剤及びカルボニックアンヒドラーゼインヒビターからなる群から選択される請求項４０記載の製薬組成物。４４．許容される抗酸化剤をさらに含む請求項３５記載の製薬組成物。４５．等張化剤をさらに含む請求項３５記載の製薬組成物。４６．緩衝剤をさらに含む請求項３５記載の製薬組成物。４７．保存薬をさらに含む請求項３５記載の製薬組成物。４８．薬学的活性剤が、天然又は合成ホルモン、抗カビ剤、避妊薬、抗酵母剤、ステロイド、保湿剤、殺精子剤、抗ウイルス剤及び麻酔薬からなる群から選択される請求項３６記載の製薬組成物。４９．製薬的活性剤が、抗潰瘍剤、スクラルファート、Ｈ２-ブロック化剤、解熱薬、鎮痛薬、制酸薬、抗膨満剤、抗痙攣薬、抗下痢薬、抗カビ薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、抗そう痒薬、抗感染薬、抗催吐薬、抗還流薬、抗痙薬、避妊薬、ホルモン、ステロイド、風邪治療薬、利尿薬、緩下薬、トランキライザー、筋肉弛緩剤、ミネラル補助剤、鎮静薬、ビタミン及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項４１記載の製薬組成物。５０．矯味薬をさらに含む請求項４９記載の製薬組成物。５１．製薬組成物がドロップの形で適用される請求項３７，３９又は４０記載の製薬組成物。５２．製薬組成物がスプレーとして提供される請求項３７記載の製薬組成物。５３．薬学的活性剤が、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、抗骨粗しょう症薬、ホルモン、抗腫瘍薬、振せん麻痺薬及びワクチンからなる群から選択される請求項３７記載の製薬組成物。５４．逆温度粘性化ポリマーネットワークが、全製薬組成物の０．０１−１重量％の範囲内の濃度において存在する請求項４８記載の製薬組成物。５５．可逆的温度粘性化ポリマーネットワークが、経口投与用タブレット内に混入される請求項１記載の製薬組成物。５６．製薬組成物が注入可能である請求項１記載の製薬組成物。５７．製薬的活性剤が、抗潰瘍剤、スクラルファート、Ｈ２-ブロック化剤、解熱薬、鎮痛薬、制酸薬、抗膨満剤、抗痙攣薬、抗下痢薬、抗カビ薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、抗そう痒薬、抗感染薬、抗催吐薬、抗還流薬、抗痙薬、避妊薬、ホルモン、ステロイド、風邪治療薬、利尿薬、緩下薬、トランキライザー、筋肉弛緩剤、ミネラル補助剤、鎮静薬、ビタミン及びそれらの混合物からなる群から選択され；且つさらに矯味薬を含む請求項４２記載の製薬組成物。