JPH1067687A - 生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物及び生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤 - Google Patents
生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物及び生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤Info
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- JPH1067687A JPH1067687A JP8223932A JP22393296A JPH1067687A JP H1067687 A JPH1067687 A JP H1067687A JP 8223932 A JP8223932 A JP 8223932A JP 22393296 A JP22393296 A JP 22393296A JP H1067687 A JPH1067687 A JP H1067687A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 担持している薬物が拡散によって放出される
ことなくかつそれ自体の分解に対応して薬物を徐放する
ことが可能な、すなわち分解律速な薬物放出挙動をもつ
薬物キャリアーであって、生体内分解を誘発する刺激に
対する応答性及び生体適合性にも優れており、かつ適用
可能部位の範囲も充分に広い薬物キャリアーを提供する
こと。 【解決手段】 ヒアルロン酸架橋ゲルと、ヒアルロン酸
架橋ゲル中に分散された水溶性ポリアルキレングリコー
ルとを含むことを特徴とする、生体内分解性ヒアルロン
酸架橋ゲル組成物。
ことなくかつそれ自体の分解に対応して薬物を徐放する
ことが可能な、すなわち分解律速な薬物放出挙動をもつ
薬物キャリアーであって、生体内分解を誘発する刺激に
対する応答性及び生体適合性にも優れており、かつ適用
可能部位の範囲も充分に広い薬物キャリアーを提供する
こと。 【解決手段】 ヒアルロン酸架橋ゲルと、ヒアルロン酸
架橋ゲル中に分散された水溶性ポリアルキレングリコー
ルとを含むことを特徴とする、生体内分解性ヒアルロン
酸架橋ゲル組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体内で分解さ
れ、薬物キャリアーとして有用なヒアルロン酸架橋ゲル
組成物、並びにそれを用いた生体内分解性ヒアルロン酸
架橋ゲル製剤に関する。
れ、薬物キャリアーとして有用なヒアルロン酸架橋ゲル
組成物、並びにそれを用いた生体内分解性ヒアルロン酸
架橋ゲル製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、生体内分解性高分子材料に薬
物を担持させた薬剤であって、これを静注、経口、皮下
埋植等の手段によって生体内に投与し、生体内で高分子
材料を分解させ、この分解にともなって薬物を放出させ
て目的とする細胞、組織、臓器、器官に供給するための
薬剤は所謂医薬徐放剤として広く知られている。
物を担持させた薬剤であって、これを静注、経口、皮下
埋植等の手段によって生体内に投与し、生体内で高分子
材料を分解させ、この分解にともなって薬物を放出させ
て目的とする細胞、組織、臓器、器官に供給するための
薬剤は所謂医薬徐放剤として広く知られている。
【０００３】また、近年では、生体の恒常性を考慮し
て、疾患時など生体が必要とするときのみに薬物を放出
するインテリジェント製剤が、刺激応答性高分子を用い
て製造可能になってきている。かかる刺激応答性高分子
の一種として、炎症時に発生するヒドロキシルラジカル
によって特異的に分解するヒアルロン酸架橋ゲルが知ら
れており、この中に薬物保持ドメインとして脂質微粒子
を分散せしめた不均質構造ゲルが本発明者らによって報
告されている（N.Yui他３名、 J.Controlled Release、
２５巻、１１３頁（１９９３年））。
て、疾患時など生体が必要とするときのみに薬物を放出
するインテリジェント製剤が、刺激応答性高分子を用い
て製造可能になってきている。かかる刺激応答性高分子
の一種として、炎症時に発生するヒドロキシルラジカル
によって特異的に分解するヒアルロン酸架橋ゲルが知ら
れており、この中に薬物保持ドメインとして脂質微粒子
を分散せしめた不均質構造ゲルが本発明者らによって報
告されている（N.Yui他３名、 J.Controlled Release、
２５巻、１１３頁（１９９３年））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、脂質微
粒子を分散せしめた上記従来の不均質構造ゲルは、下記
の点で未だ充分ではないことを本発明者は見出した。す
なわち、脂質微粒子を含有する上記従来の不均質構造ゲ
ルを用いた製剤にあっては、生体内分解を誘発する刺激
に対する応答性、生体適合性、適用可能部位の範囲とい
った点で未だ充分なものではなかった。
粒子を分散せしめた上記従来の不均質構造ゲルは、下記
の点で未だ充分ではないことを本発明者は見出した。す
なわち、脂質微粒子を含有する上記従来の不均質構造ゲ
ルを用いた製剤にあっては、生体内分解を誘発する刺激
に対する応答性、生体適合性、適用可能部位の範囲とい
った点で未だ充分なものではなかった。
【０００５】本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑
みてなされたものであり、担持している薬物が拡散によ
って放出されることなくかつそれ自体の分解に対応して
薬物を徐放することが可能な、すなわち分解律速な薬物
放出挙動をもつ薬物キャリアーであって、生体内分解を
誘発する刺激に対する応答性及び生体適合性にも優れて
おり、かつ適用可能部位の範囲も充分に広い薬物キャリ
アーを提供することを目的とする。
みてなされたものであり、担持している薬物が拡散によ
って放出されることなくかつそれ自体の分解に対応して
薬物を徐放することが可能な、すなわち分解律速な薬物
放出挙動をもつ薬物キャリアーであって、生体内分解を
誘発する刺激に対する応答性及び生体適合性にも優れて
おり、かつ適用可能部位の範囲も充分に広い薬物キャリ
アーを提供することを目的とする。
【０００６】また、本発明は、含有している薬物が拡散
によって放出されることなくかつそれ自体の分解に対応
して薬物を徐放することが可能な、すなわち分解律速な
薬物放出挙動をもつ製剤であって、生体内分解を誘発す
る刺激に対する応答性及び生体適合性にも優れており、
かつ適用可能部位の範囲も充分に広い製剤を提供するこ
とを目的とする。
によって放出されることなくかつそれ自体の分解に対応
して薬物を徐放することが可能な、すなわち分解律速な
薬物放出挙動をもつ製剤であって、生体内分解を誘発す
る刺激に対する応答性及び生体適合性にも優れており、
かつ適用可能部位の範囲も充分に広い製剤を提供するこ
とを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ヒアルロン酸架橋ゲ
ル中に水溶性ポリアルキレングリコールを分散させるこ
とによって上記目的が達成されることを見出し、本発明
を完成するに至った。
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ヒアルロン酸架橋ゲ
ル中に水溶性ポリアルキレングリコールを分散させるこ
とによって上記目的が達成されることを見出し、本発明
を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、ヒアルロン酸架橋ゲ
ルと、該ヒアルロン酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポ
リアルキレングリコールとを含むことを特徴とする、生
体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物である。
ルと、該ヒアルロン酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポ
リアルキレングリコールとを含むことを特徴とする、生
体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物である。
【０００９】また、本発明は、ヒアルロン酸架橋ゲル
と、該ヒアルロン酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポリ
アルキレングリコールとを含むヒアルロン酸架橋ゲル組
成物、及び前記水溶性ポリアルキレングリコール中に選
択的に担持された薬物、を含有することを特徴とする、
生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤である。
と、該ヒアルロン酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポリ
アルキレングリコールとを含むヒアルロン酸架橋ゲル組
成物、及び前記水溶性ポリアルキレングリコール中に選
択的に担持された薬物、を含有することを特徴とする、
生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下、本発明の生体内分解性ヒア
ルロン酸架橋ゲル組成物及びヒアルロン酸架橋ゲル製剤
についてより詳細に説明する。
ルロン酸架橋ゲル組成物及びヒアルロン酸架橋ゲル製剤
についてより詳細に説明する。
【００１１】本発明の生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲ
ル組成物は、ヒアルロン酸架橋ゲルと、かかるヒアルロ
ン酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポリアルキレングリ
コールとを含むものである。
ル組成物は、ヒアルロン酸架橋ゲルと、かかるヒアルロ
ン酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポリアルキレングリ
コールとを含むものである。
【００１２】本発明にかかるヒアルロン酸架橋ゲルは、
ヒアルロン酸分子が互いに架橋により結合された３次元
網状構造を有するものである。かかる架橋を形成するた
めの好適な架橋剤としては、グリシジルメタクリレー
ト、多官能性グリシジルエーテル、エピクロルヒドリン
等が挙げられ、グリシジルメタクリレートが特に好まし
い。また、本発明にかかるヒアルロン酸の分子量等は特
に制限されず、通常の分子量（5×104〜8×106）を有す
るヒアルロン酸が使用される。なお、ここでいうヒアル
ロン酸には、その塩、水和物等も包含されるものであ
る。
ヒアルロン酸分子が互いに架橋により結合された３次元
網状構造を有するものである。かかる架橋を形成するた
めの好適な架橋剤としては、グリシジルメタクリレー
ト、多官能性グリシジルエーテル、エピクロルヒドリン
等が挙げられ、グリシジルメタクリレートが特に好まし
い。また、本発明にかかるヒアルロン酸の分子量等は特
に制限されず、通常の分子量（5×104〜8×106）を有す
るヒアルロン酸が使用される。なお、ここでいうヒアル
ロン酸には、その塩、水和物等も包含されるものであ
る。
【００１３】そして、上記ヒアルロン酸架橋ゲル中に水
溶性ポリアルキレングリコールが分散される。なお、本
発明のヒアルロン酸架橋ゲル組成物においては、水溶性
ポリアルキレングリコール分子がヒアルロン酸架橋ゲル
の３次元網状構造中に単に分散されていても、あるいは
ヒアルロン酸分子に架橋等の共有結合により結合されて
いてもよい。
溶性ポリアルキレングリコールが分散される。なお、本
発明のヒアルロン酸架橋ゲル組成物においては、水溶性
ポリアルキレングリコール分子がヒアルロン酸架橋ゲル
の３次元網状構造中に単に分散されていても、あるいは
ヒアルロン酸分子に架橋等の共有結合により結合されて
いてもよい。
【００１４】本発明にかかる水溶性ポリアルキレングリ
コールとしては、炭素数２〜６のアルキレン基を有する
ものが好ましく、炭素数２〜３のアルキレン基を有する
ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール
が特に好ましい。また、上記水溶性ポリアルキレングリ
コールは複数種類のものの共重合体であってもよく、ポ
リエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの
ブロック共重合体も特に好ましい。
コールとしては、炭素数２〜６のアルキレン基を有する
ものが好ましく、炭素数２〜３のアルキレン基を有する
ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール
が特に好ましい。また、上記水溶性ポリアルキレングリ
コールは複数種類のものの共重合体であってもよく、ポ
リエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの
ブロック共重合体も特に好ましい。
【００１５】また、本発明にかかるポリアルキレングリ
コールの数平均分子量は２００〜５００００が好まし
く、１０００〜１００００が特に好ましい。上記数平均
分子量が２００未満では担持可能な薬物が低分子のもの
に限定され、薬物が漏出し易くなる傾向にあり、他方５
００００を超えるとアルキレングリコールがヒアルロン
酸架橋ゲル中に分散しにくくなる傾向にあるからであ
る。
コールの数平均分子量は２００〜５００００が好まし
く、１０００〜１００００が特に好ましい。上記数平均
分子量が２００未満では担持可能な薬物が低分子のもの
に限定され、薬物が漏出し易くなる傾向にあり、他方５
００００を超えるとアルキレングリコールがヒアルロン
酸架橋ゲル中に分散しにくくなる傾向にあるからであ
る。
【００１６】なお、上記ヒアルロン酸架橋ゲル中に分散
される水溶性ポリアルキレングリコールの量は特に制限
されないが、ヒアルロン酸１００重量部に対してポリア
ルキレングリコールが１０〜１００００重量部であるこ
とが好ましい。ポリアルキレングリコールの含量が上記
下限未満ではポリアルキレングリコール中に担持可能な
薬物量が不充分となる傾向にあり、他方上記上限を超え
るとポリアルキレングリコール中に担持された薬物が拡
散によって放出され易くなる傾向にあるからである。
される水溶性ポリアルキレングリコールの量は特に制限
されないが、ヒアルロン酸１００重量部に対してポリア
ルキレングリコールが１０〜１００００重量部であるこ
とが好ましい。ポリアルキレングリコールの含量が上記
下限未満ではポリアルキレングリコール中に担持可能な
薬物量が不充分となる傾向にあり、他方上記上限を超え
るとポリアルキレングリコール中に担持された薬物が拡
散によって放出され易くなる傾向にあるからである。
【００１７】本発明の生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲ
ル製剤においては、上記のヒアルロン酸架橋ゲル組成物
中に薬物が担持（保持）される。
ル製剤においては、上記のヒアルロン酸架橋ゲル組成物
中に薬物が担持（保持）される。
【００１８】本発明にかかる薬物としては、いわゆる生
理活性物質は何れでも特に限定されることなく使用する
ことが可能であり、アミノ酸類、生理活性ペプチド類、
ステロイド類、核酸、酵母、菌体など広範囲なものが対
象となる。具体的に例示すると、インスリン、インター
フェロン、抗炎症性ステロイド剤（例えばリン酸デキサ
メサゾン）、活性酸素消去剤であるスーパーオキシドジ
スムターゼ、黄体形成ホルモン放出ホルモンである酢酸
リュープロライド、各種成長因子、モノクロナール抗体
等が挙げられ、インスリン及びリン酸デキサメサゾンが
特に好ましい。なお、本発明の製剤中の上記薬物の含量
は特に制限されず、薬物の種類等に応じて適宜選択され
る。
理活性物質は何れでも特に限定されることなく使用する
ことが可能であり、アミノ酸類、生理活性ペプチド類、
ステロイド類、核酸、酵母、菌体など広範囲なものが対
象となる。具体的に例示すると、インスリン、インター
フェロン、抗炎症性ステロイド剤（例えばリン酸デキサ
メサゾン）、活性酸素消去剤であるスーパーオキシドジ
スムターゼ、黄体形成ホルモン放出ホルモンである酢酸
リュープロライド、各種成長因子、モノクロナール抗体
等が挙げられ、インスリン及びリン酸デキサメサゾンが
特に好ましい。なお、本発明の製剤中の上記薬物の含量
は特に制限されず、薬物の種類等に応じて適宜選択され
る。
【００１９】前述のようにヒアルロン酸架橋ゲルとその
中に分散された水溶性ポリアルキレングリコールとで構
成される本発明のヒアルロン酸架橋ゲル組成物中に添加
された薬物は、水溶性ポリアルキレングリコール中に優
先的に分配される。すなわち、本発明のヒアルロン酸架
橋ゲル製剤においては、上記薬物が水溶性ポリアルキレ
ングリコール中に選択的に担持される。そして、ヒアル
ロン酸架橋ゲルと水溶性ポリアルキレングリコールとの
双方とも親水性であるにも拘らず、本発明の製剤にあっ
ては水溶性ポリアルキレングリコールを包み込んでいる
ヒアルロン酸架橋ゲルが薬物の拡散放出に対するいわゆ
るバリヤーとして機能する。
中に分散された水溶性ポリアルキレングリコールとで構
成される本発明のヒアルロン酸架橋ゲル組成物中に添加
された薬物は、水溶性ポリアルキレングリコール中に優
先的に分配される。すなわち、本発明のヒアルロン酸架
橋ゲル製剤においては、上記薬物が水溶性ポリアルキレ
ングリコール中に選択的に担持される。そして、ヒアル
ロン酸架橋ゲルと水溶性ポリアルキレングリコールとの
双方とも親水性であるにも拘らず、本発明の製剤にあっ
ては水溶性ポリアルキレングリコールを包み込んでいる
ヒアルロン酸架橋ゲルが薬物の拡散放出に対するいわゆ
るバリヤーとして機能する。
【００２０】従って、含水率が高い通常の親水性高分子
内部では薬物拡散が著しく、本来なら高分子の分解以前
に拡散によって薬物が放出してしまうにも拘らず、本発
明の製剤においては水溶性ポリアルキレングリコールに
選択的に担持された薬物がヒアルロン酸架橋ゲルが分解
されるまで安定に保持される。そして、炎症時に発生す
るヒドロキシルラジカル等に応じてヒアルロン酸架橋ゲ
ルの分解が表面から進行し、それに伴って薬物がそれを
含有する水溶性ポリアルキレングリコールと共に溶出さ
れる。このように、本発明の製剤においては、薬物の放
出は薬物拡散によらず、ヒアルロン酸架橋ゲルの生体内
分解によってのみ規定されている。すなわち、ヒアルロ
ン酸架橋ゲル自身が極めて高い含水率を有し、ゲル中の
薬物拡散性が高いにも拘らず、薬物の放出性はゲルの分
解に律速されることとなる。従って、本発明の製剤から
放出される薬物の量は、ヒアルロン酸架橋ゲルの分解を
誘発する成分量に対応（比例）することとなる。
内部では薬物拡散が著しく、本来なら高分子の分解以前
に拡散によって薬物が放出してしまうにも拘らず、本発
明の製剤においては水溶性ポリアルキレングリコールに
選択的に担持された薬物がヒアルロン酸架橋ゲルが分解
されるまで安定に保持される。そして、炎症時に発生す
るヒドロキシルラジカル等に応じてヒアルロン酸架橋ゲ
ルの分解が表面から進行し、それに伴って薬物がそれを
含有する水溶性ポリアルキレングリコールと共に溶出さ
れる。このように、本発明の製剤においては、薬物の放
出は薬物拡散によらず、ヒアルロン酸架橋ゲルの生体内
分解によってのみ規定されている。すなわち、ヒアルロ
ン酸架橋ゲル自身が極めて高い含水率を有し、ゲル中の
薬物拡散性が高いにも拘らず、薬物の放出性はゲルの分
解に律速されることとなる。従って、本発明の製剤から
放出される薬物の量は、ヒアルロン酸架橋ゲルの分解を
誘発する成分量に対応（比例）することとなる。
【００２１】また、本発明の製剤においてはヒアルロン
酸架橋ゲルのみならず水溶性ポリアルキレングリコール
も親水性であるため、ヒアルロン酸架橋ゲルに対する生
体内分解誘発成分の作用を水溶性ポリアルキレングリコ
ールが阻害することはない。更に、薬物と共に放出され
る水溶性ポリアルキレングリコールが親水性であること
から、本発明の製剤は生体適合性に優れており、かつ適
用可能部位の範囲も充分に広いものとなる。
酸架橋ゲルのみならず水溶性ポリアルキレングリコール
も親水性であるため、ヒアルロン酸架橋ゲルに対する生
体内分解誘発成分の作用を水溶性ポリアルキレングリコ
ールが阻害することはない。更に、薬物と共に放出され
る水溶性ポリアルキレングリコールが親水性であること
から、本発明の製剤は生体適合性に優れており、かつ適
用可能部位の範囲も充分に広いものとなる。
【００２２】なお、本発明のヒアルロン酸架橋ゲル組成
物及び架橋ゲル製剤の製造方法は特に制限されず、ポリ
アルキレングリコール及び必要に応じて薬物の存在下、
ヒアルロン酸を架橋剤を用いて架橋反応せしめる方法等
が適宜採用される。
物及び架橋ゲル製剤の製造方法は特に制限されず、ポリ
アルキレングリコール及び必要に応じて薬物の存在下、
ヒアルロン酸を架橋剤を用いて架橋反応せしめる方法等
が適宜採用される。
【００２３】また、本発明の生体内分解性ヒアルロン酸
架橋ゲル製剤の剤型は、静注や経口の他、皮下埋植や関
節内注入等のインプラント剤として広く用いることが出
来る。従って本発明によって、これまで因難であった静
注、経ロ、皮下埋植などの投与経路での種々の生理活性
物質含有製剤を得ることが可能となる。従って、本発明
は、静注・経口・皮下あるいは組織内埋植等あらゆる経
路から投与する生理活性物質含有製剤全般への適用が可
能となる。
架橋ゲル製剤の剤型は、静注や経口の他、皮下埋植や関
節内注入等のインプラント剤として広く用いることが出
来る。従って本発明によって、これまで因難であった静
注、経ロ、皮下埋植などの投与経路での種々の生理活性
物質含有製剤を得ることが可能となる。従って、本発明
は、静注・経口・皮下あるいは組織内埋植等あらゆる経
路から投与する生理活性物質含有製剤全般への適用が可
能となる。
【００２４】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより具体的
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。
【００２５】実施例１ （PEGーHA２相系におけるFITC標識インスリンの分配性評
価試験）0.1Mのリン酸緩衝液(PBS、pH7.4)を用いて、数
平均分子量Mnがそれぞれ1000、6000、50000のポリエチ
レングリコール（PEG）溶液（40wt.％）、ヒアルロン酸
（HA）ナトリウム溶液（3.0wt.％）、FITC標識インスリ
ン溶液（1mg／ml）をそれぞれ調製し、これらを容量比
で0.75：0.75：0.5（重量比で4：4：1）で混合し、1分
間撹拌後、30分間放置した。その後、上記混合溶液の上
相と下相から溶液を分取し、蛍光分光光度計（励起波長
490nm）によって520nmにおけるFITC標識インスリン蛍光
強度を測定して上下各相のインスリン濃度を求めた。な
お、ヒアルロン酸ナトリウムとしては、キューピー
（株）製のヒアルロン酸ナトリウム（商品名：ＨＡ−
Ｑ）を使用した（以下同様）。
価試験）0.1Mのリン酸緩衝液(PBS、pH7.4)を用いて、数
平均分子量Mnがそれぞれ1000、6000、50000のポリエチ
レングリコール（PEG）溶液（40wt.％）、ヒアルロン酸
（HA）ナトリウム溶液（3.0wt.％）、FITC標識インスリ
ン溶液（1mg／ml）をそれぞれ調製し、これらを容量比
で0.75：0.75：0.5（重量比で4：4：1）で混合し、1分
間撹拌後、30分間放置した。その後、上記混合溶液の上
相と下相から溶液を分取し、蛍光分光光度計（励起波長
490nm）によって520nmにおけるFITC標識インスリン蛍光
強度を測定して上下各相のインスリン濃度を求めた。な
お、ヒアルロン酸ナトリウムとしては、キューピー
（株）製のヒアルロン酸ナトリウム（商品名：ＨＡ−
Ｑ）を使用した（以下同様）。
【００２６】得られた結果を図１に示す。
【００２７】図１から明らかなように、いずれの分子量
のポリエチレングリコールについても、インスリンが上
相すなわちポリエチレングリコール相に優先的に分配さ
れることが確認された。
のポリエチレングリコールについても、インスリンが上
相すなわちポリエチレングリコール相に優先的に分配さ
れることが確認された。
【００２８】実施例２ （メタクリル化ヒアルロン酸（MA-HA）の調製）ヒアル
ロン酸（HA）ナトリウム（0.5g）を30mlの塩化ナトリウ
ム−炭酸ナトリウム（NaCl‐Na2CO3）水溶液（0.15M、p
H9.0）に溶かし、次いでメタクリル酸グリシジル（2.0m
l、14.2mmol）を滴下した。得られた不均一系を減圧下
で脱気した後、窒素雰囲気中において室温で5日間撹拌
した。得られた反応溶液を400mlのエタノールに滴下
し、溶液中に生じた沈殿を吸引濾過し、減圧下で乾燥さ
せて白色繊維状物質としてメタクリル化ヒアルロン酸
（MA-HA）を得た。
ロン酸（HA）ナトリウム（0.5g）を30mlの塩化ナトリウ
ム−炭酸ナトリウム（NaCl‐Na2CO3）水溶液（0.15M、p
H9.0）に溶かし、次いでメタクリル酸グリシジル（2.0m
l、14.2mmol）を滴下した。得られた不均一系を減圧下
で脱気した後、窒素雰囲気中において室温で5日間撹拌
した。得られた反応溶液を400mlのエタノールに滴下
し、溶液中に生じた沈殿を吸引濾過し、減圧下で乾燥さ
せて白色繊維状物質としてメタクリル化ヒアルロン酸
（MA-HA）を得た。
【００２９】（ポリエチレングリコール含有ヒアルロン
酸架橋ゲル製剤の調製）0.1Mのリン酸緩衝液(PBS、pH7.
4)を用いて、メタクリル化ヒアルロン酸（MA-HA）溶液
（7.4wt.％）、数平均分子量Mnがそれぞれ1000、6000、
50000のポリエチレングリコール（PEG）溶液（40wt.
％）、FITC標識インスリン溶液（1mg／ml）をそれぞれ
調製し、これらを重量比で90：5：5で混合し、撹拌し
た。得られた溶液にレドックス反応開始剤として過硫酸
アンモニウム（APS）（2mg）およびN,N,N',N'-テトラメ
チルエチレンジアミン（TMEDA）（50μl）を添加した。
約３分後には溶液中にゲルが生じた（ゲル化）。得られ
たポリエチレングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲルを
0.1Mのリン酸緩衝液に24時間浸漬した後、以下の試験に
用いた。
酸架橋ゲル製剤の調製）0.1Mのリン酸緩衝液(PBS、pH7.
4)を用いて、メタクリル化ヒアルロン酸（MA-HA）溶液
（7.4wt.％）、数平均分子量Mnがそれぞれ1000、6000、
50000のポリエチレングリコール（PEG）溶液（40wt.
％）、FITC標識インスリン溶液（1mg／ml）をそれぞれ
調製し、これらを重量比で90：5：5で混合し、撹拌し
た。得られた溶液にレドックス反応開始剤として過硫酸
アンモニウム（APS）（2mg）およびN,N,N',N'-テトラメ
チルエチレンジアミン（TMEDA）（50μl）を添加した。
約３分後には溶液中にゲルが生じた（ゲル化）。得られ
たポリエチレングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲルを
0.1Mのリン酸緩衝液に24時間浸漬した後、以下の試験に
用いた。
【００３０】（PEG含有HA架橋ゲルのヒアルロニダーゼ
存在下での薬物放出特性試験）上記で得られたポリエチ
レングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤を平板状
ヒドロゲル（25×20×2mm）とし、それらをナイロンバ
ッグに入れ、37℃に維持された循環式恒温槽内のヒアル
ロニダーゼ（HAase）-0.1MPBS（pH7．4）溶液（10unit/
ml、50ml）中に浸漬した。
存在下での薬物放出特性試験）上記で得られたポリエチ
レングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤を平板状
ヒドロゲル（25×20×2mm）とし、それらをナイロンバ
ッグに入れ、37℃に維持された循環式恒温槽内のヒアル
ロニダーゼ（HAase）-0.1MPBS（pH7．4）溶液（10unit/
ml、50ml）中に浸漬した。
【００３１】浸漬後、上記ゲルの分解挙動および薬物放
出量を以下のようにして経時的に測定した。すなわち、
ゲル分解率は一定時間毎の重量変化を連続的に測定する
ことによって、また放出インスリン量は蛍光分光光度計
（励起波長490nm）によって520nmにおけるFITC標識イン
スリン蛍光強度をフローセルを用いて連続的に測定する
ことによって、それぞれ求めた。
出量を以下のようにして経時的に測定した。すなわち、
ゲル分解率は一定時間毎の重量変化を連続的に測定する
ことによって、また放出インスリン量は蛍光分光光度計
（励起波長490nm）によって520nmにおけるFITC標識イン
スリン蛍光強度をフローセルを用いて連続的に測定する
ことによって、それぞれ求めた。
【００３２】得られた結果を図２（分解率）及び図３
（インスリン放出量）に示す。
（インスリン放出量）に示す。
【００３３】比較例１ ポリエチレングリコールを添加しない以外は実施例２と
同様にしてヒアルロン酸架橋ゲル製剤を調製し、実施例
２と同様にして分解挙動および薬物放出量を経時的に測
定した。得られた結果を図２（分解率）及び図３（イン
スリン放出量）に示す。
同様にしてヒアルロン酸架橋ゲル製剤を調製し、実施例
２と同様にして分解挙動および薬物放出量を経時的に測
定した。得られた結果を図２（分解率）及び図３（イン
スリン放出量）に示す。
【００３４】図２から明らかなように、ヒアルロン酸架
橋ゲルはポリエチレングリコールの有無にかかわらずい
ずれも時間に対してほぼ比例した直線的な分解挙動を示
した。一方、図３から明らかなように、ヒアルロン酸架
橋ゲルからの薬物放出特性はポリエチレングリコールの
有無で異なる挙動を示した。すなわちポリエチレングリ
コールの存在するものでは時間に対してほぼ比例して薬
物が放出されたのに対して、ポリエチレングリコールが
存在しないものでは時間の平方根に対してほぼ比例して
薬物が放出された。
橋ゲルはポリエチレングリコールの有無にかかわらずい
ずれも時間に対してほぼ比例した直線的な分解挙動を示
した。一方、図３から明らかなように、ヒアルロン酸架
橋ゲルからの薬物放出特性はポリエチレングリコールの
有無で異なる挙動を示した。すなわちポリエチレングリ
コールの存在するものでは時間に対してほぼ比例して薬
物が放出されたのに対して、ポリエチレングリコールが
存在しないものでは時間の平方根に対してほぼ比例して
薬物が放出された。
【００３５】以上の結果から、本発明のポリエチレング
リコール含有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤の薬物放出特性
はゲルの分解に対応（比例）していることが確認され
た。それに対して、ポリエチレングリコールを含有しな
いヒアルロン酸架橋ゲル単独の製剤の場合は、初期に比
較的多くの薬物が放出されたことから、ゲルの分解のみ
ならず拡散によっても薬物が放出されたことが確認され
た。
リコール含有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤の薬物放出特性
はゲルの分解に対応（比例）していることが確認され
た。それに対して、ポリエチレングリコールを含有しな
いヒアルロン酸架橋ゲル単独の製剤の場合は、初期に比
較的多くの薬物が放出されたことから、ゲルの分解のみ
ならず拡散によっても薬物が放出されたことが確認され
た。
【００３６】実施例３ （生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤の調製）実施
例２において調製したポリエチレングリコール（数平均
分子量Mn：6000）のリン酸緩衝水溶液（40wt.％PEG／PB
S溶液）にリン酸デキサメサゾン（DmNaP）を2mg／mlの
濃度となるように添加して溶解した。得られた溶液と、
実施例２において調製したメタクリル化ヒアルロン酸リ
ン酸緩衝水溶液（7.4wt.％MA-HA／PBS溶液）とを重量比
で1：9で混合し撹拌した後、レドックス反応開始剤とし
て過硫酸アンモニウム（APS）（10mg／g）およびN,N,
N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）（50μl
/g）を添加し、架橋反応せしめてゲルを得た。得られた
ポリエチレングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲルを分
離し、洗浄した後に粉砕し、シリンジへ充填させて下記
生体に投与した。
例２において調製したポリエチレングリコール（数平均
分子量Mn：6000）のリン酸緩衝水溶液（40wt.％PEG／PB
S溶液）にリン酸デキサメサゾン（DmNaP）を2mg／mlの
濃度となるように添加して溶解した。得られた溶液と、
実施例２において調製したメタクリル化ヒアルロン酸リ
ン酸緩衝水溶液（7.4wt.％MA-HA／PBS溶液）とを重量比
で1：9で混合し撹拌した後、レドックス反応開始剤とし
て過硫酸アンモニウム（APS）（10mg／g）およびN,N,
N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）（50μl
/g）を添加し、架橋反応せしめてゲルを得た。得られた
ポリエチレングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲルを分
離し、洗浄した後に粉砕し、シリンジへ充填させて下記
生体に投与した。
【００３７】（尿酸塩誘発急性関節炎モデルにおける薬
効評価試験）上記で得られたポリエチレングリコール含
有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤の急性関節炎に対する薬効
（歩行障害に対する薬効）評価を、尿酸塩誘発急性関節
炎モデルを用いて以下のようにして評価した。なお、尿
酸塩誘発急性関節炎モデルとは、尿酸塩針状結晶を関節
内に注入することで物理刺激を引き起こし、急性関節炎
を惹起する関節炎モデルである。
効評価試験）上記で得られたポリエチレングリコール含
有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤の急性関節炎に対する薬効
（歩行障害に対する薬効）評価を、尿酸塩誘発急性関節
炎モデルを用いて以下のようにして評価した。なお、尿
酸塩誘発急性関節炎モデルとは、尿酸塩針状結晶を関節
内に注入することで物理刺激を引き起こし、急性関節炎
を惹起する関節炎モデルである。
【００３８】すなわち、上記の被験薬剤をウサギ（平均
体重：2.5〜3.0kg）の右膝関節腔内に注射した。15分
後、同部位に5％尿酸塩結晶懸濁液0．5mlを注入し、関
節炎を惹起した。経時的に歩行状態を観察し、歩行障害
の程度を下記表１に示す基準により5段階にスコア化
し、薬効評価の指標とした。
体重：2.5〜3.0kg）の右膝関節腔内に注射した。15分
後、同部位に5％尿酸塩結晶懸濁液0．5mlを注入し、関
節炎を惹起した。経時的に歩行状態を観察し、歩行障害
の程度を下記表１に示す基準により5段階にスコア化
し、薬効評価の指標とした。
【００３９】結果を図４に示す。なお、被験薬剤の注射
に代えて、被験薬剤を含有しない生理食塩水を注射した
以外は上記と同様にしたウサギについても同様に評価
し、その結果も図４に示す（コントロール）。
に代えて、被験薬剤を含有しない生理食塩水を注射した
以外は上記と同様にしたウサギについても同様に評価
し、その結果も図４に示す（コントロール）。
【００４０】
【表１】 比較例２ ポリエチレングリコールを添加しない以外は実施例３と
同様にしてヒアルロン酸架橋ゲル製剤を調製し、実施例
３と同様にして薬効を評価した。得られた結果を図４に
示す。
同様にしてヒアルロン酸架橋ゲル製剤を調製し、実施例
３と同様にして薬効を評価した。得られた結果を図４に
示す。
【００４１】図４から明らかなように、本発明のポリエ
チレングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤は急性
関節炎に有効に作用し、歩行障害の軽快が認められた。
また、本発明のポリエチレングリコール含有ヒアルロン
酸架橋ゲル製剤の薬効は、ポリエチレングリコールを含
有しないヒアルロン酸架橋ゲル製剤よりも非常に有意で
あった。
チレングリコール含有ヒアルロン酸架橋ゲル製剤は急性
関節炎に有効に作用し、歩行障害の軽快が認められた。
また、本発明のポリエチレングリコール含有ヒアルロン
酸架橋ゲル製剤の薬効は、ポリエチレングリコールを含
有しないヒアルロン酸架橋ゲル製剤よりも非常に有意で
あった。
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、担持している薬物が拡
散によって放出されることなくかつそれ自体の分解に対
応して薬物を徐放することが可能な、すなわち分解律速
な薬物放出挙動をもち、生体内分解を誘発する刺激に対
する応答性及び生体適合性にも優れており、かつ適用可
能部位の範囲も充分に広い、薬物キャリアーとして非常
に有用な生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物が得
られる。
散によって放出されることなくかつそれ自体の分解に対
応して薬物を徐放することが可能な、すなわち分解律速
な薬物放出挙動をもち、生体内分解を誘発する刺激に対
する応答性及び生体適合性にも優れており、かつ適用可
能部位の範囲も充分に広い、薬物キャリアーとして非常
に有用な生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物が得
られる。
【００４３】従って、本発明によれば、炎症等に対する
インテリジェント製剤として非常に優れた特性を有する
生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤を得ることが可
能となる。
インテリジェント製剤として非常に優れた特性を有する
生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤を得ることが可
能となる。
【図１】各種分子量を有するポリエチレングリコール溶
液−ヒアルロン酸溶液間におけるインスリン分配性を示
すグラフである。
液−ヒアルロン酸溶液間におけるインスリン分配性を示
すグラフである。
【図２】ヒアルロニダーゼ存在下でのヒアルロン酸架橋
ゲルの分解挙動を示すグラフである。
ゲルの分解挙動を示すグラフである。
【図３】ヒアルロニダーゼ存在下でのヒアルロン酸架橋
ゲルの薬物放出特性を示すグラフである。
ゲルの薬物放出特性を示すグラフである。
【図４】急性関節炎に対するリン酸デキサメサゾン含有
ヒアルロン酸架橋ゲル製剤の薬効を示すグラフである。
ヒアルロン酸架橋ゲル製剤の薬効を示すグラフである。
Claims (4)
- 【請求項１】 ヒアルロン酸架橋ゲルと、該ヒアルロン
酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポリアルキレングリコ
ールとを含むことを特徴とする、生体内分解性ヒアルロ
ン酸架橋ゲル組成物。 - 【請求項２】 前記ポリアルキレングリコールが、数平
均分子量が２００〜５００００であるポリエチレングリ
コール、数平均分子量が２００〜５００００であるポリ
プロピレングリコール、及びそれらのブロック共重合体
からなる群から選択される少なくとも一種である、請求
項１記載の生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物。 - 【請求項３】 ヒアルロン酸架橋ゲルと、該ヒアルロン
酸架橋ゲル中に分散された水溶性ポリアルキレングリコ
ールとを含むヒアルロン酸架橋ゲル組成物、及び前記水
溶性ポリアルキレングリコール中に選択的に担持された
薬物、を含有することを特徴とする、生体内分解性ヒア
ルロン酸架橋ゲル製剤。 - 【請求項４】 前記薬物が、インスリン及びリン酸デキ
サメサゾンからなる群から選択される一種である、請求
項３記載の生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22393296A JP3898783B2 (ja) | 1996-08-26 | 1996-08-26 | 生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物及び生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22393296A JP3898783B2 (ja) | 1996-08-26 | 1996-08-26 | 生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物及び生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067687A true JPH1067687A (ja) | 1998-03-10 |
| JP3898783B2 JP3898783B2 (ja) | 2007-03-28 |
Family
ID=16805974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22393296A Expired - Fee Related JP3898783B2 (ja) | 1996-08-26 | 1996-08-26 | 生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物及び生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3898783B2 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046200A1 (ja) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 薬物徐放担体 |
| JP2015527391A (ja) * | 2012-09-06 | 2015-09-17 | ナンヤン テクノロジカル ユニヴァーシティー | ヒアルロン酸をベースとする薬物送達システム |
| JP2016011312A (ja) * | 2010-03-29 | 2016-01-21 | エボニック コーポレイションＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 局所投与部位における医薬組成物の保持改善のための組成物および方法 |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| KR20180066779A (ko) * | 2016-12-09 | 2018-06-19 | 서울대학교병원 | 난청 치료용 복합 주사 제제 및 그의 제조 방법 |
| JP2019195347A (ja) * | 2018-05-07 | 2019-11-14 | 国立大学法人神戸大学 | 血管新生促進材 |
| KR20210121576A (ko) | 2020-03-30 | 2021-10-08 | 주식회사 엘지화학 | 고분자 마이크로 입자, 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
| US12296054B2 (en) | 2020-06-01 | 2025-05-13 | Lg Chem, Ltd. | Method of preparing polymeric microparticles, polymeric microparticles, medical composition, cosmetic composition, medical articles and cosmetic articles using the same |
-
1996
- 1996-08-26 JP JP22393296A patent/JP3898783B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| WO2004046200A1 (ja) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 薬物徐放担体 |
| US7816316B2 (en) | 2002-11-21 | 2010-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained release drug carrier |
| JP2016011312A (ja) * | 2010-03-29 | 2016-01-21 | エボニック コーポレイションＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 局所投与部位における医薬組成物の保持改善のための組成物および方法 |
| JP2015527391A (ja) * | 2012-09-06 | 2015-09-17 | ナンヤン テクノロジカル ユニヴァーシティー | ヒアルロン酸をベースとする薬物送達システム |
| US9987367B2 (en) | 2012-09-06 | 2018-06-05 | Nanyang Technological University | Hyaluronic acid-based drug delivery systems |
| KR20180066779A (ko) * | 2016-12-09 | 2018-06-19 | 서울대학교병원 | 난청 치료용 복합 주사 제제 및 그의 제조 방법 |
| KR101877894B1 (ko) * | 2016-12-09 | 2018-07-12 | 서울대학교병원 | 난청 치료용 복합 주사 제제 및 그의 제조 방법 |
| JP2019195347A (ja) * | 2018-05-07 | 2019-11-14 | 国立大学法人神戸大学 | 血管新生促進材 |
| KR20210121576A (ko) | 2020-03-30 | 2021-10-08 | 주식회사 엘지화학 | 고분자 마이크로 입자, 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
| US12296054B2 (en) | 2020-06-01 | 2025-05-13 | Lg Chem, Ltd. | Method of preparing polymeric microparticles, polymeric microparticles, medical composition, cosmetic composition, medical articles and cosmetic articles using the same |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3898783B2 (ja) | 2007-03-28 |
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